PYRUKYND 20 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 14 (7x20 mg + 7x50 mg) (blis.PVC/PCTFE/Al)

T abuľka 2: Schéma znižovania dávky

A ktuálna dávka	Schéma znižovania dávky
	1. - 7. deň	8. - 14. deň	15. deň
5 mg dvakrát denne	5 mg jedenkrát denne	Ukončite užívanie	Neuplatňuje sa
20 mg dvakrát denne	20 mg jedenkrát denne	5 mg jedenkrát denne	Ukončite užívanie
50 mg dvakrát denne	50 mg jedenkrát denne	20 mg jedenkrát denne	Ukončite užívanie

Vynechaná dávka
Ak dôjde k vynechaniu dávky Pyrukyndu a oneskoreniu o 4 hodiny alebo menej, dávka sa má podať čo najskôr. Ak dôjde k vynechaniu dávky a oneskoreniu o viac ako 4 hodiny, pôvodná dávka sa nemá
podať a pacient má počkať do nasledujúcej plánovanej dávky. Následne sa má pacient vrátiť
k normálnemu dávkovaciemu režimu.

Úpravy dávky v dôsledku nežiaducich udalostí
Ak je potrebné zníženie dávky kvôli zvládnutiu nežiaducich udalostí a/alebo znášanlivosti, dávka sa môže znížiť na najbližšiu nižšiu úroveň dávky 20 mg dvakrát denne alebo 5 mg dvakrát denne.

Ak je u pacienta potrebné ukončiť liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti, má sa postupovať podľa schémy znižovania dávky (tabuľka 2). V situáciách, keď je pre pacienta riziko v dôsledku nežiaducej udalosti väčšie ako riziko akútnej hemolýzy v dôsledku náhleho vysadenia lieku, liečbu je možné ukončiť bez postupného znižovania dávky a u pacientov sa majú sledovať prejavy akútnej hemolýzy so zhoršením anémie.

Osobitné populácie

Staršie osoby
U starších pacientov je k dispozícii málo údajov. U starších pacientov sa žiadna úprava dávky neodporúča (pozri časti 5.1 a 5.2).

Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne údaje. Nie je možné poskytnúť žiadne odporúčania týkajúce sa dávky.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sú k dispozícii obmedzené údaje. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa žiadna úprava
dávky neodporúča (pozri časť 5.2).

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek nie sú k dispozícii žiadne údaje. Nie je možné poskytnúť žiadne odporúčania týkajúce sa dávky.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Pyrukyndu u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Vykonali sa neklinické štúdie na mláďatách zvierat (pozri
časť 5.3).

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Pyrukynd sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Tablety sa majú prehltnúť celé. Tablety sa nesmú deliť, drviť, žuvať ani rozpúšťať, pretože v súčasnosti nie sú k dispozícii údaje, ktoré by podporovali iné spôsoby podávania.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Akútna hemolýza

Po náhlom prerušení alebo ukončení liečby Pyrukyndom bola pozorovaná akútna hemolýza
s následnou anémiou (pozri časť 4.8) Je potrebné vyhnúť sa náhlemu prerušeniu alebo ukončeniu liečby Pyrukyndom. Namiesto náhleho ukončenia liečby sa odporúča postupné znižovanie dávky
(pozri časť 4.2). Pri náhlom ukončení liečby je potrebné u pacientov sledovať prejavy akútnej
hemolýzy a anémie, medzi ktoré môžu okrem iných príznakov a prejavov patriť: žltačka, sklerálny ikterus a tmavý moč.

Účinnosť pri rôznych typoch mutácií

V 2 klinických štúdiách fázy 3 ACTIVATE a ACTIVATE-T nebolo možné zaradiť pacientov, ktorí boli
homozygotní nosiči mutácie R479H alebo mali 2 non-missense mutácie (bez prítomnosti inej missense mutácie) génu PKLR. V klinickej štúdii fázy 2 bolo zaradených 10 subjektov s 2 non-missense
mutáciami (bez prítomnosti inej missense mutácie) génu PKLR a 5 subjektov, ktorí boli homozygotní
nosiči mutácie R479H. U pacientov s týmito mutáciami je menej pravdepodobné, že budú reagovať na liečbu Pyrukyndom (pozri časť 5.1). Ak sa nepozoruje klinický prínos, liečba sa má ukončiť (pozri
časť 4.2).

Liekové interakcie

Hormonálna antikoncepcia
Mitapivát môže znižovať systémovú expozíciu hormonálnej antikoncepcie, ktorá je citlivým substrátom cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) (napr. etinylestradiolu) (pozri časť 4.5). Ženy vo
fertilnom veku majú byť poučené o používaní ďalších alebo alternatívnych antikoncepčných metód
(pozri časť 4.6).

Súbežné podávanie iných liekov
Súbežné podávanie špecifických liekov s mitapivátom môže mať za následok zvýšené riziko nespavosti alebo zmeny v účinnosti mitapivátu alebo zmeny v účinnosti súbežne podávaných liekov (pozri časť 4.5). Pri každom začatí alebo ukončení liečby mitapivátom alebo inými liekmi podávanými súbežne s mitapivátom je potrebné zvážiť možné liekové interakcie.

Laktóza

Pyrukynd obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Mitapivát je primárne metabolizovaný CYP3A4 a je substrátom P-glykoproteínu (P-gp). Mitapivát indukuje CYP3A4 a môže tiež indukovať CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a uridíndifosfát glukuronozyltransferázu 1A1 (UGT1A1). Mitapivát môže inhibovať CYP3A4. Mitapivát môže indukovať a inhibovať P-gp (pozri časť 5.2).

