nou intermitentnou hepatálnou porfýriou (riziko vyvolania záchvatu porfýrie),
- s vrodeným deficitom glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (riziko hemolýzy),
- deťom (vek do 18 rokov). Použitie drotaverínu u detí nebolo v klinických štúdiách vyhodnotené.

Gravidita (pozri časť 4.6)
Laktácia (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vzhľadom na obsah metamizolu sa počas liečby týmto liekom zriedkavo môžu vyskytnúť život ohrozujúce nežiaduce účinky.

Agranulocytózavyvolaná metamizolom je príhoda imunoalergického pôvodu trvajúca najmenej jeden týždeň. Tieto reakcie sú veľmi zriedkavé, môžu byť závažné a život ohrozujúce a môžu byť fatálne. Nie sú závislé od dávky a môžu sa vyskytnúť kedykoľvek počas liečby.
Každému pacientovi musí byť odporučené ukončenie liečby a okamžite sa poradiť s lekárom, ak sa prejaví u neho niektorý z týchto znakov alebo príznakov, ktoré môžu súvisieť s neutropéniou: horúčka, zimnica, bolesť hrdla, vredy v ústnej dutine. V prípade neutropénie (<1,5 x 10⁹ neutrofilov/l) sa liečba musí okamžite ukončiť a urgentne skontrolovať celkový krvný obraz a monitorovať, kým sa hodnoty nevrátia do normálu.

Anafylaktický šok:Tieto reakcie sa vyskytujú najmä u senzitívnych pacientov. Preto sa metamizol má predpisovať u astmatických a atopických pacientov s opatrnosťou (pozri časť 4.3).

Anafylaktické a anafylaktoidné reakcie

Zvlášť veľké riziko výskytu možných ťažkých anafylaktoidných reakcií na metamizol (pozri časť 4.3) je najmä u týchto pacientov:
– pacienti s bronchiálnou astmou, najmä so sprievodnou polypóznou rinosinusitídou,
– pacienti s chronickou žihľavkou,
– pacienti s intoleranciou alkoholu ako sú pacienti, ktorí reagujú aj na malé množstvá alkoholických nápojov kýchaním, slzením a výrazným sčervenaním tváre. Intolerancia alkoholu môže byť ukazovateľom syndrómu predtým nediagnostikovanej alergickej astmy.
– pacienti s intoleranciou farbív (napr. tartrazín) alebo konzervačných prostriedkov (napr. benzoátov).

Pred podaním Quarelinu treba spraviť podrobnú anamnézu. Pacientom, u ktorých sa zistí riziko anafylaktoidných reakcií, možno podať Quarelin len po starostlivom zvážení pomeru možného rizika a očakávaného prínosu. V tomto prípade sa pri podaní Quarelinu vyžaduje prísny lekársky dohľad a musia byť zabezpečené prostriedky na poskytnutie okamžitej pomoci v prípade ohrozenia pacienta.
 
Ojedinelé hypotenzné reakcie.

Podanie Quarelinu môže spôsobiť ojedinelé hypotenzné reakcie (pozri tiež časť 4.8 Nežiaduce účinky). Tieto reakcie pravdepodobne závisia od dávky a častejšie sa vyskytujú pri parenterálnom podaní.
Ďalšie prípady, pri ktorých je zvýšené riziko závažných hypotenzných reakcií, sú:
- u pacientov s predchádzajúcou hypotenziou, s objemovou stratou, s dehydratáciou, s nestabilným obehom alebo s počiatočným zlyhaním obehu.
- u pacientov s vysokou horúčkou.

U týchto pacientov treba Quarelin indikovať zvlášť opatrne a ak je jeho podanie nevyhnutné, vyžaduje sa prísny lekársky dohľad. Preventívne opatrenia (stabilizácia obehu) znižujú riziko hypotenzných reakcií.

Pacientom, ktorí sa musia úplne vyvarovať poklesu krvného tlaku, ako aj pacientom so závažným ochorením koronárnych tepien alebo stenózou tepien zásobujúcich mozog, možno metamizol podať len pod prísnym sledovaním hemodynamických parametrov.

U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek alebo pečene sa odporúča vyhnúť sa podávaniu vysokých dávok, pretože rýchlosť eliminácie je u nich obmedzená.

U pacientov s precitlivenosťou (kožné lézie, pruritus) na iné látky (napr. prísady do jedla, konzervačné látky a kožušiny) sa pri užívaní Quarelinu vyžaduje zvýšená pozornosť.

Použitie drotaverínu u detí nebolo v klinických štúdiách vyhodnotené.

