RALOXIFENE TEVA 60 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 14x60 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

4.5 Liekové a iné interakcie

Súčasné podávanie antacíd s obsahom uhličitanu vápenatého alebo obsahujúcich hydroxid hlinitý a horečnatý neovplyvňuje systémovú expozíciu raloxifénu.

Súčasné podávanie raloxifénu a warfarínu nemení farmakokinetiku ani jedného z týchto liečiv. Avšak, pozorovaný bol mierny pokles protrombínového času, a ak sa raloxifén podáva súbežne s warfarínom alebo inými kumarínovými derivátmi, musí sa monitorovať protrombínový čas. V prípade, že je liečba raloxifénom zahájená u pacientok, ktoré už podstupujú antikoagulačnú liečbu kumarínovými derivátmi, môže sa vplyv na protrombínový čas vyvíjať niekoľko týždňov.

Raloxifén nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku metylprednizolónu užívaného v jednorazovej dávke.

Raloxifén nemá žiadny účinok na rovnovážny stav AUC digoxínu. Cmax digoxínu zvyšoval o menej ako 5 %.

V preventívnych a terapeutických štúdiách sa vyšetroval vplyv súčasného podávania liekov na plazmatickú koncentráciu raloxifénu. Často sa súčasne podávali lieky: paracetamol, nesteroidné protizápalové lieky (ako kyselina acetylsalicylová, ibuprofén a naproxén), perorálne antibiotiká, H1 antagonisti, H2 antagonisti a benzodiazepíny. Pri súčasnom podaní týchto liekov sa nezistil žiadny klinicky závažný vplyv na plazmatickú koncentráciu raloxifénu.

Pre nevyhnutnú liečbu príznakov vaginálnej atrofie bolo v klinických štúdiách povolené súčasné užívanie estrogénových liekov na vaginálnu aplikáciu. V porovnaní s placebom nebola u pacientok liečených raloxifénom potreba ich užitia vyššia.

In vitro raloxifén neinteragoval s väzbou warfarínu, fenytoínu alebo tamoxifénu.

Raloxifén sa nesmie podávať súčasne s cholestyramínom (alebo s inými živicovými aniónovými meničmi), ktorý významne znižuje absorpciu a enterohepatálny obeh raloxifénu.

Maximálne koncentrácie raloxifénu sú znížené pri súčasnom podávaní ampicilínu. Pretože celkový rozsah vstrebávania a rýchlosť vylučovania raloxifénu nie sú ovplyvnené, môže sa raloxifén podávať súbežne s ampicilínom.

Raloxifén mierne zvyšuje koncentráciu hormóny viažucich globulínov, vrátane pohlavné steroidy viažucich globulínov (SHBG), tyroxín viažuceho globulínu (TBG) a kortikosteroid viažuceho globulínu (CBG) s príslušným vzostupom celkových hormonálnych koncentrácií. Tieto zmeny nepostihujú koncentrácie voľných hormónov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Raloxifén je určený len pre ženy po menopauze.

Raloxifén nesmú užívať ženy, ktoré sú vo fertilnom veku. Raloxifén podaný gravidnej žene môže zapríčiniť poškodenie plodu. Ak bol liek omylom užitý počas gravidity alebo pacientka počas užívania lieku otehotnie, musí byť informovaná o potencionálnom riziku pre plod (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či sa raloxifén vylučuje do materského mlieka. Preto nemôže byť jeho klinické použitie
odporúčané pre dojčiace matky. raloxifénom môže ovplyvniť vývoj dieťaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Raloxifén nemá žiadny známy vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie boli zaznamenávané v štúdiách zameraných na liečbu a prevenciu osteoporózy
zahŕňajúcich vyše 13 000 žien po menopauze. Dĺžka liečby sa v týchto štúdiách pohybovala od 6 do
60 mesiacov. Väčšina nežiaducich reakcií si zvyčajne nevyžadovala zastavenie liečby.

V klinických štúdiách na prevenciu osteoporózy sa ukončenie liečby z dôvodu nežiaducej reakcie vyskytlo u 10,7 % z 581 pacientok liečených raloxifénom a u 11,1 % z 584 pacientok liečených placebom.V klinických štúdiách na liečbu osteoporózy sa ukončenie liečby z dôvodu klinickej nežiaducej udalosti vyskytlo u 12,8 % z 2 557 pacientok liečených raloxifénom a u 11,1 % z 2 576 pacientok liečených placebom.