Účinok iných liekovnaPyrukynd

Inhibitory CYP3A4
Účinok itrakonazolu (silného inhibítora CYP3A4) na farmakokinetiku jednorazovej dávky mitapivátu sa hodnotil v štúdii fázy 1. Itrakonazol zvýšil AUC0-t, AUC∞ a Cmax mitapivátu 4,7-krát, 4,9-krát a 1,7- krát, v uvedenom poradí. Zvýšená expozícia mitapivátu v plazme môže zvýšiť riziko nespavosti. Súbežnému používaniu inhibítorov CYP3A4 s Pyrukyndom je potrebné sa vyhnúť (pozri časť 4.4). Ak je súbežné používanie inhibítora CYP3A4 nevyhnutné, u pacientov sa má sledovať možné zvýšenie rizika nespavosti (pozri časť 4.2).

Induktory CYP3A4
Účinok rifampicínu (silného induktora CYP3A4) na farmakokinetiku jednorazovej dávky mitapivátu sa hodnotil v štúdii fázy 1. Rifampicín znížil AUC0-t, AUC∞ a Cmax mitapivátu o 91 %, 91 % a 77 %, v uvedenom poradí. Znížené expozície mitapivátu v plazme môžu znížiť účinnosť Pyrukyndu.
Súbežnému používaniu induktorov CYP3A4 s Pyrukyndom je potrebné sa vyhnúť (pozri časť 4.4). Ak
je súbežné používanie induktora CYP3A4 nevyhnutné, u pacientov sa má sledovať možné zníženie
účinnosti mitapivátu.

Látky znižujúce produkciu žalúdočnej kyseliny
Rozpustnosť mitapivátu je závislá od pH (pozri časť 5.2) a súbežné podávanie s látkami znižujúcimi
produkciu žalúdočnej kyseliny (napr. famotidínom) môže absorpciu mitapivátu znížiť (pozri časť 4.4). Súbežné používanie Pyrukyndu s liekmi, ktoré zvyšujú pH žalúdočného obsahu, sa v klinickej štúdii liekových interakcií nehodnotilo. Ak je súbežné používanie látok znižujúcich produkciu žalúdočnej kyseliny nevyhnutné, u pacientov sa má sledovať možné zníženie účinnosti mitapivátu.

Účinok Pyrukyndunainélieky

Substráty CYP3A4
Mitapivát indukuje a môže inhibovať CYP3A4 (pozri časť 5.2) a súbežné podávanie s citlivými substrátmi CYP3A4 (napr. midazolamom) môže meniť systémovú expozíciu týchto liekov. Súbežné používanie Pyrukyndu so substrátmi tohto enzýmu sa v klinickej štúdii liekových interakcií nehodnotilo. Počas liečby Pyrukyndom sa má zvážiť alternatívna liečba, ktorá nie je založená na citlivých substrátoch CYP3A4 (pozri časť 4.4). Ak je súbežné podávanie Pyrukyndu s citlivými substrátmi CYP3A4 nevyhnutné, pacienti majú byť starostlivo sledovaní, najmä v prípade substrátov s úzkym terapeutickým indexom (napr. alfentanilu, karbamazepínu, cyklosporínu, ergotamínu, fentanylu, pimozidu, chinidínu, sirolímu, takrolímu).

Hormonálnaantikoncepcia
Mitapivát môže meniť systémovú expozíciu hormonálnej antikoncepcie, ktorá je citlivým substrátom
CYP3A4 (napr. etinylestradiolu) (pozri časť 4.4) a môže ovplyvniť jej účinnosť (pozri časť 4.6).

Substráty UGT1A1, CYP2B6 a CYP2C
Na základe údajov in vitro môže mitapivát indukovať UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9
a CYP2C19 (pozri časť 5.2) a môže znižovať systémovú expozíciu substrátom týchto enzýmov (napr. irinotekanu [UGT1A1], bupropiónu [CYP2B6]; omeprazolu [CYP2C19]; repaglinidu [CYP2C8]; warfarínu [CYP2C9]). Súbežné používanie Pyrukyndu so substrátmi týchto enzýmov sa v klinickej štúdii liekových interakcií nehodnotilo. Počas liečby Pyrukyndom sa má zvážiť alternatívna liečba, ktorá nie je založená na substrátoch UGTA1 alebo citlivých substrátoch CYP2B6 alebo CYP2C (pozri časť 4.4). Ak je súbežné podávanie nevyhnutné, u pacientov sa ma sledovať strata terapeutického účinku substrátov týchto enzýmov, najmä tých s úzkym terapeutickým indexom (napr. irinotekánu

[UGT1A1]; cyklofosfamidu [CYP2B6]; kyseliny valproovej [CYP2C19]; paklitaxelu [CYP2C8];
warfarínu, fenytoínu [CYP2C9]).

Substráty P-gp
Na základe údajov in vitro môže mitapivát indukovať a inhibovať P-gp (pozri časť 5.2) a môže meniť systémovú expozíciu substrátov (napr. dabigatran etexilátu) tohto transportéra. Súbežné používanie
Pyrukyndu so substrátmi týchto enzýmov sa v klinickej štúdii liekových interakcií nehodnotilo. Počas
liečby Pyrukyndom sa má zvážiť alternatívna liečba, ktorá nie je založená na substrátoch P-gp (pozri časť 4.4). Ak je súbežné podávanie Pyrukyndu so substrátmi P-gp nevyhnutné, pacienti majú byť
starostlivo sledovaní, najmä v prípade substrátov s úzkym terapeutickým indexom (napr. kolchicínu,
digoxínu).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vofertilnomveku/antikoncepciaužien

Ženy vo fertilnom veku sa majú počas liečby Pyrukyndom vyhnúť otehotneniu.

Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby Pyrukyndom a najmenej 1 mesiac po poslednej dávke používať antikoncepciu. Mitapivát môže znižovať systémovú expozíciu hormonálnej antikoncepcie, ktorá je citlivým substrátom cytochrómu CYP3A4 (pozri časti 4.4 a 4.5). Je potrebné zvážiť ďalšie alebo alternatívne metódy antikoncepcie.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití mitapivátu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Pyruynd sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa mitapivát a/alebo metabolity vylučuje/vylučujú do ľudského mlieka. Riziko
u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo sa vzdať liečby Pyrukyndom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku mitapivátu na plodnosť u ľudí. Štúdie na zvieratách
preukázali reverzibilné účinky na reprodukčné orgány samcov a samíc (pozri časť 5.3). Počas užívania
mitapivátu môže dôjsť k ovplyvneniu schopnosti ženy a muža počať dieťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pyrukynd má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientom sa má odporučiť, aby boli opatrní pri vedení vozidiel alebo používaní strojov v prípade, že sa u nich počas liečby Pyrukyndom vyskytne nespavosť (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Hodnotenie bezpečnosti Pyrukyndu je založené na skúsenostiach z randomizovanej, dvojito
zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdie dospelých pacientov s deficitom PK, ktorým

nebola pravidelne podávaná transfúzia (ACTIVATE) a jednoramennej klinickej štúdie dospelých pacientov s deficitom PK, ktorým bola pravidelne podávaná transfúzia (ACTIVATE-T).

Najčastejšou nežiaducou reakciou v oboch štúdiách bola nespavosť (19,4 %) a najčastejšie pozorované laboratórne abnormality boli zníženie hladiny estrónu u mužov (43,5 %) a zníženie hladiny estradiolu
u mužov (8,7 %).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Nežiaduce reakcie spojené s liečbou Pyrukyndom zistené v klinických štúdiách u pacientov
s deficitom PK sú uvedené v tabuľke nižšie.

Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej
skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté
Psychické poruchy	Nespavosť
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nevoľnosť
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Návaly horúčavy
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Znížená hladina estrónu (muži)	Zvýšená hladina testosterónu v krvi (muži) Znížená hladina estradiolu (muži)

Opisvybranýchnežiaducichreakcií

Akútna hemolýza
Náhle prerušenie alebo ukončenie liečby Pyrukyndom môže viesť k akútnej hemolýze (pozri časť 4.4) Návod na prerušenie alebo ukončenie liečby nájdete v časti 4.2.

V štúdii fázy 2 sa u 2 z 52 pacientov (3,8 %) po náhlom vysadení Pyrukyndu vyskytla hemolýza vrátane 1 závažnej nežiaducej udalosti akútnej hemolýzy. U oboch pacientov, ktorým bola podaná úvodná dávka Pyrukyndu 300 mg dvakrát denne, sa počas prvých 3 týždňov liečby pozorovalo rýchle a veľké zvýšenie hladiny Hb. Nasledovalo náhle ukončenie liečby Pyrukyndom bez postupného znižovania dávky, čo malo za následok akútnu hemolýzu s anémiou. U pacientov, ktorí neskôr v
priebehu liečby vynechali niekoľko dávok Pyrukyndu alebo u ktorých sa dávka postupne znižovala, sa prípady akútnej hemolýzy nevyskytli.

Zmeny hladín pohlavných hormónov
V podmienkach in vitro je mitapivát slabým inhibítorom aromatázy. V štúdii ACTIVATE došlo u 1 zo
16 (6,3 %) mužov k zvýšeniu hladiny testosterónu nad normálnu hodnotu a u 2 zo 16 (12,5 %) a 9 zo
16 (56,3 %) mužov došlo k poklesu hladín estradiolu a estrónu pod dolnú hranicu normy, v uvedenom poradí. V štúdii ACTIVATE-T došlo u 1 zo 7 mužov (14,3 %) k poklesu hladiny estrónu pod dolnú
hranicu normy. Tieto zmeny hormonálnych hladín sa udržiavali počas celého obdobia štúdie.
U pacientov, ktorí prestali užívať Pyrukynd na konci základného obdobia, boli hormonálne zmeny reverzibilné. Analýza hladín pohlavných hormónov u pacientok bola obmedzená vzhľadom na fyziologické zmeny hladín hormónov, ktoré sa očakávajú počas normálneho menštruačného cyklu a rôzne typy hormonálnej antikoncepcie, ktorú pacientky používali.

N espavosť
V štúdii ACTIVATE bol hlásený podobný výskyt nespavosti u pacientov, ktorým bol podávaný
Pyrukynd a u pacientov, ktorí dostávali placebo, a v štúdii ACTIVATE-T bola hlásená u 6 z 27
(22,2 %) pacientov. V štúdii fázy 2 sa u 5 z 27 (18,5 %) pacientov liečených dávkou 50 mg dvakrát denne a u 16 z 25 (64 %) pacientov liečených dávkou 300 mg dvakrát denne vyskytla nespavosť počas základného obdobia.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách sa u pacientov s deficitom PK hodnotili dávky mitapivátu až do 300 mg dvakrát denne. Zdravým dobrovoľníkom sa podávalo až 2 500 mg ako jednorazová dávka a 700 mg dvakrát denne počas 14 dní. Jeden pacient v klinickej štúdii užíval 150 mg dvakrát denne, čo je dávka vyššia ako odporúčaná dávka v tejto štúdii (50 mg dvakrát denne) a nevyskytli sa u neho žiadne súvisiace nežiaduce účinky.

U pacientov, ktorým bola v klinických štúdiách podávaná vyššia ako odporúčaná maximálna dávka
50 mg dvakrát denne, boli u všetkých pacientov hlásené nežiaduce udalosti zodpovedajúce bezpečnostnému profilu mitapivátu.