4.5 Liekové a iné interakcie
Interakcie súvisiace s obsahom metamizolu:
Metamizol môže spôsobiť pokles sérovej hladiny cyklosporínu, preto ju pri súbežnom podávaní Quarelinu treba sledovať.

Interakcie súvisiace s obsahom kofeínu

- kofeín zvyšuje krvné hladiny liekov, odbúravajúcich sa v pečeni,
- kofeín zvyšuje absorpciu salicylátov,
- hladinu kofeínu v krvi zvyšuje cimetidín, perorálne kontraceptíva, ciprofloxacín, enoxacín, mexiletín (inhibujú elimináciu alebo klírens kofeínu),
- niektoré myorelaxanciá (idrocilamid) blokujú biotransformáciu kofeínu, súčasné užívanie takýchto liekov je zakázané,
- nikotín zvyšuje vylučovanie kofeínu,
- účinok kofeínu zvyšuje disulfiram a etinylestradiol.

Interakcie súvisiace s obsahom drotaverínu

Inhibítory fosfodiesterázy, napr. papaverín, znižujú antiparkinsonický účinok levodopy.
Drotaverín môže znížiť antiparkinsonický účinok levodopy, môže teda zhoršiť tremor a rigiditu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Metamizol
Metamizol prechádza placentárnou bariérou. Nejestvujú dôkazy, že metamizol poškodzuje plod: u potkanov a králikov metamizol nepreukázal teratogénne účinky a toxicita plodu sa pozorovala iba pri vysokých dávkach škodiacich matke. Avšak o používaní Quarelinu v gravidite nie sú dostatočné klinické údaje.
Preto sa odporúča nepoužívať Quarelin v prvom trimestri vôbec a v druhom trimestri len po dôkladnom lekárskom zvážení prínosu a rizika.
Počas posledného trimestra sa Quarelin nesmie užívať. Hoci metamizol je len slabý blokátor syntézy prostaglandínov, jednako nemožno vylúčiť možnosť predčasného uzáveru ductus arteriosus, ako aj perinatálne komplikácie v dôsledku zníženej agregability trombocytov dieťaťa i matky.

Metabolity metamizolu sa vylučujú do materského mlieka. Počas prvých 48 hodín po podaní metamizolu preto matka nesmie dojčiť.

Drotaverín
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o tehotných pacientkach. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, ani na embryonálny/fetálny vývoj (pozri časť 5.3). No jednako, pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
U zvierat sa vylučovanie drotaverínu do mlieka neskúmalo. Preto sa podávanie drotaverínu počas dojčenia neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

V odporúčanom dávkovacom rozmedzí nie je známe žiadne ovplyvnenie sústredenosti a reakčnej schopnosti. Avšak pri vyššom dávkovaní treba pre istotu zobrať do úvahy možnosť takého ovplyvnenia a vyhnúť sa obsluhovaniu strojov, vedeniu motorových vozidiel alebo iným nebezpečným činnostiam. Platí to najmä po požití alkoholu.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky boli zoradené podľa tried orgánových systémov a frekvencie výskytu za použitia nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce účinky, ktoré boli hlásené pri samostatných zložkách lieku individuálne môžu byť potenciálnymi nežiaducimi účinkami pre liek Quarelin.

Nežiaduce účinky spojené s metamizolom

Anafylaktoidné a anafylaktické reakcie
Anafylaktoidné a anafylaktické reakcie na Quarelin sú zriedkavé, veľmi zriedkavo môžu mať ťažký priebeh a môžu ohroziť život. Môžu nastať aj napriek tomu, že v minulosti užívanie Quarelinu nespôsobilo pacientovi žiadne komplikácie.
Takéto reakcie sa môžu rozvinúť okamžite po podaní metamizolu alebo v neskorších hodinách, avšak obvykle sa prejavia počas prvej hodiny po podaní.
Typické ľahšie anafylaktické alebo anafylaktoidné reakcie sa prejavujú kožnými a sliznicovými reakciami (ako napr. svrbenie, pálenie, sčervenanie, žihľavka, opuchy), dyspnoe a zriedkavejšie gastrointestinálnymi ťažkosťami.
Ľahšie reakcie môžu prerásť do ťažších foriem s generalizovanou urtikáriou, vážnym angioedémom (aj v oblasti hrtana), vážnym bronchospazmom, poruchami srdcového rytmu, poklesom krvného tlaku (niekedy spočiatku aj zvýšením krvného tlaku) a obehovým šokom.
U pacientov s analgeticko-astmatickým syndrómom sa neznášanlivosť prejavuje typicky vo forme astmatických záchvatov.