Nežiaduce reakcie spojené s užívaním raloxifénu na liečbu osteoporózy v klinických štúdiách sú zhrnuté v tabuľke nižšie. Pri klasifikácii nežiaducich účinkov sa použilo nasledujúce pravidlo: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa stanoviť z dostupných údajov).

	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Cievne poruchy	Vazodilatácia (návaly tepla)		Venózne tromboembolické príhody, vrátane hlbokej žilovej trombózy, pulmonárnej embólie, trombózy retinálnych vén, povrchová venózna tromboflebitída
Poruchy kostrového svalstva a spojivovýh tkanív		Kŕče v dolných končatinách
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Príznaky chrípky	Periférny edém

V porovnaní s pacientkami liečenými placebom bol u pacientok liečených raloxifénom mierne
zvýšený výskyt vazodilatácie (návaly tepla ) (klinické štúdie na prevenciu osteoporózy, 2 až 8 rokov po menopauze, 24,3 % raloxifén a 18,2 % placebo; klinické štúdie na liečbu osteoporózy, priemerný
vek 66 rokov, 10,6 % raloxifén a 7,1 % placebo). Táto nežiaduca reakcia sa vyskytovala najčastejšie
počas prvých 6 mesiacov liečby a po tomto čase dochádzalo k jeho opakovanému výskytu iba
zriedkavo.

V štúdii s 10 101 ženami po menopauze s preukázaným koronárnym ochorením srdca alebo so zvýšeným rizikom koronárnych príhod (RUTH) bol výskyt vazodilatácie (návalov horúčavy) u pacientok liečených raloxifénom 7,8 % a 4,7 % u pacientok liečených placebom.

Vo všetkých, placebom kontrolovaných klinických štúdiách s raloxifénom na liečbu osteoporózy, sa venózne tromboembolické príhody, vrátane hlbokej venóznej trombózy, pľúcnej embólie a trombózy retinálnych vén, objavili s frekvenciou približne 0,8 % alebo 3,22 prípadov na 1 000 pacientok a rok. U pacientok liečených raloxifénom bolo zaznamenané relatívne riziko 1,60 (CI 0,95; 2,71) v porovnaní s placebom. Riziko tromboembolických príhod bolo najvyššie v priebehu prvých štyroch mesiacov liečby. Zápal povrchových žíl sa vyskytoval s frekvenciou nižšou ako 1 %.

V štúdii RUTH sa vyskytovali venózne tromboembolické príhody u približne 2,0 % alebo
3,88 prípadov na 1 000 pacientskych rokov v raloxifénovej skupine a u 1,4 % alebo 2,70 prípadov na
1 000 pacientskych rokov v placebovej skupine. Pomer rizika pre všetky venózne tromboembolické príhody (VTE) v štúdii RUTH bol HR = 1,44, (1,06–1,95). Povrchové tromboflebitídy sa vyskytovali
u 1 % v raloxifénovej skupine a u 0,6 % v placebovej skupine.

Ďalšou pozorovanou nežiaducou reakciou boli kŕče v dolných končatinách (klinické štúdie na prevenciu osteoporózy 5,5 % raloxifén; 1,9 % placebo; klinické štúdie na liečbu osteoporózy 9,2 % raloxifén a 6,0 % placebo). V štúdii RUTH sa pozorovali kŕče v dolných končatinách u 12,1 % pacientok liečených raloxifénom a 8,3 % pacientok liečených placebom.

Príznaky chrípky boli hlásené u 16,2 % pacientok liečených raloxifénom a u 14,0 % pacientok
liečených placebom.

Pozorovala sa jedna ďalšia zmena, ktorá nebola štatisticky významná (p > 0,05), ale ktorá vykazovala významný trend v závislosti na dávke. Išlo o periférne edémy, ktoré sa objavovali v klinických štúdiách na prevenciu osteoporózy s incidenciou 3,1 % pri raloxiféne a 1,9 % pri placebe; v klinických štúdiách na liečbu osteoporózy 7,1 % pri raloxiféne a 6,1 % pri placebe.