V prípade predávkovania je potrebné pacientov liečiť symptomaticky a podľa potreby im poskytnúť vhodné podporné opatrenia.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné hematologické liečivá, ATC kód: B06AX04

Mechanizmus účinku

Mitapivát je aktivátor pyruvátkinázy a pôsobí priamou väzbou na tetramér pyruvátkinázy. Forma
pyruvátkinázy (pyruvate kinase, PKR) v erytrocytoch (red blood cell, RBC) je pri deficite PK
mutovaná, čo vedie k zníženým hladinám adenozíntrifosfátu (ATP), skrátenej životnosti RBC a chronickej hemolýze. Mitapivát zlepšuje energetickú homeostázu RBC zvýšením aktivity PKR.

Farmakodynamické účinky

U zdravých dobrovoľníkov sa po podaní dávky mitapivátu do dosiahnutia rovnovážneho stavu
pozoroval pokles koncentrácie 2,3-difosfoglycerátu a zvýšenie koncentrácie ATP. Zmeny týchto farmakodynamických markerov sa nepovažujú za významné pre hodnotenie aktivity u osôb
s deficitom PK, ktoré má vychádzať len z klinických parametrov.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Účinnosť Pyrukyndu sa hodnotila v 2 medzinárodných klinických štúdiách fázy 3 u pacientov
s deficitom PK: Štúdie ACTIVATE a ACTIVATE-T.

Pacienti s deficitom PK, ktorým nebola pravidelne podávaná transfúzia (ACTIVATE)
Účinnosť Pyrukyndu sa skúmala v medzinárodnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii (ACTIVATE) na 80 dospelých pacientoch s deficitom PK, ktorým nebola

pravidelne podávaná transfúzia, pričom išlo o pacientov, ktorí nedostali viac ako 4 transfúzie počas
52 týždňov pred liečbou a ktorým nebola podaná žiadna transfúzia počas 3 mesiacov pred liečbou. Pacienti boli zaradení, ak mali zdokumentovanú prítomnosť aspoň 2 mutovaných alel génu PKLR,
z ktorých aspoň 1 bola missense mutácia, a koncentráciu Hb nižšiu alebo rovnú 100 g/l. Pacienti, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie R479H alebo 2 non-missense mutácií (bez prítomnosti ďalšej
missense mutácie) génu PKLR neboli zaradení, pretože u týchto pacientov v 2. fáze štúdie zameranej na dávkovanie nedošlo k zmene hladiny Hb (zmena oproti východiskovej hodnote Hb ≥ 1,5 g/dl pri
> 50 % hodnotení). Randomizácia bola stratifikovaná podľa priemernej koncentrácie Hb pri skríningu
(< 85 vs ≥ 85 g/l) a kategórie mutácie génu PKLR (missense/missense vs missense/non-missense). Po období titrácie dávky s 2 postupnými krokmi zvyšovania dávky až na 50 mg dvakrát denne pacienti pokračovali vo fixnej dávke Pyrukyndu počas 12 týždňov.

Z 80 pacientov s deficitom PK bolo 40 pacientov randomizovaných na Pyrukynd. Tridsaťpäť z 40 (87,5 %) pacientov, ktorým bol podávaný Pyrukynd, dostalo po období titrácie dávky optimalizovanú dávku 50 mg dvakrát denne. Medián trvania liečby Pyrukyndom bol 24,1 týždňa (rozmedzie 23,6 až
27,4 týždňa). Celkovo bolo 30 (75 %) pacientov vystavených pôsobeniu Pyrukyndu počas
> 24 týždňov. Medzi 80 randomizovanými pacientmi bol medián veku 32,5 rokov (rozmedzie 18 až
78 rokov) a 40 % pacientov boli muži; rasa bola hlásená u 87,5 % pacientov, z ktorých bolo 75 %
belochov, 10 % aziatov, 1,3 % pôvodných obyvateľov Havaja/iných tichomorských ostrovov a 1,3 %
príslušníkov iných rás.

Východiskové charakteristiky ochorenia sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Východiskové charakteristiky ochorenia u pacientov s deficitom PK, ktorým nebola pravidelne podávaná transfúzia (ACTIVATE)

Východiskové charakteristiky ochorenia1	Celkom N=80
Hemoglobín (g/l), n Medián (min, max)	80 85,08 (64,0; 102,3)
Genotyp PKLR, n (%) Missense/missense Missense/non-missense	55 (68,8) 25 (31,3)
Retikulocyty (frakcia 1), n Medián (min, max)	80 0,4009 (0,038; 0,827)
Nepriamy bilirubín (µmol/l), n Medián (min, max)	76 74,647 (11,03; 294,7)
LDH (U/l), n Medián (min, max)	79 223,5 (101,0; 1190,5)
Hemoglobín (g/l), n Medián (min, max)	80 0,030 (0,03; 0,70)
Feritín (µg/l), n Medián (min, max)	77 479,420 (21,36; 5890,25)
Kategória femorálneho T-skóre podľa DXA, n (%) ≤ -2,5 > -2,5 - < -1,0 ≥ -1,0 Chýbajúci údaj	5 (6,3) 36 (45,0) 38 (47,5) 1 (1,3)
Splenektómia v anamnéze, n (%)	58 (72,5)
Cholecystektómia v anamnéze, n (%)	58 (72,5)

V ýchodiskové charakteristiky ochorenia 1	C elkom N= 80
P redchádzajúca chelatačná liečba, n (%)	15 (18,8)

DXA: duálna röntgenová absorpciometria, LDH: laktátdehydrogenáza.
1 n je počet pacientov s úplnými údajmi.

