RALAGO 1 MG TABLETY tbl 10x1 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

ov liečených dopamínovými antagonistami a/alebo pri inej dopamínergnej liečbe sa môžu vyskytnúť poruchy kontroly impulzov (ICD). Podobné hlásenia týkajúce sa ICD boli zaznamenané aj po uvedení razagilínu na trh. Pacienti majú byť pravidelne monitorovaný pre výskyt poruchy kontroly impulzov.
Pacientov a ich ošetrovateľov je potrebné upozorniť na prejavy v správaní pri poruchách kontroly impulzov, ktoré boli pozorované u pacientov liečených razagilínom, vrátane prípadov nutkaní, obsedantných myšlienok, patologického hráčstva, zvýšeného libida, hypersexuality, impulzívneho správania sa a kompulzívneho utrácania alebo nakupovania.

Vzhľadom na to, že razagilín zosilňuje účinky levodopy, nežiaduce účinky levodopy sa môžu zvýšiť a môže dôjsť k exacerbácii preexistujúcej dyskinézy. Znížením dávky levodopy sa môžu zmierniť tieto nežiaduce účinky.

Pri súbežnom podávaní razagilínu s levodopou boli zaznamenané hypotenzné účinky. Pacienti s Parkinsonovou chorobou sú mimoriadne citliví na výskyt nežiaduceho účinku hypotenzie, kvôli pretrvávajúcim ťažkostiam pri chôdzi.

Neodporúča sa súbežné užívanie razagilínu a dextrometorfánu alebo takých sympatomimetík, ktoré sú prítomné v nosových a orálnych dekongestívach ako ani liekov na nádchu, ktoré obsahujú efedrín alebo pseudoefedrín (pozri časť 4.5).

Výskyt prípadov melanómu počas programu klinického vývoja upriamil pozornosť na možné spojenie s razagilínom. Zozbierané údaje naznačujú, že Parkinsonova choroba, a nie žiaden konkrétny liek, je spojená so zvýšeným rizikom rakoviny kože (nie výlučne melanómu). Akékoľvek podozrivé poškodenie kože má prehodnotiť špecialista.

Pri začatí liečby razagilínom je potrebná zvýšená opatrnosť u pacientov s miernou poruchou funkciou pečene. Je potrebné vyvarovať sa podávaniu razagilínu pacientom so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Liečba razagilínom sa má ukončiť v prípade, že sa porucha funkcie pečene zhorší
z mierneho na stredne ťažký stupeň (pozri časť 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Medzi neselektívnymi inhibítormi MAO a inými liekmi dochádza k mnohým známym interakciám.

Razagilín sa nesmie podávať spolu s inými inhibítormi MAO (vrátane liekov a prírodných prípravkov,
ktoré nie sú viazané na lekársky predpis, ako napríklad ľubovník bodkovaný), pretože nastáva riziko
neselektívnej inhibície MAO, ktorá môže spôsobiť hypertenznú krízu (pozri časť 4.3).

Vážne nežiaduce reakcie boli zaznamenané pri súbežnom podávaní petidínu a inhibítorov MAO vrátane iných selektívnych inhibítorov MAO-B. Súbežné podávanie razagilínu a petidínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Boli zaznamenané liekové interakcie pri súbežnom podávaní inhibítorov MAO a sympatomimetík. Vzhľadom na inhibičnú aktivitu razagilínu voči MAO sa neodporúča súbežné používanie razagilínu a takých sympatomimetík aké sú prítomné v nosových a orálnych dekongestívach alebo liekov na nádchu, ktoré obsahujú efedrín alebo pseudoefedrín (pozri časť 4.4).

Boli zaznamenané liekové interakcie pri súbežnom podaní dextrometorfánu a neselektívnych inhibítorov MAO. Vzhľadom na inhibičnú aktivitu razagilínu voči MAO sa súbežné podávanie razagilínu a dextrometorfánu neodporúča (pozri časť 4.4).

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu razagilínu s fluoxetínom alebo fluvoxamínom (pozri
časť 4.4).