V štúdii RUTH sa vyskytoval periférny edém u 14,1 % pacientok liečených raloxifénom a u 11,7 % pacientok liečených placebom, čo bolo štatisticky významné. V priebehu liečby raloxifénom v placebom kontrolovaných klinických študiách s raloxifénom na liečbu osteoporózy bolo hlásené mierne zníženie počtu krvných doštičiek (6-10%).

Hlásené boli zriedkavé prípady mierneho zvýšenia hodnôt AST a/alebo ALT, kedy nebolo možné vylúčiť súvislosť s liečbou raloxifénom. U pacientok, ktorým bolo podávané placebo bola frekvencia zvýšenia týchto hodnôt podobná.

V štúdii (RUTH) so ženami po menopauze s preukázaným koronárnym ochorením srdca alebo so zvýšeným rizikom koronárnych príhod sa vyskytoval ďalší nežiaduci účinok cholelitiáza u 3,3 % pacientok liečených raloxifénom a u 2,6% pacientok liečených placebom. Podiel cholecystektómií pri raloxiféne (2,3 %) sa štatisticky významne neodlišoval od podielu pri placebe (2,0 %).

Raloxifén (n = 317) bola v niektorých klinických štúdiách porovnávaná s kontinuálnou kombinovanou (n = 110) alebo cyklickou (n = 205) hormonálnou substitučnou liečbou (HRT). Incidencia symptómov na prsníkoch a uterinné krvácanie u žien liečených raloxifénom boli signifikantne nižšie ako u žien liečených jednou alebo druhou formou HRT.

Nežiaduce reakcie hlásené z postmarketingového obdobia sú uvedené v tabuľke nižšie.

	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Vyšetrenia		Zvýšený krvný tlak
Poruchy krvi a lymfatického systému		Trombocytopénia
Poruchy nervového sytému		Bolesti hlavy vrátene migrény
Gastrointestinálne poruchy		Gastrointestinálne príznaky ako sú nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha, dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážka
Cievne poruchy	Venózna tromboembolická reakcia	Arteriálna tromboembolická reakcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Periférny edém
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		Mierne príznaky prsníkov ako sú bolesť, zväčšenie a citlivosť

4.9 Predávkovanie

V niektorých klinických štúdiách boli podávané denné dávky až do 600 mg počas 8 týždňov a 120 mg
počas 3 rokov. Počas klinických štúdií neboli hlásené žiadne prípady predávkovania raloxifénom.

U dospelých boli hlásené kŕče nôh a záchvaty u pacientov, ktorí užili viac ako 120 mg v jednej dávke.

Pri náhodnom predávkovaní u detí mladších ako 2 roky, bola maximálna hlásená dávka 180 mg. U
detí symptómy náhodného predávkovania zahŕňali ataxiu, závraty, vracanie, vyrážku, hnačku, chvenie, a sčervenanie, a zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy.

Najvyššie predávkovanie bolo približne 1,5 gramov. Neboli hlásené žiadne úmrtia spojené s predávkovaním.

Pre raloxiféniumchlorid neexistuje špecifické antidotum.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Selektívny modulátor estrogénového receptora, ATC kód: G03XC01. Ako selektívny modulátor estrogénového receptora (SERM) má raloxifén selektívne agonistické alebo
antagonistické účinky na tkanivá odpovedajúce na estrogén. Pôsobí ako agonista na kostné tkanivo a
čiastočne na metabolizmus cholesterolu (znižuje celkový a LDL cholesterol), agonistické pôsobenie sa
však neuplatňuje v hypothalame, v tkanive maternice a mliečnej žľazy.

Biologické účinky raloxifénu, rovnako ako estrogénov, sú sprostredkované vysokou afinitou väzby na estrogénové receptory a reguláciou génovej expresie. Táto väzba má za následok rozdielnu expresiu mnohopočetných estrogénom regulovaných génov v rôznych tkanivách. Súčasné údaje poukazujú na to, že estrogénový receptor môže regulovať génovú expresiu minimálne dvomi odlišnými cestami, ktoré sú väzbovo, tkanivovo a/alebo génovo špecifické.