Primárny koncový ukazovateľ, zmena hladiny Hb, bol definovaný ako zvýšenie koncentrácie Hb o ≥ 15 g/l oproti východiskovej hodnote, ktoré pretrvávalo počas 2 alebo viacerých plánovaných hodnotení (16., 20. a 24. týždeň) počas obdobia podávania fixnej dávky bez transfúzie. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti u pacientov s deficitom PK, ktorým nebola pravidelne podávaná transfúzia (ACTIVATE)

	Pyrukynd1 N=40	Placebo1 N=40	Rozdiel1
Primárny koncový ukazovateľ	n (%)	n (%)	Upravený rozdiel2 (95 % IS)	p- hodnota
Zmena hladiny Hb	16 (40%)	0	39,3 (24,1; 54,6)	< 0,0001
Sekundárne koncové ukazovatele	Priemer LS (95 % IS)	Priemer LS (95 % IS)	Rozdiel priemerov LS (95 % IS)	p- hodnota
Hemoglobín (g/l)	16,73 (12,60; 20,86)	-1,48 (-5,63; 2,67)	18,21 (12,41; 24,01)	< 0,0001
Nepriamy bilirubín (µmol/l)	-21,16 (-29,59; -12,72)	5,10 (-3,00; 13,21)	-26,26 (-37,82; -14,70)	< 0,0001
Retikulocyty (frakcia 1)	-0,0973 (-0,1252; -0,0694)	0,0038 (-0,0239; 0,0315)	-0,1011 (-0,1391; -0,0632)	< 0,0001
LDH (U/l)	-91,99 (-124,47; -59,50)	-21,18 (-53,30; 10,94)	-70.81 (-115,88; -25,74)	0,0027
Haptoglobín (g/l)	0,169 (0,088; 0,251)	0,012 (-0,070; 0,094)	0,158 (0,043; 0,273)	0,0079

IS: interval spoľahlivosti, Hb: hemoglobín, LDH: laktátdehydrogenáza, LS: metóda najmenších štvorcov
1 Všetky p-hodnoty sú 2-stranné.
2 Rozdiel upravený o stratifikačné faktory randomizácie.
3 Sekundárne koncové ukazovatele sú priemerné zmeny oproti východiskovej hodnote v 16., 20. a 24. týždni pre
Hb, nepriamy bilirubín, retikulocyty, LDH a haptoglobín.

Počas štúdie boli 2 (5,0 %) pacientom v ramene s Pyrukyndom a 7 (17,5 %) pacientom v ramene s placebom podané transfúzie.

Pätnásť zo 16 pacientov so zmenou hladiny Hb v štúdii ACTIVATE pokračovalo v dlhodobej predĺženej štúdii a ich údaje boli vhodné na hodnotenie udržania odpovede. U trinástich sa koncentrácia Hb oproti východiskovej hodnote udržala nad hranicou odpovede ≥ 15 g/l pri poslednom dostupnom hodnotení Hb bez potreby transfúzie. Medián trvania odpovede u 16 pacientov so zmenou hladiny Hb bol 6,9 mesiaca (rozmedzie 3,3 až 18,4 a viac mesiacov).

Pacienti s deficitom PK, ktorým bola pravidelne podávaná transfúzia (ACTIVATE-T)
Účinnosť Pyrukyndu sa skúmala v medzinárodnej, randomizovanej klinickej štúdii s jedným ramenom
(ACTIVATE-T) na 27 dospelých pacientoch s deficitom PK, ktorým bola pravidelne podávaná transfúzia. Pacienti, ktorým bola pravidelne podávaná transfúzia, boli definovaní ako pacienti, ktorí
mali minimálne 6 transfúznych epizód a v anamnéze sa transfúzie vyskytovali v priemere nie častejšie
ako raz za 3 týždne počas 52-týždňového obdobia pred informovaným súhlasom. Neexistovali žiadne obmedzenia týkajúce sa množstva jednotiek RBC prijatých počas 52-týždňového obdobia pred informovaným súhlasom. Pacienti boli zaradení, ak mali zdokumentovanú prítomnosť aspoň
2 mutovaných alel génu PKLR, z ktorých aspoň 1 bola missense mutácia. Pacienti, ktorí boli

homozygotní nosiči mutácie R479H alebo 2 non-missense mutácií (bez prítomnosti ďalšej missense mutácie) génu PKLR neboli zaradení, pretože u týchto pacientov nedošlo k zmene hodnoty Hb (zmena oproti východiskovej hodnote Hb ≥ 1,5 g/dl pri > 50 % hodnotení) v 2. fáze štúdie zameranej na dávkovanie. Po období titrácie dávky s 2 postupnými krokmi zvyšovania dávky až na 50 mg dvakrát denne pacienti pokračovali vo fixnej dávke Pyrukyndu počas 24 týždňov.

U 27 liečených pacientov bol medián trvania liečby Pyrukyndom 40,3 týždňa (rozmedzie 16,3 až
46,3 týždňa). Celkovo bolo 20 (74,1 %) pacientov vystavených pôsobeniu Pyrukyndu počas
> 40 týždňov. Dvadsaťpäť z 27 (92,6 %) pacientov, ktorým bol podávaný Pyrukynd, dostalo po období titrácie dávky optimalizovanú dávku 50 mg dvakrát denne. Medián veku bol 36 rokov (rozmedzie 18 až 68 rokov) a 25,9 % pacientov boli muži; rasa bola hlásená u 85,2 % pacientov,
z ktorých bolo 74,1 % belochov a 11,1 % aziatov. Východiskové charakteristiky ochorenia sú uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6: Východiskové charakteristiky ochorenia u pacientov s deficitom PK, ktorým bola pravidelne podávaná transfúzia (ACTIVATE-T)

Východiskové charakteristiky ochorenia1	Pyrukynd N=27
Hemoglobín (g/l), n Medián (min, max)	27 91,0 (74; 109)
Genotyp PKLR, n (%) Missense/missense Missense/non-missense	20 (74,1) 7 (25,9)
Feritín (µg/l), n Medián (min, max)	18 748,445 (163,42; 5357,04)
Transfúzna záťaž Počet transfúznych epizód štandardizovaných na 24 týždňov, n Medián (min, max) Počet jednotiek RBC štandardizovaných na 24 týždňov, n Medián (min, max)	27 4,15 (2,8; 7,8) 27 6,92 (2,8; 20,3)
Kategória femorálneho T-skóre podľa DXA, n (%) ≤ -2,5 > -2,5 - < -1,0 ≥ -1,0 Chýbajúci údaj	1 (3,7) 15 (55,6) 10 (37,0) 1 (3,7)
Splenektómia v anamnéze, n (%)	21 (77,8)
Cholecystektómia v anamnéze, n (%)	23 (85,2)
Predchádzajúca chelatačná liečba, n (%)'	24 (88,9)

DXA: duálna röntgenová absorpciometria, RBC: erytrocyt
1 n je počet pacientov s úplnými údajmi.