Súbežné použitie razagilínu so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (SSRI)/selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI) v klinickom skúšaní pozri časť 4.8.

Závažné nežiaduce reakcie boli hlásené pri súbežnom užívaní SSRI, SNRI, tricyklických a tetracyklických antidepresív spolu s inhibítormi MAO. Vzhľadom na inhibičnú aktivitu razagilínu voči MAO by sa antidepresíva mali podávať so zvýšenou opatrnosťou.

U pacientov s Parkinsonovou chorobou chronicky liečených levodopou vo forme adjuvantnej terapie, sa nepreukázal klinicky signifikantný efekt liečby levodopou na klírens razagilínu.

In vitro štúdie metabolizmu preukázali, že cytochróm P450 1A2 (CYP1A2) je hlavným enzýmom zodpovedným za metabolizmus razagilínu. Súbežné podávanie razagilínu s ciprofloxacínom (inhibítorom CYP1A2) zvýšilo AUC razagilínu o 83 %. Súbežné podávanie razagilínu s teofylínom (substrátom CYP1A2) neovplyvnilo farmakokinetiku ani jednej z látok. Vzhľadom na to, účinné inhibítory CYP1A2 môžu zmeniť plazmatickú koncentráciu razagilínu a majú sa podávať s opatrnosťou.

U fajčiacich pacientov je riziko zníženia plazmatickej koncentrácie razagilínu vzhľadom na indukciu metabolizujúceho enzýmu CYP1A2.

In vitro štúdie preukázali, že razagilín v koncentrácii 1 µg/ml (čo zodpovedá hladine, ktorá je 160 násobok priemeru C_max ~ 5,9-8,5 ng/ml u pacientov s Parkinsonovou chorobou po viacnásobnom podaní 1 mg razagilínu) neinhiboval izoenzýmy cytochrómu P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP4A. Tieto výsledky dokazujú, že nie je pravdepodobné, aby razagilín v terapeutických koncentráciách signifikantne interferoval so substrátmi týchto enzýmov.

Súbežné podávanie razagilínu a entakapónu zvýšilo orálny klírens razagilínu o 28 %.

Interakcie tyramín/razagilín: Výsledky piatich záťažových štúdií (u dobrovoľníkov a pacientov
s Parkinsonovou chorobou) spolu s výsledkami domáceho monitorovania krvného tlaku po jedle (u
464 pacientov, ktorým bolo podávané 0,5 alebo 1 mg razagilínu denne alebo placebo ako adjuvantná terapia k levodope počas 6 mesiacov bez obmedzenia tyramínu) a fakt, že neboli zaznamenané žiadne interakcie medzi tyramínom a razagilínom dokazujú, že razagilín sa môže bezpečne používať bez dietetického obmedzenia tyramínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku razagilínu. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.

Dojčenie
Experimentálne údaje preukázali, že razagilín inhibuje sekréciu prolaktínu a teda môže inhibovať laktáciu. Nie je známe, či sa razagilín vylučuje do ľudského materského mlieka. Pri podávaní dojčiacim ženám je potrebná opatrnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pacienti majú byť obozretný ohľadom ovládania nebezpečných strojov, vrátane vedenia vozidiel, až kým si nebudú dostatočne istý, že ich Ralago nežiaduco neovplyvňuje.

4.8 Nežiaduce účinky

Celkovo 1 361 pacientov bolo liečených razagilínom v klinickom programe počas 3 076,4 pacientorokov. V dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách bolo 529 pacientov liečených razagilínom v dávke 1 mg/deň počas 212 pacientorokov a placebo bolo podané 539 pacientom počas 213 pacientorokov.

Monoterapia
Nižšie uvedený zoznam obsahuje nežiaduce reakcie, u ktorých bol v placebom kontrolovaných štúdiách zaznamenaný vyšší výskyt u pacientov, ktorým bol podávaný 1 mg razagilínu denne (razagilínová skupina n=149, placebo skupina n=151).