a) Skeletálne účinky

Pokles hladín estrogénu, ktorý nastáva v menopauze, spôsobuje významné zvýšenie osteoresorpcie, stratu kostnej hmoty a riziko fraktúr. Úbytok kostného tkaniva je rýchly najmä v prvých 10 rokoch po menopauze, keď nie je kompenzačný nárast formovania kosti schopný udržať krok s resorpčnými stratami. Ďalšie rizikové faktory, ktoré môžu spôsobiť rozvoj osteoporózy sú: včasná menopauza, osteopénia (najmenej 1 SD pod vrcholom kostného tkaniva), chudosť, kaukazský alebo ázijský etnický pôvod a výskyt osteoporózy v rodine. Substitučná liečba vo všeobecnosti zvráti nadmernú resorpciu kosti. U postmenopauzálnych žien s osteoporózou znižuje raloxifén výskyt vertebrálnych fraktúr, chráni kostnú hmotu a zvyšuje kostnú denzitu (BMD).

Vzhľadom na tieto rizikové faktory je prevencia osteoporózy raloxifénom indikovaná u žien do
10 rokov po menopauze s BMD chrbtice medzi 1,0 a 2,5 SD pod priemernou hodnotou normálnej mladej populácie s prihliadnutím na vysoké celoživotné riziko osteoporotických fraktúr. Takisto je raloxifén indikovaný na liečbu osteoporózy alebo rozvinutej osteoporózy u žien s BMD chrbtice
2,5 SD pod priemenou hodnotou normálnej mladej populácie a/alebo s vertebrálnou fraktúrou bez
ohľadu na BMD.

i) Incidencia fraktúr: V štúdii so 7 705 postmenopauzálnymi ženami s priemerným vekom 66 rokov s osteoporózou alebo s osteoporózou a fraktúrou redukovala trojročná terapia raloxifénom incidenciu vertebrálnych fraktúr o 47 % (RR 0,53, CI 0,35, 0,79; p < 0,001), respektíve 31 % (RR 0,69, CI 0,56,
0,86; p < 0,001). 45 žien s osteoporózou alebo 15 žien s osteoporózou a fraktúrou by bolo potrebné
liečiť raloxifénom 3 roky, aby sa zabránilo jednej alebo viac vertebrálnym fraktúram. Terapia raloxifénom po dobu 4 rokov redukovala incidenciu vertebrálnych fraktúr o 46 % (RR 0,54, CI 0,38,
0,75), respektíve 32 % (RR 0,68, CI 0,56, 0,83) u pacientok s osteoporózou alebo osteoporózou a fraktúrou. Konkrétne v štvrtom roku, raloxifén redukoval riziko nových vertrebrálnych fraktúr o 39 %
(RR 0,61, CI 0,43, 0,88). Účinok na nevertebrálne fraktúry nebol preukázaný. Od štvrtého do ôsmeho roka bolo umožnené pacientkam súbežne užívať bifosfonáty, kalcitonín a fluoridy a všetky ženy v tejto štúdii dostávali suplementáciu vápnikom a vitamínom D.

V štúdii RUTH celkové klinické fraktúry boli zhromaždené ako sekundárny endpoint, raloxifén znížil výskyt klinických vertebrálnych fraktúr o 35 % v porovnaní s placebom (HR 0,65, CI 0,47 0,89). Tieto výsledky mohli byť ovplyvnené základnými rozdielmi BMD a vertebrálnych fraktúr. Medzi liečenými skupinami nebol zistený rozdiel v incidencii nových nevertebrálnych fraktúr. Počas celého trvania štúdie bolo dovolené súbežné podávanie iných liekov, ktoré aktivujú kosti.

ii) Kostná minerálová denzita (BMD): Počas dvojročnej liečby sa sledoval účinok raloxifénu podávaný jedenkrát denne postmenopauzálnym ženám vo veku do 60 rokov, ktoré majú maternicu a ženám po hysterektómii. Ženy boli 2 až 8 rokov po menopauze. Tri klinické štúdie zahŕňali 1 764 žien po menopauze, ktoré boli liečené raloxifénom a kalciom alebo placebom a kalciom. V jednej z týchto štúdií boli ženy predtým podrobené hysterektómii. raloxifén signifikantne zvýšil kostnú denzitu v oblasti bedrového kĺbu a v chrbtici a tiež celkovú telesnú minerálnu hmotu v porovnaní s placebom. Tento nárast kostnej denzity bol všeobecne 2 % v porovnaní s placebom. Podobný nárast BMD bol pozorovaný aj v populácii, ktorá dostávala raloxifén po dobu najviac 7 rokov. V štúdiách na prevenciu osteoporózy, vyjadrené percentami, bolo v priebehu raloxifénovej terapie u 37 % subjektov zaznamenané zníženie BMD a u 63 % zvýšenie BMD v chrbtici, v oblasti bedrového kĺbu bolo u 29 % zaznamenané zníženie a u 71 % zvýšenie BMD.