Primárny koncový ukazovateľ, odpoveď na liečbu so znížením počtu transfúzií, bol definovaný ako
≥ 33 % zníženie počtu jednotiek RBC podaných transfúziou počas obdobia fixnej dávky v porovnaní s historickou transfúznou záťažou štandardizovanou na 24 týždňov.

Výsledky účinnosti u pacientov s deficitom PK, ktorým bola pravidelne podávaná transfúzia, sú uvedené v tabuľke 7.

T abuľka 7: Výsledky účinnosti u pacientov s deficitom PK, ktorým bola pravidelne podávaná transfúzia (ACTIVATE-T)

K oncový bod	Pyrukynd N= 27
Pacienti s odpoveďou na liečbu so znížením počtu t ransfúzií, n (%) 95 % IS	10 (37,0) (19,4; 57,6)
P ercentuálne zníženie počtu jednotiek RBC oproti východiskovej hodnote 1 ≥ 33 až < 50 %, n (%) ≥ 50%, n (%)2	1 (3,7) 10 (37,0)
Pacienti bez podanej transfúzie, n (%) 95 % IS	6 (22,2) (8,6; 42,3)

IS: interval spoľahlivosti, RBC: červená krvinka
1 Vypočíta sa ako celkový počet transfúznych jednotiek RBC podaných počas 52 týždňov pred informovaným súhlasom štandardizovaných na 24 týždňov.
2 Jeden pacient s ≥ 50 % znížením počtu jednotiek RBC oproti východiskovej hodnote bol v analýze primárneho
koncového ukazovateľa (odpoveď so znížením počtu transfúzií) pacientom nereagujúcim na liečbu, pretože absolvoval < 12 týždňov liečby v období fixnej dávky.

Všetci šiesti (22,2 %) pacienti, ktorí boli bez transfúzie v ACTIVATE-T, zostali bez potreby transfúzie aj v dlhodobej predĺženej štúdii. Medián trvania odpovede u 6 pacientov so zmenou hodnoty Hb bol
17,0 mesiaca (rozmedzie 11,5 a viac až 21,8 a viac mesiacov).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Pyrukyndom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Staršie osoby

V klinických štúdiách s Pyrukyndom nebol zahrnutý dostatočný počet pacientov vo veku 65 rokov
a viac, aby bolo možné určiť, či reagujú inak ako mladší pacienti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika mitapivátu bola charakterizovaná u zdravých dospelých a pacientov s deficitom PK. Mitapivát sa po perorálnom podaní ľahko vstrebáva, vo veľkej miere sa distribuuje a vykazuje nízky klírens.

Pri opakovanom podávaní bola zjavná autoindukcia klírensu mitapivátu.
Farmakokinetika mitapivátu vykazovala u zdravých dospelých osôb nízku až strednú variabilitu. Absorpcia

Mitapivát sa ľahko vstrebával po jednorazových aj viacnásobných dávkach u zdravých osôb aj
u pacientov s deficitom PK. Medián hodnôt Tmax v rovnovážnom stave bol 0,5 až 1 hodinu po podaní dávky v celom skúmanom dávkovom rozmedzí (5 mg až 700 mg dvakrát denne).

Absolútna biologická dostupnosť po jednorazovej dávke bola približne 73 %.

Mitapivát vykazuje rozpustnosť závislú od pH. Vysoká rozpustnosť sa pozoruje do pH 5,5, pričom pri vyššom pH sa rozpustnosť znižuje, čo môže znížiť absorpciu mitapivátu.

V plyv jedla
Po podaní jednorazovej dávky zdravým osobám a jedle s vysokým obsahom tuku (približne 900 až
1 000 celkovo prijatých kalórií, pričom 500 až 600 kalórií pochádzalo z tukov, 250 kalórií zo
sacharidov a 150 kalórií z bielkovín) nedošlo k žiadnej zmene AUCinf, zatiaľ čo Cmax mitapivátu sa znížilo o 42 %. Podávanie lieku Pyrukynd s jedlom s vysokým obsahom tuku nemalo klinicky významný vplyv na farmakokinetiku mitapivátu.

Distribúcia

Mitapivát sa v plazme vo vysokej miere viaže na bielkoviny (97,7 %) s nízkou distribúciou v RBC.
Priemerný distribučný objem (Vz) bol 135 l.

Biotransformácia

Štúdie in vitro ukazujú, že mitapivát je primárne metabolizovaný CYP3A4. Po podaní jednorazovej
perorálnej dávky 120 mg rádioaktívne značeného mitapivátu zdravým osobám bol hlavnou cirkulujúcou zložkou nezmenený mitapivát.

Štúdie liekových interakcií in vitro

Metabolickédráhy
Mitapivát indukuje CYP3A4 a môže tiež indukovať CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19
a UGT1A1. Mitapivát môže inhibovať CYP3A4.

Transportnésystémyliekov
Mitapivát je substrátom P-gp a môže indukovať a inhibovať P-gp.

Eliminácia

Mitapivát má priemerný t1/2 v rozmedzí od 16,2 do 79,3 hodiny po podaní jednorazovej perorálnej dávky (5 až 2 500 mg) nalačno zdravým osobám. Medián CL/F v rovnovážnom stave odvodený od
populačnej farmakokinetiky bol 11,5, 12,7 a 14,4 l/h pre režimy 5 mg dvakrát denne, 20 mg dvakrát denne a 50 mg dvakrát denne, v uvedenom poradí.

