ie obličiek a pečene U pacientov s poškodením obličiek možno použiť podobnú schému dávkovania, keďže tento stav nemá vplyv na klírens donepeziliumchloridu.
Vzhľadom na možnosť zhoršenia ochorenia pri miernom až stredne ťažkom stupni poškodenia pečene (pozri časť 5.2.), zvýšenie dávky sa má vykonať podľa individuálnej znášanlivosti. Nie sú údaje o liečbe pacientov s vážnym poškodením pečene.

Deti a dospievajúci

Použitie PROMEMORE sa netýka detí a dospievajúcich.

Spôsob podania
PROMEMORE sa užíva perorálne večer, krátko pred spaním.

4.3 Kontraindikácie

Donepezil je kontraindikovaný u pacientov so známou precitlivenosťou na donepeziliumchlorid, piperidínové deriváty alebo na niektorú z pomocných látok lieku.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie donepezilu u pacientov s ťažkým stupňom Alzheimerovej demencie, pri iných typoch demencie alebo iných typoch poškodenia pamäti (napr. zníženie kognitívnych schopností súvisiace s vekom) sa neštudovalo.
Anestézia: Donepezil ako inhibítor cholínesterázy pravdepodobne môže zhoršiť relaxáciu svalstva sukcinylcholínového typu počas anestézie.
Vplyv na kardiovaskulárny systém: Inhibítory cholínesterázy svojím farmakologickým účinkom môžu vagotonicky pôsobiť na frekvenciu srdca (napr. bradykardia). Možnosť takéhoto účinku môže byť zvlášť významná u pacientov so syndrómom chorého sínusu alebo pri iných poruchách supraventrikulárneho srdcového prevodu, ako je sinoatriálna a atrioventrikulárna blokáda.
Boli tiež hlásené synkopy a záchvaty. Pri vyšetrovaní takýchto pacientov sa má myslieť aj na možnosť srdcovej blokády alebo dlhej sínusovej pauzy.
Vplyv na gastrointestinálny systém: U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku peptických vredov, napr. s vredovou chorobou v anamnéze alebo u tých, ktorí súčasne užívajú nesteroidové antiflogistiká (NSAIDs), sa majú sledovať možné symptómy. Klinické štúdie s donepezilom však nedokázali častejší výskyt žalúdočných vredov alebo gastrointestinálneho krvácania v porovnaní s placebom.
Vplyv na urogenitálny systém: Cholinomimetiká môžu spôsobiť obštrukciu odtoku moču, hoci sa tento jav v klinických štúdiách s donepezilom nepozoroval.
Vplyv na nervový systém: Epileptické záchvaty – cholinomimetikám sa pripisuje určitý potenciál vyvolávať generalizované konvulzie. Epileptické záchvaty však môžu byť aj prejavom Alzheimerovej choroby.
Cholinomimetiká môžu exacerbovať alebo indukovať extrapyramídové symptómy.
Vplyv na pľúcny systém: Inhibítory cholínesterázy pre svoj cholinomimetický účinok sa majú s opatrnosťou predpisovať pacientom s anamnézou astmy alebo obštrukčnej choroby pľúc.
Donepezil sa nemá podávať súčasne s inými inhibítormi acetylcholínesterázy a agonistami alebo antagonistami cholinergného systému.
Ťažká porucha funkcie pečene: Nie sú údaje o pacientoch s ťažkým poškodením funkcie pečene.
Laktóza
Pacienti so zriedkavými vrodenými poruchami galaktózovej intolerancie, s laponským deficitom laktázy alebo glukózo‑galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.
Mortalita v klinických štúdiách s vaskulárnou demenciou
Uskutočnili sa tri klinické štúdie trvajúce 6 mesiacov, v ktorých sa sledovali jedinci spĺňajúci kritériá podľa NINDS‑AIREN možnej alebo pravdepodobnej vaskulárnej demencie (VD). Uvedené kritériá podľa NINDS‑AIREN sú navrhnuté za účelom identifikovania pacientov, u ktorých demencia vznikla pravdepodobne iba z vaskulárnych príčin, a za účelom vylúčenia pacientov s Alzheimerovou chorobou.
V prvej štúdii bola mortalita 2/198 (1,0 %) v skupine s donepeziliumchloridom v dávke 5 mg, 5/206 (2,4 %) v skupine s donepeziliumchloridom v dávke 10 mg a 7/199 (3,5 %) v skupine s placebom. V druhej štúdii bola mortalita 4/208 (1,9 %) v skupine s donepeziliumchloridom v dávke 5 mg, 3/215 (1,4 %) v skupine s donepeziliumchloridom v dávke 10 mg a 1/193 (0,5 %) v skupine s placebom. V tretej štúdii bola mortalita 11/648 (1,7 %) v skupine s donepeziliumchloridom v dávke 5 mg a 0/326 (0 %) v skupine s placebom. Kombinovaná mortalita zo všetkých troch štúdií s VD v skupine s donepeziliumchloridom (1,7 %) bola numericky vyššia než v skupine s placebom (1,1 %), avšak tento rozdiel nebol štatisticky významný. Zdá sa, že väčšina úmrtí u pacientov užívajúcich buď donepeziliumchlorid alebo placebo súvisí s rôznymi vaskulárne podmienenými príčinami, ktoré sa u týchto starších ľudí s prítomnými cievnymi ochoreniami môžu očakávať. Analýza všetkých závažných fatálnych a nefatálnych cievnych príhod ukázala, že v skupine s donepeziliumchloridom nebol rozdiel vo frekvencii výskytu v porovnaní s placebom.
V sumárnej analýze štúdií s Alzheimerovou chorobou (n = 4 146), a keď tieto štúdie s Alzheimerovou chorobou boli zosumarizované spoločne so štúdiami s inými formami demencie, vrátane štúdií s vaskulárnou demenciou (celkovo n = 6 888), mortalita v skupinách s placebom numericky prevyšovala mortalitu v skupinách s donepeziliumchloridom.