iii) Kinetika vápnika. Kostnú remodeláciu a kalciový metabolizmus ovplyvňuje raloxifén i estrogén podobne. Podanie raloxifénu v dávke 60 mg za deň bolo združené so snížením resorpcie kosti a znamenalo pozitívny posun v rovnováhe vápnika, spôsobený primárnym znížením vylučovania vápnika močom.

iv) Histomorfometria (kvalita kosti). V štúdii porovnávajúcej raloxifén s estrogénom bola kosť u pacientok liečených jedným alebo druhým liekom histologicky normálna, bez preukázania defektu mineralizácie, vláknitej kosti alebo fibrózy drene.

Raloxifén znižuje osteoresorpciu; tento účinok na kosť sa prejavuje znížením hladiny markerov kostného obratu v sére a moči, znížením osteoresorpcie, ako vyplýva zo štúdií kinetiky rádiokalcia, zvýšením BMD a znížením incidencie fraktúr.

b) Účinky na lipidový metabolizmus a kardiovaskulárne riziko

Klinické štúdie ukázali, že 60 mg denná dávka raloxifénu signifikantne zníži celkový cholesterol (o
3 až 6 %) a LDL cholesterol (o 4 až 10 %). Najväčší pokles bol zaznamenaný u žien s vysokou bazálnou hladinou cholesterolu. Koncentrácia HDL cholesterolu a triglyceridov sa významne nemenila. Po 3 rokoch liečby raloxifénom klesla hladina fibrinogénu (6,71 %). V štúdii na liečbu osteoporózy vyžadoval významne nižší počet pacientok liečených raloxifénom zahájenie hypolipidemickej terapie v porovnaní s placebom.'

U pacientok zahrnutých v štúdii na liečbu osteoporózy terapia raloxifénom po dobu 8 rokov neovplyvnila signifikantne riziko kardiovaskulárnych príhod. Podobne, v štúdii RUTH, raloxifén neovplyvňoval výskyt infarktu myokardu, hospitalizácie pri akútnom koronárnom syndróme, mozgovej príhody alebo celkovej mortality, vrátane celkovej kardiovaskulárnej mortality, v porovnaní s placebom (zvýšenie rizika fatálnej mozgovej príhody pozri časť 4.4).

Relatívne riziko venóznych tromboembolických príhod pozorovaných v priebehu liečby raloxifénom bolo 1,60 (CI 0,95, 2,71) pri porovnaní s placebom a 1,0 (CI 0,3, 6,2) pri porovnaní s estrogénmi alebo hormonálnou substitučnou terapiou. Riziko tromboembolickej príhody bolo najvyššie počas prvých štyroch mesiacov liečby.

c) Účinky na endometrium a panvové dno

V klinických štúdiách raloxifén nestimuloval postmenopauzálne endometrium uteru. V porovnaní s placebom nebolo podanie raloxifénu spojené so špinením alebo krvácaním alebo endometriálnou hyperpláziou. U 831 žien zo všetkých skupín dávkovania bolo vyhodnotených takmer 3 000

transvaginálnych ultrazvukových vyšetrení (TVU). Raloxifénom liečené ženy mali zhodne zhrubnuté endometrium nerozlíšiteľné od placeba. Po 3 rokoch liečby bolo pozorované zväčšenie hrúbky endometria vyšetrením pomocou transvaginálneho vyšetrenia o aspoň 5 mm u 1,9 % z 211 žien liečených 60 mg raloxifénu denne v porovnaní s 1,8 % z 219 žien, ktorým bolo podávané placebo. Navyše so zreteľom na výskyt krvácania z uteru neboli žiadne rozdiely medzi raloxifénom a skupinou placeba.