Po jednorazovom perorálnom podaní rádioaktívne značeného mitapivátu zdravým osobám bola celková výťažnosť podanej rádioaktívnej dávky 89,1 %, z toho 49,6 % v moči (2,6 % v nezmenenej forme) a 39,6 % v stolici (menej ako 1 % v nezmenenej forme).

Linearita/nelinearita

AUC a Cmax mitapivátu sa zvyšovali úmerne dávke v klinicky relevantnom rozsahu dávok 5 až 50 mg
dvakrát denne u zdravých osôb a u pacientov s deficitom PK.

Osobitné populácie

Žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetiku mitapivátu sa v závislosti na veku, pohlaví, rase
alebo telesnej hmotnosti nepozorovali.

Staršie osoby
V klinických štúdiách ACTIVATE a ACTIVATE-T bol mitapivát podávaný 5 pacientom vo veku
65 rokov alebo starším. U týchto pacientov sa nepozorovali žiadne rozdiely vo farmakokinetike v porovnaní s mladšími pacientmi.

Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika mitapivátu sa u pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene neskúmala.

P orucha funkcie obličiek
V rámci populačných farmakokinetických analýz sa hodnotil vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku mitapivátu. Bolo hodnotených 24 pacientov s miernou (odhadovaná glomerulárna filtrácia [eGFR] ≥ 60 až ˂ 90 ml/min/1,73 m2) a 4 so stredne ťažkou (eGFR ≥ 30 až
˂ 60 ml/min/1,73 m2) poruchou funkcie obličiek. AUC v rovnovážnom stave bola podobná
u pacientov s normálnou funkciou obličiek a miernou poruchou funkcie obličiek. Geometrický priemer AUC v ustálenom stave u malého počtu pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek bol vyšší ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek, ale bol v rozmedzí AUC
v ustálenom stave, ktoré sa pozorovali u pacientov s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 4.2). Od pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Pediatrická populácia
Farmakokinetika mitapivátu u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Mitapivát nebol karcinogénny u transgénnych myší rasH2 pri podávaní dvakrát denne počas minimálne 26 týždňov až do najvyššej celkovej dennej dávky 500 mg/kg/deň u myších samcov (6,4- násobný rozdiel v expozícii u ľudí) a 250 mg/kg/deň u myších samíc (2,6-násobný rozdiel v expozícii u ľudí).

V 2-ročnej štúdii karcinogenity na potkanoch sa pozorovali proliferačné a neoplastické zmeny
v pečeni, štítnej žľaze, vaječníkoch a pankrease. Nálezy v pečeni a štítnej žľaze sa pripisovali indukcii enzýmov CYP a považovali sa za špecifické pre hlodavce. Vo vaječníkoch sa zaznamenal zvýšený
výskyt a/alebo závažnosť hyperplázie granulóznych a/alebo luteálnych/granulóznvch buniek pri
hodnotách AUC0-12h mitapivátu > 100-násobne vyšších ako rozmedzie pozorované u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke pre ľudí (MRHD) 50 mg dvakrát denne. U mužov zo všetkých dávkových skupín (30, 100 a 300 mg/kg/deň) sa pozorovala zvýšená incidencia a/alebo závažnosť benígnej acinárnej hyperplázie a adenómu exokrinného pankreasu: hladina dávky bez účinku nebola stanovená. Výskyt pankreatických nálezov bol len mimo rozmedzia, ktoré sa pozorovalo v minulosti
u testovaného kmeňa pri dávke 300 mg/kg/deň (47-násobok ľudskej AUC0-12h pri MRHD). Relevancia nálezov z pankreasu pre človeka nie je známa.

Mitapivát nebol mutagénny v in vitro bakteriálnom reverznom mutačnom (Amesovom) teste. Mitapivát nebol klastogénny v in vitro mikrojadrovom teste na ľudských lymfocytoch ani v in vivo mikrojadrovom teste na kostnej dreni potkanov.

V štúdiách embryofetálneho vývoja sa pozorovali nežiaduce účinky na plod pri hodnotách AUC0-12
63-násobne (potkany) a 3,1-násobne (králiky) vyšších ako hodnota AUC0-12h u ľudí pri MRHD.

V štúdii embryofetálnej toxicity na potkanoch bolo perorálne podávanie mitapivátu spojené
s nežiaducimi udalosťami u plodu vrátane zníženia priemerného počtu a podielu životaschopných plodov, nižšej priemernej hmotnosti plodu a vonkajších malformácií, malformácií mäkkých tkanív
a kostry súvisiacich s testovaným liekom. Hladina bez pozorovaného nepriaznivého účinku na matku
a plod (no-observed adverse effect level, NOAEL) bola pri dávke 50 mg/kg/deň (13-násobok ľudskej
AUC 0-12h pri MRHD).

V štúdii embryofetálnej toxicity na králikoch viedlo perorálne podávanie mitapivátu k nižšej priemernej telesnej hmotnosti plodu. Nepozorovali sa žiadne účinky na morfológiu plodu. NOAEL pre matku a plod bola pri dávke 60 mg/kg/deň (1,5-násobok ľudskej AUC 0-12h pri MRHD).

U potkanov sa v štúdiách prenatálneho aj postnatálneho vývoja a juvenilnej toxicity preukázalo, že mitapivát vyvoláva perinatálnu úmrtnosť v súvislosti s dystokiou/predĺženým pôrodom indukovanými liekom pri dávkach ≥ 50 mg/kg/deň (≥ 20-násobok ľudskej AUC0-12h pri MRHD).