Iné kožné a sliznicové reakcie
Okrem vyššie spomenutých kožných a sliznicových prejavov anafylaktoidných alebo anafylaktických reakcií sa môže príležitostne vyskytnúť fixný liekový exantém, zriedkavo vyrážky a v ojedinelých prípadoch aj Stevensov-Johnsonov syndróm alebo toxická epidermálna nekrolýza.

Ojedinelé hypotenzné reakcie
Po podaní sa môžu príležitostne vyskytnúť ojedinelé prechodné hypotenzné reakcie (pravdepodobne sprostredkované farmakologicky a nesprevádzajú ich ďalšie príznaky anafylaktickej alebo anafylaktoidnej reakcie), v zriedkavých prípadoch sa takáto reakcia prejaví kritickým poklesom krvného tlaku.

Hematologické reakcie
Leukopénia sa vyskytuje zriedkavo, agranulocytóza alebo trombocytopénia sú veľmi zriedkavé. Tieto reakcie sú imunologického pôvodu. Môžu nastať aj napriek tomu, že Quarelin v minulosti nespôsobil pacientovi žiadne komplikácie. Agranulocytóza môže ohroziť život a môže byť smrteľná.
Medzi typické príznaky agranulocytózy patria zápalové sliznicové lézie (napr. v oblasti úst, hrdla, anorekta a genitálu), bolesti hrdla, horúčka (vrátane nečakane pretrvávajúcej alebo rekurentnej horúčky). Pacienti užívajúci antibiotiká však môžu mať tieto príznaky minimálne. Sedimentácia krviniek je výrazne zrýchlená, zatiaľ čo lymfatické uzliny sú typicky len málo zväčšené alebo nie sú zväčšené vôbec.
K typickým príznakom trombocytopénie patrí zvýšená náchylnosť na krvácanie a krvné výrony na koži a sliznicových membránach.

Iné reakcie
Vo veľmi zriedkavých prípadoch, najmä u pacientov s renálnym ochorením v anamnéze, sa môže vyskytnúť akútne zhoršenie obličkovej funkcie (akútne zlyhanie obličiek), v niektorých prípadoch s oligúriou, anúriou alebo proteinúriou. V ojedinelých prípadoch môže nastať akútna intersticiálna nefritída.

Niekedy sa pozoruje červené sfarbenie moču s kyslým pH. Môže to byť spôsobené prítomnosťou metabolitu – kyseliny rubazónovej – s nízkou koncentráciou.

Nežiaduce účinky spojené s kofeínom

Vysoké dávky kofeínu (viac ako 250 mg/deň) môžu dráždiť CNS (vyčerpanosť, výbušnosť, nespavosť, psychomotorické podráždenie, nervozita). Môžu sa tiež objaviť gastrointestinálne poruchy.
Kofeín tiež zvyšuje srdcovú frekvenciu a silu kontrakcií.

Nežiaduce účinky spojené s drotaverínom

Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Zriedkavé: nauzea, zápcha.

Poruchy nervového systému:
Zriedkavé: bolesti hlavy, vertigo a nespavosť.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Zriedkavé: palpitácie, hypotenzia.

Poruchy imunitného systému:
Zriedkavé: alergické reakcie (angioedém, urtikária, vyrážka, pruritus) (pozri časť 4.3).

4.9 Predávkovanie

Príznaky
Po akútnom predávkovaní sa pozorovala nevoľnosť, vracanie, bolesti brucha, zhoršenie obličkovej funkcie alebo akútne zlyhanie obličiek (napr. následkom intersticiálnej nefritídy) a zriedkavejšie centrálne nervové symptómy (závrat, spavosť, kóma, kŕče) a pokles krvného tlaku (niekedy prechádzajúci do šoku), ako aj srdcová arytmia (tachykardia). Po veľmi vysokých dávkach môže vylučovanie neškodného metabolitu (kyseliny rubazónovej) zapríčiniť červené sfarbenie moču.'

Liečba predávkovania
Špecifické antidotum metamizolu nie je známe. Ak došlo k predávkovaniu len pred krátkym časom, možno sa pokúsiť o obmedzenie ďalšieho systémového vstrebávania prostriedkami primárnej detoxikácie (napr. výplach žalúdka) alebo prostriedkami znižujúcimi resorpciu (napr. aktívne uhlie). Hlavný metabolit (4-N-metylaminoantipyrín) sa dá odstrániť hemodialýzou, hemofiltráciou, hemoperfúziou alebo plazmafiltráciou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kombinované analgetiká, ATC kód: N02BB52.

Quarelin je kombinovaný liek s analgetickým účinkom.
Metamizol (noraminofenazón, dipyrón) je pyrazolónový derivát so silným analgetickým, antipyretickým a protizápalovým účinkom. Účinkuje prostredníctvom inhibície syntézy prostanglandínov.