Deti a dospievajúci
Použitie PROMEMORE sa netýka detí a dospievajúcich

4.5 Liekové a iné interakcie

Donepeziliumchlorid, ani jeho metabolity neinhibujú metabolizmus teofylínu, warfarínu, cimetidínu alebo digoxínu u ľudí. Metabolizmus donepeziliumchloridu nie je ovplyvnený súčasným podávaním digoxínu alebo cimetidínu. Štúdie in vitro dokázali, že izoenzýmy cytochrómu P450, CYP3A4 a v menšej miere CYP2D6, sa podieľajú na metabolizme donepezilu. Štúdie liekových interakcií in vitro dokázali, že ketokonazol a chinidín, inhibítory CYP3A4 resp. 2D6, inhibujú metabolizmus donepezilu. Preto tieto, ako aj iné inhibítory CYP3A4, ako sú itrakonazol a erytromycín, a inhibítory CYP2D6, ako fluoxetín, môžu inhibovať metabolizmus donepezilu. V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi ketokonazol zvyšoval priemerné koncentrácie donepezilu o 30 %. Enzýmové induktory, ako sú rifampicín, fenytoín, karbamazepín a alkohol, môžu znižovať hladinu donepezilu. Keďže rozsah inhibičného ani indukčného pôsobenia nie je známy, tieto liekové kombinácie treba indikovať opatrne. Donepeziliumchlorid má potenciál interagovať s liekmi, ktoré majú anticholinergný účinok. Rovnako je známy potenciál pre synergický účinok pri súčasnej liečbe liekmi, ako sú sukcinylcholín, iné neuromuskulárne blokátory alebo cholinergné antagonisty, či betablokátory, ktoré ovplyvňujú srdcový prevod.

Deti a dospievajúci
Použitie PROMEMORE sa netýka detí a dospievajúcich

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita:

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití donepezilu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogénny účinok, ale preukázali peri ‑ a postnatálnu toxicitu (pozri časť 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
PROMEMORE sa má používať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia:

Donepezil sa vylučuje do mlieka potkaních matiek. Nie je známe, či sa donepeziliumchlorid vylučuje do materského mlieka, keďže nie sú k dispozícii štúdie u dojčiacich žien. Preto ženy, ktoré užívajú donepezil, nesmú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Donepezil má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Demencia môže negatívne ovplyvniť schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Okrem toho donepezil môže spôsobiť únavu, závraty a svalové kŕče, najmä v začiatočnej fáze liečby a pri zvýšení dávky. Ošetrujúci lekár musí u pacientov užívajúcich donepezil pravidelne posudzovať schopnosť naďalej viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšími nežiaducimi účinkami sú hnačka, svalové kŕče, únava, nauzea, vracanie a nespavosť.
Nežiaduce reakcie hlásené viac ako v jednom prípade sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (³ 1/10), časté (³ 1/100 až < 1/10), menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných zdrojov).