Nežiaduce reakcie s aspoň 2 % rozdielom oproti placebu sú vyznačené kurzívou. V zátvorkách je uvedený výskyt nežiaducich reakcií (% pacientov) v poradí razagilínová skupina oproti placebu.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu na základe nasledujúcej konvencie: veľmi
časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1000), veľmi zriedkavé (≥1/10 000).

Infekcie a nákazy Časté: chrípka (4,7 % oproti 0,7 %)

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) Časté: rakovina kože (1,3 % oproti 0,7 %)

Poruchy krvi a lymfatického systému Časté: leukopénia (1,3 % oproti 0 %)

Poruchy imunitného systému Časté: alergia (1,3 % oproti 0,7 %)

Poruchy metabolizmu a výživy Menej časté: znížená chuť do jedla (0,7 % oproti 0 %)

Psychické poruchy Časté: depresia (5,4 % oproti 2 %), halucinácie (1,3 % oproti 0, 7 %)

Poruchy nervového systému Veľmi časté: bolesť hlavy (14,1 % oproti 11,9 %) Menej časté: cerebrovaskulárna príhoda (0,7 % oproti 0 %)

Poruchy oka Časté: konjunktivitída (2,7 % oproti 0,7 %)

Poruchy ucha a labyrintu Časté: vertigo (2,7 % oproti 1,3 %)

Poruchy srdca a srdcovej činnosti Časté: angina pectoris (1,3 % oproti 0 %); Menej časté: infarkt myokardu (0,7 % oproti 0 %)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Časté: rinitída (3,4 % oproti 0,7 %)

Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté: flatulencia (1,3 % oproti 0 %)

Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté: dermatitída (2,0 % oproti 0 %) Menej časté: vezikulobulózny exantém (0,7 % oproti 0 %)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Časté: muskuloskeletálna bolesť (6,7 % oproti 2,6 %), bolesť krku (2,7 % oproti 0 %), artritída (1,3 % oproti 0,7 %)

Poruchy obličiek a močových ciest Časté: nutkanie na močenie (1,3 % oproti 0,7 %).

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté: horúčka (2,7 % oproti 1,3 %), celkový pocit choroby (2 % oproti 0 %)

Adjuvantná terapia
Nižšie uvedený zoznam obsahuje nežiaduce reakcie, ktorých výskyt bol zaznamenaný vo vyššej miere v placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov, ktorým bol podávaný 1 mg razagilínu denne (razagilínová skupina n=380, placebo skupina n=388). V zátvorkách je uvedený výskyt nežiaducich reakcií (% pacientov) v poradí razagilínová skupina oproti placebu.

Nežiaduce reakcie s aspoň 2 % rozdielom oproti placebu sú vyznačené kurzívou.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu na základe konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (≥1/10 000).

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) Menej časté: kožný melanóm (0,5 % oproti 0,3 %)

Poruchy metabolizmu a výživy Časté: znížená chuť do jedla (2,4 % oproti 0,8 %)

Psychické poruchy Časté: halucinácie (2,9 % oproti 2,1 %), abnormálne sny (2,1 % oproti 0,8 %) Menej časté: zmätenosť (0,8 % oproti 0,5 %)

Poruchy nervového systému Veľmi časté: dyskinéza (10,5 % oproti 6,2 %) Časté:dystónia (2,4 % oproti 0,8 %), syndróm karpálneho tunela (1,3 % oproti 0 %), porucha rovnováhy (1,6 % oproti 0,3 %) Menej časté: cerebrovaskulárna príhoda (0,5 % oproti 0,3 %)

Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté: angina pectoris (0,5 % oproti 0 %);

Poruchy ciev Časté: ortostatická hypotenzia (3,9 % oproti 0,8 %)

Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté: bolesť brucha (4,2 % oproti 1,3 %), zápcha (4,2 % oproti 2,1 %), nauzea a vracanie (8,4 % oproti 6,2 %), sucho v ústach (3,4 % oproti 1,8 %)

Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté: vyrážka (1,1 % oproti 0,3 %)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Časté: artralgia (2,4 % oproti 2,1 %), bolesť krku (1,3 % oproti 0,5 %)

Laboratórne a funkčné vyšetrenia Časté: zníženie telesnej hmotnosti (4,5 % oproti 1,5 %)

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu Časté: pád (4,7 % oproti 3,4 %)

Parkinsonova choroba je sprevádzaná halucináciami a zmätenosťou. Podľa postmarktingových skúseností boli tieto príznaky pozorované aj u pacientov s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení razagilínom.