Endometriálne biopsie odobraté po 6 mesačnej liečbe raloxifénom 60 mg denne ukázali u všetkých pacientok neproliferatívne endometrium. Okrem toho, v štúdii s 2,5 násobnou odporúčanou dennou dávkou raloxifénu nebola prítomná žiadna proliferácia endometria, ani zväčšenie objemu uteru.

V štúdii na liečbu osteoporózy bola hrúbka endometria kontrolovaná v ročných intervaloch u podskupiny študijnej populácie (1 644 pacientok) v priebehu 4 rokov. Výsledky meraní sa po 4 rokoch liečby raloxifénom nelíšili od počiatočných hodnôt. U pacientok liečených raloxifénom v porovnaní s placebom neboli žiadne rozdiely v incidencii krvácania z uteru (špinenia) alebo výtoku z uteru. Menej pacientok liečených raloxifénom v porovnaní s placebom potrebovalo chirurgický výkon z dôvodu poklesu uteru. Údaje o bezpečnosti po troch rokoch liečby raloxifénom svedčia o tom, že pri liečbe raloxifénom nedochádza k vyššiemu výskytu ochabnutia panvového dna a operačných výkonov v oblasti panvového dna.

Raloxifén nezvyšoval po 4 rokoch riziko vzniku rakoviny endometria a ovárií. U postmenopauzálnych žien, ktoré užívali raloxifén počas 4 rokov, boli hlásené nezhubné polypy endometria u 0,9 % žien v porovnaní s 0,3 % žien, ktoré užívali placebo.

d) Účinky na tkanivo prsníkov

Raloxifén nestimuluje tkanivo prsníka. Počas všetkých placebom kontrolovaných štúdií bol raloxifén s ohľadom na frekvenciu výskytu a závažnosť symptómov prsníka (bez výskytu opuchu, citlivosti a bolesti prsníka) nerozlíšiteľná od placeba.

V priebehu 4 rokov štúdie na liečbu osteoporózy (zahŕňajúcej 7 705 pacientok), liečba raloxifénom v porovnaní s placebom redukovala celkové riziko rakoviny prsníka o 62% (RR 0,38, CI 0,21, 0,69), riziko invazívnej rakoviny prsníka o 71 % (RR 0,29, CI 0,13, 0,58) a riziko invazívneho karcinómu prsníka s pozitívnym estrogénovým receptorom (ER) o 79 % (RR 0,21, CI 0,07, 0,50). Raloxifén nemá vplyv na riziko karcinómu prsníka s negatívnym ER. Tieto pozorovania podporujú záver, že raloxifén nemá vnútornú estrogénovú agonistickú aktivitu na tkanivo prsníka.

e) Účinky na kognitívne funkcie

Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky na kognitívne funkcie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Raloxifén sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Absorbuje sa približne 60 % perorálne podanej
dávky. Presystémová glukuronidizácia je rozsiahla. Absolútna biologická dostupnosť raloxifénu je
2 %. Čas dosiahnutia priemernej maximálnej plazmatickej koncentrácie a biologickej dostupnosti funkciami systémovej interkonverzie a enterohepatálneho cyklu raloxifénu a jeho glukuronidových metabolitov.

Distribúcia

Raloxifén sa v organizme extenzívne distribuuje. Miera distribúcie nie je závislá na dávke. Raloxifén sa výrazne viaže na plazmatické bielkoviny (98-99 %).

Metabolizmus

Raloxifén podlieha výraznej metabolizácii pri prvom prechode pečeňou na glukuronidové konjugáty: raloxifén-4´-glukuronid, raloxifén-6-glukuronid, a raloxifén-6, 4´-diglukuronid. Nezistili sa žiadne ďalšie metabolity. Raloxifén tvorí menej ako 1% z kombinovaných koncentrácií raloxifénu a glukuronidových metabolitov. Hladiny raloxifénu sú udržiavané enterohepatálnym obehom, ktorý mu udeľuje plazmatický polčas 27,7 hodín.

Výsledky z jednotlivých perorálnych dávok raloxifénu predpovedajú farmakokinetiku mnohonásobnej dávky. Zvyšovanie dávok raloxifénu má za následok nepatrne menšie ako proporcionálne zvýšenie plochy pod krivkou plazmatickej koncentrácie v priebehu času (AUC).