V štúdii fertility a skorého embryonálneho vývoja nemalo perorálne podávanie mitapivátu dvakrát denne v dávkach do 300 mg/kg/deň u samcov potkanov a 200 mg/kg/deň u samíc potkanov pred

párením a počas neho a u samíc počas organogenézy za následok žiadne nežiaduce účinky na fertilitu u samcov alebo samíc zvierat. Pozorovali sa reverzibilné nálezy týkajúce sa reprodukčných orgánov mužov a žien, ktoré sa považovali za súvisiace s inhibíciou aromatázy. U mužov sa pozorovali reverzibilné mikroskopické nálezy (degenerácia semenotvorných kanálikov, retencia spermií, atypické reziduálne telieska v semenníkoch a zvýšený výskyt bunkových zvyškov v nadsemenníkoch) korelujúce s abnormálnymi nálezmi hodnotenia spermií (znížená pohyblivosť a hustota spermií, zvýšený počet abnormálnych spermií) pri hodnotách AUC0-12h ≥ 23-násobne vyšších ako je expozícia
u ľudí pri MRHD. U samíc sa pozoroval znížený počet štádií estrálneho cyklu pred párením pri AUC0-
12h hodnotách 49-násobne vyšších ako je expozícia u ľudí pri MRHD a táto zmena ustúpila po ukončení podávania lieku.

V štúdiách toxicity sa po opakovaných podaniach samcom a samiciam potkanov pozorovali zmeny reprodukčných orgánov, ktoré sa pripisovali inhibícii aromatázy. U mužov sa pri hodnotách AUC0-12h
≥ 4,7-násobku expozície ľudí pri MRHD pozorovali nižšie hmotnosti prídavných pohlavných žliaz
a vyššie hmotnosti semenníkov, ako aj mikroskopické nálezy v semenníkoch a prídavných pohlavných
žľazách. U samíc sa pri hodnotách AUC0-12h 3,0-násobku expozície u ľudí objavila vyššia hmotnosť vaječníkov a nižšia hmotnosť maternice a mikroskopické nálezy vo vaječníkoch a vagíne. Všetky nálezy boli reverzibilné.

V juvenilnej toxikologickej štúdii, začatej na potkanoch vo veku 7 dní a liečených až do pohlavnej dospelosti sa väčšina zistení súvisiacich s liečbou považovalo za súvisiace s inhibíciou aromatázy. U mužov sa od nízkej dávky 30 mg/kg/deň (1,5-násobok ľudskej AUC0-12h pri MRHD) pozorovali mikroskopické nálezy v semenníkoch a pri ≥ 150 mg/kg/deň (≥ 22-násobok ľudskej AUC0-12h pri MRHD) sa pozorovali oneskorená pohlavná zrelosť, abnormálne nálezy pri hodnotení spermií
a zmeny v párení a plodnosti. U samíc sa pri vysokej dávke 200 mg/kg/deň (60-násobok ľudskej
AUC0-12h pri MRHD) pozorovali zmeny estrálneho cyklu. Všetky hodnotiteľné reprodukčné zmeny boli reverzibilné alebo čiastočne reverzibilné. Pokles a nárast telesnej hmotnosti súvisiaci s liečbou sa pozoroval u mužov a žien, v uvedenom poradí, pri ≥ 20-násobku ľudskej AUC0-12h pri MRHD a u žien nebol reverzibilný. Kostné zmeny vrátane nižšej hustoty a hmotnosti kostí sa pozorovali pri ≥ 1,5- a
≥ 20-násobnej expozícii u mužov a žien, v uvedenom poradí. Tieto zmeny boli úplne reverzibilné
u žien; u mužov boli úplne reverzibilné pri 1,5-násobku expozície človeka a čiastočne reverzibilné pri vyšších úrovniach expozície.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

mikrokryštalická celulóza
sodná soľ kroskarmelózy manitol (E421)
stearylfumarát sodný

Obalová vrstva

hypromelóza (E464)
oxid titaničitý (E171)
monohydrát laktózy triacetín
indigokarmín - hliník (E132)

Atrament na potlač

šelak (E904)
čierny oxid železitý (E172)

hydroxid amónny (E527)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tablety mitapivátu sa dodávajú v blistrových puzdrách z PVC/PCTFE/Al a v škatuliach. Balenie na titráciu a udržiavanie dávky:
Pyrukynd 5 mgfilmomobalenétablety

Škatuľa obsahuje 56 filmom obalených tabliet vo 4 blistrových puzdrách, každé s obsahom 14 filmom
obalených tabliet.

Pyrukynd 20 mg filmomobalenétablety

Škatuľa obsahuje 56 filmom obalených tabliet vo 4 blistrových puzdrách, každé s obsahom 14 filmom
obalených tabliet.

Pyrukynd 50 mg filmomobalenétablety

Škatuľa obsahuje 56 filmom obalených tabliet vo 4 blistrových puzdrách, každé s obsahom 14 filmom
obalených tabliet.

Balenie na znižovanie dávky:

Pyrukynd 5 mgfilmomobalenétablety

Škatuľa obsahuje 7 filmom obalených tabliet v blistrovom puzdre.

Pyrukynd 20 mg filmomobalenétablety+Pyrukynd5mgfilmomobalenétablety

Každá škatuľa so 14 filmom obalenými tabletami obsahuje:
7 filmom obalených tabliet Pyrukynd 20 mg
7 filmom obalených tabliet Pyrukynd 5 mg

Pyrukynd 50 mg filmomobalenétablety+Pyrukynd20mgfilmomobalenétablety

Každá škatuľa so 14 filmom obalenými tabletami obsahuje:
7 filmom obalených tabliet Pyrukynd 50 mg
7 filmom obalených tabliet Pyrukynd 20 mg

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36
Regus Amsterdam WTC
1077XV Amsterdam
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/1662/001
EU/1/22/1662/002
EU/1/22/1662/003
EU/1/22/1662/004
EU/1/22/1662/005
EU/1/22/1662/006



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.