v odbornej literatúre
U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek je potrebné zvážiť zníženie dávky.
Pri súčasnom podávaní 6-merkaptopurínu spolu s alopurinolom je nevyhnutné dávkovanie 6- merkaptopurínu upraviť tak, že sa podáva len jedna štvrtina obvyklej dávky. Uvedené opatrenie je potrebné preto, že alopurinol znižuje rýchlosť metabolizmu 6-merkaptopurínu
4.3. Kontraindikácie
Precitlivenosť na merkaptopurín alebo ktorúkoľvek zložku prípravku. Hepatopatia.
4.4. Upozornenia a zvláštne opatrenia pri použití
PURI-NETHOL je účinná cytotoxická látka, ktorú možno používať len pod vedením lekára so skúsenosťami s podávaním takýchto látok.
Bezpečné zaobchádzanie s tabletami PURI-NETHOL:
Pri zaobchádzaní s tabletami PURI-NETHOL sa odporúča postupovať podľa zásad platných pre zaobchádzanie s cytostatikami.
Pri delení tabliet je potrebná opatrnosť, aby nedošlo ku kontaminácii rúk alebo vdýchnutiu liečiva.
Sledovanie:
Pretože PURI-NETHOL veľmi účinne tlmí kostnú dreň, je počas indukcie remisie potrebné denné sledovanie krvného obrazu. Počas liečby je potrebné pacientov dôkladne sledovať.
Liečba 6-merkaptopurínom vyvoláva útlm kostnej drene, čo vedie k leukopénii a trombocytopénii.
Pokles počtu leukocytov a trombocytov pokračuje aj po prerušení liečby, preto je potrebné liečbu okamžite prerušiť už pri prvých známkach nadmerného poklesu ich počtu.
Pri včasnom prerušení liečby je útlm kostnej drene reverzibilný.
Počas indukčnej fázy liečby akútnej myeloblastovej leukémie musí pacient často prekonať obdobie relatívnej aplázie kostnej drene a preto je dôležité, aby bolo k dispozícii potrebné zázemie .
PURI-NETHOL je hepatotoxický a preto je potrebné počas liečby v týždenných intervaloch sledovať pečeňové testy. U pacientov s existujúcimi poruchami pečene a u tých, ktorí užívajú iné potenciálne hepatotoxické liečivá, je vhodné častejšie sledovanie. Pacientov je potrebné poučiť, aby v prípade objavenia sa žltačky ihneď prerušili užívanie prípravku.
Počas indukcie remisie môže dôjsť k rýchlej lýze nádorových buniek. Vzhľadom na možný vznik hyperurikémie alebo hyperurikozúrie s rizikom urátovej nefropatie je potrebné sledovať sérovú hladinu kyseliny močovej a jej vylučovanie do moča.
Zriedkavo sa vyskytujú pacienti s vrodeným deficitom enzýmu tiopurín metyltransferázy(TPMT), ktorí môžu byť nadmerne citliví voči myelosupresívnemu účinku 6-merkaptopurínu a majú po začatí liečby prípravkom PURI-NETHOL sklon k rýchlemu vzniku útlmu kostnej drene. Tento problém by mohol byť exacerbovaný spolupodávaním s liekmi , ktoré inhibujú TPMT, tak ako olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín.
Krížová rezistencia zvyčajne existuje medzi 6 mercaptopurínom a tioguanínom (Lanvis).
Dávku 6-merkaptopurínu je potrebné redukovať, keď táto zložka je kombinovaná s ďalšími liekmi ktorých primárna alebo sekundárna toxicita je myelosupresívna.
Mutagenita a karcinogenita:
Zýšenie chromozomálnych aberácií bolo pozorované v periférnych lymfocytoch leukemických pacientov a u jedného pacienta s hypernefrómom, ktorý užíval neudanú dávku 6- merkaptopurínu, a u pacientov s chronickou renálnou chorobou liečených dávkami 0.4 –1.0 mg/ kg/deň.