Je známy výskyt závažných nežiaducich účinkov pri súbežnom používaní SSRI, SNRI, tricyklických, tetracyklických antidepresív a inhibítorov MAO. V postregistračnom období lieku boli zaznamenané prípady sérotonínového syndrómu s pridruženou agitáciou, zmätenosťou, rigiditou, horúčkou
a kŕčovými zášklbmi svalov (myoklonom) u pacientov liečených antidepresívami/SNRI súbežne s razagilínom.

V klinických skúšaniach razagilínu nebolo povolené súbežné používanie fluoxetínu alebo fluvoxamínu s razagilínom, avšak bolo povolené súbežné použitie razagilínu s nasledujúcicimi antidepresívami
v uvedených dávkach: amitriptylín ≤ 50 mg/denne, trazodón ≤ 100 mg/denne, citalopram ≤ 20 mg/denne, sertralín ≤ 100 mg/denne a paroxetin ≤ 30 mg/denne. Neboli zaznamenané žiadne prípady sérotonínového syndrómu v razagilínovom klinickom programe, v ktorom 115 pacientov súbežne užívalo razagilín a tricyklické antidepresíva a 141 pacientov užívalo razagilín a SSRI/ SNRI.

V postregistračnom období boli u pacientov užívajúcich razagilín hlásené prípady zvýšeného krvného tlaku, vrátane zriedkavých prípadov hypertenznej krízy spojenej s užitím neznámeho množstva na tyramín bohatých potravín.

Boli zaznamenané liekové interakcie pri súbežnom podávaní inhibítorov MAO a sympatomimetík.
V postregistračnom období bol hlásený jeden prípad zvýšeného krvného tlaku u pacienta užívajúceho tetrahydrozolíniumchlorid na vazokonstrikciu očných ciev popri užívaní razagilínu.

Poruchy kontroly impulzov
Patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualita, kompulzívne míňanie alebo nakupovanie, prejedanie sa a neovládateľné nutkanie jesť sa môže vyskytnúť u pacientov liečených dopamínovými antagonistami a/alebo pri inej dopamínergnej liečbe. Poruchy kontroly impulzov podobného charakteru boli hlásená po uvedení razagilínu na trh, ktoré zahŕňali tiež nutkanie, obsesívne myšlienky a impulzívne správanie (pozri časť 4.4).


Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Hlásené symptómy z predávkovania razagilínom v rozsahu dávok od 3 mg do 100 mg zahŕňajú dysfóriu, hypomániu, hypertenznú krízu a sérotonínový syndróm.

Predávkovanie môže byť spojené s významnou inhibíciou MAO-A aj MAO-B. V štúdii bola podaná zdravým dobrovoľníkom jednorazová dávka 20 mg/deň a v 10-dňovej štúdii bolo podané zdravým dobrovoľníkom 10 mg/deň. Nežiaduce účinky boli mierneho až stredne ťažkého stupňa a neboli dôsledkom liečby razagilínom. V štúdii so zvyšovaním dávky u pacientov chronicky liečených levodopou, ktorým bol podávaný razagilín v dávke 10 mg/deň, boli zaznamenané kardiovaskulárne nežiaduce reakcie (vrátane hypertenzie a posturálnej hypotenzie), čo viedlo k prerušeniu terapie. Tieto symptómy sú podobné príznakom pozorovaným pri neselektívnych inhibítoroch MAO.

Liečba
Neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania majú byť pacienti monitorovaní a má byť stanovená vhodná symptomatická a podporná terapia.


5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti'

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsoniká, inhibítory monoaminooxidázy typu B; ATC kód: N04BD02.

Mechanizmus účinku
Dokázalo sa, že razagilín je účinný ireverzibilný selektívny inhibítor MAO-B, ktorý môže spôsobiť
zvýšenie extracelulárnych hladín dopamínu v striate. Zvýšená hladina dopamínu a následné zvýšenie dopaminergnej aktivity pravdepodobne sprostredkováva priaznivé účinky razagilínu, ako sa ukázalo na modeloch dopaminergných motorických dysfunkcií.

1-aminoindan je aktívny hlavný metabolit a nie je inhíbitorom MAO-B.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť razagilínu bola stanovená v troch štúdiách: ako monoterapeutická liečba v štúdii I a ako adjuvantná terapia k levodope v štúdiách II a III.

Monoterapia:
V randomizovanej štúdii I bolo 404 pacientom podané placebo (138 pacientov), 1 mg razagilínu denne
(134 pacientov) alebo 2 mg razagilínu denne (132 pacientov) a boli liečení počas 26 týždňov, bez aktívneho komparátora.
V tejto štúdii bola hlavným kritériom účinnosti zmena oproti východiskovým hodnotám v celkovom skóre Unifikovanej hodnotiacej škály Parkinsonovej choroby (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS, časti I-III). Rozdiel medzi priemernou zmenou medzi začiatkom a koncom terapie, t.j.
26 týždňom (metódou LOCF, Last Observation Carried Forward) bol štatisticky významný (UDPRS,
časti I-III: pre razagilín 1 mg v porovnaní s placebom -4,2; 95 % CI [-5,7; -2,7], p<0,0001; pre razagilín 2 mg v porovnaní s placebom -3,6; 95 % CI [-5,0; -2,1], p<0,0001; UDPRS Motor, časť II: pre razagilín 1 mg v porovnaní s placebom –2,7; 95 % CI [-3,87; -1,55], p<0,0001; pre razagilín 2 mg v porovnaní s placebom –1,68; 95 % CI [-2,85; -0,51], p=0,0050). Účinok bol zrejmý, aj keď jeho rozsah bol mierny v tejto populácii pacientov s miernym ochorením. Pri hodnotení škálou PD- QUALIF bol účinok na kvalitu života signifikantný a prínosný.

Adjuvantná terapia:
V randomizovanej štúdii II, bolo pacientom podané placebo (229 pacientov), alebo 1 mg razagilínu denne (231 pacientov) alebo inhibítor katechol-O-metyltrasnferázy (COMT), entakapón 200 mg spolu so stanovenými dávkami levodopy (LD)/ inhibítora dekarboxylázy (227 pacientov) a boli liečení počas
18 týždňov. V randomizovanej štúdii III bolo pacientom podané placebo (159 pacientov), 0,5 mg razagilínu denne (164 pacientov) alebo 1 mg razagilínu denne (149 pacientov) a boli liečení počas 26
týždňov.
V oboch štúdiách bola hlavným kritériom účinnosti zmena priemerného počtu hodín strávených v
„OFF“ stave v priebehu dňa medzi začiatkom a ukončením terapie (stanovená z domácich
„24-hodinových“ denníkov vedených 3 dni pred každou návštevou lekára).

V štúdii II, priemerný rozdiel v počte hodín času v „OFF“ stave v porovnaní s placebom bol -0,78 h, 95 % CI [-1,18; -0,39], p=0,0001. Celkový priemerný denný pokles času „OFF“ bol podobný v skupine, ktorej bol podávaný entakapón (-0,80 h, 95 % CI [-1,20; -0,41], p<0,0001) a v skupine, ktorej bol podávaný razagilín v dávke 1 mg. V štúdii III, priemerný rozdiel v porovnaní s placebom bol -0,94 h, 95 % CI [-1,36; -0,51], p<0,0001. Štatisticky významné zlepšenie v porovnaní s placebom sa preukázalo aj v skupine s dávkou 0,5 mg razagilínu, hoci rozsah zlepšenia bol menší. Význam týchto výsledkov pre dosiahnutie primárneho konečného ukazovateľa účinnosti bol potvrdený skupinou dodatočných štatistických modelov a bol dokázaný v troch skupinových analýzach (Intention-to-treat (ITT), na protokol a na ukončené prípady).
Sekundárne kritériá účinnosti zahŕňali celkové zhodnotenie zlepšenia stavu vyšetrujúcim, škálou Denných Aktivít (Activities of Daily Living, ADL) v čase OFF a motorickou UPDRS v čase ON. Razagilín vykazoval štatisticky významný prínos v porovnaní s placebom.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Razagilín sa rýchlo vstrebáva a dosahuje maximálnu plazmatickú koncentráciu (C_max) za približne 0,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť jednorazovej dávky razagilínu je okolo 36 %.
Jedlo nemá vplyv na T_max razagilínu, aj keď C_max a expozícia (AUC) boli znížené o približne 60 % a 20 % v tomto poradí, keď bol liek podaný s jedlom s vysokým obsahom tuku. Pretože AUC nie je výrazne ovplyvnené jedlom, razagilín sa môže podávať s jedlom aj bez jedla.

Distribúcia
Priemerný objem distribúcie po podaní jednorazovej intravenóznej dávky razagilínu je
243 l. Väzba plazmatickými proteínmi po podaní jednorazovej perorálnej dávky C¹⁴ značeného razagilínu je približne 60 až 70 %.

Biotransformácia
Razagilín sa pred vylúčením skoro úplne biotransformuje v pečeni. Razagilín sa metabolizuje dvoma hlavnými cestami: N-dealkyláciou a/alebo hydroxyláciou so vznikom: 1- aminoindanu, 3-hydroxy-N-propagyl-1aminoindanu a 3-hydroxy-1-aminoindanu. In vitro experimenty dokazujú, že obe metabolické cesty razagilínu závisia od systému cytochrómu P 450, pričom najdôležitejšiu úlohu v metabolizme razagilínu zohráva izoenzým CYP1A2. Konjugácia razagilínu a jeho metabolitov je takisto dôležitá cesta eliminácie so vznikom glukuronidov.

Eliminácia
Perorálne podaný C¹⁴ značený razagilín sa eliminuje hlavne močom (62,6 %), sekundárne stolicou (21,8 %) a celková eliminácia predstavuje 84,4 % dávky v priebehu 38 dní. Menej ako 1 % razagilínu sa vylúči močom v nezmenenej forme.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika razagilínu je lineárna v rozmedzí dávky 0,5-2 mg. Polčas rozpadu je 0,6-2 hodiny.

Charakteristika u pacientov

Pacienti s poruchou funkcie pečene: U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa AUC zvýšilo o 80 % a C_max o 38 %. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa AUC zvýšilo o 568 % a C_maxo 83 % (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek: Farmakokinetické vlastnosti razagilínu u pacientov s miernou (CLcr 50-80 ml/min) a stredne ťažkou (CLcr 30-49 ml/min) poruchou funkcie obličiek boli podobné ako u zdravých osôb.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Razagilín nepreukazoval genotoxický potenciál in vivo a vo viacerých in vitro systémoch používajúcich baktérie alebo hepatocyty. Pri metabolickej aktivácii razagilín indukoval nárast chromozomálnych aberácii pri koncentráciách s nadmernou cytotoxicitou, ktoré sú nedosiahnuteľné pri klinickom použití.

Pri systémovej expozícii u potkanov razagilín nebol karcinogénny pri 84 - 339-násobkoch očakávanej plazmatickej expozície u ľudí v dávke 1 mg/deň. U myší bol pozorovaný zvýšený výskyt kombinovaného bronchiálneho/alveolárneho adenómu a/alebo karcinómu pri systémovej expozícii pri
144 - 213-násobkoch očakávanej plazmatickej expozície u ľudí v dávke 1 mg/deň.


6. Farmaceutické INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza (E460)
Predželatinizovaný kukuričný škrob (typ 1500)
Koloidný oxid kremičitý bezvodný (E551)
Mastenec (E553b)
Kyselina stearová

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom blistri na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Aluminium (OPA/Alu/PVC)/Aluminium blistre: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84 a 90 tabliet v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne špeciálne požiadavky.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DrŽiteĽ rozhodnutia O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

27/0438/15-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2015