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Infekcie a nákazy		príznaky nachladnutia
Poruchy metabolizmu a výživy		anorexia
Psychické poruchy		halucinácie** agitovanosť** agresívne správanie**
Poruchy nervového systému		synkopa* závrat nespavosť	záchvat*	extrapyramídové symptómy
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			bradykardia	sinoatriálna blokáda atrioventrikulárna blokáda
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka nauzea	vracanie abdominálne ťažkosti	gastrointestinál-ne krvácanie žalúdočné vredy a vredy na dvanástniku
Poruchy pečene a žlčovýchciest				dysfunkcie pečene vrátane hepatitídy***
Poruchy kože a podkožného tkaniva		vyrážka pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		svalové kŕče
Poruchy obličiek a močových ciest		močová inkontinencia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	bolesť hlavy	únava bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia			mierne zvýšenie sérovej koncentrácie svalovej kreatínkinázy
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu		úraz

* Pri vyšetrovaní pacientov kvôli synkope alebo záchvatom sa má zvážiť možnosť srdcovej blokády alebo dlhej sínusovej pauzy (pozri časť 4.4.).
** Hlásenia o halucináciách, agitovanosti a agresívnom správaní uvádzajú, že ustúpili po znížení dávky alebo prerušení liečby.
*** V prípadoch nevysvetlenej dysfunkcie pečene sa má zvážiť vysadenie donepezilu.

Deti a dospievajúci

Použitie PROMEMORE sa netýka detí a dospievajúcich

4.9 Predávkovanie
Predpokladaná priemerná letálna dávka donepeziliumchloridu po podaní jednorazovej perorálnej dávky myšiam je 45 mg/kg a potkanom 32 mg/kg, teda približne 225‑krát a 160‑krát vyššia, ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí 10 mg/deň. Príznaky cholinergnej stimulácie v závislosti od dávky sa pozorovali na zvieratách a prejavovali sa ako zníženie spontánnej pohyblivosti, ležanie na bruchu, tackavá chôdza, slzenie, klonické kŕče, oslabené dýchanie, slinenie, zúženie zreníc, fascikulácie a nižšia teplota povrchu tela.
Predávkovanie inhibítormi cholínesterázy môže viesť ku cholinergnej kríze s typickými príznakmi, ako sú ťažká nauzea, vracanie, slinenie, potenie, bradykardia, hypotenzia, respiračný útlm, kolaps a kŕče. Je možné zvýšenie svalovej slabosti, čo môže mať za následok smrť, ak sú postihnuté dýchacie svaly.
Pri každom predávkovaní je potrebné vykonať všeobecné podporné opatrenia. Ako antidotum pri predávkovaní donepezilom sa môžu použiť terciárne anticholinergiká, napr. atropín. Odporúča sa titrovať intravenózne aplikovaný atropíniumsulfát až do nástupu účinku takto: začiatočná dávka 1,0 – 2,0 mg intravenózne s následnými dávkami podľa klinickej odpovede. Zaznamenali sa prípady atypických odpovedí krvného tlaku a srdcovej frekvencie pri podávaní iných cholinomimetík, ak sa súčasne podávali s kvartérnymi anticholinergikami, ako je glykopyrolát. Nie je známe, či donepeziliumchlorid, resp. jeho metabolity možno odstrániť dialýzou (hemodialýzou, peritoneálnou dialýzou alebo hemofiltráciou).

Deti a dospievajúci
Použitie PROMEMORE sa netýka detí a dospievajúcich

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liek na demenciu / anticholínesteráza
ATC kód: N06DA02
Donepeziliumchlorid je špecifický a reverzibilný inhibítor acetylcholínesterázy, dominantnej cholínesterázy v mozgu. Donepeziliumchlorid je in vitro viac než 1000‑násobne účinnejší inhibítor tohto enzýmu ako butyrylcholínesterázy, enzýmu, ktorý je prítomný najmä mimo centrálnej nervovej sústavy.
Alzheimerova demencia
U pacientov s Alzheimerovou demenciou, ktorí boli zaradení do klinických štúdií, podanie dávky 5 mg alebo 10 mg donepeziliumchloridu 1‑krát denne spôsobilo stabilizovanú inhibíciu účinku acetylcholínesterázy (meranú v membránach erytrocytov), a to 63,6 % resp. 77,3 % pri meraní po užití dávky 5 alebo 10 mg. Inhibícia acetylcholínesterázy (AChE) v červených krvinkách donepeziliumchloridom korelovala so zmenami v ADAS‑cog, v citlivej škále, ktorá sa používa k hodnotení pamäti. Potenciál donepeziliumchloridu ovplyvniť základné neuropatologické zmeny sa neštudoval. Preto nemožno očakávať, že donepeziliumchlorid má akýkoľvek vplyv na progresiu základnej choroby.'
Účinnosť liečby Alzheimerovej choroby donepeziliumchloridom sa skúmala v štyroch placebom kontrolovaných klinických skúšaniach, a to v 2 skúšaniach s dĺžkou liečby 6 mesiacov a v 2 skúšaniach s dĺžkou liečby 1 rok.
V klinických štúdiách sa vykonala analýza na záver 6‑mesačnej liečby donepezilom, pričom sa použila kombinácia troch kritérií účinnosti: ADAS‑cog (meranie kognitívneho výkonu), CIBIC (“Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input“) – hodnotiaci rozhovor lekára s ošetrovateľom o zmene stavu pacienta (hodnotenie globálnej funkcie) a ADL – CDRS (“Activities of Daily Living Subscale of the Clinician Dementia Rating Scale“) – hodnotenie subškálou aktivít každodenného života podľa frekvenčnej stupnice klinickej demencie (hodnotenie komunikačných schopností, aktivita doma, záľuby a osobná starostlivosť).
Pacienti, ktorí splnili kritériá uvedené nižšie, sa považovali za pacientov, ktorí odpovedali na liečbu.

Odpoveď = Zlepšenie ADAS‑cog najmenej o 4 body

Nezhoršenie CIBIC +
Nezhoršenie ADL – CDRS

	Odpoveď v %
	Celý začiatočný súbor pacientov n = 365	Hodnotiteľný súbor pacientov n = 352
Skupina s placebom	10 %	10 %
Skupina s 5 mg donepezilu	18 %*	18 %*
Skupina s 10 mg donepezilu	21 %*	22 %**

* p < 0,05 resp. ** p < 0,01
 
Donepezil viedol v závislosti od dávky k štatisticky významnému percentuálnemu zvýšeniu počtu pacientov, ktorí odpovedali na liečbu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vstrebávanie: Maximálne plazmatické hladiny sa dosiahnu približne 3 – 4 hodiny po perorálnom podaní. Plazmatické koncentrácie a plocha pod krivkou sa zvyšujú proporcionálne s dávkou. Terminálny dispozičný polčas je približne 70 hodín, to znamená, že opakované podávanie dávok 1‑krát denne vedie k postupnému dosiahnutiu stabilizovaného stavu. Približne stabilizovaný stav sa dosiahne do 3 týždňov od začiatku terapie. Po dosiahnutí stabilizovaného stavu majú plazmatické koncentrácie donepeziliumchloridu a s tým súvisiaci farmakodynamický účinok iba malú variabilitu počas dňa.