Boli popísané dva prípady pacientov, výskytu nelymfatických leukémií, ktorí užívali 6- merkaptopurín, v kombinácii s ďalšími liekmi, pre non-neoplastické ochorenia.Jeden prípad bol popísaný, kde pacient bol liečený pre pyoderma gangrenosum s 6-merkaptopurínom a neskoršie rozvinutú nonlymfatickú leukémiu, ale nie je celkom jasné, či to bola súčasť pôvodu ochorenia, alebo či 6-merkaptopurín hral kauzálnu úlohu.
Vznik akútnej myeloblastovej leukémie bol popísaný aj u jedného pacienta s Hodgkinovou chorobou, ktorý bol liečený 6-merkaptopurínom v kombinácii s viacerými ďalšími cytostatikami.
U jednej pacientky užívajúcej 6-merkaptopurín kvôli myastenia gravis došlo po 12,5 rokoch k vzniku chronickej myeloidnej leukémie
4.5. Liekové a iné interakcie
V prípade súčasného podávania alopurinolu a 6-merkaptopurínu je nevyhnutné podávať len jednu štvrtinu obvyklej dávky 6-merkaptopurínu, lebo alopurinol znižuje rýchlosť jeho metabolizmu
Bolo popísané zníženie antikoagulačného účinku warfarínu pri jeho súčasnom podávaní s 6- merkaptopurínom
4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
Teratogenita a ovplyvnenie fertility:
PURI-NETHOL má u krýs embryotoxické účinky , ktoré sú závislé na dávke
Pri podávaní 6-merkaptopurínu počas gravidity boli popísané pôrody normálnych detí , ale aj výskyt potratov, predčasných pôrodov a vývojových vád Jedna pacientka s leukémiou liečená počas gravidity 6-merkaptopurínom v dávke 100 mg denne (spolu s ožiarením sleziny) porodila jedno nedonosené dieťa bez vrodených vád. Pri druhej gravidite bola táto matka liečená okrem
6-merkaptopurínu aj busulfanom v dávke 4 mg denne. Dieťa narodené z tejto gravidity malo početné závažné vrodené vady zahŕňajúce zákal rohovky, mikroftalmiu, rozštep podnebia a hypopláziu štítnej žľazy a ovárií
Malý počet sledovaní nedovoľuje posúdiť stupeň rizika liečby prípravkom PURI-NETHOL počas gravidity. V každom individuálnom prípade je potrebné zvážiť možné ohrozenie plodu v porovnaní s očakávaným prospechom pacientky.
U mladého muža s akútnou leukémiou, ktorý bol liečený 6-merkaptopurínom 150 mg denne a prednizónom 80 mg denne, bola popísaná prechodná závažná oligospermia. Po dvoch rokoch od ukončenia liečby bol počet spermií normálny a tento muž splodil zdravé dieťa
Tak, ako pri liečbe všetkými cytostatikami aj v prípade, že jeden z partnerov užíva PURI- NETHOL, je potrebné odporučiť príslušnú antikoncepciu.
Dojčenie:
Matky užívajúce PURI-NETHOL by nemali dojčiť.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Nie sú údaje.
4.8. Nežiaduce účinky
Hlavným nežiaducim účinkom liečby 6-merkaptopurínom je útlm kostnej drene, ktorý vedie k leukopénii a trombocytopénii.
U experimentálnych zvierat aj u človeka je 6-merkaptopurín hepatotoxický. Histologické nálezy u človeka zahŕňajú hepatocelulárnu nekrózu a biliárnu stázu
Výskyt hepatotoxicity je značne kolísavý a môže sa vyskytnúť pri akejkoľvek dávke, je však častejší pri prekročení odporúčaného dávkovania 2,5 mg/kg telesnej hmotnosti denne
Sledovaním pečeňových testov možno zachytiť poškodenie pečene vo včasnom štádiu Pri včasnom vysadení 6-merkaptopurínu je toto poškodenie obvykle reverzibilné , ale boli popísané aj prípady fatálneho poškodenia pečene
Príležitostne sa môže vyskytnúť nechutenstvo, nevoľnosť a vracanie
Pri neregistrovanom použití 6-merkaptopurínu pri zápalových ochoreniach čriev bol popísaný výskyt pankreatitídy
Počas užívania 6-merkaptopurínu bol popísaný výskyt ulcerácií v ústach a zriedkavo sa vyskytli aj črevné ulcerácie
Zriedkavými komplikáciami sú liekmi-indukovaná horúčka a kožné vyrážky
4.9 Predávkovanie
Agresívne liečebné postupy nie sú pri predávkovaní 6-merkaptopurínom opodstatnené
Hlavné toxické účinky spočívajúce v útlme kostnej drene sú pravdepodobnejšie pri chronickom predávkovaní než pri jednorázovom užití prípravku PURI-NETHOL. Riziko predávkovania tiež zvyšuje súčasné užívanie alopurinolu (pozri 4.5 Liekové a iné interakcie). Nie je známe žiadne antidotum. Je potrebné starostlivo sledovať krvný obraz a v prípade potreby vykonať príslušné podporné opatrenia vrátane transfúzie.'
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatikum, imunosupresívum. ATC:L01BB02
Mechanizmus účinku:
6-merkaptopurín je analóg adenínu, jednej z báz potrebnej na biosyntézu nukleových kyselín a purínovej bázy hypoxantínu. Preto PURI-NETHOL pôsobí ako antimetabolit a inhibuje syntézu nukleových kyselín v množiacich sa bunkách. Farmakologicky účinné sú aj metabolity 6- merkaptopurínu.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom podaní 6-merkaptopurínu je jeho biodostupnosť značne variabilná. Keď sa podávala 14 pacientom dávka 75 mg_telesný povrch, priemerná biodostupnosť podávanej dávky bola 16%, s rozsahom od 5% do 37%.
Variabilná biodostupnosť je pravdepodobne výsledkom z významného podielu metabolizmu 6- merkaptopurínu počas prvého prechodu metabolizmom pečene. Priemerný čas vrcholnej koncentrácie v plazme je 2,2 h s rozsahom od 0,5 do 4 h. Polčas eliminácie 6-merkaptopurínu je
90 M – 1 30 minút, ale dlhší polčas majú aktívne metabolity. Zrejmý klírens tela je 4832 M-1
2562 ml) min) telesný povrch. Prienik 6-merkaptopurínu do cerebrospinálneho moku je nízky. Cytotoxický účinok 6-merkaptopurínu môže ovplyvňovať hodnoty červených krviniek, 6- merkaptopurínom derivovaných tioguanínových nukleotidov, ale nie koncentráciu 6- merkaptopurínu v plazme.
Metabolická alterácia je hlavným spôsobom eliminácie 6-merkaptopurínu. Obličkami sa vylučuje približne 7% 6-merkaptopurínu nezmeneného do 12 h po podaní. Hlavný katabolický enzým 6- merkaptopurínu je xantín oxidáza, ktorá zmení liek na inaktívny metabolit kyseliny 6 – tiomočovej.Tento metabolit je vylučovaný močom.
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
PURI-NETHOL, podobne ako iné antimetabolity, je potenciálne mutagénny. Bolo popísané chromozomálne poškodenie u potkanov aj u človeka
Vzhľadom na mechanizmus účinku na úrovni deoxyribonukleovej kyseliny (DNA) je 6- merkaptopurín potenciálny karcinogén a pri liečbe je potrebné vziať riziko karcinogenity do úvahy.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Zoznam pomocných látok Lactosum monohydricum Amylum
Amylum hydrolysatum
Acidum stearicum
Magnesii stearas
6.2. Inkompatibility
Nie sú údaje.
6.3. Čas použiteľnosti
5 rokov.
6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Uchovávať pri teplote do 25° C. Chráňte pred svetlom. Uchovávajte na suchom mieste.
6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Liekovka z hnedého skla so šraubovacím PE uzáverom, písomná informácia pre používateľa, papierová skladačka.
25 x 50 mg
6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Bezpečné zaobchádzanie s tabletami PURI-NETHOL:
Pri zaobchádzaní s tabletami PURI-NETHOL sa odporúča postupovať podľa zásad platných pre zaobchádzanie s cytostatikami.
Pri delení tabliet je potrebná opatrnosť, aby nedošlo ku kontaminácii rúk alebo vdýchnutiu liečiva.
7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii
GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o., Bratislava, Slovenská republika
8. Registračné číslo
44/0228/99-S
9. Dátum registrácie/ Dátum predĺženia registrácie
10.1.2000
10. Dátum poslednej revízie textu
Marec 2007