Kofeín je metylxantínový derivát. Ako analeptikum má povzbudzujúci účinok na mozgovú kôru a na dýchacie a vazomotorické centrá v predĺženej mieche, čím zvyšuje analgetický účinok. Je to silný kompetitívny inhibítor fosfodiesterázy, enzým zodpovedný za inaktiváciu cAMP. Zvýšené hladiny vnútrobunkového cAMP sa dokázali pri relaxácii hladkého svalstva a v inhibícii uvoľňovania histamínu zo žírnych buniek. Kofeín tiež zvyšuje prestup kalcia v sarkoplazmatickom retikule a kompetitívne blokuje receptory adenozínu. Zvyšuje účinok neopioidných analgetík.

Drotaveríniumchlorid je izochinolínový derivát, ktorý spôsobuje spazmolytický účinok hladkého svalstva prostredníctvom inhibície enzýmu fosfodiesterázy IV (PDE IV). Výsledkom inhibície enzýmu PDE IV je zvýšená koncentrácia cAMP, ktorá prostredníctvom inaktivácie myozínkinázy vedie k relaxácii hladkého svalstva. Nezávisle od typu autonómnej inervácie je drotaverín účinný pri spazmoch hladkého svalstva ako nervového tak aj svalového pôvodu.
Drotaverín má spazmolytický účinok na hladké svalstvo rôznych orgánov. Jeho účinnosť závisí na rozdielnych hladinách PDE IV keďže obsah PDE IV je rôzny v rôznych tkanivách.
Podľa meta-analýzy 8 štúdií Quarelin dokázal uspokojivé odstránenie bolesti celkovo u 83,2 % pacientov. (U 64,2 % pacientov úplne).

Analgetický účinok Quarelinu pri akútnej a chronickej bolesti bol veľmi dobrý u 78 % (zo 100) geriatrických pacientov starších ako 60 rokov. Dobrý terapeutický účinok bol zistený u ďalších 18 % pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Metamizol sa dobre absorbuje po perorálnom podaní. Slabo sa viaže na plazmatické proteíny, plazmatický polčas je 1 - 4 hodiny a je demetylovaný s následnou acetyláciou v pečeni. Metabolit, ktorý vzniká po demetylácii, je ešte účinný, konečný produkt acetylácie je neúčinný. Z organizmu sa vylučuje močom, v malom množstve sa tvorí aj metabolit, ktorý spôsobuje červené sfarbenie moču.

Kofeín sa dobre absorbuje po perorálnom podaní. Vrcholová plazmatická koncentrácia sa objavuje po 15 - 45 minútach. Kofeín je po perorálnom podaní široko distribuovaný v organizme, jeho eliminačný polčas u dospelých je približne 3 - 5 hodín.

Drotaveríniumchlorid sa po perorálnom podaní rýchle a úplne absorbuje. Vrcholovú plazmatickú koncentráciu dosahuje po 45 - 60 minútach, viaže sa na plazmatické bielkoviny - najmä albumín (až do 95-98 %), jeho plazmatický polčas je 2,4 hodiny, biologický polčas 16 - 22 hodín.

Drotaverín sa ukladá v tukových tkanivách, myokarde, obličkách a pľúcach a prechádza cez placentu. Metabolizuje sa v pečeni, viac ako 50 % sa vylučuje močom a okolo 30 % stolicou. Vylučuje sa najmä vo forme metabolitov, jeho nezmenená forma sa v moči nedá detegovať.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje vychádzajúce z nasledovných štúdií farmakologickej bezpečnosti, genotoxicity a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí:
· Opierajúc sa o in vitro a in vivo štúdie, drotaverín nevyvolal predĺženie ventrikulárnej repolarizácie.
· Drotaverín bol zbavený genotoxického potenciálu v rozsahu in vitro a in vivo štúdií mutagenicity, t.j. v Amesovom teste, v teste s lymfómom myší a v mikronukleárnom teste na potkanoch.
· Drotaverín nemá vplyv na fertilitu potkanov, a ani na embryonálny/fetálny vývoj potkanov a králikov.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kukuricový škrob, mikrokryštalická celulóza, polyvidón, magnéziumstearát, mastenec.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote od 15 do 25 °C, chráňte pred svetlom a vlhkosťou.
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Druh obalu: pretlačovacie balenie (blister) PVC/PE/PVDC, písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľka.
Obsah balenia: 10 tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

sanofi-aventis Slovakia s.r.o., Bratislava, Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

73/0633/92-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

23.11.1992


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2010