Príjem potravy neovplyvňoval absorpciu donepeziliumchloridu.
Distribúcia: Približne 95 % donepeziliumchloridu sa u človeka viaže na plazmatické proteíny. Väzba aktívneho metabolitu 6‑O‑desmetyldonepezilu na plazmatické proteíny nie je známa. Distribúcia donepeziliumchloridu do rozličných tkanív tela nebola doposiaľ detailne študovaná. Avšak v bilančnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi (muži) 240 hodín po podaní jednorazovej dávky 5 mg ¹⁴C označeného donepeziliumchloridu sa nevylúčilo približne 28 % označeného donepezilu. To naznačuje, že donepeziliumchlorid, resp. jeho metabolity môžu ostávať v tele viac ako 10 dní.
Metabolizmus/Vylučovanie: Donepeziliumchlorid sa vylučuje do moču jednak nezmenený a jednak metabolizovaný cytochrómovým systémom P‑450 na viacero metabolitov, z ktorých nie všetky sa zatiaľ podarilo identifikovať. Po podaní jednorazovej dávky 5 mg ¹⁴C označeného donepeziliumchloridu bola plazmatická rádioaktivita vyjadrená ako percento z podanej dávky prítomná predovšetkým ako nezmenený donepeziliumchlorid (30 %), 6‑O‑desmetyldonepezil (11 % ‑ jediný metabolit, ktorý má podobný účinok ako donepeziliumchlorid), donepezil‑cis‑N‑oxid (9 %), 5‑O‑desmetyldonepezil (7 %) a konjugát glukuronidu 5‑O‑desmetyldonepezilu (3 %). Približne 57 % celkovej podanej rádioaktivity sa objavilo v moči (17 % ako nezmenený donepezil) a 14,5 % v stolici, z čoho sa dá usudzovať, že biotransformácia a vylučovanie do moču sú hlavné spôsoby eliminácie. Nie sú žiadne dôkazy, ktoré by naznačovali, že dochádza k enterohepatálnej recirkulácii donepeziliumchloridu, resp. niektorého z jeho metabolitov.
Plazmatické koncentrácie donepezilu sa znižujú s polčasom približne 70 hodín.
Pohlavie, rasa a fajčenie nemajú klinicky významný vplyv na plazmatické koncentrácie donepeziliumchloridu. Farmakokinetika sa zatiaľ metodicky nesledovala u zdravých starších osôb, u pacientov s Alzheimerovou demenciou alebo pacientov s vaskulárnou demenciou. Avšak priemerné plazmatické hladiny u pacientov boli veľmi blízke hladinám u mladých zdravých dobrovoľníkov.
Pacienti s miernym až stredne ťažkým stupňom poškodenia pečene mali zvýšené ustálené koncentrácie donepezilu; priemernú hodnotu AUC o 48 % a priemernú hodnotu C_max o 39 % (pozri časť 4.2.).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Rozsiahle sledovanie na experimentálnych zvieratách ukázalo, že táto látka má málo odlišných účinkov ako predpokladané farmakologické účinky vyplývajúce z jej aktivity ako cholinergného stimulátora (pozri časť 4.9). Donepezil nie je mutagénny podľa analyzovaných zmien v bunkách baktérií a cicavcov. Určité klastogénne účinky sa pozorovali in vitro pri koncentráciách zjavne toxických pre bunky a pri 3000‑násobne vyššej koncentrácii, ako sú ustálené plazmatické koncentrácie. Nezistili sa klastogénne, ani iné genotoxické účinky na mikronukleárnom modeli myši in vivo. V dlhodobých štúdiách karcinogenity či už na potkanoch alebo na myšiach sa nedokázal žiadny onkogénny potenciál.
Donepeziliumchlorid nemal žiadny vplyv na fertilitu potkanov a nemal teratogénny účinok na potkany a králiky, zistil sa však mierny účinok na počet mŕtvonarodených mláďat a prežívanie mláďat krátko po narodení pri podávaní gravidným samiciam potkanov v dávke 50‑krát vyššej, ako je stanovená dávka pre ľudí (pozri časť 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety obsahuje:lactosum monohydricum, maydis amylum, cellulosum microcristallinum, carboxymethylamylum natricum, magnesii stearas
Filmotvorná vrstva obalu obsahuje: hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum

6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti
3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávať pri teplote do 25 °C

6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/PVDC/Al blister, škatuľka.
30, 60, 90 a 120 filmom obalených tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť vrátený do lekárne

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii
SVUS Pharma a.s., Smetanovo nábřeží 1238/20a, 500 02 Hradec Králové, Česká republika

8. registračné číslo
PROMEMORE 5 mg: 06/0446/11-S
PROMEMORE 10 mg: 06/0447/11-S

9. Dátum PRVEJ registrácie / predĺženia registrácie
12.07.2011

10. Dátum poslednej revízie textu
Október 2011