Vylučovanie

Väčšina dávky raloxifénu a glukuronidových metabolitov sa vylúči v priebehu 5 dní a primárne sa nachádza v stolici, menej ako 6 % je vylúčených močom.

Osobité skupiny populácie

Renálna insuficiencia - menej ako 6 % celkovej dávky je vylúčených močom. V populačnej farmakokinetickej štúdii viedlo 47 % zníženie klírensu kreatinínu upraveného k čistej telesnej hmotnosti ku 17 % zníženiu klírensu raloxifénu a 15 % zníženiu klírensu konjugátov raloxifénu.

Hepatálna insuficiencia - farmakokinetika jednotlivej dávky raloxifénu u pacientok s cirhózou a miernym poškodením pečene (Child-Pugh class A) bola porovnaná so zdravými jednotlivcami. Plazmatická koncentrácia raloxifénu bola približne 2,5 násobne vyššia ako u kontroly a korelovala s koncentráciou bilirubínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V 2-ročnej štúdii karcinogenity u potkanov bol pozorovaný pri vysokých dávkach u samíc
(279 mg/kg/deň) zvýšený výskyt ovariálnych tumorov z buniek granulózy/téky. Systémová expozícia
(AUC) raloxifénu bola v tejto skupine približne 400-násobná ako u žien po menopauze liečených
60 mg dávkou. V 21-mesačnej štúdii karcinogenity u myší bola zaznamenaná zvýšená incidencia tumorov z testikulárnych intersticiálnych buniek, prostatických adenómov a adenokarcinómov u samcov, dostávajúcich 41 alebo 210 mg/kg a prostatických leiomyoblastómov u samcov, ktorí dostávali 210 mg/kg. U myších samíc, ktoré dostávali 9 až 242 mg/kg (0,3 až 32 krát AUC u ľudí) bola zvýšená incidencia ovariálnych tumorov zahŕňajúcich nezhubné a zhubné tumory z buniek
granulózy/téky a nezhubných epiteliálnych nádorov. Samičky hlodavcov boli v týchto štúdiách liečené počas reprodukčného štádia života, keď boli ich ováriá funkčné a vysoko reagujúce na hormonálnu stimuláciu. Na rozdiel od vysoko reagujúcich ovárií u modelu hlodavcov humánne ováriá po menopauze relatívne neodpovedajú na reprodukčnú hormonálnu stimuláciu.

Raloxifén nebol genotoxický v žiadnej z rozsiahlej skupiny testovaných systémov. Účinky na reprodukciu a vývoj skúmané u zvierat sú zhodné so známym farmakologickým profilom raloxifénu. V dávke od 0,1 do 10 mg/kg/deň u samíc potkana raloxifén počas liečby rozvrátil estrogénový cyklus, ale neodsúval párenie po ukončení liečby a len okrajovo redukoval veľkosť vrhu, predĺžil trvanie gravidity a pozmenil časovanie neonatálneho vývoja. Keď sa raloxifén podal v priebehu preimplantačnej periódy, oddialil a prerušil implantáciu embrya, čo spôsobilo predĺženie trvania tehotenstva a redukciu veľkosti vrhu, pričom vývoj potomstva po odstavenie nebol postihnutý. Štúdie
teratogenity boli vykonané na králikoch a potkanoch. U králikov boli pozorované aborty a malývýskyt ventrikulárnych septálnych defektov (≥0,1 mg/kg) a hydrocefalus (≥10 mg/kg). U potkanov sa
vyskytla retardácia vývoja plodu, zvlnené rebrá a kavitácia obličiek (≥1 mg/kg).

Raloxifén je v maternici potkana silným antiestrogénom a zabraňuje rastu estrogénovo závislých
tumorov prsníka u potkanov a myší.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

J adro tablety:
Predželatínovaný škrob (kukuričný)
Magnéziumstearát
Povidón (K30)
Koloidný oxid kremičitý, bezvodý
Mikrokryštalická celulóza kremičitá

Obal tablety: Polydextróza (E1200) Oxid titaničitý (E 171) Hypromelóza (E464) Makrogol 4000

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C . Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne  zariadenie na použitie, podanie alebo implantáciu

Priehľadné PVC/PVdC-hlinníkové blistre. Balenia obsahujú 14, 28 alebo 84 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva Pharma B.V. Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/I/10/627/001-003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. apríla 2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu