ho pregabalínu približne 98 % rádioaktivity stanovenej v moči predstavoval nezmenený pregabalín. N-metylovaný derivát pregabalínu, hlavný metabolit pregabalínu v moči, predstavoval
0,9 %. V predklinických štúdiách sa nezistila racemizácia S-enancioméru pregabalínu na
R-enanciomér.
Eliminácia
Pregabalín sa eliminuje zo systémovej cirkulácie primárne renálnou exkréciou v nezmenenej forme. Priemerný eliminačný polčas je 6,3 hodiny. Plazmatický klírens a renálny klírens pregabalínu sú priamo úmerné klírensu kreatinínu (pozri časť 5.2 Poškodenie funkcie obličiek).
Je potrebné upraviť dávku u pacientov so zníženými renálnymi funkciami alebo u hemodialyzovaných pacientov (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
Linearita / nelinearita
Farmakokinetika pregabalínu je lineárna v odporúčanom rozsahu denných dávok. Interindivuduálna farmakokinetická variabilita pregabalínu je nízka (< 20 %). Farmakokinetiku pri opakovaných dávkach možno predpovedať z údajov pri jednej dávke. Preto nie je potrebné bežné monitorovanie plazmatických koncentrácií pregabalínu.
Pohlavie
Klinické skúšania potvrdili, že pohlavie nemá klinicky signifikantný vplyv na plazmatické koncentrácie pregabalínu.
Poškodenie funkcie obličiek
Klírens pregabalínu je priamo úmerný klírensu kreatinínu. Okrem toho sa pregabalín účinne odstraňuje z plazmy hemodialýzou (po 4-hodinovej hemodialýze klesnú plazmatické koncentrácie pregabalínu asi o 50 %). Vzhľadom na to, že eliminácia obličkami je hlavným spôsobom eliminácie, je potrebné zníženie dávky u pacientov s poškodením funkcie obličiek a doplnková dávka po hemodialýze (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
Poškodenie funkcie pečene
Neboli vykonané žiadne špecifické farmakokinetické štúdie u pacientov s poškodenými pečeňovými funkciami. Keďže pregabalín nepodlieha signifikantnému metabolizmu a vylučuje sa prednostne
v nezmenenej forme močom, neočakáva sa, že by poškodenie pečeňových funkcií signifikantne menilo plazmatické koncentrácie pregabalínu.
Staršie osoby (vo veku nad 65 rokov)
Klírens pregabalínu má tendenciu klesať so stúpajúcim vekom. Tento pokles klírensu pregabalínu je v súlade s poklesom klírensu kreatinínu, ktorý je podmienený stúpajúcim vekom. Zníženie dávky pregabalínu sa môže vyžadovať u pacientov pri vekom podmienenom poškodení renálnych funkcií (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V obvyklých farmakologických štúdiách bezpečnosti u zvierat bol pregabalín dobre tolerovaný
v klinicky relevantných dávkach. V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a opíc sa pozorovali účinky na CNS vrátane hypoaktivity, hyperaktivity a ataxie. Zvýšená incidencia atrofie retiny, bežne pozorovaná u starnúcich potkaních albínov, sa zistila po dlhodobej expozícii pregabalínu v dávkach ≥ 5-násobku priemernej dávky u človeka pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke.
Pregabalín nebol teratogénny u myší, potkanov ani u králikov. Fetálna toxicita u potkanov a králikov sa vyskytla iba pri dávkach dostatočne prevyšujúcich dávku pre človeka.
V prenatálnych/postnatálnych štúdiách toxicity pregabalín vyvolával vývojovú toxicitu u potomkov potkanov v dávkach > 2-krát vyššších, než je odporúčaná maximálna dávka pre človeka.
Nežiaduce účinky na fertilitu u samčekov a samičiek potkanov sa pozorovali iba pri expozíciách dostatočne vyšších, než je terapeutická expozícia. Nežiaduce účinky na samčie reprodukčné orgány a parametre spermií boli reverzibilné a vyskytli sa iba pri expozíciách dostatočne vyšších, než je terapeutická expozícia, alebo boli spojené so spontánnymi degeneratívnymi procesmi na samčích reprodukčných orgánoch u potkana. Preto sa týmto účinkom pripisuje malý alebo žiadny klinický význam.
Na základe výsledkov mnohých in vitro a in vivo skúšok možno prehlásiť, že pregabalín nie je genotoxický.
Dvojročné štúdie karcinogenicity s pregabalínom boli vykonané na potkanoch a myšiach. Nepozorovali sa žiadne nádory u potkanov v dávkach až do 24-násobku priemernej dávky u človeka pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke 600 mg/deň. U myší sa nezistil zvýšený výskyt nádorov v dávkach podobných priemernej dávke u človeka, ale zvýšený výskyt hemangiosarkómov sa pozoroval pri vyšších dávkach. Negenotoxický mechanizmus tvorby pregabalínom indukovaných nádorov u myší zahrňuje zmeny krvných doštičiek a súvisiacu proliferáciu endoteliálnych buniek. Tieto zmeny krvných doštičiek neboli prítomné u potkanov alebo u ľudí na základe krátkodobých
a limitovaných dlhodobých klinických údajov. Neexistuje dôkaz, ktorý by naznačoval súvisiace riziko u ľudí.
U mladých potkanov sa druhy toxicity kvantitatívne nelíšili od tých, ktoré sa pozorovali u dospelých potkanov. Avšak mladé potkany sú oveľa senzitívnejšie. Pri terapeutických dávkach sa dokázali klinické príznaky hyperaktivity CNS a bruxizmus a niektoré zmeny v raste (prechodné potlačenie prírastku telesnej hmotnosti). Účinky na pohlavný cyklus sa pozorovali pri 5-násobku terapeutickej dávky u človeka. Znížená odpoveď na akustický podnet sa pozorovala u mladých potkanov
1 - 2 týždne po expozícii pri > 2-násobku terapeutickej dávky u človeka. Deväť týždňov po expozícii sa už tento účinok viac nepozoroval.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly: monohydrát laktózy kukuričný škrob mastenec
Obal kapsuly:
želatína
oxid titaničitý (E171)
laurylsíran sodný
koloidný oxid kremičitý bezvodý
čistená voda
Potlač:
šelak
čierny oxid železitý (E172)
propylénglykol hydroxid draselný
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/Al blistre obsahujúce 14, 21, 56, 84, 100 alebo 112 (2 x 56) tvrdých kapsúl.
100 x 1 tvrdá kapsula v PVC/Al blistroch s perforáciou, umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich,
Kent
CT13 9NJ Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/14/916/001-007
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: Dátum posledného predĺženia:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu/.
1
. NÁZOV LIEKU
Pregabalin Pfizer 50 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 50 mg pregabalínu.
Pomocné látky:
Každá tvrdá kapsula obsahuje tiež 70 mg monohydrátu laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula
Biela, označená čiernym nápisom “Pfizer“ na uzávere a “PGN 50“ na tele kapsuly. Telo kapsuly je označené aj čiernym pruhom.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Neuropatická bolesť
Pregabalin Pfizer je indikovaný na liečbu periférnej a centrálnej neuropatickej bolesti u dospelých.
Epilepsia
Pregabalin Pfizer je indikovaný ako prídavná liečba u dospelých s parciálnymi záchvatmi s alebo bez sekundárnej generalizácie.
Generalizovaná úzkostná porucha
Pregabalin Pfizer je indikovaný na liečbu generalizovanej úzkostnej poruchy (GAD = Generalised
Anxiety Disorder) u dospelých.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Rozsah dávkovania je 150 až 600 mg denne, podáva sa rozdelene v dvoch alebo troch dávkach.
Neuropatická bolesť
Liečbu pregabalínom možno začať dávkou 150 mg denne, ktorá sa podáva rozdelená v dvoch alebo troch dávkach. Podľa individuálnej odpovede pacienta a tolerancie možno dávku po 3 až 7-dňovom intervale zvýšiť na 300 mg denne a ak je to potrebné, až na maximálnu dávku 600 mg denne po ďalšom 7-dňovom intervale.
Epilepsia
Liečbu pregabalínom možno začať dávkou 150 mg denne, ktorá sa podáva rozdelená v dvoch alebo troch dávkach. Podľa individuálnej odpovede pacienta a tolerancie možno dávku po 1 týždni zvýšiť na
300 mg denne. Maximálnu dennú dávku 600 mg možno dosiahnuť po ďalšom týždni.
Generalizovaná úzkostná porucha
Rozsah dávkovania je 150 až 600 mg denne, podáva sa rozdelene v dvoch alebo troch dávkach. Potreba liečby sa musí pravidelne opakovane posúdiť.
Liečbu pregabalínom možno začať dávkou 150 mg denne. Podľa individuálnej odpovede pacienta
a tolerancie možno dávku po 1 týždni zvýšiť na 300 mg denne. Po ďalšom týždni možno dávku zvýšiť
na 450 mg denne. Maximálnu dennú dávku 600 mg možno dosiahnuť po ďalšom týždni.
Prerušenie liečby pregabalínom
V súlade so súčasnou klinickou praxou, ak sa musí liečba pregabalínom prerušiť, odporúča sa, aby sa to urobilo postupne počas minimálne 1 týždňa bez ohľadu na indikáciu (pozri časti 4.4 a 4.8).
Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Pregabalín sa zo systémovej cirkulácie primárne eliminuje v nezmenenej forme renálnou exkréciou. Keďže klírens pregabalínu je priamo úmerný klírensu kreatinínu (pozri časť 5.2), dávka u pacientov
s poškodenými renálnymi funkciami sa musí znižovať individuálne podľa klírensu kreatinínu (CLcr), ako je uvedené v tabuľke 1 použitím nasledovného vzorca:
é1,23 ´ [140 - vek (roky)] x hmotnoť (kg) ù
CLcr (ml/min) = ê
êë
kreatinín v sére ( mmol/l)
ú ( x 0,85 u žien)
úû
Pregabalín možno efektívne odstrániť z plazmy hemodialýzou (50 % lieku počas 4 hodín).
U hemodialyzovaných pacientov sa denná dávka pregabalínu musí upraviť podľa renálnych funckcií. K dennej dávke treba pridať doplnkovú dávku okamžite po každej 4-hodinovej hemodialýze (pozri tabuľku 1).
Tabuľka 1 Úprava dávky pregabalínu podľa renálnych funkcií
Klírens kreatinínu
(CLcr) (ml/min)
|
Celková denná dávka pregabalínu *
|
Dávkovací režim
|
| Úvodná dávka
(mg/deň)
| Maximálna dávka
(mg/deň)
|
|
≥ 60
| 150
| 600
| BID alebo TID
|
≥ 30 – < 60
| 75
| 300
| BID alebo TID
|
≥ 15 – < 30
| 25 – 50
| 150
| Jedenkrát denne alebo BID
|
< 15
| 25
| 75
| Jedenkrát denne
|
Doplnkové dávkovanie po hemodialýze (mg)
|
| 25
| 100
| Jedna dávka+
|
TID = tri rozdelené dávky
BID = dve rozdelené dávky
* Celková denná dávka (mg/deň) sa má rozdeliť podľa dávkovacieho režimu a vyjadriť v mg/dávka
+ Doplnková dávka je jedna dodatočná dávka
Pacienti s poškodením funkcie pečeneNevyžaduje sa žiadna úprava dávky u pacientov s poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Deti a dospievajúciBezpečnosť a účinnosť Pregabalinu Pfizer u detí mladších ako 12 rokov a u dospievajúcich (vo veku
12 - 17 rokov) neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Staršie osoby (vo veku nad 65 rokov)
Starší pacienti môžu vyžadovať zníženie dávky pregabalínu z dôvodu zníženej renálnej funkcie (pozri pacienti s poškodením funkcie obličiek).
Spôsob podania
Pregabalin Pfizer sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Pregabalin Pfizer je určený iba na perorálne použitie.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Diabetickí pacienti
Podľa súčasnej klinickej praxe u niektorých diabetických pacientov s prírastkom hmotnosti počas liečby pregabalínom môže byť potrebné upraviť hypoglykemickú liečbu.
Reakcie z precitlivenosti
Po uvedení lieku na trh boli zaznamenané hlásenia o rekciách z precitlivenosti vrátane prípadov angioedému. Liečba pregabalínom sa musí okamžite ukončiť, ak sa vyskytnú príznaky angioedému, ako sú faciálny, periorálny opuch alebo opuch horných dýchacích ciest.
Závrat, somnolencia, strata vedomia, zmätenosťa mentálne poškodenie
Liečba pregabalínom sa dáva do súvisu so závratom a somnolenciou, ktoré mohli zvýšiť výskyt náhodných zranení (pádom) u staršej populácie. Existujú tiež hlásenia po uvedení lieku na trh o strate vedomia, zmätenosti a mentálnom poškodení. Preto pacientom sa má poradiť, aby boli opatrní, pokým sa neoboznámia s možnými účinkami lieku.
Účinky spojené s videním
V kontrolovaných klinických skúšaniach hlásila väčšia časť pacientov liečených pregabalínom ako pacientov liečených placebom rozmazané videnie, ktoré vo väčšine prípadov ustúpilo pri pokračovaní dávkovania. V klinických štúdiách, v ktorých bolo zahrnuté aj oftalmologické vyšetrenie, bol výskyt zníženia zrakovej ostrosti a zmien zorného poľa väčší u pacientov liečených pregabalínom ako
u pacientov liečených placebom; výskyt zmien na očnom pozadí bol väčší u pacientov liečených placebom (pozri časť 5.1).
Po uvedení lieku na trh boli tiež hlásené nežiaduce reakcie na zrak, vrátane straty zraku, rozmazaného videnia alebo iných zmien zrakovej ostrosti, z ktorých mnohé boli prechodné. Prerušenie liečby pregabalínom môže viesť k vymiznutiu alebo zlepšeniu týchto zrakových príznakov.
Renálne zlyhávanie
Boli hlásené prípady renálneho zlyhávania a v niektorých prípadoch prerušenie liečby pregabalínom viedlo k reverzibilite tejto nežiaducej reakcie.
Vysadenie súčasne podávaných antiepileptík
Nie sú dostatočné údaje týkajúce sa vysadenia súčasne podávaných antiepileptík, akonáhle sa po pridaní pregabalínu dosiahne kontrola záchvatu tak, aby bolo možné podávať pregabalín
v monoterapii.
Abstinenčné príznaky
Po ukončení krátkodobej a dlhodobej liečby pregabalínom boli u niektorých pacientov pozorované abstinenčné príznaky. Uvádzajú sa nasledujúce účinky: insomnia, bolesť hlavy, nauzea, úzkosť, hnačka, chrípkový syndróm, nervozita, depresia, bolesť, kŕče, hyperhidróza a závrat. Pacient má byť o tom informovaný na začiatku liečby.
Počas užívania pregabalínu alebo krátko po ukončení liečby pregabalínom sa môžu vyskytnúť kŕče vrátane epileptických záchvatov a záchvatov typu grand mal.
Čo sa týka ukončenia dlhodobej liečby pregabalínom, údaje naznačujú, že výskyt a závažnosť
abstinenčných príznakov môžu byť závislé od dávky.
Kongestívne srdcové zlyhávanie
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady kongestívneho srdcového zlyhávania u niektorých pacientov dostávajúcich pregabalín. Tieto reakcie sú najčastejšie pozorované u starších pacientov
s kardiovaskulárnymi ochoreniami počas liečby pregabalínom na neuropatickú indikáciu. Pregabalín sa má u týchto pacientov podávať s opatrnosťou. Ukončenie podávania pregabalínu môže viesť
k odozneniu reakcie.
Liečba centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poškodenia miechy
Pri liečbe centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poškodenia miechy sa zaznamenal zvýšený výskyt nežiaducich reakcií všeobecne, nežiaducich reakcií centrálnej nervovej sústavy a zvlášť somnolencie. Môže sa to pripísať aditívnemu účinku sprievodnej liečby (napr. spazmolytikami) potrebnej pri tomto ochorení. Toto sa má zvážiť pri predpisovaní pregabalínu pri tomto ochorení.
Samovražedné myšlienky a správanie
Samovražedné myšlienky a správanie boli hlásené u pacientov liečených antiepileptikami pri niekoľkých indikáciách. Meta-analýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií antiepileptík tiež ukázala málo zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u pregabalínu.
Pacienti majú byť preto sledovaní kvôli znakom samovražedných myšlienok a správania a má sa u nich zvážiť vhodná liečba. Pacienti (a ich opatrovatelia) majú byť upozornení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa znaky samovražedných myšlienok alebo správania objavia.
Zhoršená funkcia dolného tráviaceho traktu
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady týkajúce sa zhoršenej funkcie dolného tráviaceho traktu (napr. intestinálna obštrukcia, paralytický ileus, obstipácia), keď sa pregabalín podával spolu s liekmi, ktoré môžu spôsobovať obstipáciu, ako sú napr. opioidné analgetiká. Keď sa bude pregabalín užívať
v kombinácii s opioidmi, môžu sa zvážiť opatrenia na predchádzanie obstipácii (zvlášť u žien a starších pacientov).
Sklon k nadmernému užívaniu liekov
Boli hlásené prípady nadmerného užívania liekov. Treba byť opatrný u pacientov s anamnézou nadmerného užívania drog a u takýchto pacientov majú byť sledované príznaky nadmerného užívania pregabalínu.
Encefalopatia
Boli hlásené prípady encefalopatie, hlavne u pacientov s pridruženými stavmi, ktoré môžu vyvolať
encefalopatiu.
Intolerancia laktózy
Pregabalin Pfizer obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými prblémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie, nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Pretože pregabalín sa vylučuje prevažne v nezmenenej forme močom, podlieha zanedbateľnému metabolizmu u ľudí (< 2 % dávky zachytenej v moči vo forme metabolitov), neinhibuje liekový metabolizmus in vitro a neviaže sa na plazmatické proteíny, je nepravdepodobné, že by spôsobil alebo
In vivo štúdie a populačná farmakokinetická analýza
Podobne, v in vivo štúdiách sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné farmakokinetické interakcie medzi pregabalínom a fenytoínom, karbamazepínom, kyselinou valproovou, lamotrigínom, gabapentínom, lorazepamom, oxykodónom alebo etanolom. Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že perorálne antidiabetiká, diuretiká, inzulín, fenobarbital, tiagabín a topiramát nemali klinicky významný účinok na klírens pregabalínu.
Perorálne kontraceptíva, noretisterón a/alebo etinylestradiol
Súbežné podávanie pregabalínu s perorálnymi kontraceptívami noretisterónom a/alebo etinylestradiolom nemá vplyv na farmakokinetiku v rovnovážnom stave žiadnej z týchto látok.
Lieky ovlyvňujúce CNS
Pregabalín môže zosilňovať účinky etanolu a lorazepamu. Opakované perorálne dávky pregabalínu podávané súbežne s oxykodónom, lorazepamom alebo etanolom v kontrolovaných klinických štúdiách neviedli ku klinicky významným účinkom na dýchanie. Po uvedení lieku na trh existujú hlásenia
o respiračnom zlyhaní a kóme u pacientov užívajúcich pregabalín a iné lieky utlmujúce CNS. Ukazuje sa, že pregabalín má additívny efekt pri poškodení kognitívnej a hrubej motorickej funkcie spôsobenej oxykodónom.
Interakcie a staršie osoby
Žiadne špecifické štúdie farmakodynamických interakcií sa nevykonali u starších dobrovoľníkov. Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ženy v reprodukčnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien
Keďže potenciálne riziko pre ľudí nie je známe, ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pregabalínu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí.
Pregabalin Pfizer sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch (ak prínos pre matku jednoznačne preváži potenciálne riziko pre plod).
Laktácia
Nie je známe, či sa pregabalín vylučuje do materského mlieka; nachádza sa však v mlieku potkanov. Preto sa počas liečby pregabalínom dojčenie neodporúča.
Fertilita
Nie sú k dispozícii klinické údaje o účinkoch pregabalínu na ženskú fertilitu.
V klinickom skúšaní hodnotiacom účinok pregabalínu na pohyblivosť spermií boli zdraví muži vystavení pregabalínu v dávke 600 mg/deň. Po 3 mesiacoch liečby sa nezistili žiadne účinky na pohyblivosť spermií.
Štúdia fertility na samičkách potkanov preukázala nežiaduce účinky na reprodukciu. Štúdie fertility na samčekoch potkanov preukázali nežiaduce účinky na reprodukciu a vývin. Klinický význam týchto zistení nie je známy (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pregabalin Pfizer môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pregabalin Pfizer môže vyvolať závraty a ospalosť, a preto môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá
alebo obsluhovať stroje. Pacientom treba poradiť, aby neviedli vozidlá, neobsluhovali zložité stroje alebo sa nezapájali do iných potenciálne nebezpečných činností, pokiaľ nie je isté, či tento liek neovplyvňuje ich schopnosť vykonávať uvedené činnosti.
4.8 Nežiaduce účinky
Klinický program s pregabalínom zahrňoval viac ako 8 900 pacientov užívajúcich pregabalín,
z ktorých viac ako 5 600 bolo zaradených v dvojito-slepých placebom kontrolovaných štúdiách. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli závraty a somnolencia. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne ľahkej až strednej intenzity. Vo všetkých kontrolovaných štúdiách boli nežiaduce reakcie príčinou prerušenia liečby u 12 % pacientov užívajúcich pregabalín a u 5 % pacientov užívajúcich placebo. Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k prerušeniu liečby v skupinách
s pregabalínom boli závraty a somnolencia.
V tabuľke nižšie sú všetky nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli častejšie než pri placebe a viac než u jedného pacienta, zoradené podľa triedy a frekvencie (veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100 až
< 1/10); menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³ 10 000 až < 1/1 000)); veľmi zriedkavé
(< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce. Uvedené nežiaduce reakcie môžu tiež súvisieť so základným ochorením a/alebo sprievodnou liečbou.
Pri liečbe centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poškodenia miechy sa zaznamenal zvýšený výskyt nežiaducich reakcií všeobecne, CNS nežiaducich reakcií a zvlášť somnolencie (pozri časť 4.4).
Ďalšie reakcie hlásené na základe skúseností po uvedení lieku na trh sú zaradené v zozname nižšie kurzívou.
Trieda orgánových
systémov
Nežiaduce reakcie lieku
Infekcie a nákazy
Časté nazofaryngitída
Poruchy krvi a lymfatického systému Menej časté neutropénia
Poruchy imunitného systémuMenej časté
hypersenzitivitaZriedkavé
angioedém, alergická reakciaPoruchy metabolizmu a výživyČasté zvýšená chuť do jedla Menej časté anorexia, hypoglykémia
Psychické poruchyČasté euforická nálada, zmätenosť, iritabilita, dezorientácia, insomnia,
pokles libida
Menej časté halucinácie, panický atak, nepokoj, agitovanosť, depresia, depresívna nálada, povznášajúca nálada,
agresivita, kolísanie nálady, depersonalizácia, ťažkosti s vyhľadávaním slov, abnormálne sny, vzostup libida, anorgazmia, apatia
Zriedkavé strata zábran
Poruchy nervového systémuVeľmi časté závraty, somnolencia, bolesť hlavy
Časté ataxia, porucha koordinácie, tremor, dyzartria, amnézia, poruchy pamäti, porucha koncentrácie, parestézia, hypestézia, sedácia, porucha rovnováhy, letargia
Menej časté synkopa, stupor, myoklonus,
strata vedomia, psychomotorická hyperaktivita, dyskinéza, posturálne závraty, intenčný tremor, nystagmus, kognitívne poruchy,
mentálne poškodenie, porucha reči, hyporeflexia, hyperestézia, pocit pálenia, strata chuti,
nevoľnosťZriedkavé
kŕče, parosmia, hypokinéza, dysgrafia
Poruchy okaČasté zahmlené videnie, diplopia
Menej časté strata periférneho videnia, poruchy videnia, opuch očí, defekty
v zornom poli, zníženie zrakovej ostrosti, bolesti oka, astenopia, fotopsia, suché oči, zvýšená lakrimácia, podráždenie očí
Zriedkavé
strata zraku, keratitída, oscilopsia, porušené hĺbkové videnie, mydriáza, strabizmus, porušená zraková ostrosť
Poruchy ucha a labyrintuČasté vertigo Menej časté hyperakúzia
Poruchy srdca a srdcovej činnostiMenej časté tachykardia, AV blokáda 1. stupňa, sínusová bradykardia,
kongestívne srdcové zlyhávanieZriedkavé
predĺženie QT, sínusová tachykardia, sínusová arytmia
Poruchy cievMenej časté hypotenzia, hypertenzia, návaly horúčavy, sčervenenie, periférny pocit chladu
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínaMenej časté dyspnoe, epistaxa, kašeľ, upchatie nosa, rinitída, chrápanie, suchý nos
Zriedkavé
pľúcny edém, zovreté hrdlo
Poruchy gastrointestinálneho traktuČasté vracanie,
nauzea, obstipácia,
hnačka, flatulencia, abdominálna distenzia, sucho v ústach
Menej časté gastroezofageálna refluxová choroba, zvýšená salivácia, znížená citlivosť v ústach
Trieda orgánových
systémov
Nežiaduce reakcie lieku
Zriedkavé ascites, pankreatitída,
opuchnutý jazyk, dysfágia
Poruchy kože a podkožného tkanivaMenej časté papulózny exantém, žihľavka, hyperhidróza,
pruritusZriedkavé
Stevensov-Johnsonov syndróm, studený pot
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkanivaČasté svalové kŕče, artralgia, bolesti chrbta, bolesti v končatinách, cervikálny spazmus
Menej časté opuch kĺbov, myalgia, svalové zášklby, bolesť šije, svalová stuhnutosť
Zriedkavé rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciestMenej časté močová inkontinencia, dyzúria
Zriedkavé renálne zlyhanie, oligúria
, retencia močuPoruchy reprodukčného systému a prsníkovČasté erektilná dysfunkcia
Menej časté sexuálna dysfunkcia, oneskorená ejakulácia, dysmenorea, bolesť
prsníkov
Zriedkavé amenorea, výtok z prsníkov, zväčšenie prsníkov
, gynekomastiaCelkové poruchy a reakcie v mieste podaniaČasté periférny edém, edém, abnormálna chôdza, padanie, pocit opitosti, abnormálny pocit, únava
Menej časté generalizovaný edém,
edém tváre, pocit napätia na hrudníku, bolesť, pyrexia, smäd, triaška, asténia
Laboratórne a funkčné vyšetreniaČasté zvýšená hmotnosť
Menej časté zvýšená kreatínfosfokináza v krvi, zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená glukóza v krvi, znížený počet trombocytov, zvýšený kreatinín v krvi, znížený draslík v krvi, znížená hmotnosť
Zriedkavé znížený počet leukocytov v krvi
Po ukončení krátkodobej a dlhodobej liečby pregabalínom sa u niektorých pacientov pozorovali
abstinenčné príznaky. Uvádzajú sa nasledujúce reakcie: insomnia, bolesť hlavy, nauzea, úzkosť, hnačka, chrípkový syndróm, kŕče, nervozita, depresia, bolesť
, hyperhidróza a závrat. Pacient má byť o tejto skutočnosti informovaný na začiatku liečby.
Čo sa týka ukončenia dlhodobej liečby pregabalínom, údaje naznačujú, že výskyt a závažnosť
abstinenčných príznakov môžu byť závislé od dávky.
4.9 PredávkovaniePo uvedení lieku na trh najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie pozorované po predávkovaní pregabalínom zahŕňali ospalosť, stavy zmätenosti, agitovanosť a nepokoj.
V zriedkavých prípadoch bola hlásená kóma.
Liečba predávkovania pregabalínom musí zahrňovať štandardné podporné opatrenia a môže zahrňovať podľa potreby aj hemodialýzu (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptikum, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX16
Liečivo pregabalín je analógom gamaaminomaslovej kyseliny ((S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová kyselina).
Mechanizmus účinku
Pregabalín sa viaže na auxiliárne podjednotky (a2-d proteíny) napäťovo ovládaných kalciových kanálov v centrálnom nervovom systéme.
Klinická účinnosťa bezpečnosť
Neuropatická bolesť
Účinnosť bola dokázaná v klinických skúšaniach u diabetickej neuropatie, postherpetickej neuralgie a poškodenia miechy. Účinnosť sa neštudovala na ostatných modeloch neuropatickej bolesti.
Pregabalín sa študoval v 10 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní až do 13 týždňov
s dávkovaním dvakrát denne (BID) a až do 8 týždňov s dávkovaním trikrát denne (TID). Celkové profily bezpečnosti a účinnosti pri BID a TID dávkovacích režimoch boli podobné.
V klinických skúšanich v trvaní až do 12 týždňov sa u periférnej ako aj centrálnej neuropatickej bolesti pozorovalo zníženie bolesti v 1. týždni a pretrvávalo počas celého obdobia liečby.
V kontrolovaných klinických skúšaniach u periférnej neuropatickej bolesti 35 % pregabalínom liečených pacientov a 18 % pacientov užívajúcich placebo dosiahlo 50 % zlepšenie v skóre bolesti. V prípade pacientov, u ktorých sa neprejavila ospalosť, sa takéto zlepšenie pozorovalo u 33 % pacientov liečených pregabalínom a u 18 % pacientov užívajúcich placebo. V prípade pacientov,
u ktorých sa prejavila ospalosť, bola miera odpovede na liečbu pregabalínom 48 % a na placebo 16 %.
V kontrolných klinických skúšaniach u centrálnej neuropatickej bolesti 22 % pacientov liečených pregabalínom a 7 % pacientov užívajúcich placebo dosiahlo 50 % zlepšenie v skóre bolesti.
Epilepsia
Prídavná liečba
Pregabalín sa študoval v 3 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní 12 týždňov s dávkovaním dvakrát denne (BID) alebo dávkovaním trikrát denne (TID). Celkové profily bezpečnosti a účinnosti pri BID a TID dávkovacích režimoch boli podobné.
Zníženie frekvencie záchvatov sa pozorovalo v 1. týždni. Monoterapia (novodiagnostikovaní pacienti)
Pregabalín sa študoval v 1 kontrolovanom klinickom skúšaní v trvaní 56 týždňov s dávkovaním
dvakrát denne (BID). Pregabalín nebol horší oproti lamotrigínu, čo sa týka dosiahnutia 6-mesačného obdobia bez záchvatov na konci sledovania. Pregabalín a lamotrigín boli podobne bezpečné a dobre tolerované.
Generalizovaná úzkostná porucha
Pregabalín sa študoval v 6 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní 4 – 6 týždňov, v štúdii so staršími osobami v trvaní 8 týždňov a v dlhodobej štúdii zameranej na prevenciu relapsu s dvojito zaslepenou fázou zameranou na prevenciu relapsu v trvaní 6 mesiacov.
Ústup príznakov GAD vyjadrených Hamiltonovou škálou úzkosti (Hamilton Anxiety Rating
Scale = HAM-A) sa pozoroval v 1. týždni.
V kontrolovaných klinických skúšaniach (v trvaní 4 – 8 týždňnov) 52 % pacientov liečených pregabalínom a 38 % pacientov v skupine s placebom malo aspoň 50 % zlepšenie celkového HAM-A skóre od začiatku až po koniec sledovania.
V kontrolovaných klinických skúšaniach hlásila väčšia časť pacientov liečených pregabalínom ako pacientov liečených placebom rozmazané videnie, ktoré vo väčšine prípadov ustúpilo pri pokračovaní v dávkovaní. Oftalmologické vyšetrenie (vrátane vyšetrenia zrakovej ostrosti, formálneho vyšetrenia zorného poľa a vyšetrenia očného pozadia pri rozšírených zreniciach) sa vykonalo u viac ako
3 600 pacientov v rámci kontrolovaných klinických skúšaní. U týchto pacientov bola zraková ostrosť znížená u 6,5 % pacientov liečených pregabalínom a 4,8 % pacientov liečených placebom. Zmeny zrakového poľa sa zistili u 12,4 % pacientov liečených pregabalínom a 11,7 % pacientov liečených placebom. Zmeny na očnom pozadí sa pozorovali u 1,7 % pacientov liečených pregabalínom a 2,1 % pacientov liečených placebom.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika pregabalínu v rovnovážnom stave je podobná u zdravých dobrovoľníkov, pacientov s epilepsiou užívajúcich antiepileptiká a pacientov s chronickou bolesťou.
Absorpcia
Pregabalín sa pri podaní nalačno rýchlo vstrebáva, maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 1 hodiny po podaní jednorazovej aj viacnásobnej dávky. Biologická dostupnosť pregabalínu po perorálnom podaní sa odhaduje na ³ 90 % a je nezávislá na dávke. Po opakovanom podaní sa rovnovážny stav dosiahne počas 24 až 48 hodín. Rýchlosť absorpcie pregabalínu sa zníži, keď sa podáva s jedlom, čo sa prejaví poklesom Cmax približne o 25 – 30 % a predĺžením tmax na približne
2,5 hodiny. Avšak podávanie pregabalínu s jedlom nemá klinicky signifikantný účinok na mieru
absorpcie pregabalínu.
Distribúcia
V predklinických štúdiách sa potvrdil prienik pregabalínu cez hematoencefalickú bariéru u myší, potkanov a opíc. Bolo dokázané, že pregabalín prechádza cez placentu u potkanov a nachádza sa
v mlieku laktujúcich potkanov. U človeka je zdanlivý distribučný objem pregabalínu po perorálnom podaní približne 0,56 l/kg. Pregabalín sa neviaže na plazmatické proteíny.
Biotransformácia
Pregabalín u človeka podlieha zanedbateľnému metabolizmu. Po podaní dávky rádionuklidom značeného pregabalínu približne 98 % rádioaktivity stanovenej v moči predstavoval nezmenený pregabalín. N-metylovaný derivát pregabalínu, hlavný metabolit pregabalínu v moči, predstavoval
0,9 %. V predklinických štúdiách sa nezistila racemizácia S-enancioméru pregabalínu na
R-enanciomér.
Eliminácia
Pregabalín sa eliminuje zo systémovej cirkulácie primárne renálnou exkréciou v nezmenenej forme. Priemerný eliminačný polčas je 6,3 hodiny. Plazmatický klírens a renálny klírens pregabalínu sú priamo úmerné klírensu kreatinínu (pozri časť 5.2 Poškodenie funkcie obličiek).
Je potrebné upraviť dávku u pacientov so zníženými renálnymi funkciami alebo u hemodialyzovaných pacientov (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
Linearita / nelinearita
Farmakokinetika pregabalínu je lineárna v odporúčanom rozsahu denných dávok. Interindivuduálna farmakokinetická variabilita pregabalínu je nízka (< 20 %). Farmakokinetiku pri opakovaných dávkach možno predpovedať z údajov pri jednej dávke. Preto nie je potrebné bežné monitorovanie plazmatických koncentrácií pregabalínu.
Pohlavie
Klinické skúšania potvrdili, že pohlavie nemá klinicky signifikantný vplyv na plazmatické koncentrácie pregabalínu.
Poškodenie funkcie obličiek
Klírens pregabalínu je priamo úmerný klírensu kreatinínu. Okrem toho sa pregabalín účinne odstraňuje z plazmy hemodialýzou (po 4-hodinovej hemodialýze klesnú plazmatické koncentrácie pregabalínu asi o 50 %). Vzhľadom na to, že eliminácia obličkami je hlavným spôsobom eliminácie, je potrebné zníženie dávky u pacientov s poškodením funkcie obličiek a doplnková dávka po hemodialýze (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
Poškodenie funkcie pečene
Neboli vykonané žiadne špecifické farmakokinetické štúdie u pacientov s poškodenými pečeňovými funkciami. Keďže pregabalín nepodlieha signifikantnému metabolizmu a vylučuje sa prednostne
v nezmenenej forme močom, neočakáva sa, že by poškodenie pečeňových funkcií signifikantne menilo plazmatické koncentrácie pregabalínu.
Staršie osoby (vo veku nad 65 rokov)
Klírens pregabalínu má tendenciu klesať so stúpajúcim vekom. Tento pokles klírensu pregabalínu je v súlade s poklesom klírensu kreatinínu, ktorý je podmienený stúpajúcim vekom. Zníženie dávky pregabalínu sa môže vyžadovať u pacientov pri vekom podmienenom poškodení renálnych funkcií (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V obvyklých farmakologických štúdiách bezpečnosti u zvierat bol pregabalín dobre tolerovaný
v klinicky relevantných dávkach. V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a opíc sa pozorovali účinky na CNS vrátane hypoaktivity, hyperaktivity a ataxie. Zvýšená incidencia atrofie retiny, bežne pozorovaná u starnúcich potkaních albínov, sa zistila po dlhodobej expozícii pregabalínu v dávkach ≥ 5-násobku priemernej dávky u človeka pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke.
Pregabalín nebol teratogénny u myší, potkanov ani u králikov. Fetálna toxicita u potkanov a králikov sa vyskytla iba pri dávkach dostatočne prevyšujúcich dávku pre človeka.
V prenatálnych/postnatálnych štúdiách toxicity pregabalín vyvolával vývojovú toxicitu u potomkov potkanov v dávkach > 2-krát vyššších, než je odporúčaná maximálna dávka pre človeka.
Nežiaduce účinky na fertilitu u samčekov a samičiek potkanov sa pozorovali iba pri expozíciách dostatočne vyšších, než je terapeutická expozícia. Nežiaduce účinky na samčie reprodukčné orgány a parametre spermií boli reverzibilné a vyskytli sa iba pri expozíciách dostatočne vyšších, než je terapeutická expozícia, alebo boli spojené so spontánnymi degeneratívnymi procesmi na samčích reprodukčných orgánoch u potkana. Preto sa týmto účinkom pripisuje malý alebo žiadny klinický význam.
Na základe výsledkov mnohých in vitro a in vivo skúšok možno prehlásiť, že pregabalín nie je genotoxický.
Dvojročné štúdie karcinogenicity s pregabalínom boli vykonané na potkanoch a myšiach. Nepozorovali sa žiadne nádory u potkanov v dávkach až do 24-násobku priemernej dávky u človeka pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke 600 mg/deň. U myší sa nezistil zvýšený výskyt nádorov v dávkach podobných priemernej dávke u človeka, ale zvýšený výskyt hemangiosarkómov sa pozoroval pri vyšších dávkach. Negenotoxický mechanizmus tvorby pregabalínom indukovaných nádorov u myší zahrňuje zmeny krvných doštičiek a súvisiacu proliferáciu endoteliálnych buniek. Tieto zmeny krvných doštičiek neboli prítomné u potkanov alebo u ľudí na základe krátkodobých
a limitovaných dlhodobých klinických údajov. Neexistuje dôkaz, ktorý by naznačoval súvisiace riziko u ľudí.
U mladých potkanov sa druhy toxicity kvantitatívne nelíšili od tých, ktoré sa pozorovali u dospelých potkanov. Avšak mladé potkany sú oveľa senzitívnejšie. Pri terapeutických dávkach sa dokázali klinické príznaky hyperaktivity CNS a bruxizmus a niektoré zmeny v raste (prechodné potlačenie prírastku telesnej hmotnosti). Účinky na pohlavný cyklus sa pozorovali pri 5-násobku terapeutickej dávky u človeka. Znížená odpoveď na akustický podnet sa pozorovala u mladých potkanov
1 - 2 týždne po expozícii pri > 2-násobku terapeutickej dávky u človeka. Deväť týždňov po expozícii sa už tento účinok viac nepozoroval.
6 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly: monohydrát laktózy kukuričný škrob mastenec
Obal kapsuly:
želatína
oxid titaničitý (E171)
laurylsíran sodný
koloidný oxid kremičitý bezvodý
čistená voda
Potlač:
šelak
čierny oxid železitý (E172)
propylénglykol hydroxid draselný
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/Al blistre obsahujúce 14, 21, 56, 84 alebo 100 tvrdých kapsúl.
100 x 1 tvrdá kapsula v PVC/Al blistroch s perforáciou, umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich,
Kent
CT13 9NJ Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLOEU/1/14/916/008-013
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: Dátum posledného predĺženia:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu/.
1
. NÁZOV LIEKU
Pregabalin Pfizer 75 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 75 mg pregabalínu.
Pomocné látky:
Každá tvrdá kapsula obsahuje tiež 8,25 mg monohydrátu laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula
Bielo – oranžová, označená čiernym nápisom “Pfizer“ na uzávere a “PGN 75“ na tele kapsuly.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Neuropatická bolesť
Pregabalin Pfizer je indikovaný na liečbu periférnej a centrálnej neuropatickej bolesti u dospelých.
Epilepsia
Pregabalin Pfizer je indikovaný ako prídavná liečba u dospelých s parciálnymi záchvatmi s alebo bez sekundárnej generalizácie.
Generalizovaná úzkostná porucha
Pregabalin Pfizer je indikovaný na liečbu generalizovanej úzkostnej poruchy (GAD = Generalised
Anxiety Disorder) u dospelých.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Rozsah dávkovania je 150 až 600 mg denne, podáva sa rozdelene v dvoch alebo troch dávkach.
Neuropatická bolesť
Liečbu pregabalínom možno začať dávkou 150 mg denne, ktorá sa podáva rozdelená v dvoch alebo troch dávkach. Podľa individuálnej odpovede pacienta a tolerancie možno dávku po 3 až 7-dňovom intervale zvýšiť na 300 mg denne a ak je to potrebné, až na maximálnu dávku 600 mg denne po ďalšom 7-dňovom intervale.
Epilepsia
Liečbu pregabalínom možno začať dávkou 150 mg denne, ktorá sa podáva rozdelená v dvoch alebo troch dávkach. Podľa individuálnej odpovede pacienta a tolerancie možno dávku po 1 týždni zvýšiť na
300 mg denne. Maximálnu dennú dávku 600 mg možno dosiahnuť po ďalšom týždni.
Generalizovaná úzkostná porucha
Rozsah dávkovania je 150 až 600 mg denne, podáva sa rozdelene v dvoch alebo troch dávkach. Potreba liečby sa musí pravidelne opakovane posúdiť.
Liečbu pregabalínom možno začať dávkou 150 mg denne. Podľa individuálnej odpovede pacienta
a tolerancie možno dávku po 1 týždni zvýšiť na 300 mg denne. Po ďalšom týždni možno dávku zvýšiť
na 450 mg denne. Maximálnu dennú dávku 600 mg možno dosiahnuť po ďalšom týždni.
Prerušenie liečby pregabalínom
V súlade so súčasnou klinickou praxou, ak sa musí liečba pregabalínom prerušiť, odporúča sa, aby sa to urobilo postupne počas minimálne 1 týždňa bez ohľadu na indikáciu (pozri časti 4.4 a 4.8).
Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Pregabalín sa zo systémovej cirkulácie primárne eliminuje v nezmenenej forme renálnou exkréciou. Keďže klírens pregabalínu je priamo úmerný klírensu kreatinínu (pozri časť 5.2), dávka u pacientov
s poškodenými renálnymi funkciami sa musí znižovať individuálne podľa klírensu kreatinínu (CLcr), ako je uvedené v tabuľke 1 použitím nasledovného vzorca:
é1,23 ´ [140 - vek (roky)] x hmotnoť (kg) ù
CLcr (ml/min) = ê
êë
kreatinín v sére ( mmol/l)
ú ( x 0,85 u žien)
úû
Pregabalín možno efektívne odstrániť z plazmy hemodialýzou (50 % lieku počas 4 hodín).
U hemodialyzovaných pacientov sa denná dávka pregabalínu musí upraviť podľa renálnych funckcií. K dennej dávke treba pridať doplnkovú dávku okamžite po každej 4-hodinovej hemodialýze (pozri tabuľku 1).
Tabuľka 1 Úprava dávky pregabalínu podľa renálnych funkcií
Klírens kreatinínu
(CLcr) (ml/min)
|
Celková denná dávka pregabalínu *
|
Dávkovací režim
|
| Úvodná dávka
(mg/deň)
| Maximálna dávka
(mg/deň)
|
|
≥ 60
| 150
| 600
| BID alebo TID
|
≥ 30 – < 60
| 75
| 300
| BID alebo TID
|
≥ 15 – < 30
| 25 – 50
| 150
| Jedenkrát denne alebo BID
|
< 15
| 25
| 75
| Jedenkrát denne
|
Doplnkové dávkovanie po hemodialýze (mg)
|
| 25
| 100
| Jedna dávka+
|
TID = tri rozdelené dávky
BID = dve rozdelené dávky
* Celková denná dávka (mg/deň) sa má rozdeliť podľa dávkovacieho režimu a vyjadriť v mg/dávka
+ Doplnková dávka je jedna dodatočná dávka
Pacienti s poškodením funkcie pečeneNevyžaduje sa žiadna úprava dávky u pacientov s poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Deti a dospievajúciBezpečnosť a účinnosť Pregabalinu Pfizer u detí mladších ako 12 rokov a u dospievajúcich (vo veku
12 - 17 rokov) neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Staršie osoby (vo veku nad 65 rokov)Starší pacienti môžu vyžadovať zníženie dávky pregabalínu z dôvodu zníženej renálnej funkcie (pozri pacienti s poškodením funkcie obličiek).
Spôsob podania
Pregabalin Pfizer sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Pregabalin Pfizer je určený iba na perorálne použitie.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Diabetickí pacienti
Podľa súčasnej klinickej praxe u niektorých diabetických pacientov s prírastkom hmotnosti počas liečby pregabalínom môže byť potrebné upraviť hypoglykemickú liečbu.
Reakcie z precitlivenosti
Po uvedení lieku na trh boli zaznamenané hlásenia o rekciách z precitlivenosti vrátane prípadov angioedému. Liečba pregabalínom sa musí okamžite ukončiť, ak sa vyskytnú príznaky angioedému, ako sú faciálny, periorálny opuch alebo opuch horných dýchacích ciest.
Závrat, somnolencia, strata vedomia, zmätenosťa mentálne poškodenie
Liečba pregabalínom sa dáva do súvisu so závratom a somnolenciou, ktoré mohli zvýšiť výskyt náhodných zranení (pádom) u staršej populácie. Existujú tiež hlásenia po uvedení lieku na trh o strate vedomia, zmätenosti a mentálnom poškodení. Preto pacientom sa má poradiť, aby boli opatrní, pokým sa neoboznámia s možnými účinkami lieku.
Účinky spojené s videním
V kontrolovaných klinických skúšaniach hlásila väčšia časť pacientov liečených pregabalínom ako pacientov liečených placebom rozmazané videnie, ktoré vo väčšine prípadov ustúpilo pri pokračovaní dávkovania. V klinických štúdiách, v ktorých bolo zahrnuté aj oftalmologické vyšetrenie, bol výskyt zníženia zrakovej ostrosti a zmien zorného poľa väčší u pacientov liečených pregabalínom ako
u pacientov liečených placebom; výskyt zmien na očnom pozadí bol väčší u pacientov liečených placebom (pozri časť 5.1).
Po uvedení lieku na trh boli tiež hlásené nežiaduce reakcie na zrak, vrátane straty zraku, rozmazaného videnia alebo iných zmien zrakovej ostrosti, z ktorých mnohé boli prechodné. Prerušenie liečby pregabalínom môže viesť k vymiznutiu alebo zlepšeniu týchto zrakových príznakov.
Renálne zlyhávanie
Boli hlásené prípady renálneho zlyhávania a v niektorých prípadoch prerušenie liečby pregabalínom viedlo k reverzibilite tejto nežiaducej reakcie.
Vysadenie súčasne podávaných antiepileptík
Nie sú dostatočné údaje týkajúce sa vysadenia súčasne podávaných antiepileptík, akonáhle sa po pridaní pregabalínu dosiahne kontrola záchvatu tak, aby bolo možné podávať pregabalín
v monoterapii.
Abstinenčné príznaky
Po ukončení krátkodobej a dlhodobej liečby pregabalínom boli u niektorých pacientov pozorované abstinenčné príznaky. Uvádzajú sa nasledujúce účinky: insomnia, bolesť hlavy, nauzea, úzkosť, hnačka, chrípkový syndróm, nervozita, depresia, bolesť, kŕče, hyperhidróza a závrat. Pacient má byť o tom informovaný na začiatku liečby.
Počas užívania pregabalínu alebo krátko po ukončení liečby pregabalínom sa môžu vyskytnúť kŕče vrátane epileptických záchvatov a záchvatov typu grand mal.
Čo sa týka ukončenia dlhodobej liečby pregabalínom, údaje naznačujú, že výskyt a závažnosť
abstinenčných príznakov môžu byť závislé od dávky.
Kongestívne srdcové zlyhávanie
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady kongestívneho srdcového zlyhávania u niektorých pacientov dostávajúcich pregabalín. Tieto reakcie sú najčastejšie pozorované u starších pacientov
s kardiovaskulárnymi ochoreniami počas liečby pregabalínom na neuropatickú indikáciu. Pregabalín sa má u týchto pacientov podávať s opatrnosťou. Ukončenie podávania pregabalínu môže viesť
k odozneniu reakcie.
Liečba centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poškodenia miechy
Pri liečbe centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poškodenia miechy sa zaznamenal zvýšený výskyt nežiaducich reakcií všeobecne, nežiaducich reakcií centrálnej nervovej sústavy a zvlášť somnolencie. Môže sa to pripísať aditívnemu účinku sprievodnej liečby (napr. spazmolytikami) potrebnej pri tomto ochorení. Toto sa má zvážiť pri predpisovaní pregabalínu pri tomto ochorení.
Samovražedné myšlienky a správanie
Samovražedné myšlienky a správanie boli hlásené u pacientov liečených antiepileptikami pri niekoľkých indikáciách. Meta-analýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií antiepileptík tiež ukázala málo zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u pregabalínu.
Pacienti majú byť preto sledovaní kvôli znakom samovražedných myšlienok a správania a má sa u nich zvážiť vhodná liečba. Pacienti (a ich opatrovatelia) majú byť upozornení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa znaky samovražedných myšlienok alebo správania objavia.
Zhoršená funkcia dolného tráviaceho traktu
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady týkajúce sa zhoršenej funkcie dolného tráviaceho traktu (napr. intestinálna obštrukcia, paralytický ileus, obstipácia), keď sa pregabalín podával spolu s liekmi, ktoré môžu spôsobovať obstipáciu, ako sú napr. opioidné analgetiká. Keď sa bude pregabalín užívať
v kombinácii s opioidmi, môžu sa zvážiť opatrenia na predchádzanie obstipácii (zvlášť u žien a starších pacientov).
Sklon k nadmernému užívaniu liekov
Boli hlásené prípady nadmerného užívania liekov. Treba byť opatrný u pacientov s anamnézou nadmerného užívania drog a u takýchto pacientov majú byť sledované príznaky nadmerného užívania pregabalínu.
Encefalopatia
Boli hlásené prípady encefalopatie, hlavne u pacientov s pridruženými stavmi, ktoré môžu vyvolať
encefalopatiu.
Intolerancia laktózy
Pregabalin Pfizer obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie, nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Pretože pregabalín sa vylučuje prevažne v nezmenenej forme močom, podlieha zanedbateľnému metabolizmu u ľudí (< 2 % dávky zachytenej v moči vo forme metabolitov), neinhibuje liekový metabolizmus in vitro a neviaže sa na plazmatické proteíny, je nepravdepodobné, že by spôsobil alebo bol sám subjektom farmakokinetických interakcií.
In vivo štúdie a populačná farmakokinetická analýza
Podobne, v in vivo štúdiách sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné farmakokinetické interakcie medzi pregabalínom a fenytoínom, karbamazepínom, kyselinou valproovou, lamotrigínom, gabapentínom, lorazepamom, oxykodónom alebo etanolom. Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že perorálne antidiabetiká, diuretiká, inzulín, fenobarbital, tiagabín a topiramát nemali klinicky významný účinok na klírens pregabalínu.
Perorálne kontraceptíva, noretisterón a/alebo etinylestradiol
Súbežné podávanie pregabalínu s perorálnymi kontraceptívami noretisterónom a/alebo etinylestradiolom nemá vplyv na farmakokinetiku v rovnovážnom stave žiadnej z týchto látok.
Lieky ovplyvňujúce CNSPregabalín môže zosilňovať účinky etanolu a lorazepamu. Opakované perorálne dávky pregabalínu podávané súbežne s oxykodónom, lorazepamom alebo etanolom
v kontrolovaných klinických štúdiách neviedli ku klinicky významným účinkom na dýchanie. Po uvedení lieku na trh existujú hlásenia o respiračnom zlyhaní a kóme u pacientov užívajúcich pregabalín a iné lieky utlmujúce CNS. Ukazuje sa, že pregabalín má additívny efekt pri poškodení kognitívnej a hrubej motorickej funkcie spôsobenej oxykodónom.
Interakcie a staršie osoby
Žiadne špecifické štúdie farmakodynamických interakcií sa nevykonali u starších dobrovoľníkov. Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ženy v reprodukčnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien
Keďže potenciálne riziko pre ľudí nie je známe, ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pregabalínu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí.
Pregabalin Pfizer sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch (ak prínos pre matku jednoznačne preváži potenciálne riziko pre plod).
Laktácia
Nie je známe, či sa pregabalín vylučuje do materského mlieka; nachádza sa však v mlieku potkanov. Preto sa počas liečby pregabalínom dojčenie neodporúča.
Fertilita
Nie sú k dispozícii klinické údaje o účinkoch pregabalínu na ženskú fertilitu.
V klinickom skúšaní hodnotiacom účinok pregabalínu na pohyblivosť spermií boli zdraví muži vystavení pregabalínu v dávke 600 mg/deň. Po 3 mesiacoch liečby sa nezistili žiadne účinky na pohyblivosť spermií.
Štúdia fertility na samičkách potkanov preukázala nežiaduce účinky na reprodukciu. Štúdie fertility na samčekoch potkanov preukázali nežiaduce účinky na reprodukciu a vývin. Klinický význam týchto zistení nie je známy (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pregabalin Pfizer môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pregabalin Pfizer môže vyvolať závraty a ospalosť, a preto môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacientom treba poradiť, aby neviedli vozidlá, neobsluhovali zložité stroje
alebo sa nezapájali do iných potenciálne nebezpečných činností, pokiaľ nie je isté, či tento liek neovplyvňuje ich schopnosť vykonávať uvedené činnosti.
4.8 Nežiaduce účinky
Klinický program s pregabalínom zahrňoval viac ako 8 900 pacientov užívajúcich pregabalín,
z ktorých viac ako 5 600 bolo zaradených v dvojito-slepých placebom kontrolovaných štúdiách. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli závraty a somnolencia. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne ľahkej až strednej intenzity. Vo všetkých kontrolovaných štúdiách boli nežiaduce reakcie príčinou prerušenia liečby u 12 % pacientov užívajúcich pregabalín a u 5 % pacientov užívajúcich placebo. Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k prerušeniu liečby v skupinách
s pregabalínom boli závraty a somnolencia.
V tabuľke nižšie sú všetky nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli častejšie než pri placebe a viac než u jedného pacienta, zoradené podľa triedy a frekvencie (veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100 až
< 1/10); menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé
(< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Uvedené nežiaduce reakcie môžu tiež súvisieť so základným ochorením a/alebo sprievodnou liečbou. Pri liečbe centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poškodenia miechy sa zaznamenal zvýšený
výskyt nežiaducich reakcií všeobecne, CNS nežiaducich reakcií a zvlášť somnolencie (pozri časť 4.4).
Ďalšie reakcie hlásené na základe skúseností po uvedení lieku na trh sú zaradené v zozname nižšie kurzívou ako Frekvencia nie je známa.
Ďalšie reakcie hlásené na základe skúseností po uvedení lieku na trh sú zaradené v zozname nižšie kurzívou.
Trieda orgánových
systémov
Nežiaduce reakcie lieku
Infekcie a nákazy
Časté nazofaryngitída
Poruchy krvi a lymfatického systému Menej časté neutropénia
Poruchy imunitného systémuMenej časté
hypersenzitivitaZriedkavé
angioedém, alergická reakciaPoruchy metabolizmu a výživyČasté zvýšená chuť do jedla Menej časté anorexia, hypoglykémia
Psychické poruchyČasté euforická nálada, zmätenosť, iritabilita, dezorientácia, insomnia,
pokles libida
Menej časté halucinácie, panický atak, nepokoj, agitovanosť, depresia, depresívna nálada, povznášajúca nálada,
agresivita, kolísanie nálady, depersonalizácia, ťažkosti s vyhľadávaním slov, abnormálne sny, vzostup libida, anorgazmia, apatia
Zriedkavé strata zábran
Poruchy nervového systémuVeľmi časté závraty, somnolencia, bolesť hlavy
Časté ataxia, porucha koordinácie, tremor, dyzartria, amnézia, poruchy pamäti, porucha koncentrácie, parestézia, hypestézia, sedácia, porucha rovnováhy, letargia
Menej časté synkopa, stupor, myoklonus,
strata vedomia, psychomotorická hyperaktivita, dyskinéza, posturálne závraty, intenčný tremor, nystagmus, kognitívne poruchy,
mentálne poškodenie, porucha reči, hyporeflexia, hyperestézia, pocit pálenia, strata chuti,
nevoľnosťZriedkavé
kŕče, parosmia, hypokinéza, dysgrafia
Poruchy okaČasté zahmlené videnie, diplopia
Menej časté strata periférneho videnia, poruchy videnia, opuch očí, defekty
v zornom poli, zníženie zrakovej ostrosti, bolesti oka, astenopia, fotopsia, suché oči, zvýšená lakrimácia, podráždenie očí
Zriedkavé
strata zraku, keratitída, oscilopsia, porušené hĺbkové videnie, mydriáza, strabizmus, porušená zraková ostrosť
Poruchy ucha a labyrintuČasté vertigo Menej časté hyperakúzia
Poruchy srdca a srdcovej činnostiMenej časté tachykardia, AV blokáda 1. stupňa, sínusová bradykardia,
kongestívne srdcové zlyhávanieZriedkavé
predĺženie QT, sínusová tachykardia, sínusová arytmia
Poruchy cievMenej časté hypotenzia, hypertenzia, návaly horúčavy, sčervenenie, periférny pocit chladu
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínaMenej časté dyspnoe, epistaxa, kašeľ, upchatie nosa, rinitída, chrápanie, suchý nos
Zriedkavé
pľúcny edém, zovreté hrdlo
Poruchy gastrointestinálneho traktuČasté vracanie,
nauzea, obstipácia,
hnačka, flatulencia, abdominálna distenzia, sucho v ústach
Menej časté gastroezofageálna refluxová choroba, zvýšená salivácia, znížená citlivosť v ústach
Trieda orgánových
systémov
Nežiaduce reakcie lieku
Zriedkavé ascites, pankreatitída,
opuchnutý jazyk, dysfágia
Poruchy kože a podkožného tkanivaMenej časté papulózny exantém, žihľavka, hyperhidróza,
pruritusZriedkavé
Stevensov-Johnsonov syndróm, studený pot
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkanivaČasté svalové kŕče, artralgia, bolesti chrbta, bolesti v končatinách, cervikálny spazmus
Menej časté opuch kĺbov, myalgia, svalové zášklby, bolesť šije, svalová stuhnutosť
Zriedkavé rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciestMenej časté močová inkontinencia, dyzúria
Zriedkavé renálne zlyhanie, oligúria
, retencia močuPoruchy reprodukčného systému a prsníkovČasté erektilná dysfunkcia
Menej časté sexuálna dysfunkcia, oneskorená ejakulácia, dysmenorea, bolesť
prsníkov
Zriedkavé amenorea, výtok z prsníkov, zväčšenie prsníkov
, gynekomastiaCelkové poruchy a reakcie v mieste podaniaČasté periférny edém, edém, abnormálna chôdza, padanie, pocit opitosti, abnormálny pocit, únava
Menej časté generalizovaný edém,
edém tváre, pocit napätia na hrudníku, bolesť, pyrexia, smäd, triaška, asténia
Laboratórne a funkčné vyšetreniaČasté zvýšená hmotnosť
Menej časté zvýšená kreatínfosfokináza v krvi, zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená glukóza v krvi, znížený počet trombocytov, zvýšený kreatinín v krvi, znížený draslík v krvi, znížená hmotnosť
Zriedkavé znížený počet leukocytov v krvi
Po ukončení krátkodobej a dlhodobej liečby pregabalínom sa u niektorých pacientov pozorovali
abstinenčné príznaky. Uvádzajú sa nasledujúce reakcie: insomnia, bolesť hlavy, nauzea, úzkosť, hnačka, chrípkový syndróm, kŕče, nervozita, depresia, bolesť
, hyperhidróza a závrat. Pacient má byť o tejto skutočnosti informovaný na začiatku liečby.
Čo sa týka ukončenia dlhodobej liečby pregabalínom, údaje naznačujú, že výskyt a závažnosť
abstinenčných príznakov môžu byť závislé od dávky.
4.9 PredávkovaniePo uvedení lieku na trh najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie pozorované po predávkovaní pregabalínom zahŕňali ospalosť, stavy zmätenosti, agitovanosť a nepokoj.
V zriedkavých prípadoch bola hlásená kóma.
Liečba predávkovania pregabalínom musí zahrňovať štandardné podporné opatrenia a môže zahrňovať podľa potreby aj hemodialýzu (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
5
. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptikum, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX16
Liečivo pregabalín je analógom gamaaminomaslovej kyseliny ((S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová kyselina).
Mechanizmus účinku
Pregabalín sa viaže na auxiliárne podjednotky (a2-d proteíny) napäťovo ovládaných kalciových kanálov v centrálnom nervovom systéme.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Neuropatická bolesť
Účinnosť bola dokázaná v klinických skúšaniach u diabetickej neuropatie, postherpetickej neuralgie a poškodenia miechy. Účinnosť sa neštudovala na ostatných modeloch neuropatickej bolesti.
Pregabalín sa študoval v 10 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní až do 13 týždňov
s dávkovaním dvakrát denne (BID) a až do 8 týždňov s dávkovaním trikrát denne (TID). Celkové profily bezpečnosti a účinnosti pri BID a TID dávkovacích režimoch boli podobné.
V klinických skúšaniach v trvaní až do 12 týždňov sa u periférnej ako aj centrálnej neuropatickej bolesti pozorovalo zníženie bolesti v 1. týždni a pretrvávalo počas celého obdobia liečby.
V kontrolovaných klinických skúšaniach u periférnej neuropatickej bolesti 35 % pregabalínom liečených pacientov a 18 % pacientov užívajúcich placebo dosiahlo 50 % zlepšenie v skóre bolesti. V prípade pacientov, u ktorých sa neprejavila ospalosť, sa takéto zlepšenie pozorovalo u 33 % pacientov liečených pregabalínom a u 18 % pacientov užívajúcich placebo. V prípade pacientov,
u ktorých sa prejavila ospalosť, bola miera odpovede na liečbu pregabalínom 48 % a na placebo 16 %.
V kontrolných klinických skúšaniach u centrálnej neuropatickej bolesti 22 % pacientov liečených pregabalínom a 7 % pacientov užívajúcich placebo dosiahlo 50 % zlepšenie v skóre bolesti.
Epilepsia
Prídavná liečba
Pregabalín sa študoval v 3 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní 12 týždňov s dávkovaním dvakrát denne (BID) alebo dávkovaním trikrát denne (TID). Celkové profily bezpečnosti a účinnosti pri BID a TID dávkovacích režimoch boli podobné.
Zníženie frekvencie záchvatov sa pozorovalo v 1. týždni. Monoterapia (novodiagnostikovaní pacienti)
Pregabalín sa študoval v 1 kontrolovanom klinickom skúšaní v trvaní 56 týždňov s dávkovaním
dvakrát denne (BID). Pregabalín nebol horší oproti lamotrigínu, čo sa týka dosiahnutia 6-mesačného obdobia bez záchvatov na konci sledovania. Pregabalín a lamotrigín boli podobne bezpečné a dobre tolerované.
Generalizovaná úzkostná porucha
Pregabalín sa študoval v 6 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní 4 – 6 týždňov, v štúdii so staršími osobami v trvaní 8 týždňov a v dlhodobej štúdii zameranej na prevenciu relapsu s dvojito zaslepenou fázou zameranou na prevenciu relapsu v trvaní 6 mesiacov.
Ústup príznakov GAD vyjadrených Hamiltonovou škálou úzkosti (Hamilton Anxiety Rating
Scale = HAM-A) sa pozoroval v 1. týždni.
V kontrolovaných klinických skúšaniach (v trvaní 4 – 8 týždňnov) 52 % pacientov liečených pregabalínom a 38 % pacientov v skupine s placebom malo aspoň 50 % zlepšenie celkového HAM-A skóre od začiatku až po koniec sledovania.
V kontrolovaných klinických skúšaniach hlásila väčšia časť pacientov liečených pregabalínom ako pacientov liečených placebom rozmazané videnie, ktoré vo väčšine prípadov ustúpilo pri pokračovaní v dávkovaní. Oftalmologické vyšetrenie (vrátane vyšetrenia zrakovej ostrosti, formálneho vyšetrenia zorného poľa a vyšetrenia očného pozadia pri rozšírených zreniciach) sa vykonalo u viac ako
3 600 pacientov v rámci kontrolovaných klinických skúšaní. U týchto pacientov bola zraková ostrosť znížená u 6,5 % pacientov liečených pregabalínom a 4,8 % pacientov liečených placebom. Zmeny zrakového poľa sa zistili u 12,4 % pacientov liečených pregabalínom a 11,7 % pacientov liečených placebom. Zmeny na očnom pozadí sa pozorovali u 1,7 % pacientov liečených pregabalínom a 2,1 % pacientov liečených placebom.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika pregabalínu v rovnovážnom stave je podobná u zdravých dobrovoľníkov, pacientov s epilepsiou užívajúcich antiepileptiká a pacientov s chronickou bolesťou.
Absorpcia
Pregabalín sa pri podaní nalačno rýchlo vstrebáva, maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 1 hodiny po podaní jednorazovej aj viacnásobnej dávky. Biologická dostupnosť pregabalínu po perorálnom podaní sa odhaduje na ³ 90 % a je nezávislá na dávke. Po opakovanom podaní sa rovnovážny stav dosiahne počas 24 až 48 hodín. Rýchlosť absorpcie pregabalínu sa zníži, keď sa podáva s jedlom, čo sa prejaví poklesom Cmax približne o 25 – 30 % a predĺžením tmax na približne
2,5 hodiny. Avšak podávanie pregabalínu s jedlom nemá klinicky signifikantný účinok na mieru
absorpcie pregabalínu.
Distribúcia
V predklinických štúdiách sa potvrdil prienik pregabalínu cez hematoencefalickú bariéru u myší, potkanov a opíc. Bolo dokázané, že pregabalín prechádza cez placentu u potkanov a nachádza sa
v mlieku laktujúcich potkanov. U človeka je zdanlivý distribučný objem pregabalínu po perorálnom podaní približne 0,56 l/kg. Pregabalín sa neviaže na plazmatické proteíny.
Biotransformácia
Pregabalín u človeka podlieha zanedbateľnému metabolizmu. Po podaní dávky rádionuklidom značeného pregabalínu približne 98 % rádioaktivity stanovenej v moči predstavoval nezmenený pregabalín. N-metylovaný derivát pregabalínu, hlavný metabolit pregabalínu v moči, predstavoval
0,9 %. V predklinických štúdiách sa nezistila racemizácia S-enancioméru pregabalínu na
R-enanciomér.
Eliminácia
Pregabalín sa eliminuje zo systémovej cirkulácie primárne renálnou exkréciou v nezmenenej forme. Priemerný eliminačný polčas je 6,3 hodiny. Plazmatický klírens a renálny klírens pregabalínu sú priamo úmerné klírensu kreatinínu (pozri časť 5.2 Poškodenie funkcie obličiek).
Je potrebné upraviť dávku u pacientov so zníženými renálnymi funkciami alebo u hemodialyzovaných pacientov (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
Linearita / nelinearita
Farmakokinetika pregabalínu je lineárna v odporúčanom rozsahu denných dávok. Interindivuduálna farmakokinetická variabilita pregabalínu je nízka (< 20 %). Farmakokinetiku pri opakovaných dávkach možno predpovedať z údajov pri jednej dávke. Preto nie je potrebné bežné monitorovanie plazmatických koncentrácií pregabalínu.
Pohlavie
Klinické skúšania potvrdili, že pohlavie nemá klinicky signifikantný vplyv na plazmatické koncentrácie pregabalínu.
Poškodenie funkcie obličiek
Klírens pregabalínu je priamo úmerný klírensu kreatinínu. Okrem toho sa pregabalín účinne odstraňuje z plazmy hemodialýzou (po 4-hodinovej hemodialýze klesnú plazmatické koncentrácie pregabalínu asi o 50 %). Vzhľadom na to, že eliminácia obličkami je hlavným spôsobom eliminácie, je potrebné zníženie dávky u pacientov s poškodením funkcie obličiek a doplnková dávka po hemodialýze (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
Poškodenie funkcie pečene
Neboli vykonané žiadne špecifické farmakokinetické štúdie u pacientov s poškodenými pečeňovými funkciami. Keďže pregabalín nepodlieha signifikantnému metabolizmu a vylučuje sa prednostne
v nezmenenej forme močom, neočakáva sa, že by poškodenie pečeňových funkcií signifikantne menilo plazmatické koncentrácie pregabalínu.
Staršie osoby (vo veku nad 65 rokov)
Klírens pregabalínu má tendenciu klesať so stúpajúcim vekom. Tento pokles klírensu pregabalínu je v súlade s poklesom klírensu kreatinínu, ktorý je podmienený stúpajúcim vekom. Zníženie dávky pregabalínu sa môže vyžadovať u pacientov pri vekom podmienenom poškodení renálnych funkcií (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V obvyklých farmakologických štúdiách bezpečnosti u zvierat bol pregabalín dobre tolerovaný
v klinicky relevantných dávkach. V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a opíc sa pozorovali účinky na CNS vrátane hypoaktivity, hyperaktivity a ataxie. Zvýšená incidencia atrofie retiny, bežne pozorovaná u starnúcich potkaních albínov, sa zistila po dlhodobej expozícii pregabalínu v dávkach ≥ 5-násobku priemernej dávky u človeka pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke.
Pregabalín nebol teratogénny u myší, potkanov ani u králikov. Fetálna toxicita u potkanov a králikov sa vyskytla iba pri dávkach dostatočne prevyšujúcich dávku pre človeka.
V prenatálnych/postnatálnych štúdiách toxicity pregabalín vyvolával vývojovú toxicitu u potomkov potkanov v dávkach > 2-krát vyššších, než je odporúčaná maximálna dávka pre človeka.
Nežiaduce účinky na fertilitu u samčekov a samičiek potkanov sa pozorovali iba pri expozíciách dostatočne vyšších, než je terapeutická expozícia. Nežiaduce účinky na samčie reprodukčné orgány a parametre spermií boli reverzibilné a vyskytli sa iba pri expozíciách dostatočne vyšších, než je terapeutická expozícia, alebo boli spojené so spontánnymi degeneratívnymi procesmi na samčích reprodukčných orgánoch u potkana. Preto sa týmto účinkom pripisuje malý alebo žiadny klinický význam.
Na základe výsledkov mnohých in vitro a in vivo skúšok možno prehlásiť, že pregabalín nie je genotoxický.
Dvojročné štúdie karcinogenicity s pregabalínom boli vykonané na potkanoch a myšiach. Nepozorovali sa žiadne nádory u potkanov v dávkach až do 24-násobku priemernej dávky u človeka pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke 600 mg/deň. U myší sa nezistil zvýšený výskyt nádorov v dávkach podobných priemernej dávke u človeka, ale zvýšený výskyt hemangiosarkómov sa pozoroval pri vyšších dávkach. Negenotoxický mechanizmus tvorby pregabalínom indukovaných nádorov u myší zahrňuje zmeny krvných doštičiek a súvisiacu proliferáciu endoteliálnych buniek. Tieto zmeny krvných doštičiek neboli prítomné u potkanov alebo u ľudí na základe krátkodobých
a limitovaných dlhodobých klinických údajov. Neexistuje dôkaz, ktorý by naznačoval súvisiace riziko u ľudí.
U mladých potkanov sa druhy toxicity kvantitatívne nelíšili od tých, ktoré sa pozorovali u dospelých potkanov. Avšak mladé potkany sú oveľa senzitívnejšie. Pri terapeutických dávkach sa dokázali klinické príznaky hyperaktivity CNS a bruxizmus a niektoré zmeny v raste (prechodné potlačenie prírastku telesnej hmotnosti). Účinky na pohlavný cyklus sa pozorovali pri 5-násobku terapeutickej dávky u človeka. Znížená odpoveď na akustický podnet sa pozorovala u mladých potkanov
1 - 2 týždne po expozícii pri > 2-násobku terapeutickej dávky u človeka. Deväť týždňov po expozícii sa už tento účinok viac nepozoroval.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly: monohydrát laktózy kukuričný škrob mastenec
Obal kapsuly:
želatína
oxid titaničitý (E171)
laurylsíran sodný
koloidný oxid kremičitý bezvodý
čistená voda
červený oxid železitý (E172)
Potlač:
šelak
čierny oxid železitý (E172)
propylénglykol hydroxid draselný
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/Al blistre obsahujúce 14, 56, 100 alebo 112 (2 x 56) tvrdých kapsúl.
100 x 1 tvrdá kapsula v PVC/Al blistroch s perforáciou, umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky. HDPE fľašky obsahujúce 200 tvrdých kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich,
Kent
CT13 9NJ Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/14/916/014-019
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: Dátum posledného predĺženia:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu/.
1
. NÁZOV LIEKU
Pregabalin Pfizer 100 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 100 mg pregabalínu.
Pomocné látky:
Každá tvrdá kapsula obsahuje tiež 11 mg monohydrátu laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula
Oranžová, označená čiernym nápisom “Pfizer” na uzávere a “PGN 100” na tele kapsuly.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Neuropatická bolesť
Pregabalin Pfizer je indikovaný na liečbu periférnej a centrálnej neuropatickej bolesti u dospelých.
Epilepsia
Pregabalin Pfizer je indikovaný ako prídavná liečba u dospelých s parciálnymi záchvatmi s alebo bez sekundárnej generalizácie.
Generalizovaná úzkostná porucha
Pregabalin Pfizer je indikovaný na liečbu generalizovanej úzkostnej poruchy (GAD = Generalised
Anxiety Disorder) u dospelých.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Rozsah dávkovania je 150 až 600 mg denne, podáva sa rozdelene v dvoch alebo troch dávkach.
Neuropatická bolesť
Liečbu pregabalínom možno začať dávkou 150 mg denne, ktorá sa podáva rozdelená v dvoch alebo troch dávkach. Podľa individuálnej odpovede pacienta a tolerancie možno dávku po 3 až 7-dňovom intervale zvýšiť na 300 mg denne a ak je to potrebné, až na maximálnu dávku 600 mg denne po ďalšom 7-dňovom intervale.
Epilepsia
Liečbu pregabalínom možno začať dávkou 150 mg denne, ktorá sa podáva rozdelená v dvoch alebo troch dávkach. Podľa individuálnej odpovede pacienta a tolerancie možno dávku po 1 týždni zvýšiť na
300 mg denne. Maximálnu dennú dávku 600 mg možno dosiahnuť po ďalšom týždni.
Generalizovaná úzkostná porucha
Rozsah dávkovania je 150 až 600 mg denne, podáva sa rozdelene v dvoch alebo troch dávkach. Potreba liečby sa musí pravidelne opakovane posúdiť.
Liečbu pregabalínom možno začať dávkou 150 mg denne. Podľa individuálnej odpovede pacienta
a tolerancie možno dávku po 1 týždni zvýšiť na 300 mg denne. Po ďalšom týždni možno dávku zvýšiť
na 450 mg denne. Maximálnu dennú dávku 600 mg možno dosiahnuť po ďalšom týždni.
Prerušenie liečby pregabalínom
V súlade so súčasnou klinickou praxou, ak sa musí liečba pregabalínom prerušiť, odporúča sa, aby sa to urobilo postupne počas minimálne 1 týždňa bez ohľadu na indikáciu (pozri časti 4.4 a 4.8).
Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Pregabalín sa zo systémovej cirkulácie primárne eliminuje v nezmenenej forme renálnou exkréciou. Keďže klírens pregabalínu je priamo úmerný klírensu kreatinínu (pozri časť 5.2), dávka u pacientov
s poškodenými renálnymi funkciami sa musí znižovať individuálne podľa klírensu kreatinínu (CLcr), ako je uvedené v tabuľke 1 použitím nasledovného vzorca:
é1,23 ´ [140 - vek (roky)] x hmotnoť (kg) ù
CLcr (ml/min) = ê
êë
kreatinín v sére ( mmol/l)
ú ( x 0,85 u žien)
úû
Pregabalín možno efektívne odstrániť z plazmy hemodialýzou (50 % lieku počas 4 hodín).
U hemodialyzovaných pacientov sa denná dávka pregabalínu musí upraviť podľa renálnych funckcií. K dennej dávke treba pridať doplnkovú dávku okamžite po každej 4-hodinovej hemodialýze (pozri tabuľku 1).
Tabuľka 1 Úprava dávky pregabalínu podľa renálnych funkcií
Klírens kreatinínu
(CLcr) (ml/min)
|
Celková denná dávka pregabalínu *
|
Dávkovací režim
|
| Úvodná dávka
(mg/deň)
| Maximálna dávka
(mg/deň)
|
|
≥ 60
| 150
| 600
| BID alebo TID
|
≥ 30 – < 60
| 75
| 300
| BID alebo TID
|
≥ 15 – < 30
| 25 – 50
| 150
| Jedenkrát denne alebo BID
|
< 15
| 25
| 75
| Jedenkrát denne
|
Doplnkové dávkovanie po hemodialýze (mg)
|
| 25
| 100
| Jedna dávka+
|
TID = tri rozdelené dávky
BID = dve rozdelené dávky
* Celková denná dávka (mg/deň) sa má rozdeliť podľa dávkovacieho režimu a vyjadriť v mg/dávka
+ Doplnková dávka je jedna dodatočná dávka
Pacienti s poškodením funkcie pečeneNevyžaduje sa žiadna úprava dávky u pacientov s poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Deti a dospievajúciBezpečnosť a účinnosť Pregabalinu Pfizer u detí mladších ako 12 rokov a u dospievajúcich (vo veku
12 - 17 rokov) neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Staršie osoby (vo veku nad 65 rokov)Starší pacienti môžu vyžadovať zníženie dávky pregabalínu z dôvodu zníženej renálnej funkcie (pozri pacienti s poškodením funkcie obličiek).
Spôsob podania
Pregabalin Pfizer sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Pregabalin Pfizer je určený iba na perorálne použitie.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Diabetickí pacienti
Podľa súčasnej klinickej praxe u niektorých diabetických pacientov s prírastkom hmotnosti počas liečby pregabalínom môže byť potrebné upraviť hypoglykemickú liečbu.
Reakcie z precitlivenosti
Po uvedení lieku na trh boli zaznamenané hlásenia o rekciách z precitlivenosti vrátane prípadov angioedému. Liečba pregabalínom sa musí okamžite ukončiť, ak sa vyskytnú príznaky angioedému, ako sú faciálny, periorálny opuch alebo opuch horných dýchacích ciest.
Závrat, somnolencia, strata vedomia, zmätenosťa mentálne poškodenie
Liečba pregabalínom sa dáva do súvisu so závratom a somnolenciou, ktoré mohli zvýšiť výskyt náhodných zranení (pádom) u staršej populácie. Existujú tiež hlásenia po uvedení lieku na trh o strate vedomia, zmätenosti a mentálnom poškodení. Preto pacientom sa má poradiť, aby boli opatrní, pokým sa neoboznámia s možnými účinkami lieku.
Účinky spojené s videním
V kontrolovaných klinických skúšaniach hlásila väčšia časť pacientov liečených pregabalínom ako pacientov liečených placebom rozmazané videnie, ktoré vo väčšine prípadov ustúpilo pri pokračovaní dávkovania. V klinických štúdiách, v ktorých bolo zahrnuté aj oftalmologické vyšetrenie, bol výskyt zníženia zrakovej ostrosti a zmien zorného poľa väčší u pacientov liečených pregabalínom ako
u pacientov liečených placebom; výskyt zmien na očnom pozadí bol väčší u pacientov liečených placebom (pozri časť 5.1).
Po uvedení lieku na trh boli tiež hlásené nežiaduce reakcie na zrak, vrátane straty zraku, rozmazaného videnia alebo iných zmien zrakovej ostrosti, z ktorých mnohé boli prechodné. Prerušenie liečby pregabalínom môže viesť k vymiznutiu alebo zlepšeniu týchto zrakových príznakov.
Renálne zlyhávanie
Boli hlásené prípady renálneho zlyhávania a v niektorých prípadoch prerušenie liečby pregabalínom viedlo k reverzibilite tejto nežiaducej reakcie.
Vysadenie súčasne podávaných antiepileptík
Nie sú dostatočné údaje týkajúce sa vysadenia súčasne podávaných antiepileptík, akonáhle sa po pridaní pregabalínu dosiahne kontrola záchvatu tak, aby bolo možné podávať pregabalín
v monoterapii.
Abstinenčné príznaky
Po ukončení krátkodobej a dlhodobej liečby pregabalínom boli u niektorých pacientov pozorované abstinenčné príznaky. Uvádzajú sa nasledujúce účinky: insomnia, bolesť hlavy, nauzea, úzkosť, hnačka, chrípkový syndróm, nervozita, depresia, bolesť, kŕče, hyperhidróza a závrat. Pacient má byť o tom informovaný na začiatku liečby.
Počas užívania pregabalínu alebo krátko po ukončení liečby pregabalínom sa môžu vyskytnúť kŕče vrátane epileptických záchvatov a záchvatov typu grand mal.
Čo sa týka ukončenia dlhodobej liečby pregabalínom, údaje naznačujú, že výskyt a závažnosť
abstinenčných príznakov môžu byť závislé od dávky.
Kongestívne srdcové zlyhávanie
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady kongestívneho srdcového zlyhávania u niektorých pacientov dostávajúcich pregabalín. Tieto reakcie sú najčastejšie pozorované u starších pacientov
s kardiovaskulárnymi ochoreniami počas liečby pregabalínom na neuropatickú indikáciu. Pregabalín sa má u týchto pacientov podávať s opatrnosťou. Ukončenie podávania pregabalínu môže viesť
k odozneniu reakcie.
Liečba centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poškodenia miechy
Pri liečbe centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poškodenia miechy sa zaznamenal zvýšený výskyt nežiaducich reakcií všeobecne, nežiaducich reakcií centrálnej nervovej sústavy a zvlášť somnolencie. Môže sa to pripísať aditívnemu účinku v sprievodnej liečby (napr. spazmolytikami) potrebnej pri tomto ochorení. Toto sa má zvážiť pri predpisovaní pregabalínu pri tomto ochorení.
Samovražedné myšlienky a správanie
Samovražedné myšlienky a správanie boli hlásené u pacientov liečených antiepileptikami pri niekoľkých indikáciách. Meta-analýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií antiepileptík tiež ukázala málo zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u pregabalínu.
Pacienti majú byť preto sledovaní kvôli znakom samovražedných myšlienok a správania a má sa u nich zvážiť vhodná liečba. Pacienti (a ich opatrovatelia) majú byť upozornení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa znaky samovražedných myšlienok alebo správania objavia.
Zhoršená funkcia dolného tráviaceho traktu
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady týkajúce sa zhoršenej funkcie dolného tráviaceho traktu (napr. intestinálna obštrukcia, paralytický ileus, obstipácia), keď sa pregabalín podával spolu s liekmi, ktoré môžu spôsobovať obstipáciu, ako sú napr. opioidné analgetiká. Keď sa bude pregabalín užívať
v kombinácii s opioidmi, môžu sa zvážiť opatrenia na predchádzanie obstipácii (zvlášť u žien a starších pacientov).
Sklon k nadmernému užívaniu liekov
Boli hlásené prípady nadmerného užívania liekov. Treba byť opatrný u pacientov s anamnézou nadmerného užívania drog a u takýchto pacientov majú byť sledované príznaky nadmerného užívania pregabalínu.
Encefalopatia
Boli hlásené prípady encefalopatie, hlavne u pacientov s pridruženými stavmi, ktoré môžu vyvolať
encefalopatiu.
Intolerancia laktózy
Pregabalin Pfizer obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie, nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Pretože pregabalín sa vylučuje prevažne v nezmenenej forme močom, podlieha zanedbateľnému metabolizmu u ľudí (< 2 % dávky zachytenej v moči vo forme metabolitov), neinhibuje liekový metabolizmus in vitro a neviaže sa na plazmatické proteíny, je nepravdepodobné, že by spôsobil alebo bol sám subjektom farmakokinetických interakcií.
In vivo štúdie a populačná farmakokinetická analýza
Podobne, v in vivo štúdiách sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné farmakokinetické interakcie medzi pregabalínom a fenytoínom, karbamazepínom, kyselinou valproovou, lamotrigínom, gabapentínom, lorazepamom, oxykodónom alebo etanolom. Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že perorálne antidiabetiká, diuretiká, inzulín, fenobarbital, tiagabín a topiramát nemali klinicky významný účinok na klírens pregabalínu.
Perorálne kontraceptíva, noretisterón a/alebo etinylestradiol
Súbežné podávanie pregabalínu s perorálnymi kontraceptívami noretisterónom a/alebo etinylestradiolom nemá vplyv na farmakokinetiku v rovnovážnom stave žiadnej z týchto látok.
Lieky ovplyvňujúce CNS
Pregabalín môže zosilňovať účinky etanolu a lorazepamu. Opakované perorálne dávky pregabalínu podávané súbežne s oxykodónom, lorazepamom alebo etanolom v kontrolovaných klinických štúdiách neviedli ku klinicky významným účinkom na dýchanie. Po uvedení lieku na trh existujú hlásenia
o respiračnom zlyhaní a kóme u pacientov užívajúcich pregabalín a iné lieky utlmujúce CNS. Ukazuje sa, že pregabalín má additívny efekt pri poškodení kognitívnej a hrubej motorickej funkcie spôsobenej oxykodónom.
Interakcie a staršie osoby
Žiadne špecifické štúdie farmakodynamických interakcií sa nevykonali u starších dobrovoľníkov. Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ženy v reprodukčnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien
Keďže potenciálne riziko pre ľudí nie je známe, ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pregabalínu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí.
Pregabalin Pfizer sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch (ak prínos pre matku jednoznačne preváži potenciálne riziko pre plod).
Laktácia
Nie je známe, či sa pregabalín vylučuje do materského mlieka; nachádza sa však v mlieku potkanov. Preto sa počas liečby pregabalínom dojčenie neodporúča.
Fertilita
Nie sú k dispozícii klinické údaje o účinkoch pregabalínu na ženskú fertilitu.
V klinickom skúšaní hodnotiacom účinok pregabalínu na pohyblivosť spermií boli zdraví muži vystavení pregabalínu v dávke 600 mg/deň. Po 3 mesiacoch liečby sa nezistili žiadne účinky na pohyblivosť spermií.
Štúdia fertility na samičkách potkanov preukázala nežiaduce účinky na reprodukciu. Štúdie fertility na samčekoch potkanov preukázali nežiaduce účinky na reprodukciu a vývin. Klinický význam týchto zistení nie je známy (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pregabalin Pfizer môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pregabalin Pfizer môže vyvolať závraty a ospalosť, a preto môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacientom treba poradiť, aby neviedli vozidlá, neobsluhovali zložité stroje
alebo sa nezapájali do iných potenciálne nebezpečných činností, pokiaľ nie je isté, či tento liek neovplyvňuje ich schopnosť vykonávať uvedené činnosti.
4.8 Nežiaduce účinky
Klinický program s pregabalínom zahrňoval viac ako 8 900 pacientov užívajúcich pregabalín,
z ktorých viac ako 5 600 bolo zaradených v dvojito-slepých placebom kontrolovaných štúdiách. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli závraty a somnolencia. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne ľahkej až strednej intenzity. Vo všetkých kontrolovaných štúdiách boli nežiaduce reakcie príčinou prerušenia liečby u 12 % pacientov užívajúcich pregabalín a u 5 % pacientov užívajúcich placebo. Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k prerušeniu liečby v skupinách
s pregabalínom boli závraty a somnolencia.
V tabuľke nižšie sú všetky nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli častejšie než pri placebe a viac než u jedného pacienta, zoradené podľa triedy a frekvencie (veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100 až
< 1/10); menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé
(< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Uvedené nežiaduce reakcie môžu tiež súvisieť so základným ochorením a/alebo sprievodnou liečbou. Pri liečbe centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poškodenia miechy sa zaznamenal zvýšený
výskyt nežiaducich reakcií všeobecne, CNS nežiaducich reakcií a zvlášť somnolencie (pozri časť 4.4).
Ďalšie reakcie hlásené na základe skúseností po uvedení lieku na trh sú zaradené v zozname nižšie kurzívou.
Trieda orgánových
systémov
Nežiaduce reakcie lieku
Infekcie a nákazy
Časté nazofaryngitída
Poruchy krvi a lymfatického systému Menej časté neutropénia
Poruchy imunitného systémuMenej časté
hypersenzitivitaZriedkavé
angioedém, alergická reakciaPoruchy metabolizmu a výživyČasté zvýšená chuť do jedla Menej časté anorexia, hypoglykémia
Psychické poruchyČasté euforická nálada, zmätenosť, iritabilita, dezorientácia, insomnia,
pokles libida
Menej časté halucinácie, panický atak, nepokoj, agitovanosť, depresia, depresívna nálada, povznášajúca nálada,
agresivita, kolísanie nálady, depersonalizácia, ťažkosti s vyhľadávaním slov, abnormálne sny, vzostup libida, anorgazmia, apatia
Zriedkavé strata zábran
Poruchy nervového systémuVeľmi časté závraty, somnolencia, bolesť hlavy
Časté ataxia, porucha koordinácie, tremor, dyzartria, amnézia, poruchy pamäti, porucha koncentrácie, parestézia, hypestézia, sedácia, porucha rovnováhy, letargia
Menej časté synkopa, stupor, myoklonus,
strata vedomia, psychomotorická hyperaktivita, dyskinéza, posturálne závraty, intenčný tremor, nystagmus, kognitívne poruchy,
mentálne poškodenie, porucha reči, hyporeflexia, hyperestézia, pocit pálenia, strata chuti,
nevoľnosťZriedkavé
kŕče, parosmia, hypokinéza, dysgrafia
Poruchy okaČasté zahmlené videnie, diplopia
Menej časté strata periférneho videnia, poruchy videnia, opuch očí, defekty
v zornom poli, zníženie zrakovej ostrosti, bolesti oka, astenopia, fotopsia, suché oči, zvýšená lakrimácia, podráždenie očí
Zriedkavé
strata zraku, keratitída, oscilopsia, porušené hĺbkové videnie, mydriáza, strabizmus, porušená zraková ostrosť
Poruchy ucha a labyrintuČasté vertigo Menej časté hyperakúzia
Poruchy srdca a srdcovej činnostiMenej časté tachykardia, AV blokáda 1. stupňa, sínusová bradykardia,
kongestívne srdcové zlyhávanieZriedkavé
predĺženie QT, sínusová tachykardia, sínusová arytmia
Poruchy cievMenej časté hypotenzia, hypertenzia, návaly horúčavy, sčervenenie, periférny pocit chladu
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínaMenej časté dyspnoe, epistaxa, kašeľ, upchatie nosa, rinitída, chrápanie, suchý nos
Zriedkavé
pľúcny edém, zovreté hrdlo
Poruchy gastrointestinálneho traktuČasté vracanie,
nauzea, obstipácia,
hnačka, flatulencia, abdominálna distenzia, sucho v ústach
Menej časté gastroezofageálna refluxová choroba, zvýšená salivácia, znížená citlivosť v ústach
Trieda orgánových
systémov
Nežiaduce reakcie lieku
Zriedkavé ascites, pankreatitída,
opuchnutý jazyk, dysfágia
Poruchy kože a podkožného tkanivaMenej časté papulózny exantém, žihľavka, hyperhidróza,
pruritusZriedkavé
Stevensov-Johnsonov syndróm, studený pot
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkanivaČasté svalové kŕče, artralgia, bolesti chrbta, bolesti v končatinách, cervikálny spazmus
Menej časté opuch kĺbov, myalgia, svalové zášklby, bolesť šije, svalová stuhnutosť
Zriedkavé rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciestMenej časté močová inkontinencia, dyzúria
Zriedkavé renálne zlyhanie, oligúria
, retencia močuPoruchy reprodukčného systému a prsníkovČasté erektilná dysfunkcia
Menej časté sexuálna dysfunkcia, oneskorená ejakulácia, dysmenorea, bolesť
prsníkov
Zriedkavé amenorea, výtok z prsníkov, zväčšenie prsníkov
, gynekomastiaCelkové poruchy a reakcie v mieste podaniaČasté periférny edém, edém, abnormálna chôdza, padanie, pocit opitosti, abnormálny pocit, únava
Menej časté generalizovaný edém,
edém tváre, pocit napätia na hrudníku, bolesť, pyrexia, smäd, triaška, asténia
Laboratórne a funkčné vyšetreniaČasté zvýšená hmotnosť
Menej časté zvýšená kreatínfosfokináza v krvi, zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená glukóza v krvi, znížený počet trombocytov, zvýšený kreatinín v krvi, znížený draslík v krvi, znížená hmotnosť
Zriedkavé znížený počet leukocytov v krvi
Po ukončení krátkodobej a dlhodobej liečby pregabalínom sa u niektorých pacientov pozorovali
abstinenčné príznaky. Uvádzajú sa nasledujúce reakcie: insomnia, bolesť hlavy, nauzea, úukosť, hnačka, chrípkový syndróm, kŕče, nervozita, depresia, bolesť
, hyperhidróza a závrat. Pacient má byť o tejto skutočnosti informovaný na začiatku liečby.
Čo sa týka ukončenia dlhodobej liečby pregabalínom, údaje naznačujú, že výskyt a závažnosť
abstinenčných príznakov môžu byť závislé od dávky.
4.9 PredávkovaniePo uvedení lieku na trh najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie pozorované po predávkovaní pregabalínom zahŕňali ospalosť, stavy zmätenosti, agitovanosť a nepokoj.
V zriedkavých prípadoch bola hlásená kóma.
Liečba predávkovania pregabalínom musí zahrňovať štandardné podporné opatrenia a môže zahrňovať podľa potreby aj hemodialýzu (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
5
. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptikum, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX16
Liečivo pregabalín je analógom gamaaminomaslovej kyseliny ((S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová kyselina).
Mechanizmus účinku
Pregabalín sa viaže na auxiliárne podjednotky (a2-d proteíny) napäťovo ovládaných kalciových kanálov v centrálnom nervovom systéme.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Neuropatická bolesť
Účinnosť bola dokázaná v klinických skúšaniach u diabetickej neuropatie, postherpetickej neuralgie a poškodenia miechy. Účinnosť sa neštudovala na ostatných modeloch neuropatickej bolesti.
Pregabalín sa študoval v 10 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní až do 13 týždňov
s dávkovaním dvakrát denne (BID) a až do 8 týždňov s dávkovaním trikrát denne (TID). Celkové profily bezpečnosti a účinnosti pri BID a TID dávkovacích režimoch boli podobné.
V klinických skúšaniach v trvaní až do 12 týždňov sa u periférnej ako aj centrálnej neuropatickej bolesti pozorovalo zníženie bolesti v 1. týždni a pretrvávalo počas celého obdobia liečby.
V kontrolovaných klinických skúšaniach u periférnej neuropatickej bolesti 35 % pregabalínom liečených pacientov a 18 % pacientov užívajúcich placebo dosiahlo 50 % zlepšenie v skóre bolesti. V prípade pacientov, u ktorých sa neprejavila ospalosť, sa takéto zlepšenie pozorovalo u 33 % pacientov liečených pregabalínom a u 18 % pacientov užívajúcich placebo. V prípade pacientov,
u ktorých sa prejavila ospalosť, bola miera odpovede na liečbu pregabalínom 48 % a na placebo 16 %.
V kontrolných klinických skúšaniach u centrálnej neuropatickej bolesti 22 % pacientov liečených pregabalínom a 7 % pacientov užívajúcich placebo dosiahlo 50 % zlepšenie v skóre bolesti.
Epilepsia
Prídavná liečba
Pregabalín sa študoval v 3 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní 12 týždňov s dávkovaním dvakrát denne (BID) alebo dávkovaním trikrát denne (TID). Celkové profily bezpečnosti a účinnosti pri BID a TID dávkovacích režimoch boli podobné.
Zníženie frekvencie záchvatov sa pozorovalo v 1. týždni. Monoterapia (novodiagnostikovaní pacienti)
Pregabalín sa študoval v 1 kontrolovanom klinickom skúšaní v trvaní 56 týždňov s dávkovaním
dvakrát denne (BID). Pregabalín nebol horší oproti lamotrigínu, čo sa týka dosiahnutia 6-mesačného obdobia bez záchvatov na konci sledovania. Pregabalín a lamotrigín boli podobne bezpečné a dobre tolerované.
Generalizovaná úzkostná porucha
Pregabalín sa študoval v 6 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní 4 – 6 týždňov, v štúdii so staršími osobami v trvaní 8 týždňov a v dlhodobej štúdii zameranej na prevenciu relapsu s dvojito zaslepenou fázou zameranou na prevenciu relapsu v trvaní 6 mesiacov.
Ústup príznakov GAD vyjadrených Hamiltonovou škálou úzkosti (Hamilton Anxiety Rating
Scale = HAM-A) sa pozoroval v 1. týždni.
V kontrolovaných klinických skúšaniach (v trvaní 4 – 8 týždňnov) 52 % pacientov liečených pregabalínom a 38 % pacientov v skupine s placebom malo aspoň 50 % zlepšenie celkového HAM-A skóre od začiatku až po koniec sledovania.
V kontrolovaných klinických skúšaniach hlásila väčšia časť pacientov liečených pregabalínom ako pacientov liečených placebom rozmazané videnie, ktoré vo väčšine prípadov ustúpilo pri pokračovaní v dávkovaní. Oftalmologické vyšetrenie (vrátane vyšetrenia zrakovej ostrosti, formálneho vyšetrenia zorného poľa a vyšetrenia očného pozadia pri rozšírených zreniciach) sa vykonalo u viac ako
3 600 pacientov v rámci kontrolovaných klinických skúšaní. U týchto pacientov bola zraková ostrosť znížená u 6,5 % pacientov liečených pregabalínom a 4,8 % pacientov liečených placebom. Zmeny zrakového poľa sa zistili u 12,4 % pacientov liečených pregabalínom a 11,7 % pacientov liečených placebom. Zmeny na očnom pozadí sa pozorovali u 1,7 % pacientov liečených pregabalínom a 2,1 % pacientov liečených placebom.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika pregabalínu v rovnovážnom stave je podobná u zdravých dobrovoľníkov, pacientov s epilepsiou užívajúcich antiepileptiká a pacientov s chronickou bolesťou.
Absorpcia
Pregabalín sa pri podaní nalačno rýchlo vstrebáva, maximálneplazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 1 hodiny po podaní jednorazovej aj viacnásobnej dávky. Biologická dostupnosť pregabalínu po perorálnom podaní sa odhaduje na ³ 90 % a je nezávislá na dávke. Po opakovanom podaní sa rovnovážny stav dosiahne počas 24 až 48 hodín. Rýchlosť absorpcie pregabalínu sa zníži, keď sa podáva s jedlom, čo sa prejaví poklesom Cmax približne o 25 – 30 % a predĺžením tmax na približne
2,5 hodiny. Avšak podávanie pregabalínu s jedlom nemá klinicky signifikantný účinok na mieru
absorpcie pregabalínu.
Distribúcia
V predklinických štúdiách sa potvrdil prienik pregabalínu cez hematoencefalickú bariéru u myší, potkanov a opíc. Bolo dokázané, že pregabalín prechádza cez placentu u potkanov a nachádza sa
v mlieku laktujúcich potkanov. U človeka je zdanlivý distribučný objem pregabalínu po perorálnom podaní približne 0,56 l/kg. Pregabalín sa neviaže na plazmatické proteíny.
Biotransformácia
Pregabalín u človeka podlieha zanedbateľnému metabolizmu. Po podaní dávky rádionuklidom značeného pregabalínu približne 98 % rádioaktivity stanovenej v moči predstavoval nezmenený pregabalín. N-metylovaný derivát pregabalínu, hlavný metabolit pregabalínu v moči, predstavoval
0,9 %. V predklinických štúdiách sa nezistila racemizácia S-enancioméru pregabalínu na
R-enanciomér.
Eliminácia
Pregabalín sa eliminuje zo systémovej cirkulácie primárne renálnou exkréciou v nezmenenej forme. Priemerný eliminačný polčas je 6,3 hodiny. Plazmatický klírens a renálny klírens pregabalínu sú priamo úmerné klírensu kreatinínu (pozri časť 5.2 Poškodenie funkcie obličiek).
Je potrebné upraviť dávku u pacientov so zníženými renálnymi funkciami alebo u hemodialyzovaných pacientov (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
Linearita / nelinearita
Farmakokinetika pregabalínu je lineárna v odporúčanom rozsahu denných dávok. Interindivuduálna farmakokinetická variabilita pregabalínu je nízka (< 20 %). Farmakokinetiku pri opakovaných dávkach možno predpovedať z údajov pri jednej dávke. Preto nie je potrebné bežné monitorovanie plazmatických koncentrácií pregabalínu.
Pohlavie
Klinické skúšania potvrdili, že pohlavie nemá klinicky signifikantný vplyv na plazmatické koncentrácie pregabalínu.
Poškodenie funkcie obličiek
Klírens pregabalínu je priamo úmerný klírensu kreatinínu. Okrem toho sa pregabalín účinne odstraňuje z plazmy hemodialýzou (po 4-hodinovej hemodialýze klesnú plazmatické koncentrácie pregabalínu asi o 50 %). Vzhľadom na to, že eliminácia obličkami je hlavným spôsobom eliminácie, je potrebné zníženie dávky u pacientov s poškodením funkcie obličiek a doplnková dávka po hemodialýze (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
Poškodenie funkcie pečene
Neboli vykonané žiadne špecifické farmakokinetické štúdie u pacientov s poškodenými pečeňovými funkciami. Keďže pregabalín nepodlieha signifikantnému metabolizmu a vylučuje sa prednostne
v nezmenenej forme močom, neočakáva sa, že by poškodenie pečeňových funkcií signifikantne menilo plazmatické koncentrácie pregabalínu.
Staršie osoby (vo veku nad 65 rokov)
Klírens pregabalínu má tendenciu klesať so stúpajúcim vekom. Tento pokles klírensu pregabalínu je v súlade s poklesom klírensu kreatinínu, ktorý je podmienený stúpajúcim vekom. Zníženie dávky pregabalínu sa môže vyžadovať u pacientov pri vekom podmienenom poškodení renálnych funkcií (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V obvyklých farmakologických štúdiách bezpečnosti u zvierat bol pregabalín dobre tolerovaný
v klinicky relevantných dávkach. V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a opíc sa pozorovali účinky na CNS vrátane hypoaktivity, hyperaktivity a ataxie. Zvýšená incidencia atrofie retiny, bežne pozorovaná u starnúcich potkaních albínov, sa zistila po dlhodobej expozícii pregabalínu v dávkach ≥ 5-násobku priemernej dávky u človeka pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke.
Pregabalín nebol teratogénny u myší, potkanov ani u králikov. Fetálna toxicita u potkanov a králikov sa vyskytla iba pri dávkach dostatočne prevyšujúcich dávku pre človeka.
V prenatálnych/postnatálnych štúdiách toxicity pregabalín vyvolával vývojovú toxicitu u potomkov potkanov v dávkach > 2-krát vyššších, než je odporúčaná maximálna dávka pre človeka.
Nežiaduce účinky na fertilitu u samčekov a samičiek potkanov sa pozorovali iba pri expozíciách dostatočne vyšších, než je terapeutická expozícia. Nežiaduce účinky na samčie reprodukčné orgány a parametre spermií boli reverzibilné a vyskytli sa iba pri expozíciách dostatočne vyšších, než je terapeutická expozícia, alebo boli spojené so spontánnymi degeneratívnymi procesmi na samčích reprodukčných orgánoch u potkana. Preto sa týmto účinkom pripisuje malý alebo žiadny klinický význam.
Na základe výsledkov mnohých in vitro a in vivo skúšok možno prehlásiť, že pregabalín nie je genotoxický.
Dvojročné štúdie karcinogenicity s pregabalínom boli vykonané na potkanoch a myšiach. Nepozorovali sa žiadne nádory u potkanov v dávkach až do 24-násobku priemernej dávky u človeka pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke 600 mg/deň. U myší sa nezistil zvýšený výskyt nádorov v dávkach podobných priemernej dávke u človeka, ale zvýšený výskyt hemangiosarkómov sa pozoroval pri vyšších dávkach. Negenotoxický mechanizmus tvorby pregabalínom indukovaných nádorov u myší zahrňuje zmeny krvných doštičiek a súvisiacu proliferáciu endoteliálnych buniek. Tieto zmeny krvných doštičiek neboli prítomné u potkanov alebo u ľudí na základe krátkodobých
a limitovaných dlhodobých klinických údajov. Neexistuje dôkaz, ktorý by naznačoval súvisiace riziko u ľudí.
U mladých potkanov sa druhy toxicity kvantitatívne nelíšili od tých, ktoré sa pozorovali u dospelých potkanov. Avšak mladé potkany sú oveľa senzitívnejšie. Pri terapeutických dávkach sa dokázali klinické príznaky hyperaktivity CNS a bruxizmus a niektoré zmeny v raste (prechodné potlačenie prírastku telesnej hmotnosti). Účinky na pohlavný cyklus sa pozorovali pri 5-násobku terapeutickej dávky u človeka. Znížená odpoveď na akustický podnet sa pozorovala u mladých potkanov
1 - 2 týždne po expozícii pri > 2-násobku terapeutickej dávky u človeka. Deväť týždňov po expozícii sa už tento účinok viac nepozoroval.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly: monohydrát laktózy kukuričný škrob mastenec
Obal kapsuly:
želatína
oxid titaničitý (E171)
laurylsíran sodný
koloidný oxid kremičitý bezvodý
čistená voda
červený oxid železitý (E172)
Potlač:
šelak
čierny oxid železitý (E172)
propylénglykol hydroxid draselný
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/Al blistre obsahujúce 21, 84 alebo 100 tvrdých kapsúl.
100 x 1 tvrdá kapsula v PVC/Al blistroch s perforáciou, umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich,
Kent
CT13 9NJ Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/14/916/020-023
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: Dátum posledného predĺženia:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Pregabalin Pfizer 150 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 150 mg pregabalínu.
Pomocné látky:
Každá tvrdá kapsula obsahuje tiež 16,50 mg monohydrátu laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula
Biela, označená čiernym nápisom “Pfizer“ na uzávere a “PGN 150“ na tele kapsuly.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Neuropatická bolesť
Pregabalin Pfizer je indikovaný na liečbu periférnej a centrálnej neuropatickej bolesti u dospelých.
Epilepsia
Pregabalin Pfizer je indikovaný ako prídavná liečba u dospelých s parciálnymi záchvatmi s alebo bez sekundárnej generalizácie.
Generalizovaná úzkostná porucha
Pregabalin Pfizer je indikovaný na liečbu generalizovanej úzkostnej poruchy (GAD = Generalised
Anxiety Disorder) u dospelých.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Rozsah dávkovania je 150 až 600 mg denne, podáva sa rozdelene v dvoch alebo troch dávkach.
Neuropatická bolesť
Liečbu pregabalínom možno začať dávkou 150 mg denne, ktorá sa podáva rozdelená v dvoch alebo troch dávkach. Podľa individuálnej odpovede pacienta a tolerancie možno dávku po 3 až 7-dňovom intervale zvýšiť na 300 mg denne a ak je to potrebné, až na maximálnu dávku 600 mg denne po ďalšom 7-dňovom intervale.
Epilepsia
Liečbu pregabalínom možno začať dávkou 150 mg denne, ktorá sa podáva rozdelená v dvoch alebo troch dávkach. Podľa individuálnej odpovede pacienta a tolerancie možno dávku po 1 týždni zvýšiť na
300 mg denne. Maximálnu dennú dávku 600 mg možno dosiahnuť po ďalšom týždni.
Generalizovaná úzkostná porucha
Rozsah dávkovania je 150 až 600 mg denne, podáva sa rozdelene v dvoch alebo troch dávkach. Potreba liečby sa musí pravidelne opakovane posúdiť.
Liečbu pregabalínom možno začať dávkou 150 mg denne. Podľa individuálnej odpovede pacienta
a tolerancie možno dávku po 1 týždni zvýšiť na 300 mg denne. Po ďalšom týždni možno dávku zvýšiť
na 450 mg denne. Maximálnu dennú dávku 600 mg možno dosiahnuť po ďalšom týždni.
Prerušenie liečby pregabalínom
V súlade so súčasnou klinickou praxou, ak sa musí liečba pregabalínom prerušiť, odporúča sa, aby sa to urobilo postupne počas minimálne 1 týždňa bez ohľadu na indikáciu (pozri časti 4.4 a 4.8).
Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Pregabalín sa zo systémovej cirkulácie primárne eliminuje v nezmenenej forme renálnou exkréciou. Keďže klírens pregabalínu je priamo úmerný klírensu kreatinínu (pozri časť 5.2), dávka u pacientov
s poškodenými renálnymi funkciami sa musí znižovať individuálne podľa klírensu kreatinínu (CLcr), ako je uvedené v tabuľke 1 použitím nasledovného vzorca:
é1,23 ´ [140 - vek (roky)] x hmotnoť (kg) ù
CLcr (ml/min) = ê
êë
kreatinín v sére ( mmol/l)
ú ( x 0,85 u žien)
úû
Pregabalín možno efektívne odstrániť z plazmy hemodialýzou (50 % lieku počas 4 hodín).
U hemodialyzovaných pacientov sa denná dávka pregabalínu musí upraviť podľa renálnych funckcií. K dennej dávke treba pridať doplnkovú dávku okamžite po každej 4-hodinovej hemodialýze (pozri tabuľku 1).
Tabuľka 1 Úprava dávky pregabalínu podľa renálnych funkcií
Klírens kreatinínu
(CLcr) (ml/min)
|
Celková denná dávka pregabalínu *
|
Dávkovací režim
|
| Úvodná dávka
(mg/deň)
| Maximálna dávka
(mg/deň)
|
|
≥ 60
| 150
| 600
| BID alebo TID
|
≥ 30 – < 60
| 75
| 300
| BID alebo TID
|
≥ 15 – < 30
| 25 – 50
| 150
| Jedenkrát denne alebo BID
|
< 15
| 25
| 75
| Jedenkrát denne
|
Doplnkové dávkovanie po hemodialýze (mg)
|
| 25
| 100
| Jedna dávka+
|
TID = tri rozdelené dávky
BID = dve rozdelené dávky
* Celková denná dávka (mg/deň) sa má rozdeliť podľa dávkovacieho režimu a vyjadriť v mg/dávka
+ Doplnková dávka je jedna dodatočná dávka
Pacienti s poškodením funkcie pečeneNevyžaduje sa žiadna úprava dávky u pacientov s poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Deti a dospievajúciBezpečnosť a účinnosť Pregabalinu Pfizer u detí mladších ako 12 rokov a u dospievajúcich (vo veku
12 - 17 rokov) neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje
Staršie osoby (vo veku nad 65 rokov)Starší pacienti môžu vyžadovať zníženie dávky pregabalínu z dôvodu zníženej renálnej funkcie (pozri pacienti s poškodením funkcie obličiek).
Spôsob podania
Pregabalin Pfizer sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Pregabalin Pfizer je určený iba na perorálne použitie.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Diabetickí pacienti
Podľa súčasnej klinickej praxe u niektorých diabetických pacientov s prírastkom hmotnosti počas liečby pregabalínom môže byť potrebné upraviť hypoglykemickú liečbu.
Reakcie z precitlivenosti
Po uvedení lieku na trh boli zaznamenané hlásenia o rekciách z precitlivenosti vrátane prípadov angioedému. Liečba pregabalínom sa musí okamžite ukončiť, ak sa vyskytnú príznaky angioedému, ako sú faciálny, periorálny opuch alebo opuch horných dýchacích ciest.
Závrat, somnolencia, strata vedomia, zmätenosťa mentálne poškodenie
Liečba pregabalínom sa dáva do súvisu so závratom a somnolenciou, ktoré mohli zvýšiť výskyt náhodných zranení (pádom) u staršej populácie. Existujú tiež hlásenia po uvedení lieku na trh o strate vedomia, zmätenosti a mentálnom poškodení. Preto pacientom sa má poradiť, aby boli opatrní, pokým sa neoboznámia s možnými účinkami lieku.
Účinky spojené s videním
V kontrolovaných klinických skúšaniach hlásila väčšia časť pacientov liečených pregabalínom ako pacientov liečených placebom rozmazané videnie, ktoré vo väčšine prípadov ustúpilo pri pokračovaní dávkovania. V klinických štúdiách, v ktorých bolo zahrnuté aj oftalmologické vyšetrenie, bol výskyt zníženia zrakovej ostrosti a zmien zorného poľa väčší u pacientov liečených pregabalínom ako
u pacientov liečených placebom; výskyt zmien na očnom pozadí bol väčší u pacientov liečených placebom (pozri časť 5.1).
Po uvedení lieku na trh boli tiež hlásené nežiaduce reakcie na zrak, vrátane straty zraku, rozmazaného videnia alebo iných zmien zrakovej ostrosti, z ktorých mnohé boli prechodné. Prerušenie liečby pregabalínom môže viesť k vymiznutiu alebo zlepšeniu týchto zrakových príznakov.
Renálne zlyhávanie
Boli hlásené prípady renálneho zlyhávania a v niektorých prípadoch prerušenie liečby pregabalínom viedlo k reverzibilite tejto nežiaducej reakcie.
Vysadenie súčasne podávaných antiepileptík
Nie sú dostatočné údaje týkajúce sa vysadenia súčasne podávaných antiepileptík, akonáhle sa po pridaní pregabalínu dosiahne kontrola záchvatu tak, aby bolo možné podávať pregabalín
v monoterapii.
Abstinenčné príznaky
Po ukončení krátkodobej a dlhodobej liečby pregabalínom boli u niektorých pacientov pozorované abstinenčné príznaky. Uvádzajú sa nasledujúce účinky: insomnia, bolesť hlavy, nauzea, úzkosť, hnačka, chrípkový syndróm, nervozita, depresia, bolesť, kŕče, hyperhidróza a závrat. Pacient má byť o tom informovaný na začiatku liečby.
Počas užívania pregabalínu alebo krátko po ukončení liečby pregabalínom sa môžu vyskytnúť kŕče vrátane epileptických záchvatov a záchvatov typu grand mal.
Čo sa týka ukončenia dlhodobej liečby pregabalínom, údaje naznačujú, že výskyt a závažnosť
abstinenčných príznakov môžu byť závislé od dávky.
Kongestívne srdcové zlyhávanie
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady kongestívneho srdcového zlyhávania u niektorých pacientov dostávajúcich pregabalín. Tieto reakcie sú najčastejšie pozorované u starších pacientov
s kardiovaskulárnymi ochoreniami počas liečby pregabalínom na neuropatickú indikáciu. Pregabalín sa má u týchto pacientov podávať s opatrnosťou. Ukončenie podávania pregabalínu môže viesť
k odozneniu reakcie.
Liečba centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poškodenia miechy
Pri liečbe centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poškodenia miechy sa zaznamenal zvýšený výskyt nežiaducich reakcií všeobecne, nežiaducich reakcií centrálnej nervovej sústavy a zvlášť somnolencie. Môže sa to pripísať aditívnemu účinku sprievodnej liečby (napr. spazmolytikami) potrebnej pri tomto ochorení. Toto sa má zvážiť pri predpisovaní pregabalínu pri tomto ochorení.
Samovražedné myšlienky a správanie
Samovražedné myšlienky a správanie boli hlásené u pacientov liečených antiepileptikami pri niekoľkých indikáciách. Meta-analýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií antiepileptík tiež ukázala málo zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u pregabalínu.
Pacienti majú byť preto sledovaní kvôli znakom samovražedných myšlienok a správania a má sa u nich zvážiť vhodná liečba. Pacienti (a ich opatrovatelia) majú byť upozornení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa znaky samovražedných myšlienok alebo správania objavia.
Zhoršená funkcia dolného tráviaceho traktu
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady týkajúce sa zhoršenej funkcie dolného tráviaceho traktu (napr. intestinálna obštrukcia, paralytický ileus, obstipácia), keď sa pregabalín podával spolu s liekmi, ktoré môžu spôsobovať obstipáciu, ako sú napr. opioidné analgetiká. Keď sa bude pregabalín užívať
v kombinácii s opioidmi, môžu sa zvážiť opatrenia na predchádzanie obstipácii (zvlášť u žien a starších pacientov).
Sklon k nadmernému užívaniu liekov
Boli hlásené prípady nadmerného užívania liekov. Treba byť opatrný u pacientov s anamnézou nadmerného užívania drog a u takýchto pacientov majú byť sledované príznaky nadmerného užívania pregabalínu.
Encefalopatia
Boli hlásené prípady encefalopatie, hlavne u pacientov s pridruženými stavmi, ktoré môžu vyvolať
encefalopatiu.
Intolerancia laktózy
Pregabalin Pfizer obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie, nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Pretože pregabalín sa vylučuje prevažne v nezmenenej forme močom, podlieha zanedbateľnému metabolizmu u ľudí (< 2 % dávky zachytenej v moči vo forme metabolitov), neinhibuje liekový metabolizmus in vitro a neviaže sa na plazmatické proteíny, je nepravdepodobné, že by spôsobil alebo bol sám subjektom farmakokinetických interakcií.
In vivo štúdie a populačná farmakokinetická analýza
Podobne, v in vivo štúdiách sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné farmakokinetické interakcie medzi pregabalínom a fenytoínom, karbamazepínom, kyselinou valproovou, lamotrigínom, gabapentínom, lorazepamom, oxykodónom alebo etanolom. Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že perorálne antidiabetiká, diuretiká, inzulín, fenobarbital, tiagabín a topiramát nemali klinicky významný účinok na klírens pregabalínu.
Perorálne kontraceptíva, noretisterón a/alebo etinylestradiol
Súbežné podávanie pregabalínu s perorálnymi kontraceptívami noretisterónom a/alebo etinylestradiolom nemá vplyv na farmakokinetiku v rovnovážnom stave žiadnej z týchto látok.
Lieky ovplyvňujúce CNS
Pregabalín môže zosilňovať účinky etanolu a lorazepamu. Opakované perorálne dávky pregabalínu podávané súbežne s oxykodónom, lorazepamom alebo etanolom v kontrolovaných klinických štúdiách neviedli ku klinicky významným účinkom na dýchanie. Po uvedení lieku na trh existujú hlásenia
o respiračnom zlyhaní a kóme u pacientov užívajúcich pregabalín a iné lieky utlmujúce CNS. Ukazuje sa, že pregabalín má additívny efekt pri poškodení kognitívnej a hrubej motorickej funkcie spôsobenej oxykodónom.
Interakcie a staršie osoby
Žiadne špecifické štúdie farmakodynamických interakcií sa nevykonali u starších dobrovoľníkov. Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ženy v reprodukčnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien
Keďže potenciálne riziko pre ľudí nie je známe, ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pregabalínu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí.
Pregabalin Pfizer sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch (ak prínos pre matku jednoznačne preváži potenciálne riziko pre plod).
Laktácia
Nie je známe, či sa pregabalín vylučuje do materského mlieka; nachádza sa však v mlieku potkanov. Preto sa počas liečby pregabalínom dojčenie neodporúča.
Fertilita
Nie sú k dispozícii klinické údaje o účinkoch pregabalínu na ženskú fertilitu.
V klinickom skúšaní hodnotiacom účinok pregabalínu na pohyblivosť spermií boli zdraví muži vystavení pregabalínu v dávke 600 mg/deň. Po 3 mesiacoch liečby sa nezistili žiadne účinky na pohyblivosť spermií.
Štúdia fertility na samičkách potkanov preukázala nežiaduce účinky na reprodukciu. Štúdie fertility na samčekoch potkanov preukázali nežiaduce účinky na reprodukciu a vývin. Klinický význam týchto zistení nie je známy (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pregabalin Pfizer môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pregabalin Pfizer môže vyvolať závraty a ospalosť, a preto môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacientom treba poradiť, aby neviedli vozidlá, neobsluhovali zložité stroje
alebo sa nezapájali do iných potenciálne nebezpečných činností, pokiaľ nie je isté, či tento liek neovplyvňuje ich schopnosť vykonávať uvedené činnosti.
4.8 Nežiaduce účinky
Klinický program s pregabalínom zahrňoval viac ako 8 900 pacientov užívajúcich pregabalín,
z ktorých viac ako 5 600 bolo zaradených v dvojito-slepých placebom kontrolovaných štúdiách. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli závraty a somnolencia. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne ľahkej až strednej intenzity. Vo všetkých kontrolovaných štúdiách boli nežiaduce reakcie príčinou prerušenia liečby u 12 % pacientov užívajúcich pregabalín a u 5 % pacientov užívajúcich placebo. Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k prerušeniu liečby v skupinách
s pregabalínom boli závraty a somnolencia.
V tabuľke nižšie sú všetky nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli častejšie než pri placebe a viac než u jedného pacienta, zoradené podľa triedy a frekvencie (veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100 až
< 1/10); menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé
(<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Uvedené nežiaduce reakcie môžu tiež súvisieť so základným ochorením a/alebo sprievodnou liečbou. Pri liečbe centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poškodenia miechy sa zaznamenal zvýšený
výskyt nežiaducich reakcií všeobecne, CNS nežiaducich reakcií a zvlášť somnolencie (pozri časť 4.4).
Ďalšie reakcie hlásené na základe skúseností po uvedení lieku na trh sú zaradené v zozname nižšie kurzívou ako Frekvencia nie je známa.
Ďalšie reakcie hlásené na základe skúseností po uvedení lieku na trh sú zaradené v zozname nižšie kurzívou.
Trieda orgánových
systémov
Nežiaduce reakcie lieku
Infekcie a nákazy
Časté nazofaryngitída
Poruchy krvi a lymfatického systému Menej časté neutropénia
Poruchy imunitného systémuMenej časté
hypersenzitivitaZriedkavé
angioedém, alergická reakciaPoruchy metabolizmu a výživyČasté zvýšená chuť do jedla Menej časté anorexia, hypoglykémia
Psychické poruchyČasté euforická nálada, zmätenosť, iritabilita, dezorientácia, insomnia,
pokles libida
Menej časté halucinácie, panický atak, nepokoj, agitovanosť, depresia, depresívna nálada, povznášajúca nálada,
agresivita, kolísanie nálady, depersonalizácia, ťažkosti s vyhľadávaním slov, abnormálne sny, vzostup libida, anorgazmia, apatia
Zriedkavé strata zábran
Poruchy nervového systémuVeľmi časté závraty, somnolencia, bolesť hlavy
Časté ataxia, porucha koordinácie, tremor, dyzartria, amnézia, poruchy pamäti, porucha koncentrácie, parestézia, hypestézia, sedácia, porucha rovnováhy, letargia
Menej časté synkopa, stupor, myoklonus,
strata vedomia, psychomotorická hyperaktivita, dyskinéza, posturálne závraty, intenčný tremor, nystagmus, kognitívne poruchy,
mentálne poškodenie, porucha reči, hyporeflexia, hyperestézia, pocit pálenia, strata chuti,
nevoľnosťZriedkavé
kŕče, parosmia, hypokinéza, dysgrafia
Poruchy okaČasté zahmlené videnie, diplopia
Menej časté strata periférneho videnia, poruchy videnia, opuch očí, defekty
v zornom poli, zníženie zrakovej ostrosti, bolesti oka, astenopia, fotopsia, suché oči, zvýšená lakrimácia, podráždenie očí
Zriedkavé
strata zraku, keratitída, oscilopsia, porušené hĺbkové videnie, mydriáza, strabizmus, porušená zraková ostrosť
Poruchy ucha a labyrintuČasté vertigo Menej časté hyperakúzia
Poruchy srdca a srdcovej činnostiMenej časté tachykardia, AV blokáda 1. stupňa, sínusová bradykardia,
kongestívne srdcové zlyhávanieZriedkavé
predĺženie QT, sínusová tachykardia, sínusová arytmia
Poruchy cievMenej časté hypotenzia, hypertenzia, návaly horúčavy, sčervenenie, periférny pocit chladu
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínaMenej časté dyspnoe, epistaxa, kašeľ, upchatie nosa, rinitída, chrápanie, suchý nos
Zriedkavé
pľúcny edém, zovreté hrdlo
Poruchy gastrointestinálneho traktuČasté vracanie,
nauzea, obstipácia,
hnačka, flatulencia, abdominálna distenzia, sucho v ústach
Menej časté gastroezofageálna refluxová choroba, zvýšená salivácia, znížená citlivosť v ústach
Trieda orgánových
systémov
Nežiaduce reakcie lieku
Zriedkavé ascites, pankreatitída,
opuchnutý jazyk, dysfágia
Poruchy kože a podkožného tkanivaMenej časté papulózny exantém, žihľavka, hyperhidróza,
pruritusZriedkavé
Stevensov-Johnsonov syndróm, studený pot
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkanivaČasté svalové kŕče, artralgia, bolesti chrbta, bolesti v končatinách, cervikálny spazmus
Menej časté opuch kĺbov, myalgia, svalové zášklby, bolesť šije, svalová stuhnutosť
Zriedkavé rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciestMenej časté močová inkontinencia, dyzúria
Zriedkavé renálne zlyhanie, oligúria
, retencia močuPoruchy reprodukčného systému a prsníkovČasté erektilná dysfunkcia
Menej časté sexuálna dysfunkcia, oneskorená ejakulácia, dysmenorea, bolesť
prsníkov
Zriedkavé amenorea, výtok z prsníkov, zväčšenie prsníkov
, gynekomastiaCelkové poruchy a reakcie v mieste podaniaČasté periférny edém, edém, abnormálna chôdza, padanie, pocit opitosti, abnormálny pocit, únava
Menej časté generalizovaný edém,
edém tváre, pocit napätia na hrudníku, bolesť, pyrexia, smäd, triaška, asténia
Laboratórne a funkčné vyšetreniaČasté zvýšená hmotnosť
Menej časté zvýšená kreatínfosfokináza v krvi, zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená glukóza v krvi, znížený počet trombocytov, zvýšený kreatinín v krvi, znížený draslík v krvi, znížená hmotnosť
Zriedkavé znížený počet leukocytov v krvi
Po ukončení krátkodobej a dlhodobej liečby pregabalínom sa u niektorých pacientov pozorovali
abstinenčné príznaky. Uvádzajú sa nasledujúce reakcie: insomnia, bolesť hlavy, nauzea, úzkosť, hnačka, chrípkový syndróm, kŕče, nervozita, depresia, bolesť
, hyperhidróza a závrat. Pacient má byť o tejto skutočnosti informovaný na začiatku liečby.
Čo sa týka ukončenia dlhodobej liečby pregabalínom, údaje naznačujú, že výskyt a závažnosť
abstinenčných príznakov môžu byť závislé od dávky.
4.9 PredávkovaniePo uvedení lieku na trh najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie pozorované po predávkovaní pregabalínom zahŕňali ospalosť, stavy zmätenosti, agitovanosť a nepokoj.
V zriedkavých prípadoch bola hlásená kóma.
Liečba predávkovania pregabalínom musí zahrňovať štandardné podporné opatrenia a môže zahrňovať podľa potreby aj hemodialýzu (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptikum, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX16
Liečivo pregabalín je analógom gamaaminomaslovej kyseliny ((S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová kyselina).
Mechanizmus účinku
Pregabalín sa viaže na auxiliárne podjednotky (a2-d proteíny) napäťovo ovládaných kalciových kanálov v centrálnom nervovom systéme.
Klinická účinnosťa bezpečnosť
Neuropatická bolesť
Účinnosť bola dokázaná v klinických skúšaniach u diabetickej neuropatie, postherpetickej neuralgie a poškodenia miechy. Účinnosť sa neštudovala na ostatných modeloch neuropatickej bolesti.
Pregabalín sa študoval v 10 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní až do 13 týždňov
s dávkovaním dvakrát denne (BID) a až do 8 týždňov s dávkovaním trikrát denne (TID). Celkové profily bezpečnosti a účinnosti pri BID a TID dávkovacích režimoch boli podobné.
V klinických skúšaniach v trvaní až do 12 týždňov sa u periférnej ako aj centrálnej neuropatickej bolesti pozorovalo zníženie bolesti v 1. týždni a pretrvávalo počas celého obdobia liečby.
V kontrolovaných klinických skúšaniach u periférnej neuropatickej bolesti 35 % pregabalínom liečených pacientov a 18 % pacientov užívajúcich placebo dosiahlo 50 % zlepšenie v skóre bolesti. V prípade pacientov, u ktorých sa neprejavila ospalosť, sa takéto zlepšenie pozorovalo u 33 % pacientov liečených pregabalínom a u 18 % pacientov užívajúcich placebo. V prípade pacientov,
u ktorých sa prejavila ospalosť, bola miera odpovede na liečbu pregabalínom 48 % a na placebo 16 %.
V kontrolných klinických skúšaniach u centrálnej neuropatickej bolesti 22 % pacientov liečených pregabalínom a 7 % pacientov užívajúcich placebo dosiahlo 50 % zlepšenie v skóre bolesti.
Epilepsia
Prídavná liečba
Pregabalín sa študoval v 3 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní 12 týždňov s dávkovaním dvakrát denne (BID) alebo dávkovaním trikrát denne (TID). Celkové profily bezpečnosti a účinnosti pri BID a TID dávkovacích režimoch boli podobné.
Zníženie frekvencie záchvatov sa pozorovalo v 1. týždni. Monoterapia (novodiagnostikovaní pacienti)
Pregabalín sa študoval v 1 kontrolovanom klinickom skúšaní v trvaní 56 týždňov s dávkovaním
dvakrát denne (BID). Pregabalín nebol horší oproti lamotrigínu, čo sa týka dosiahnutia 6-mesačného obdobia bez záchvatov na konci sledovania. Pregabalín a lamotrigín boli podobne bezpečné a dobre tolerované.
Generalizovaná úzkostná porucha
Pregabalín sa študoval v 6 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní 4 – 6 týždňov, v štúdii so staršími osobami v trvaní 8 týždňov a v dlhodobej štúdii zameranej na prevenciu relapsu s dvojito zaslepenou fázou zameranou na prevenciu relapsu v trvaní 6 mesiacov.
Ústup príznakov GAD vyjadrených Hamiltonovou škálou úzkosti (Hamilton Anxiety Rating
Scale = HAM-A) sa pozoroval v 1. týždni.
V kontrolovaných klinických skúšaniach (v trvaní 4 – 8 týždňnov) 52 % pacientov liečených pregabalínom a 38 % pacientov v skupine s placebom malo aspoň 50 % zlepšenie celkového HAM-A skóre od začiatku až po koniec sledovania.
V kontrolovaných klinických skúšaniach hlásila väčšia časť pacientov liečených pregabalínom ako pacientov liečených placebom rozmazané videnie, ktoré vo väčšine prípadov ustúpilo pri pokračovaní v dávkovaní. Oftalmologické vyšetrenie (vrátane vyšetrenia zrakovej ostrosti, formálneho vyšetrenia zorného poľa a vyšetrenia očného pozadia pri rozšírených zreniciach) sa vykonalo u viac ako
3 600 pacientov v rámci kontrolovaných klinických skúšaní. U týchto pacientov bola zraková ostrosť znížená u 6,5 % pacientov liečených pregabalínom a 4,8 % pacientov liečených placebom. Zmeny zrakového poľa sa zistili u 12,4 % pacientov liečených pregabalínom a 11,7 % pacientov liečených placebom. Zmeny na očnom pozadí sa pozorovali u 1,7 % pacientov liečených pregabalínom a 2,1 % pacientov liečených placebom.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika pregabalínu v rovnovážnom stave je podobná u zdravých dobrovoľníkov, pacientov s epilepsiou užívajúcich antiepileptiká a pacientov s chronickou bolesťou.
Absorpcia
Pregabalín sa pri podaní nalačno rýchlo vstrebáva, maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 1 hodiny po podaní jednorazovej aj viacnásobnej dávky. Biologická dostupnosť pregabalínu po perorálnom podaní sa odhaduje na ³ 90 % a je nezávislá na dávke. Po opakovanom podaní sa rovnovážny stav dosiahne počas 24 až 48 hodín. Rýchlosť absorpcie pregabalínu sa zníži, keď sa podáva s jedlom, čo sa prejaví poklesom Cmax približne o 25 – 30 % a predĺžením tmax na približne
2,5 hodiny. Avšak podávanie pregabalínu s jedlom nemá klinicky signifikantný účinok na mieru
absorpcie pregabalínu.
Distribúcia
V predklinických štúdiách sa potvrdil prienik pregabalínu cez hematoencefalickú bariéru u myší, potkanov a opíc. Bolo dokázané, že pregabalín prechádza cez placentu u potkanov a nachádza sa
v mlieku laktujúcich potkanov. U človeka je zdanlivý distribučný objem pregabalínu po perorálnom podaní približne 0,56 l/kg. Pregabalín sa neviaže na plazmatické proteíny.
Biotransformácia
Pregabalín u človeka podlieha zanedbateľnému metabolizmu. Po podaní dávky rádionuklidom značeného pregabalínu približne 98 % rádioaktivity stanovenej v moči predstavoval nezmenený pregabalín. N-metylovaný derivát pregabalínu, hlavný metabolit pregabalínu v moči, predstavoval
0,9 %. V predklinických štúdiách sa nezistila racemizácia S-enancioméru pregabalínu na
R-enanciomér.
Eliminácia
Pregabalín sa eliminuje zo systémovej cirkulácie primárne renálnou exkréciou v nezmenenej forme. Priemerný eliminačný polčas je 6,3 hodiny. Plazmatický klírens a renálny klírens pregabalínu sú priamo úmerné klírensu kreatinínu (pozri časť 5.2 Poškodenie funkcie obličiek).
Je potrebné upraviť dávku u pacientov so zníženými renálnymi funkciami alebo u hemodialyzovaných pacientov (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
Linearita / nelinearita
Farmakokinetika pregabalínu je lineárna v odporúčanom rozsahu denných dávok. Interindivuduálna farmakokinetická variabilita pregabalínu je nízka (< 20 %). Farmakokinetiku pri opakovaných dávkach možno predpovedať z údajov pri jednej dávke. Preto nie je potrebné bežné monitorovanie plazmatických koncentrácií pregabalínu.
Pohlavie
Klinické skúšania potvrdili, že pohlavie nemá klinicky signifikantný vplyv na plazmatické koncentrácie pregabalínu.
Poškodenie funkcie obličiek
Klírens pregabalínu je priamo úmerný klírensu kreatinínu. Okrem toho sa pregabalín účinne odstraňuje z plazmy hemodialýzou (po 4-hodinovej hemodialýze klesnú plazmatické koncentrácie pregabalínu asi o 50 %). Vzhľadom na to, že eliminácia obličkami je hlavným spôsobom eliminácie, je potrebné zníženie dávky u pacientov s poškodením funkcie obličiek a doplnková dávka po hemodialýze (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
Poškodenie funkcie pečene
Neboli vykonané žiadne špecifické farmakokinetické štúdie u pacientov s poškodenými pečeňovými funkciami. Keďže pregabalín nepodlieha signifikantnému metabolizmu a vylučuje sa prednostne
v nezmenenej forme močom, neočakáva sa, že by poškodenie pečeňových funkcií signifikantne menilo plazmatické koncentrácie pregabalínu.
Staršie osoby (vo veku nad 65 rokov)
Klírens pregabalínu má tendenciu klesať so stúpajúcim vekom. Tento pokles klírensu pregabalínu je v súlade s poklesom klírensu kreatinínu, ktorý je podmienený stúpajúcim vekom. Zníženie dávky pregabalínu sa môže vyžadovať u pacientov pri vekom podmienenom poškodení renálnych funkcií (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V obvyklých farmakologických štúdiách bezpečnosti u zvierat bol pregabalín dobre tolerovaný
v klinicky relevantných dávkach. V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a opíc sa pozorovali účinky na CNS vrátane hypoaktivity, hyperaktivity a ataxie. Zvýšená incidencia atrofie retiny, bežne pozorovaná u starnúcich potkaních albínov, sa zistila po dlhodobej expozícii pregabalínu v dávkach ≥ 5-násobku priemernej dávky u človeka pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke.
Pregabalín nebol teratogénny u myší, potkanov ani u králikov. Fetálna toxicita u potkanov a králikov sa vyskytla iba pri dávkach dostatočne prevyšujúcich dávku pre človeka.
V prenatálnych/postnatálnych štúdiách toxicity pregabalín vyvolával vývojovú toxicitu u potomkov potkanov v dávkach > 2-krát vyššších, než je odporúčaná maximálna dávka pre človeka.
Nežiaduce účinky na fertilitu u samčekov a samičiek potkanov sa pozorovali iba pri expozíciách dostatočne vyšších, než je terapeutická expozícia. Nežiaduce účinky na samčie reprodukčné orgány a parametre spermií boli reverzibilné a vyskytli sa iba pri expozíciách dostatočne vyšších, než je terapeutická expozícia, alebo boli spojené so spontánnymi degeneratívnymi procesmi na samčích reprodukčných orgánoch u potkana. Preto sa týmto účinkom pripisuje malý alebo žiadny klinický význam.
Na základe výsledkov mnohých in vitro a in vivo skúšok možno prehlásiť, že pregabalín nie je genotoxický.
Dvojročné štúdie karcinogenicity s pregabalínom boli vykonané na potkanoch a myšiach. Nepozorovali sa žiadne nádory u potkanov v dávkach až do 24-násobku priemernej dávky u človeka pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke 600 mg/deň. U myší sa nezistil zvýšený výskyt nádorov v dávkach podobných priemernej dávke u človeka, ale zvýšený výskyt hemangiosarkómov sa pozoroval pri vyšších dávkach. Negenotoxický mechanizmus tvorby pregabalínom indukovaných nádorov u myší zahrňuje zmeny krvných doštičiek a súvisiacu proliferáciu endoteliálnych buniek. Tieto zmeny krvných doštičiek neboli prítomné u potkanov alebo u ľudí na základe krátkodobých
a limitovaných dlhodobých klinických údajov. Neexistuje dôkaz, ktorý by naznačoval súvisiace riziko u ľudí.
U mladých potkanov sa druhy toxicity kvantitatívne nelíšili od tých, ktoré sa pozorovali u dospelých potkanov. Avšak mladé potkany sú oveľa senzitívnejšie. Pri terapeutických dávkach sa dokázali klinické príznaky hyperaktivity CNS a bruxizmus a niektoré zmeny v raste (prechodné potlačenie prírastku telesnej hmotnosti). Účinky na pohlavný cyklus sa pozorovali pri 5-násobku terapeutickej dávky u človeka. Znížená odpoveď na akustický podnet sa pozorovala u mladých potkanov
1 - 2 týždne po expozícii pri > 2-násobku terapeutickej dávky u človeka. Deväť týždňov po expozícii sa už tento účinok viac nepozoroval.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly: monohydrát laktózy kukuričný škrob mastenec
Obal kapsuly:
želatína
oxid titaničitý (E171)
laurylsíran sodný
koloidný oxid kremičitý bezvodý
čistená voda
Potlač:
šelak
čierny oxid železitý (E172)
propylénglykol hydroxid draselný
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/Al blistre obsahujúce 14, 56 , 100 alebo 112 (2 x 56) tvrdých kapsúl.
100 x 1 tvrdá kapsula v PVC/Al blistroch s perforáciou, umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky. HDPE fľašky obsahujúce 200 tvrdých kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich,
Kent
CT13 9NJ Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/14/916/024-029
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: Dátum posledného predĺženia:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Pregabalin Pfizer 200 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 200 mg pregabalínu.
Pomocné látky:
Každá tvrdá kapsula obsahuje tiež 22 mg monohydrátu laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula
Svetlooranžová, označená čiernym nápisom “Pfizer” na uzávere a “PGN 200” na tele kapsuly.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Neuropatická bolesť
Pregabalin Pfizer je indikovaný na liečbu periférnej a centrálnej neuropatickej bolesti u dospelých.
EpilepsiaPregabalin Pfizer je indikovaný ako prídavná liečba u dospelých s parciálnymi záchvatmi s alebo bez sekundárnej generalizácie.
Generalizovaná úzkostná porucha
Pregabalin Pfizer je indikovaný na liečbu generalizovanej úzkostnej poruchy (GAD = Generalised
Anxiety Disorder) u dospelých.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Rozsah dávkovania je 150 až 600 mg denne, podáva sa rozdelene v dvoch alebo troch dávkach.
Neuropatická bolesť
Liečbu pregabalínom možno začať dávkou 150 mg denne, ktorá sa podáva rozdelená v dvoch alebo troch dávkach. Podľa individuálnej odpovede pacienta a tolerancie možno dávku po 3 až 7-dňovom intervale zvýšiť na 300 mg denne a ak je to potrebné, až na maximálnu dávku 600 mg denne po ďalšom 7-dňovom intervale.
Epilepsia
Liečbu pregabalínom možno začať dávkou 150 mg denne, ktorá sa podáva rozdelená v dvoch alebo troch dávkach. Podľa individuálnej odpovede pacienta a tolerancie možno dávku po 1 týždni zvýšiť na
300 mg denne. Maximálnu dennú dávku 600 mg možno dosiahnuť po ďalšom týždni.
Generalizovaná úzkostná porucha
Rozsah dávkovania je 150 až 600 mg denne, podáva sa rozdelene v dvoch alebo troch dávkach. Potreba liečby sa musí pravidelne opakovane posúdiť.
Liečbu pregabalínom možno začať dávkou 150 mg denne. Podľa individuálnej odpovede pacienta
a tolerancie možno dávku po 1 týždni zvýšiť na 300 mg denne. Po ďalšom týždni možno dávku zvýšiť
na 450 mg denne. Maximálnu dennú dávku 600 mg možno dosiahnuť po ďalšom týždni.
Prerušenie liečby pregabalínom
V súlade so súčasnou klinickou praxou, ak sa musí liečba pregabalínom prerušiť, odporúča sa, aby sa to urobilo postupne počas minimálne 1 týždňa bez ohľadu na indikáciu (pozri časti 4.4 a 4.8).
Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Pregabalín sa zo systémovej cirkulácie primárne eliminuje v nezmenenej forme renálnou exkréciou. Keďže klírens pregabalínu je priamo úmerný klírensu kreatinínu (pozri časť 5.2), dávka u pacientov
s poškodenými renálnymi funkciami sa musí znižovať individuálne podľa klírensu kreatinínu (CLcr), ako je uvedené v tabuľke 1 použitím nasledovného vzorca:
é1,23 ´ [140 - vek (roky)] x hmotnoť (kg) ù
CLcr (ml/min) = ê
êë
kreatinín v sére ( mmol/l)
ú ( x 0,85 u žien)
úû
Pregabalín možno efektívne odstrániť z plazmy hemodialýzou (50 % lieku počas 4 hodín).
U hemodialyzovaných pacientov sa denná dávka pregabalínu musí upraviť podľa renálnych funckcií. K dennej dávke treba pridať doplnkovú dávku okamžite po každej 4-hodinovej hemodialýze (pozri tabuľku 1).
Tabuľka 1 Úprava dávky pregabalínu podľa renálnych funkcií
Klírens kreatinínu
(CLcr) (ml/min)
|
Celková denná dávka pregabalínu *
|
Dávkovací režim
|
| Úvodná dávka
(mg/deň)
| Maximálna dávka
(mg/deň)
|
|
≥ 60
| 150
| 600
| BID alebo TID
|
≥ 30 – < 60
| 75
| 300
| BID alebo TID
|
≥ 15 – < 30
| 25 – 50
| 150
| Jedenkrát denne alebo BID
|
< 15
| 25
| 75
| Jedenkrát denne
|
Doplnkové dávkovanie po hemodialýze (mg)
|
| 25
| 100
| Jedna dávka+
|
TID = tri rozdelené dávky
BID = dve rozdelené dávky
* Celková denná dávka (mg/deň) sa má rozdeliť podľa dávkovacieho režimu a vyjadriť v mg/dávka
+ Doplnková dávka je jedna dodatočná dávka
Pacienti s poškodením funkcie pečeneNevyžaduje sa žiadna úprava dávky u pacientov s poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Deti a dospievajúciBezpečnosť a účinnosť Pregabalinu Pfizer u detí mladších ako 12 rokov a u dospievajúcich (vo veku
12 - 17 rokov) neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Staršie osoby (vo veku nad 65 rokov)Starší pacienti môžu vyžadovať zníženie dávky pregabalínu z dôvodu zníženej renálnej funkcie (pozri pacienti s poškodením funkcie obličiek).
Spôsob podania
Pregabalin Pfizer sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Pregabalin Pfizer je určený iba na perorálne použitie.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Diabetickí pacienti
Podľa súčasnej klinickej praxe u niektorých diabetických pacientov s prírastkom hmotnosti počas liečby pregabalínom môže byť potrebné upraviť hypoglykemickú liečbu.
Reakcie z precitlivenosti
Po uvedení lieku na trh boli zaznamenané hlásenia o rekciách z precitlivenosti vrátane prípadov angioedému. Liečba pregabalínom sa musí okamžite ukončiť, ak sa vyskytnú príznaky angioedému, ako sú faciálny, periorálny opuch alebo opuch horných dýchacích ciest.
Závrat, somnolencia, strata vedomia, zmätenosťa mentálne poškodenie
Liečba pregabalínom sa dáva do súvisu so závratom a somnolenciou, ktoré mohli zvýšiť výskyt náhodných zranení (pádom) u staršej populácie. Existujú tiež hlásenia po uvedení lieku na trh o strate vedomia, zmätenosti a mentálnom poškodení. Preto pacientom sa má poradiť, aby boli opatrní, pokým sa neoboznámia s možnými účinkami lieku.
Účinky spojené s videním
V kontrolovaných klinických skúšaniach hlásila väčšia časť pacientov liečených pregabalínom ako pacientov liečených placebom rozmazané videnie, ktoré vo väčšine prípadov ustúpilo pri pokračovaní dávkovania. V klinických štúdiách, v ktorých bolo zahrnuté aj oftalmologické vyšetrenie, bol výskyt zníženia zrakovej ostrosti a zmien zorného poľa väčší u pacientov liečených pregabalínom ako
u pacientov liečených placebom; výskyt zmien na očnom pozadí bol väčší u pacientov liečených placebom (pozri časť 5.1).
Po uvedení lieku na trh boli tiež hlásené nežiaduce reakcie na zrak, vrátane straty zraku, rozmazaného videnia alebo iných zmien zrakovej ostrosti, z ktorých mnohé boli prechodné. Prerušenie liečby pregabalínom môže viesť k vymiznutiu alebo zlepšeniu týchto zrakových príznakov.
Renálne zlyhávanie
Boli hlásené prípady renálneho zlyhávania a v niektorých prípadoch prerušenie liečby pregabalínom viedlo k reverzibilite tejto nežiaducej reakcie.
Vysadenie súčasne podávaných antiepileptík
Nie sú dostatočné údaje týkajúce sa vysadenia súčasne podávaných antiepileptík, akonáhle sa po pridaní pregabalínu dosiahne kontrola záchvatu tak, aby bolo možné podávať pregabalín
v monoterapii.
Abstinenčné príznaky
Po ukončení krátkodobej a dlhodobej liečby pregabalínom boli u niektorých pacientov pozorované abstinenčné príznaky. Uvádzajú sa nasledujúce účinky: insomnia, bolesť hlavy, nauzea, úzkosť, hnačka, chrípkový syndróm, nervozita, depresia, bolesť, kŕče, hyperhidróza a závrat. Pacient má byť o tom informovaný na začiatku liečby.
Počas užívania pregabalínu alebo krátko po ukončení liečby pregabalínom sa môžu vyskytnúť kŕče vrátane epileptických záchvatov a záchvatov typu grand mal.
Čo sa týka ukončenia dlhodobej liečby pregabalínom, údaje naznačujú, že výskyt a závažnosť
abstinenčných príznakov môžu byť závislé od dávky.
Kongestívne srdcové zlyhávanie
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady kongestívneho srdcového zlyhávania u niektorých pacientov dostávajúcich pregabalín. Tieto reakcie sú najčastejšie pozorované u starších pacientov
s kardiovaskulárnymi ochoreniami počas liečby pregabalínom na neuropatickú indikáciu. Pregabalín sa má u týchto pacientov podávať s opatrnosťou. Ukončenie podávania pregabalínu môže viesť
k odozneniu reakcie.
Liečba centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poškodenia miechy
Pri liečbe centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poškodenia miechy sa zaznamenal zvýšený výskyt nežiaducich reakcií všeobecne, nežiaducich reakcií centrálnej nervovej sústavy a zvlášť somnolencie. Môže sa to pripísať aditívnemu účinku sprievodnej liečby (napr. spazmolytikami) potrebnej pri tomto ochorení. Toto sa má zvážiť pri predpisovaní pregabalínu pri tomto ochorení.
Samovražedné myšlienky a správanie
Samovražedné myšlienky a správanie boli hlásené u pacientov liečených antiepileptikami pri niekoľkých indikáciách. Meta-analýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií antiepileptík tiež ukázala málo zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u pregabalínu.
Pacienti majú byť preto sledovaní kvôli znakom samovražedných myšlienok a správania a má sa u nich zvážiť vhodná liečba. Pacienti (a ich opatrovatelia) majú byť upozornení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa znaky samovražedných myšlienok alebo správania objavia.
Zhoršená funkcia dolného tráviaceho traktu
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady týkajúce sa zhoršenej funkcie dolného tráviaceho traktu (napr. intestinálna obštrukcia, paralytický ileus, obstipácia), keď sa pregabalín podával spolu s liekmi, ktoré môžu spôsobovať obstipáciu, ako sú napr. opioidné analgetiká. Keď sa bude pregabalín užívať
v kombinácii s opioidmi, môžu sa zvážiť opatrenia na predchádzanie obstipácii (zvlášť u žien a starších pacientov).
Sklon k nadmernému užívaniu liekov
Boli hlásené prípady nadmerného užívania liekov. Treba byť opatrný u pacientov s anamnézou nadmerného užívania drog a u takýchto pacientov majú byť sledované príznaky nadmerného užívania pregabalínu.
Encefalopatia
Boli hlásené prípady encefalopatie, hlavne u pacientov s pridruženými stavmi, ktoré môžu vyvolať
encefalopatiu.
Intolerancia laktózy
Pregabalin Pfizer obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie, nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Pretože pregabalín sa vylučuje prevažne v nezmenenej forme močom, podlieha zanedbateľnému metabolizmu u ľudí (< 2 % dávky zachytenej v moči vo forme metabolitov), neinhibuje liekový metabolizmus in vitro a neviaže sa na plazmatické proteíny, je nepravdepodobné, že by spôsobil alebo bol sám subjektom farmakokinetických interakcií.
In vivo štúdie a populačná farmakokinetická analýza
Podobne, v in vivo štúdiách sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné farmakokinetické interakcie medzi pregabalínom a fenytoínom, karbamazepínom, kyselinou valproovou, lamotrigínom, gabapentínom, lorazepamom, oxykodónom alebo etanolom. Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že perorálne antidiabetiká, diuretiká, inzulín, fenobarbital, tiagabín a topiramát nemali klinicky významný účinok na klírens pregabalínu.
Perorálne kontraceptíva, noretisterón a/alebo etinylestradiol
Súbežné podávanie pregabalínu s perorálnymi kontraceptívami noretisterónom a/alebo etinylestradiolom nemá vplyv na farmakokinetiku v rovnovážnom stave žiadnej z týchto látok.
Lieky ovplyvňujúce CNS
Pregabalín môže zosilňovať účinky etanolu a lorazepamu. Opakované perorálne dávky pregabalínu podávané súbežne s oxykodónom, lorazepamom alebo etanolom v kontrolovaných klinických štúdiách neviedli ku klinicky významným účinkom na dýchanie. Po uvedení lieku na trh existujú hlásenia
o respiračnom zlyhaní a kóme u pacientov užívajúcich pregabalín a iné lieky utlmujúce CNS. Ukazuje sa, že pregabalín má additívny efekt pri poškodení kognitívnej a hrubej motorickej funkcie spôsobenej oxykodónom.
Interakcie a staršie osoby
Žiadne špecifické štúdie farmakodynamických interakcií sa nevykonali u starších dobrovoľníkov. Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ženy v reprodukčnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien
Keďže potenciálne riziko pre ľudí nie je známe, ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pregabalínu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí.
Pregabalin Pfizer sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch (ak prínos pre matku jednoznačne preváži potenciálne riziko pre plod).
Laktácia
Nie je známe, či sa pregabalín vylučuje do materského mlieka; nachádza sa však v mlieku potkanov. Preto sa počas liečby pregabalínom dojčenie neodporúča.
Fertilita
Nie sú k dispozícii klinické údaje o účinkoch pregabalínu na ženskú fertilitu.
V klinickom skúšaní hodnotiacom účinok pregabalínu na pohyblivosť spermií boli zdraví muži vystavení pregabalínu v dávke 600 mg/deň. Po 3 mesiacoch liečby sa nezistili žiadne účinky na pohyblivosť spermií.
Štúdia fertility na samičkách potkanov preukázala nežiaduce účinky na reprodukciu. Štúdie fertility na samčekoch potkanov preukázali nežiaduce účinky na reprodukciu a vývin. Klinický význam týchto zistení nie je známy (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pregabalin Pfizer môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pregabalin Pfizer môže vyvolať závraty a ospalosť, a preto môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacientom treba poradiť, aby neviedli vozidlá, neobsluhovali zložité stroje
alebo sa nezapájali do iných potenciálne nebezpečných činností, pokiaľ nie je isté, či tento liek neovplyvňuje ich schopnosť vykonávať uvedené činnosti.
4.8 Nežiaduce účinky
Klinický program s pregabalínom zahrňoval viac ako 8 900 pacientov užívajúcich pregabalín,
z ktorých viac ako 5 600 bolo zaradených v dvojito-slepých placebom kontrolovaných štúdiách. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli závraty a somnolencia. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne ľahkej až strednej intenzity. Vo všetkých kontrolovaných štúdiách boli nežiaduce reakcie príčinou prerušenia liečby u 12 % pacientov užívajúcich pregabalín a u 5 % pacientov užívajúcich placebo. Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k prerušeniu liečby v skupinách
s pregabalínom boli závraty a somnolencia.
V tabuľke nižšie sú všetky nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli častejšie než pri placebe a viac než u jedného pacienta, zoradené podľa triedy a frekvencie (veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100 až
< 1/10); menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé
(< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Uvedené nežiaduce reakcie môžu tiež súvisieť so základným ochorením a/alebo sprievodnou liečbou. Pri liečbe centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poškodenia miechy sa zaznamenal zvýšený
výskyt nežiaducich reakcií všeobecne, CNS nežiaducich reakcií a zvlášť somnolencie (pozri časť 4.4).
Ďalšie reakcie hlásené na základe skúseností po uvedení lieku na trh sú zaradené v zozname nižšie kurzívou ako Frekvencia nie je známa.
Ďalšie reakcie hlásené na základe skúseností po uvedení lieku na trh sú zaradené v zozname nižšie kurzívou.
Trieda orgánových
systémov
Nežiaduce reakcie lieku
Infekcie a nákazy
Časté nazofaryngitída
Poruchy krvi a lymfatického systému Menej časté neutropénia
Poruchy imunitného systémuMenej časté
hypersenzitivitaZriedkavé
angioedém, alergická reakciaPoruchy metabolizmu a výživyČasté zvýšená chuť do jedla Menej časté anorexia, hypoglykémia
Psychické poruchyČasté euforická nálada, zmätenosť, iritabilita, dezorientácia, insomnia,
pokles libida
Menej časté halucinácie, panický atak, nepokoj, agitovanosť, depresia, depresívna nálada, povznášajúca nálada,
agresivita, kolísanie nálady, depersonalizácia, ťažkosti s vyhľadávaním slov, abnormálne sny, vzostup libida, anorgazmia, apatia
Zriedkavé strata zábran
Poruchy nervového systémuVeľmi časté závraty, somnolencia, bolesť hlavy
Časté ataxia, porucha koordinácie, tremor, dyzartria, amnézia, poruchy pamäti, porucha koncentrácie, parestézia, hypestézia, sedácia, porucha rovnováhy, letargia
Menej časté synkopa, stupor, myoklonus,
strata vedomia, psychomotorická hyperaktivita, dyskinéza, posturálne závraty, intenčný tremor, nystagmus, kognitívne poruchy,
mentálne poškodenie, porucha reči, hyporeflexia, hyperestézia, pocit pálenia, strata chuti,
nevoľnosťZriedkavé
kŕče, parosmia, hypokinéza, dysgrafia
Poruchy okaČasté zahmlené videnie, diplopia
Menej časté strata periférneho videnia, poruchy videnia, opuch očí, defekty
v zornom poli, zníženie zrakovej ostrosti, bolesti oka, astenopia, fotopsia, suché oči, zvýšená lakrimácia, podráždenie očí
Zriedkavé
strata zraku, keratitída, oscilopsia, porušené hĺbkové videnie, mydriáza, strabizmus, porušená zraková ostrosť
Poruchy ucha a labyrintuČasté vertigo Menej časté hyperakúzia
Poruchy srdca a srdcovej činnostiMenej časté tachykardia, AV blokáda 1. stupňa, sínusová bradykardia,
kongestívne srdcové zlyhávanieZriedkavé
predĺženie QT, sínusová tachykardia, sínusová arytmia
Poruchy cievMenej časté hypotenzia, hypertenzia, návaly horúčavy, sčervenenie, periférny pocit chladu
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínaMenej časté dyspnoe, epistaxa, kašeľ, upchatie nosa, rinitída, chrápanie, suchý nos
Zriedkavé
pľúcny edém, zovreté hrdlo
Poruchy gastrointestinálneho traktuČasté vracanie,
nauzea, obstipácia,
hnačka, flatulencia, abdominálna distenzia, sucho v ústach
Menej časté gastroezofageálna refluxová choroba, zvýšená salivácia, znížená citlivosť v ústach
Trieda orgánových
systémov
Nežiaduce reakcie lieku
Zriedkavé ascites, pankreatitída,
opuchnutý jazyk, dysfágia
Poruchy kože a podkožného tkanivaMenej časté papulózny exantém, žihľavka, hyperhidróza,
pruritusZriedkavé
Stevensov-Johnsonov syndróm, studený pot
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkanivaČasté svalové kŕče, artralgia, bolesti chrbta, bolesti v končatinách, cervikálny spazmus
Menej časté opuch kĺbov, myalgia, svalové zášklby, bolesť šije, svalová stuhnutosť
Zriedkavé rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciestMenej časté močová inkontinencia, dyzúria
Zriedkavé renálne zlyhanie, oligúria
, retencia močuPoruchy reprodukčného systému a prsníkovČasté erektilná dysfunkcia
Menej časté sexuálna dysfunkcia, oneskorená ejakulácia, dysmenorea, bolesť'
prsníkov
Zriedkavé amenorea, výtok z prsníkov, zväčšenie prsníkov
, gynekomastiaCelkové poruchy a reakcie v mieste podaniaČasté periférny edém, edém, abnormálna chôdza, padanie, pocit opitosti, abnormálny pocit, únava
Menej časté generalizovaný edém,
edém tváre, pocit napätia na hrudníku, bolesť, pyrexia, smäd, triaška, asténia
Laboratórne a funkčné vyšetreniaČasté zvýšená hmotnosť
Menej časté zvýšená kreatínfosfokináza v krvi, zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená glukóza v krvi, znížený počet trombocytov, zvýšený kreatinín v krvi, znížený draslík v krvi, znížená hmotnosť
Zriedkavé znížený počet leukocytov v krvi
Po ukončení krátkodobej a dlhodobej liečby pregabalínom sa u niektorých pacientov pozorovali
abstinenčné príznaky. Uvádzajú sa nasledujúce reakcie: insomnia, bolesť hlavy, nauzea, úzkosť, hnačka, chrípkový syndróm, kŕče, nervozita, depresia, bolesť
, hyperhidróza a závrat. Pacient má byť o tejto skutočnosti informovaný na začiatku liečby.
Čo sa týka ukončenia dlhodobej liečby pregabalínom, údaje naznačujú, že výskyt a závažnosť
abstinenčných príznakov môžu byť závislé od dávky.
4.9 PredávkovaniePo uvedení lieku na trh najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie pozorované po predávkovaní pregabalínom zahŕňali ospalosť, stavy zmätenosti, agitovanosť a nepokoj.
V zriedkavých prípadoch bola hlásená kóma.
Liečba predávkovania pregabalínom musí zahrňovať štandardné podporné opatrenia a môže zahrňovať podľa potreby aj hemodialýzu (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptikum, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX16
Liečivo pregabalín je analógom gamaaminomaslovej kyseliny ((S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová kyselina).
Mechanizmus účinku
Pregabalín sa viaže na auxiliárne podjednotky (a2-d proteíny) napäťovo ovládaných kalciových kanálov v centrálnom nervovom systéme.
Klinická účinnosťa bezpečnosť
Neuropatická bolesť
Účinnosť bola dokázaná v klinických skúšaniach u diabetickej neuropatie, postherpetickej neuralgie a poškodenia miechy. Účinnosť sa neštudovala na ostatných modeloch neuropatickej bolesti.
Pregabalín sa študoval v 10 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní až do 13 týždňov
s dávkovaním dvakrát denne (BID) a až do 8 týždňov s dávkovaním trikrát denne (TID). Celkové profily bezpečnosti a účinnosti pri BID a TID dávkovacích režimoch boli podobné.
V klinických skúšaniach v trvaní až do 12 týždňov sa u periférnej ako aj centrálnej neuropatickej bolesti pozorovalo zníženie bolesti v 1. týždni a pretrvávalo počas celého obdobia liečby.
V kontrolovaných klinických skúšaniach u periférnej neuropatickej bolesti 35 % pregabalínom liečených pacientov a 18 % pacientov užívajúcich placebo dosiahlo 50 % zlepšenie v skóre bolesti. V prípade pacientov, u ktorých sa neprejavila ospalosť, sa takéto zlepšenie pozorovalo u 33 % pacientov liečených pregabalínom a u 18 % pacientov užívajúcich placebo. V prípade pacientov,
u ktorých sa prejavila ospalosť, bola miera odpovede na liečbu pregabalínom 48 % a na placebo 16 %.
V kontrolných klinických skúšaniach u centrálnej neuropatickej bolesti 22 % pacientov liečených pregabalínom a 7 % pacientov užívajúcich placebo dosiahlo 50 % zlepšenie v skóre bolesti.
Epilepsia
Prídavná liečba
Pregabalín sa študoval v 3 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní 12 týždňov s dávkovaním dvakrát denne (BID) alebo dávkovaním trikrát denne (TID). Celkové profily bezpečnosti a účinnosti pri BID a TID dávkovacích režimoch boli podobné.
Zníženie frekvencie záchvatov sa pozorovalo v 1. týždni. Monoterapia (novodiagnostikovaní pacienti)
Pregabalín sa študoval v 1 kontrolovanom klinickom skúšaní v trvaní 56 týždňov s dávkovaním
dvakrát denne (BID). Pregabalín nebol horší oproti lamotrigínu, čo sa týka dosiahnutia 6-mesačného obdobia bez záchvatov na konci sledovania. Pregabalín a lamotrigín boli podobne bezpečné a dobre tolerované.
Generalizovaná úzkostná porucha
Pregabalín sa študoval v 6 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní 4 – 6 týždňov, v štúdii so staršími osobami v trvaní 8 týždňov a v dlhodobej štúdii zameranej na prevenciu relapsu s dvojito zaslepenou fázou zameranou na prevenciu relapsu v trvaní 6 mesiacov.
Ústup príznakov GAD vyjadrených Hamiltonovou škálou úzkosti (Hamilton Anxiety Rating
Scale = HAM-A) sa pozoroval v 1. týždni.
V kontrolovaných klinických skúšaniach (v trvaní 4 – 8 týždňnov) 52 % pacientov liečených pregabalínom a 38 % pacientov v skupine s placebom malo aspoň 50 % zlepšenie celkového HAM-A skóre od začiatku až po koniec sledovania.
V kontrolovaných klinických skúšaniach hlásila väčšia časť pacientov liečených pregabalínom ako pacientov liečených placebom rozmazané videnie, ktoré vo väčšine prípadov ustúpilo pri pokračovaní v dávkovaní. Oftalmologické vyšetrenie (vrátane vyšetrenia zrakovej ostrosti, formálneho vyšetrenia zorného poľa a vyšetrenia očného pozadia pri rozšírených zreniciach) sa vykonalo u viac ako
3 600 pacientov v rámci kontrolovaných klinických skúšaní. U týchto pacientov bola zraková ostrosť znížená u 6,5 % pacientov liečených pregabalínom a 4,8 % pacientov liečených placebom. Zmeny zrakového poľa sa zistili u 12,4 % pacientov liečených pregabalínom a 11,7 % pacientov liečených placebom. Zmeny na očnom pozadí sa pozorovali u 1,7 % pacientov liečených pregabalínom a 2,1 % pacientov liečených placebom.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika pregabalínu v rovnovážnom stave je podobná u zdravých dobrovoľníkov, pacientov s epilepsiou užívajúcich antiepileptiká a pacientov s chronickou bolesťou.
Absorpcia
Pregabalín sa pri podaní nalačno rýchlo vstrebáva, maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 1 hodiny po podaní jednorazovej aj viacnásobnej dávky. Biologická dostupnosť pregabalínu po perorálnom podaní sa odhaduje na ³ 90 % a je nezávislá na dávke. Po opakovanom podaní sa rovnovážny stav dosiahne počas 24 až 48 hodín. Rýchlosť absorpcie pregabalínu sa zníži, keď sa podáva s jedlom, čo sa prejaví poklesom Cmax približne o 25 – 30 % a predĺžením tmax na približne
2,5 hodiny. Avšak podávanie pregabalínu s jedlom nemá klinicky signifikantný účinok na mieru
absorpcie pregabalínu.
Distribúcia
V predklinických štúdiách sa potvrdil prienik pregabalínu cez hematoencefalickú bariéru u myší, potkanov a opíc. Bolo dokázané, že pregabalín prechádza cez placentu u potkanov a nachádza sa
v mlieku laktujúcich potkanov. U človeka je zdanlivý distribučný objem pregabalínu po perorálnom podaní približne 0,56 l/kg. Pregabalín sa neviaže na plazmatické proteíny.
Biotransformácia
Pregabalín u človeka podlieha zanedbateľnému metabolizmu. Po podaní dávky rádionuklidom značeného pregabalínu približne 98 % rádioaktivity stanovenej v moči predstavoval nezmenený pregabalín. N-metylovaný derivát pregabalínu, hlavný metabolit pregabalínu v moči, predstavoval
0,9 %. V predklinických štúdiách sa nezistila racemizácia S-enancioméru pregabalínu na
R-enanciomér.
Eliminácia
Pregabalín sa eliminuje zo systémovej cirkulácie primárne renálnou exkréciou v nezmenenej forme. Priemerný eliminačný polčas je 6,3 hodiny. Plazmatický klírens a renálny klírens pregabalínu sú priamo úmerné klírensu kreatinínu (pozri časť 5.2 Poškodenie funkcie obličiek).
Je potrebné upraviť dávku u pacientov so zníženými renálnymi funkciami alebo u hemodialyzovaných pacientov (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
Linearita / nelinearita
Farmakokinetika pregabalínu je lineárna v odporúčanom rozsahu denných dávok. Interindivuduálna farmakokinetická variabilita pregabalínu je nízka (< 20 %). Farmakokinetiku pri opakovaných dávkach možno predpovedať z údajov pri jednej dávke. Preto nie je potrebné bežné monitorovanie plazmatických koncentrácií pregabalínu.
Pohlavie
Klinické skúšania potvrdili, že pohlavie nemá klinicky signifikantný vplyv na plazmatické koncentrácie pregabalínu.
Poškodenie funkcie obličiek
Klírens pregabalínu je priamo úmerný klírensu kreatinínu. Okrem toho sa pregabalín účinne odstraňuje z plazmy hemodialýzou (po 4-hodinovej hemodialýze klesnú plazmatické koncentrácie pregabalínu asi o 50 %). Vzhľadom na to, že eliminácia obličkami je hlavným spôsobom eliminácie, je potrebné zníženie dávky u pacientov s poškodením funkcie obličiek a doplnková dávka po hemodialýze (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
Poškodenie funkcie pečene
Neboli vykonané žiadne špecifické farmakokinetické štúdie u pacientov s poškodenými pečeňovými funkciami. Keďže pregabalín nepodlieha signifikantnému metabolizmu a vylučuje sa prednostne
v nezmenenej forme močom, neočakáva sa, že by poškodenie pečeňových funkcií signifikantne menilo plazmatické koncentrácie pregabalínu.
Staršie osoby (vo veku nad 65 rokov)
Klírens pregabalínu má tendenciu klesať so stúpajúcim vekom. Tento pokles klírensu pregabalínu je v súlade s poklesom klírensu kreatinínu, ktorý je podmienený stúpajúcim vekom. Zníženie dávky pregabalínu sa môže vyžadovať u pacientov pri vekom podmienenom poškodení renálnych funkcií (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V obvyklých farmakologických štúdiách bezpečnosti u zvierat bol pregabalín dobre tolerovaný
v klinicky relevantných dávkach. V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a opíc sa pozorovali účinky na CNS vrátane hypoaktivity, hyperaktivity a ataxie. Zvýšená incidencia atrofie retiny, bežne pozorovaná u starnúcich potkaních albínov, sa zistila po dlhodobej expozícii pregabalínu v dávkach ≥ 5-násobku priemernej dávky u človeka pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke.
Pregabalín nebol teratogénny u myší, potkanov ani u králikov. Fetálna toxicita u potkanov a králikov sa vyskytla iba pri dávkach dostatočne prevyšujúcich dávku pre človeka.
V prenatálnych/postnatálnych štúdiách toxicity pregabalín vyvolával vývojovú toxicitu u potomkov potkanov v dávkach > 2-krát vyššších, než je odporúčaná maximálna dávka pre človeka.
Nežiaduce účinky na fertilitu u samčekov a samičiek potkanov sa pozorovali iba pri expozíciách dostatočne vyšších, než je terapeutická expozícia. Nežiaduce účinky na samčie reprodukčné orgány a parametre spermií boli reverzibilné a vyskytli sa iba pri expozíciách dostatočne vyšších, než je terapeutická expozícia, alebo boli spojené so spontánnymi degeneratívnymi procesmi na samčích reprodukčných orgánoch u potkana. Preto sa týmto účinkom pripisuje malý alebo žiadny klinický význam.
Na základe výsledkov mnohých in vitro a in vivo skúšok možno prehlásiť, že pregabalín nie je genotoxický.
Dvojročné štúdie karcinogenicity s pregabalínom boli vykonané na potkanoch a myšiach. Nepozorovali sa žiadne nádory u potkanov v dávkach až do 24-násobku priemernej dávky u človeka pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke 600 mg/deň. U myší sa nezistil zvýšený výskyt nádorov v dávkach podobných priemernej dávke u človeka, ale zvýšený výskyt hemangiosarkómov sa pozoroval pri vyšších dávkach. Negenotoxický mechanizmus tvorby pregabalínom indukovaných nádorov u myší zahrňuje zmeny krvných doštičiek a súvisiacu proliferáciu endoteliálnych buniek. Tieto zmeny krvných doštičiek neboli prítomné u potkanov alebo u ľudí na základe krátkodobých
a limitovaných dlhodobých klinických údajov. Neexistuje dôkaz, ktorý by naznačoval súvisiace riziko u ľudí.
U mladých potkanov sa druhy toxicity kvantitatívne nelíšili od tých, ktoré sa pozorovali u dospelých potkanov. Avšak mladé potkany sú oveľa senzitívnejšie. Pri terapeutických dávkach sa dokázali klinické príznaky hyperaktivity CNS a bruxizmus a niektoré zmeny v raste (prechodné potlačenie prírastku telesnej hmotnosti). Účinky na pohlavný cyklus sa pozorovali pri 5-násobku terapeutickej dávky u človeka. Znížená odpoveď na akustický podnet sa pozorovala u mladých potkanov
1 - 2 týždne po expozícii pri > 2-násobku terapeutickej dávky u človeka. Deväť týždňov po expozícii sa už tento účinok viac nepozoroval.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly: monohydrát laktózy kukuričný škrob mastenec
Obal kapsuly:
želatína
oxid titaničitý (E171)
laurylsíran sodný
koloidný oxid kremičitý bezvodý
čistená voda
červený oxid železitý (E172)
Potlač:
šelak
čierny oxid železitý (E172)
propylénglykol hydroxid draselný
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/Al blistre obsahujúce 21, 84 alebo 100 tvrdých kapsúl.
100 x 1 tvrdá kapsula v PVC/Al blistroch s perforáciou, umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich,
Kent
CT13 9NJ Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/14/916/030-033
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: Dátum posledného predĺženia:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Pregabalin Pfizer 225 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 225 mg pregabalínu.
Pomocné látky:
Každá tvrdá kapsula obsahuje tiež 24,75 mg monohydrátu laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula
Bielo – svetlooranžová, označená čiernym nápisom “Pfizer“ na uzávere a “PGN 225“ na tele kapsuly.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Neuropatická bolesť
Pregabalin Pfizer je indikovaný na liečbu periférnej a centrálnej neuropatickej bolesti u dospelých.
Epilepsia
Pregabalin Pfizer je indikovaný ako prídavná liečba u dospelých s parciálnymi záchvatmi s alebo bez sekundárnej generalizácie.
Generalizovaná úzkostná porucha
Pregabalin Pfizer je indikovaný na liečbu generalizovanej úzkostnej poruchy (GAD = Generalised
Anxiety Disorder) u dospelých.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Rozsah dávkovania je 150 až 600 mg denne, podáva sa rozdelene v dvoch alebo troch dávkach.
Neuropatická bolesť
Liečbu pregabalínom možno začať dávkou 150 mg denne, ktorá sa podáva rozdelená v dvoch alebo troch dávkach. Podľa individuálnej odpovede pacienta a tolerancie možno dávku po 3 až 7-dňovom intervale zvýšiť na 300 mg denne a ak je to potrebné, až na maximálnu dávku 600 mg denne po ďalšom 7-dňovom intervale.
Epilepsia
Liečbu pregabalínom možno začať dávkou 150 mg denne, ktorá sa podáva rozdelená v dvoch alebo troch dávkach. Podľa individuálnej odpovede pacienta a tolerancie možno dávku po 1 týždni zvýšiť na
300 mg denne. Maximálnu dennú dávku 600 mg možno dosiahnuť po ďalšom týždni.
Generalizovaná úzkostná porucha
Rozsah dávkovania je 150 až 600 mg denne, podáva sa rozdelene v dvoch alebo troch dávkach. Potreba liečby sa musí pravidelne opakovane posúdiť.
Liečbu pregabalínom možno začať dávkou 150 mg denne. Podľa individuálnej odpovede pacienta
a tolerancie možno dávku po 1 týždni zvýšiť na 300 mg denne. Po ďalšom týždni možno dávku zvýšiť
na 450 mg denne. Maximálnu dennú dávku 600 mg možno dosiahnuť po ďalšom týždni.
Prerušenie liečby pregabalínom
V súlade so súčasnou klinickou praxou, ak sa musí liečba pregabalínom prerušiť, odporúča sa, aby sa to urobilo postupne počas minimálne 1 týždňa bez ohľadu na indikáciu (pozri časti 4.4 a 4.8).
Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Pregabalín sa zo systémovej cirkulácie primárne eliminuje v nezmenenej forme renálnou exkréciou. Keďže klírens pregabalínu je priamo úmerný klírensu kreatinínu (pozri časť 5.2), dávka u pacientov
s poškodenými renálnymi funkciami sa musí znižovať individuálne podľa klírensu kreatinínu (CLcr), ako je uvedené v tabuľke 1 použitím nasledovného vzorca:
é1,23 ´ [140 - vek (roky)] x hmotnoť (kg) ù
CLcr (ml/min) = ê
êë
kreatinín v sére ( mmol/l)
ú ( x 0,85 u žien)
úû
Pregabalín možno efektívne odstrániť z plazmy hemodialýzou (50 % lieku počas 4 hodín).
U hemodialyzovaných pacientov sa denná dávka pregabalínu musí upraviť podľa renálnych funckcií. K dennej dávke treba pridať doplnkovú dávku okamžite po každej 4-hodinovej hemodialýze (pozri tabuľku 1).
Tabuľka 1 Úprava dávky pregabalínu podľa renálnych funkcií
Klírens kreatinínu
(CLcr) (ml/min)
|
Celková denná dávka pregabalínu *
|
Dávkovací režim
|
| Úvodná dávka
(mg/deň)
| Maximálna dávka
(mg/deň)
|
|
≥ 60
| 150
| 600
| BID alebo TID
|
≥ 30 – < 60
| 75
| 300
| BID alebo TID
|
≥ 15 – < 30
| 25 – 50
| 150
| Jedenkrát denne alebo BID
|
< 15
| 25
| 75
| Jedenkrát denne
|
Doplnkové dávkovanie po hemodialýze (mg)
|
| 25
| 100
| Jedna dávka+
|
TID = tri rozdelené dávky
BID = dve rozdelené dávky
* Celková denná dávka (mg/deň) sa má rozdeliť podľa dávkovacieho režimu a vyjadriť v mg/dávka
+ Doplnková dávka je jedna dodatočná dávka
Pacienti s poškodením funkcie pečeneNevyžaduje sa žiadna úprava dávky u pacientov s poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Deti a dospievajúciBezpečnosť a účinnosť Pregabalinu Pfizer u detí mladších ako 12 rokov a u dospievajúcich (vo veku
12 - 17 rokov) neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Staršie osoby (vo veku nad 65 rokov)Starší pacienti môžu vyžadovať zníženie dávky pregabalínu z dôvodu zníženej renálnej funkcie (pozri pacienti s poškodením funkcie obličiek).
Spôsob podania
Pregabalin Pfizer sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Pregabalin Pfizer je určený iba na perorálne použitie.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Diabetickí pacienti
Podľa súčasnej klinickej praxe u niektorých diabetických pacientov s prírastkom hmotnosti počas liečby pregabalínom môže byť potrebné upraviť hypoglykemickú liečbu.
Reakcie z precitlivenosti
Po uvedení lieku na trh boli zaznamenané hlásenia o rekciách z precitlivenosti vrátane prípadov angioedému. Liečba pregabalínom sa musí okamžite ukončiť, ak sa vyskytnú príznaky angioedému, ako sú faciálny, periorálny opuch alebo opuch horných dýchacích ciest.
Závrat, somnolencia, strata vedomia, zmätenosťa mentálne poškodenie
Liečba pregabalínom sa dáva do súvisu so závratom a somnolenciou, ktoré mohli zvýšiť výskyt náhodných zranení (pádom) u staršej populácie. Existujú tiež hlásenia po uvedení lieku na trh o strate vedomia, zmätenosti a mentálnom poškodení. Preto pacientom sa má poradiť, aby boli opatrní, pokým sa neoboznámia s možnými účinkami lieku.
Účinky spojené s videním
V kontrolovaných klinických skúšaniach hlásila väčšia časť pacientov liečených pregabalínom ako pacientov liečených placebom rozmazané videnie, ktoré vo väčšine prípadov ustúpilo pri pokračovaní dávkovania. V klinických štúdiách, v ktorých bolo zahrnuté aj oftalmologické vyšetrenie, bol výskyt zníženia zrakovej ostrosti a zmien zorného poľa väčší u pacientov liečených pregabalínom ako
u pacientov liečených placebom; výskyt zmien na očnom pozadí bol väčší u pacientov liečených placebom (pozri časť 5.1).
Po uvedení lieku na trh boli tiež hlásené nežiaduce reakcie na zrak, vrátane straty zraku, rozmazaného videnia alebo iných zmien zrakovej ostrosti, z ktorých mnohé boli prechodné. Prerušenie liečby pregabalínom môže viesť k vymiznutiu alebo zlepšeniu týchto zrakových príznakov.
Renálne zlyhávanie
Boli hlásené prípady renálneho zlyhávania a v niektorých prípadoch prerušenie liečby pregabalínom viedlo k reverzibilite tejto nežiaducej reakcie.
Vysadenie súčasne podávaných antiepileptík
Nie sú dostatočné údaje týkajúce sa vysadenia súčasne podávaných antiepileptík, akonáhle sa po pridaní pregabalínu dosiahne kontrola záchvatu tak, aby bolo možné podávať pregabalín
v monoterapii.
Abstinenčné príznaky
Po ukončení krátkodobej a dlhodobej liečby pregabalínom boli u niektorých pacientov pozorované abstinenčné príznaky. Uvádzajú sa nasledujúce účinky: insomnia, bolesť hlavy, nauzea, úzkosť, hnačka, chrípkový syndróm, nervozita, depresia, bolesť, kŕče, hyperhidróza a závrat. Pacient má byť o tom informovaný na začiatku liečby.
Počas užívania pregabalínu alebo krátko po ukončení liečby pregabalínom sa môžu vyskytnúť kŕče vrátane epileptických záchvatov a záchvatov typu grand mal.
Čo sa týka ukončenia dlhodobej liečby pregabalínom, údaje naznačujú, že výskyt a závažnosť
abstinenčných príznakov môžu byť závislé od dávky.
Kongestívne srdcové zlyhávanie
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady kongestívneho srdcového zlyhávania u niektorých pacientov dostávajúcich pregabalín. Tieto reakcie sú najčastejšie pozorované u starších pacientov
s kardiovaskulárnymi ochoreniami počas liečby pregabalínom na neuropatickú indikáciu. Pregabalín sa má u týchto pacientov podávať s opatrnosťou. Ukončenie podávania pregabalínu môže viesť
k odozneniu reakcie.
Liečba centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poškodenia miechy
Pri liečbe centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poškodenia miechy sa zaznamenal zvýšený výskyt nežiaducich reakcií všeobecne, nežiaducich reakcií centrálnej nervovej sústavy a zvlášť somnolencie. Môže sa to pripísať aditívnemu účinku sprievodnej liečby (napr. spazmolytikami) potrebnej pri tomto ochorení. Toto sa má zvážiť pri predpisovaní pregabalínu pri tomto ochorení.
Samovražedné myšlienky a správanie
Samovražedné myšlienky a správanie boli hlásené u pacientov liečených antiepileptikami pri niekoľkých indikáciách. Meta-analýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií antiepileptík tiež ukázala málo zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u pregabalínu.
Pacienti majú byť preto sledovaní kvôli znakom samovražedných myšlienok a správania a má sa u nich zvážiť vhodná liečba. Pacienti (a ich opatrovatelia) majú byť upozornení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa znaky samovražedných myšlienok alebo správania objavia.
Zhoršená funkcia dolného tráviaceho traktu
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady týkajúce sa zhoršenej funkcie dolného tráviaceho traktu (napr. intestinálna obštrukcia, paralytický ileus, obstipácia), keď sa pregabalín podával spolu s liekmi, ktoré môžu spôsobovať obstipáciu, ako sú napr. opioidné analgetiká. Keď sa bude pregabalín užívať
v kombinácii s opioidmi, môžu sa zvážiť opatrenia na predchádzanie obstipácii (zvlášť u žien a starších pacientov).
Sklon k nadmernému užívaniu liekov
Boli hlásené prípady nadmerného užívania liekov. Treba byť opatrný u pacientov s anamnézou nadmerného užívania drog a u takýchto pacientov majú byť sledované príznaky nadmerného užívania pregabalínu.
Encefalopatia
Boli hlásené prípady encefalopatie, hlavne u pacientov s pridruženými stavmi, ktoré môžu vyvolať
encefalopatiu.
Intolerancia laktózy
Pregabalin Pfizer obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie, nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Pretože pregabalín sa vylučuje prevažne v nezmenenej forme močom, podlieha zanedbateľnému metabolizmu u ľudí (< 2 % dávky zachytenej v moči vo forme metabolitov), neinhibuje liekový metabolizmus in vitro a neviaže sa na plazmatické proteíny, je nepravdepodobné, že by spôsobil alebo bol sám subjektom farmakokinetických interakcií.
In vivo štúdie a populačná farmakokinetická analýza
Podobne, v in vivo štúdiách sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné farmakokinetické interakcie medzi pregabalínom a fenytoínom, karbamazepínom, kyselinou valproovou, lamotrigínom, gabapentínom, lorazepamom, oxykodónom alebo etanolom. Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že perorálne antidiabetiká, diuretiká, inzulín, fenobarbital, tiagabín a topiramát nemali klinicky významný účinok na klírens pregabalínu.
Perorálne kontraceptíva, noretisterón a/alebo etinylestradiol
Súbežné podávanie pregabalínu s perorálnymi kontraceptívami noretisterónom a/alebo etinylestradiolom nemá vplyv na farmakokinetiku v rovnovážnom stave žiadnej z týchto látok.
Lieky ovplyvňujúce CNS
Pregabalín môže zosilňovať účinky etanolu a lorazepamu. Opakované perorálne dávky pregabalínu podávané súbežne s oxykodónom, lorazepamom alebo etanolom v kontrolovaných klinických štúdiách neviedli ku klinicky významným účinkom na dýchanie. Po uvedení lieku na trh existujú hlásenia
o respiračnom zlyhaní a kóme u pacientov užívajúcich pregabalín a iné lieky utlmujúce CNS. Ukazuje sa, že pregabalín má additívny efekt pri poškodení kognitívnej a hrubej motorickej funkcie spôsobenej oxykodónom.
Interakcie a staršie osoby
Žiadne špecifické štúdie farmakodynamických interakcií sa nevykonali u starších dobrovoľníkov. Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ženy v reprodukčnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien
Keďže potenciálne riziko pre ľudí nie je známe, ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pregabalínu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí.
Pregabalin Pfizer sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch (ak prínos pre matku jednoznačne preváži potenciálne riziko pre plod).
Laktácia
Nie je známe, či sa pregabalín vylučuje do materského mlieka; nachádza sa však v mlieku potkanov. Preto sa počas liečby pregabalínom dojčenie neodporúča.
Fertilita
Nie sú k dispozícii klinické údaje o účinkoch pregabalínu na ženskú fertilitu.
V klinickom skúšaní hodnotiacom účinok pregabalínu na pohyblivosť spermií boli zdraví muži vystavení pregabalínu v dávke 600 mg/deň. Po 3 mesiacoch liečby sa nezistili žiadne účinky na pohyblivosť spermií.
Štúdia fertility na samičkách potkanov preukázala nežiaduce účinky na reprodukciu. Štúdie fertility na samčekoch potkanov preukázali nežiaduce účinky na reprodukciu a vývin. Klinický význam týchto zistení nie je známy (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pregabalin Pfizer môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pregabalin Pfizer môže vyvolať závraty a ospalosť, a preto môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacientom treba poradiť, aby neviedli vozidlá, neobsluhovali zložité stroje
alebo sa nezapájali do iných potenciálne nebezpečných činností, pokiaľ nie je isté, či tento liek neovplyvňuje ich schopnosť vykonávať uvedené činnosti.
4.8 Nežiaduce účinky
Klinický program s pregabalínom zahrňoval viac ako 8 900 pacientov užívajúcich pregabalín,
z ktorých viac ako 5 600 bolo zaradených v dvojito-slepých placebom kontrolovaných štúdiách. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli závraty a somnolencia. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne ľahkej až strednej intenzity. Vo všetkých kontrolovaných štúdiách boli nežiaduce reakcie príčinou prerušenia liečby u 12 % pacientov užívajúcich pregabalín a u 5 % pacientov užívajúcich placebo. Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k prerušeniu liečby v skupinách
s pregabalínom boli závraty a somnolencia.
V tabuľke nižšie sú všetky nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli častejšie než pri placebe a viac než u jedného pacienta, zoradené podľa triedy a frekvencie (veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100 až
< 1/10); menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé
(< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Uvedené nežiaduce reakcie môžu tiež súvisieť so základným ochorením a/alebo sprievodnou liečbou. Pri liečbe centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poškodenia miechy sa zaznamenal zvýšený
výskyt nežiaducich reakcií všeobecne, CNS nežiaducich reakcií a zvlášť somnolencie (pozri časť 4.4).
Ďalšie reakcie hlásené na základe skúseností po uvedení lieku na trh sú zaradené v zozname nižšie kurzívou ako Frekvencia nie je známa.
Ďalšie reakcie hlásené na základe skúseností po uvedení lieku na trh sú zaradené v zozname nižšie kurzívou.
Trieda orgánových
systémov
Nežiaduce reakcie lieku
Infekcie a nákazy
Časté nazofaryngitída
Poruchy krvi a lymfatického systému Menej časté neutropénia
Poruchy imunitného systémuMenej časté
hypersenzitivitaZriedkavé
angioedém, alergická reakciaPoruchy metabolizmu a výživyČasté zvýšená chuť do jedla Menej časté anorexia, hypoglykémia
Psychické poruchyČasté euforická nálada, zmätenosť, iritabilita, dezorientácia, insomnia,
pokles libida
Menej časté halucinácie, panický atak, nepokoj, agitovanosť, depresia, depresívna nálada, povznášajúca nálada,
agresivita, kolísanie nálady, depersonalizácia, ťažkosti s vyhľadávaním slov, abnormálne sny, vzostup libida, anorgazmia, apatia
Zriedkavé strata zábran
Poruchy nervového systémuVeľmi časté závraty, somnolencia, bolesť hlavy
Časté ataxia, porucha koordinácie, tremor, dyzartria, amnézia, poruchy pamäti, porucha koncentrácie, parestézia, hypestézia, sedácia, porucha rovnováhy, letargia
Menej časté synkopa, stupor, myoklonus,
strata vedomia, psychomotorická hyperaktivita, dyskinéza, posturálne závraty, intenčný tremor, nystagmus, kognitívne poruchy,
mentálne poškodenie, porucha reči, hyporeflexia, hyperestézia, pocit pálenia, strata chuti,
nevoľnosťZriedkavé
kŕče, parosmia, hypokinéza, dysgrafia
Poruchy okaČasté zahmlené videnie, diplopia
Menej časté strata periférneho videnia, poruchy videnia, opuch očí, defekty
v zornom poli, zníženie zrakovej ostrosti, bolesti oka, astenopia, fotopsia, suché oči, zvýšená lakrimácia, podráždenie očí
Zriedkavé
strata zraku, keratitída, oscilopsia, porušené hĺbkové videnie, mydriáza, strabizmus, porušená zraková ostrosť
Poruchy ucha a labyrintuČasté vertigo Menej časté hyperakúzia
Poruchy srdca a srdcovej činnostiMenej časté tachykardia, AV blokáda 1. stupňa, sínusová bradykardia,
kongestívne srdcové zlyhávanieZriedkavé
predĺženie QT, sínusová tachykardia, sínusová arytmia
Poruchy cievMenej časté hypotenzia, hypertenzia, návaly horúčavy, sčervenenie, periférny pocit chladu
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínaMenej časté dyspnoe, epistaxa, kašeľ, upchatie nosa, rinitída, chrápanie, suchý nos
Zriedkavé
pľúcny edém, zovreté hrdlo
Poruchy gastrointestinálneho traktuČasté vracanie,
nauzea, obstipácia,
hnačka, flatulencia, abdominálna distenzia, sucho v ústach
Menej časté gastroezofageálna refluxová choroba, zvýšená salivácia, znížená citlivosť v ústach
Trieda orgánových
systémov
Nežiaduce reakcie lieku
Zriedkavé ascites, pankreatitída,
opuchnutý jazyk, dysfágia
Poruchy kože a podkožného tkanivaMenej časté papulózny exantém, žihľavka, hyperhidróza,
pruritusZriedkavé
Stevensov-Johnsonov syndróm, studený pot
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkanivaČasté svalové kŕče, artralgia, bolesti chrbta, bolesti v končatinách, cervikálny spazmus
Menej časté opuch kĺbov, myalgia, svalové zášklby, bolesť šije, svalová stuhnutosť
Zriedkavé rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciestMenej časté močová inkontinencia, dyzúria
Zriedkavé renálne zlyhanie, oligúria
, retencia močuPoruchy reprodukčného systému a prsníkovČasté erektilná dysfunkcia
Menej časté sexuálna dysfunkcia, oneskorená ejakulácia, dysmenorea, bolesť
prsníkov
Zriedkavé amenorea, výtok z prsníkov, zväčšenie prsníkov
, gynekomastiaCelkové poruchy a reakcie v mieste podaniaČasté periférny edém, edém, abnormálna chôdza, padanie, pocit opitosti, abnormálny pocit, únava
Menej časté generalizovaný edém,
edém tváre, pocit napätia na hrudníku, bolesť, pyrexia, smäd, triaška, asténia
Laboratórne a funkčné vyšetreniaČasté zvýšená hmotnosť
Menej časté zvýšená kreatínfosfokináza v krvi, zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená glukóza v krvi, znížený počet trombocytov, zvýšený kreatinín v krvi, znížený draslík v krvi, znížená hmotnosť
Zriedkavé znížený počet leukocytov v krvi
Po ukončení krátkodobej a dlhodobej liečby pregabalínom sa u niektorých pacientov pozorovali
abstinenčné príznaky. Uvádzajú sa nasledujúce reakcie: insomnia, bolesť hlavy, nauzea, úzkosť, hnačka, chrípkový syndróm, kŕče, nervozita, depresia, bolesť
, hyperhidróza a závrat. Pacient má byť o tejto skutočnosti informovaný na začiatku liečby.
Čo sa týka ukončenia dlhodobej liečby pregabalínom, údaje naznačujú, že výskyt a závažnosť
abstinenčných príznakov môžu byť závislé od dávky.
4.9 PredávkovaniePo uvedení lieku na trh najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie pozorované po predávkovaní pregabalínom zahŕňali ospalosť, stavy zmätenosti, agitovanosť a nepokoj.
V zriedkavých prípadoch bola hlásená kóma.
Liečba predávkovania pregabalínom musí zahrňovať štandardné podporné opatrenia a môže zahrňovať podľa potreby aj hemodialýzu (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
5
. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptikum, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX16
Liečivo pregabalín je analógom gamaaminomaslovej kyseliny ((S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová kyselina).
Mechanizmus účinku
Pregabalín sa viaže na auxiliárne podjednotky (a2-d proteíny) napäťovo ovládaných kalciových kanálov v centrálnom nervovom systéme.
Klinická účinnosťa bezpečnosť
Neuropatická bolesť
Účinnosť bola dokázaná v klinických skúšaniach u diabetickej neuropatie, postherpetickej neuralgie a poškodenia miechy. Účinnosť sa neštudovala na ostatných modeloch neuropatickej bolesti.
Pregabalín sa študoval v 10 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní až do 13 týždňov
s dávkovaním dvakrát denne (BID) a až do 8 týždňov s dávkovaním trikrát denne (TID). Celkové profily bezpečnosti a účinnosti pri BID a TID dávkovacích režimoch boli podobné.
V klinických skúšaniach v trvaní až do 12 týždňov sa u periférnej ako aj centrálnej neuropatickej bolesti pozorovalo zníženie bolesti v 1. týždni a pretrvávalo počas celého obdobia liečby.
V kontrolovaných klinických skúšaniach u periférnej neuropatickej bolesti 35 % pregabalínom liečených pacientov a 18 % pacientov užívajúcich placebo dosiahlo 50 % zlepšenie v skóre bolesti. V prípade pacientov, u ktorých sa neprejavila ospalosť, sa takéto zlepšenie pozorovalo u 33 % pacientov liečených pregabalínom a u 18 % pacientov užívajúcich placebo. V prípade pacientov,
u ktorých sa prejavila ospalosť, bola miera odpovede na liečbu pregabalínom 48 % a na placebo 16 %.
V kontrolných klinických skúšaniach u centrálnej neuropatickej bolesti 22 % pacientov liečených pregabalínom a 7 % pacientov užívajúcich placebo dosiahlo 50 % zlepšenie v skóre bolesti.
Epilepsia
Prídavná liečba
Pregabalín sa študoval v 3 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní 12 týždňov s dávkovaním dvakrát denne (BID) alebo dávkovaním trikrát denne (TID). Celkové profily bezpečnosti a účinnosti pri BID a TID dávkovacích režimoch boli podobné.
Zníženie frekvencie záchvatov sa pozorovalo v 1. týždni. Monoterapia (novodiagnostikovaní pacienti)
Pregabalín sa študoval v 1 kontrolovanom klinickom skúšaní v trvaní 56 týždňov s dávkovaním
dvakrát denne (BID). Pregabalín nebol horší oproti lamotrigínu, čo sa týka dosiahnutia 6-mesačného obdobia bez záchvatov na konci sledovania. Pregabalín a lamotrigín boli podobne bezpečné a dobre tolerované.
Generalizovaná úzkostná porucha
Pregabalín sa študoval v 6 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní 4 – 6 týždňov, v štúdii so staršími osobami v trvaní 8 týždňov a v dlhodobej štúdii zameranej na prevenciu relapsu s dvojito zaslepenou fázou zameranou na prevenciu relapsu v trvaní 6 mesiacov.
Ústup príznakov GAD vyjadrených Hamiltonovou škálou úzkosti (Hamilton Anxiety Rating
Scale = HAM-A) sa pozoroval v 1. týždni.
V kontrolovaných klinických skúšaniach (v trvaní 4 – 8 týždňnov) 52 % pacientov liečených pregabalínom a 38 % pacientov v skupine s placebom malo aspoň 50 % zlepšenie celkového HAM-A skóre od začiatku až po koniec sledovania.
V kontrolovaných klinických skúšaniach hlásila väčšia časť pacientov liečených pregabalínom ako pacientov liečených placebom rozmazané videnie, ktoré vo väčšine prípadov ustúpilo pri pokračovaní v dávkovaní. Oftalmologické vyšetrenie (vrátane vyšetrenia zrakovej ostrosti, formálneho vyšetrenia zorného poľa a vyšetrenia očného pozadia pri rozšírených zreniciach) sa vykonalo u viac ako
3 600 pacientov v rámci kontrolovaných klinických skúšaní. U týchto pacientov bola zraková ostrosť znížená u 6,5 % pacientov liečených pregabalínom a 4,8 % pacientov liečených placebom. Zmeny zrakového poľa sa zistili u 12,4 % pacientov liečených pregabalínom a 11,7 % pacientov liečených placebom. Zmeny na očnom pozadí sa pozorovali u 1,7 % pacientov liečených pregabalínom a 2,1 % pacientov liečených placebom.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika pregabalínu v rovnovážnom stave je podobná u zdravých dobrovoľníkov, pacientov s epilepsiou užívajúcich antiepileptiká a pacientov s chronickou bolesťou.
Absorpcia
Pregabalín sa pri podaní nalačno rýchlo vstrebáva, maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 1 hodiny po podaní jednorazovej aj viacnásobnej dávky. Biologická dostupnosť pregabalínu po perorálnom podaní sa odhaduje na ³ 90 % a je nezávislá na dávke. Po opakovanom podaní sa rovnovážny stav dosiahne počas 24 až 48 hodín. Rýchlosť absorpcie pregabalínu sa zníži, keď sa podáva s jedlom, čo sa prejaví poklesom Cmax približne o 25 – 30 % a predĺžením tmax na približne
2,5 hodiny. Avšak podávanie pregabalínu s jedlom nemá klinicky signifikantný účinok na mieru
absorpcie pregabalínu.
Distribúcia
V predklinických štúdiách sa potvrdil prienik pregabalínu cez hematoencefalickú bariéru u myší, potkanov a opíc. Bolo dokázané, že pregabalín prechádza cez placentu u potkanov a nachádza sa
v mlieku laktujúcich potkanov. U človeka je zdanlivý distribučný objem pregabalínu po perorálnom podaní približne 0,56 l/kg. Pregabalín sa neviaže na plazmatické proteíny.
Biotransformácia
Pregabalín u človeka podlieha zanedbateľnému metabolizmu. Po podaní dávky rádionuklidom značeného pregabalínu približne 98 % rádioaktivity stanovenej v moči predstavoval nezmenený pregabalín. N-metylovaný derivát pregabalínu, hlavný metabolit pregabalínu v moči, predstavoval
0,9 %. V predklinických štúdiách sa nezistila racemizácia S-enancioméru pregabalínu na
R-enanciomér.
Eliminácia
Pregabalín sa eliminuje zo systémovej cirkulácie primárne renálnou exkréciou v nezmenenej forme. Priemerný eliminačný polčas je 6,3 hodiny. Plazmatický klírens a renálny klírens pregabalínu sú priamo úmerné klírensu kreatinínu (pozri časť 5.2 Poškodenie funkcie obličiek).
Je potrebné upraviť dávku u pacientov so zníženými renálnymi funkciami alebo u hemodialyzovaných pacientov (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
Linearita / nelinearita
Farmakokinetika pregabalínu je lineárna v odporúčanom rozsahu denných dávok. Interindivuduálna farmakokinetická variabilita pregabalínu je nízka (< 20 %). Farmakokinetiku pri opakovaných dávkach možno predpovedať z údajov pri jednej dávke. Preto nie je potrebné bežné monitorovanie plazmatických koncentrácií pregabalínu.
Pohlavie
Klinické skúšania potvrdili, že pohlavie nemá klinicky signifikantný vplyv na plazmatické koncentrácie pregabalínu.
Poškodenie funkcie obličiek
Klírens pregabalínu je priamo úmerný klírensu kreatinínu. Okrem toho sa pregabalín účinne odstraňuje z plazmy hemodialýzou (po 4-hodinovej hemodialýze klesnú plazmatické koncentrácie pregabalínu asi o 50 %). Vzhľadom na to, že eliminácia obličkami je hlavným spôsobom eliminácie, je potrebné zníženie dávky u pacientov s poškodením funkcie obličiek a doplnková dávka po hemodialýze (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
Poškodenie funkcie pečene
Neboli vykonané žiadne špecifické farmakokinetické štúdie u pacientov s poškodenými pečeňovými funkciami. Keďže pregabalín nepodlieha signifikantnému metabolizmu a vylučuje sa prednostne
v nezmenenej forme močom, neočakáva sa, že by poškodenie pečeňových funkcií signifikantne menilo plazmatické koncentrácie pregabalínu.
Staršie osoby (vo veku nad 65 rokov)
Klírens pregabalínu má tendenciu klesať so stúpajúcim vekom. Tento pokles klírensu pregabalínu je v súlade s poklesom klírensu kreatinínu, ktorý je podmienený stúpajúcim vekom. Zníženie dávky pregabalínu sa môže vyžadovať u pacientov pri vekom podmienenom poškodení renálnych funkcií (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V obvyklých farmakologických štúdiách bezpečnosti u zvierat bol pregabalín dobre tolerovaný
v klinicky relevantných dávkach. V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a opíc sa pozorovali účinky na CNS vrátane hypoaktivity, hyperaktivity a ataxie. Zvýšená incidencia atrofie retiny, bežne pozorovaná u starnúcich potkaních albínov, sa zistila po dlhodobej expozícii pregabalínu v dávkach ≥ 5-násobku priemernej dávky u človeka pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke.
Pregabalín nebol teratogénny u myší, potkanov ani u králikov. Fetálna toxicita u potkanov a králikov sa vyskytla iba pri dávkach dostatočne prevyšujúcich dávku pre človeka.
V prenatálnych/postnatálnych štúdiách toxicity pregabalín vyvolával vývojovú toxicitu u potomkov potkanov v dávkach > 2-krát vyššších, než je odporúčaná maximálna dávka pre človeka.
Nežiaduce účinky na fertilitu u samčekov a samičiek potkanov sa pozorovali iba pri expozíciách dostatočne vyšších, než je terapeutická expozícia. Nežiaduce účinky na samčie reprodukčné orgány a parametre spermií boli reverzibilné a vyskytli sa iba pri expozíciách dostatočne vyšších, než je terapeutická expozícia, alebo boli spojené so spontánnymi degeneratívnymi procesmi na samčích reprodukčných orgánoch u potkana. Preto sa týmto účinkom pripisuje malý alebo žiadny klinický význam.
Na základe výsledkov mnohých in vitro a in vivo skúšok možno prehlásiť, že pregabalín nie je genotoxický.
Dvojročné štúdie karcinogenicity s pregabalínom boli vykonané na potkanoch a myšiach. Nepozorovali sa žiadne nádory u potkanov v dávkach až do 24-násobku priemernej dávky u človeka pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke 600 mg/deň. U myší sa nezistil zvýšený výskyt nádorov v dávkach podobných priemernej dávke u človeka, ale zvýšený výskyt hemangiosarkómov sa pozoroval pri vyšších dávkach. Negenotoxický mechanizmus tvorby pregabalínom indukovaných nádorov u myší zahrňuje zmeny krvných doštičiek a súvisiacu proliferáciu endoteliálnych buniek. Tieto zmeny krvných doštičiek neboli prítomné u potkanov alebo u ľudí na základe krátkodobých
a limitovaných dlhodobých klinických údajov. Neexistuje dôkaz, ktorý by naznačoval súvisiace riziko u ľudí.
U mladých potkanov sa druhy toxicity kvantitatívne nelíšili od tých, ktoré sa pozorovali u dospelých potkanov. Avšak mladé potkany sú oveľa senzitívnejšie. Pri terapeutických dávkach sa dokázali klinické príznaky hyperaktivity CNS a bruxizmus a niektoré zmeny v raste (prechodné potlačenie prírastku telesnej hmotnosti). Účinky na pohlavný cyklus sa pozorovali pri 5-násobku terapeutickej dávky u človeka. Znížená odpoveď na akustický podnet sa pozorovala u mladých potkanov
1 - 2 týždne po expozícii pri > 2-násobku terapeutickej dávky u človeka. Deväť týždňov po expozícii sa už tento účinok viac nepozoroval.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly: monohydrát laktózy kukuričný škrob mastenec
Obal kapsuly:
želatína
oxid titaničitý (E171)
laurylsíran sodný
koloidný oxid kremičitý bezvodý
čistená voda
červený oxid železitý (E172)
Potlač:
šelak
čierny oxid železitý (E172)
propylénglykol hydroxid draselný
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/Al blistre obsahujúce 14, 56 alebo 100 tvrdých kapsúl.
100 x 1 tvrdá kapsula v PVC/Al blistroch s perforáciou, umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich,
Kent
CT13 9NJ Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/14/916/034-037
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: Dátum posledného predĺženia:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu/.
1
. NÁZOV LIEKU
Pregabalin Pfizer 300 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 300 mg pregabalínu.
Pomocné látky:
Každá tvrdá kapsula obsahuje tiež 33 mg monohydrátu laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula
Bielo – oranžová, označená čiernym nápisom “Pfizer“ na uzávere a “PGN 300“ na tele kapsuly.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Pregabalin Pfizer je indikovaný na liečbu periférnej a centrálnej neuropatickej bolesti u dospelých.
Epilepsia
Pregabalin Pfizer je indikovaný ako prídavná liečba u dospelých s parciálnymi záchvatmi s alebo bez sekundárnej generalizácie.
Generalizovaná úzkostná porucha
Pregabalin Pfizer je indikovaný na liečbu generalizovanej úzkostnej poruchy (GAD = Generalised
Anxiety Disorder) u dospelých.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Rozsah dávkovania je 150 až 600 mg denne, podáva sa rozdelene v dvoch alebo troch dávkach.
Neuropatická bolesť
Liečbu pregabalínom možno začať dávkou 150 mg denne, ktorá sa podáva rozdelená v dvoch alebo troch dávkach. Podľa individuálnej odpovede pacienta a tolerancie možno dávku po 3 až 7-dňovom intervale zvýšiť na 300 mg denne a ak je to potrebné, až na maximálnu dávku 600 mg denne po ďalšom 7-dňovom intervale.
Epilepsia
Liečbu pregabalínom možno začať dávkou 150 mg denne, ktorá sa podáva rozdelená v dvoch alebo troch dávkach. Podľa individuálnej odpovede pacienta a tolerancie možno dávku po 1 týždni zvýšiť na
300 mg denne. Maximálnu dennú dávku 600 mg možno dosiahnuť po ďalšom týždni.
Generalizovaná úzkostná porucha
Rozsah dávkovania je 150 až 600 mg denne, podáva sa rozdelene v dvoch alebo troch dávkach. Potreba liečby sa musí pravidelne opakovane posúdiť.
Liečbu pregabalínom možno začať dávkou 150 mg denne. Podľa individuálnej odpovede pacienta
a tolerancie možno dávku po 1 týždni zvýšiť na 300 mg denne. Po ďalšom týždni možno dávku zvýšiť
na 450 mg denne. Maximálnu dennú dávku 600 mg možno dosiahnuť po ďalšom týždni.
Prerušenie liečby pregabalínom
V súlade so súčasnou klinickou praxou, ak sa musí liečba pregabalínom prerušiť, odporúča sa, aby sa to urobilo postupne počas minimálne 1 týždňa bez ohľadu na indikáciu (pozri časti 4.4 a 4.8).
Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Pregabalín sa zo systémovej cirkulácie primárne eliminuje v nezmenenej forme renálnou exkréciou. Keďže klírens pregabalínu je priamo úmerný klírensu kreatinínu (pozri časť 5.2), dávka u pacientov
s poškodenými renálnymi funkciami sa musí znižovať individuálne podľa klírensu kreatinínu (CLcr), ako je uvedené v tabuľke 1 použitím nasledovného vzorca:
é1,23 ´ [140 - vek (roky)] x hmotnoť (kg) ù
CLcr (ml/min) = ê
êë
kreatinín v sére ( mmol/l)
ú ( x 0,85 u žien)
úû
Pregabalín možno efektívne odstrániť z plazmy hemodialýzou (50 % lieku počas 4 hodín).
U hemodialyzovaných pacientov sa denná dávka pregabalínu musí upraviť podľa renálnych funckcií. K dennej dávke treba pridať doplnkovú dávku okamžite po každej 4-hodinovej hemodialýze (pozri tabuľku 1).
Tabuľka 1 Úprava dávky pregabalínu podľa renálnych funkcií
Klírens kreatinínu
(CLcr) (ml/min)
|
Celková denná dávka pregabalínu *
|
Dávkovací režim
|
| Úvodná dávka
(mg/deň)
| Maximálna dávka
(mg/deň)
|
|
≥ 60
| 150
| 600
| BID alebo TID
|
≥ 30 – < 60
| 75
| 300
| BID alebo TID
|
≥ 15 – < 30
| 25 – 50
| 150
| Jedenkrát denne alebo BID
|
< 15
| 25
| 75
| Jedenkrát denne
|
Doplnkové dávkovanie po hemodialýze (mg)
|
| 25
| 100
| Jedna dávka+
|
TID = tri rozdelené dávky
BID = dve rozdelené dávky
* Celková denná dávka (mg/deň) sa má rozdeliť podľa dávkovacieho režimu a vyjadriť v mg/dávka
+ Doplnková dávka je jedna dodatočná dávka
Pacienti s poškodením funkcie pečeneNevyžaduje sa žiadna úprava dávky u pacientov s poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Deti a dospievajúciBezpečnosť a účinnosť Pregabalinu Pfizer u detí mladších ako 12 rokov a u dospievajúcich (vo veku
12 - 17 rokov) neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Staršie osoby (vo veku nad 65 rokov)Starší pacienti môžu vyžadovať zníženie dávky pregabalínu z dôvodu zníženej renálnej funkcie (pozri pacienti s poškodením funkcie obličiek).
Spôsob podania
Pregabalin Pfizer sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Pregabalin Pfizer je určený iba na perorálne použitie.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Diabetickí pacienti
Podľa súčasnej klinickej praxe u niektorých diabetických pacientov s prírastkom hmotnosti počas liečby pregabalínom môže byť potrebné upraviť hypoglykemickú liečbu.
Reakcie z precitlivenosti
Po uvedení lieku na trh boli zaznamenané hlásenia o rekciách z precitlivenosti vrátane prípadov angioedému. Liečba pregabalínom sa musí okamžite ukončiť, ak sa vyskytnú príznaky angioedému, ako sú faciálny, periorálny opuch alebo opuch horných dýchacích ciest.
Závrat, somnolencia, strata vedomia, zmätenosťa mentálne poškodenie
Liečba pregabalínom sa dáva do súvisu so závratom a somnolenciou, ktoré mohli zvýšiť výskyt náhodných zranení (pádom) u staršej populácie. Existujú tiež hlásenia po uvedení lieku na trh o strate vedomia, zmätenosti a mentálnom poškodení. Preto pacientom sa má poradiť, aby boli opatrní, pokým sa neoboznámia s možnými účinkami lieku.
Účinky spojené s videním
V kontrolovaných klinických skúšaniach hlásila väčšia časť pacientov liečených pregabalínom ako pacientov liečených placebom rozmazané videnie, ktoré vo väčšine prípadov ustúpilo pri pokračovaní dávkovania. V klinických štúdiách, v ktorých bolo zahrnuté aj oftalmologické vyšetrenie, bol výskyt zníženia zrakovej ostrosti a zmien zorného poľa väčší u pacientov liečených pregabalínom ako
u pacientov liečených placebom; výskyt zmien na očnom pozadí bol väčší u pacientov liečených placebom (pozri časť 5.1).
Po uvedení lieku na trh boli tiež hlásené nežiaduce reakcie na zrak, vrátane straty zraku, rozmazaného videnia alebo iných zmien zrakovej ostrosti, z ktorých mnohé boli prechodné. Prerušenie liečby pregabalínom môže viesť k vymiznutiu alebo zlepšeniu týchto zrakových príznakov.
Renálne zlyhávanie
Boli hlásené prípady renálneho zlyhávania a v niektorých prípadoch prerušenie liečby pregabalínom viedlo k reverzibilite tejto nežiaducej reakcie.
Vysadenie súčasne podávaných antiepileptík
Nie sú dostatočné údaje týkajúce sa vysadenia súčasne podávaných antiepileptík, akonáhle sa po pridaní pregabalínu dosiahne kontrola záchvatu tak, aby bolo možné podávať pregabalín
v monoterapii.
Abstinenčné príznaky
Po ukončení krátkodobej a dlhodobej liečby pregabalínom boli u niektorých pacientov pozorované abstinenčné príznaky. Uvádzajú sa nasledujúce účinky: insomnia, bolesť hlavy, nauzea, úzkosť, hnačka, chrípkový syndróm, nervozita, depresia, bolesť, kŕče, hyperhidróza a závrat. Pacient má byť o tom informovaný na začiatku liečby.
Počas užívania pregabalínu alebo krátko po ukončení liečby pregabalínom sa môžu vyskytnúť kŕče vrátane epileptických záchvatov a záchvatov typu grand mal.
Čo sa týka ukončenia dlhodobej liečby pregabalínom, údaje naznačujú, že výskyt a závažnosť
abstinenčných príznakov môžu byť závislé od dávky.
Kongestívne srdcové zlyhávanie
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady kongestívneho srdcového zlyhávania u niektorých pacientov dostávajúcich pregabalín. Tieto reakcie sú najčastejšie pozorované u starších pacientov
s kardiovaskulárnymi ochoreniami počas liečby pregabalínom na neuropatickú indikáciu. Pregabalín sa má u týchto pacientov podávať s opatrnosťou. Ukončenie podávania pregabalínu môže viesť
k odozneniu reakcie.
Liečba centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poškodenia miechy
Pri liečbe centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poškodenia miechy sa zaznamenal zvýšený výskyt nežiaducich reakcií všeobecne, nežiaducich reakcií centrálnej nervovej sústavy a zvlášť somnolencie. Môže sa to pripísať aditívnemu účinku sprievodnej liečby (napr. spazmolytikami) potrebnej pri tomto ochorení. Toto sa má zvážiť pri predpisovaní pregabalínu pri tomto ochorení.
Samovražedné myšlienky a správanie
Samovražedné myšlienky a správanie boli hlásené u pacientov liečených antiepileptikami pri niekoľkých indikáciách. Meta-analýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií antiepileptík tiež ukázala málo zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u pregabalínu.
Pacienti majú byť preto sledovaní kvôli znakom samovražedných myšlienok a správania a má sa u nich zvážiť vhodná liečba. Pacienti (a ich opatrovatelia) majú byť upozornení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa znaky samovražedných myšlienok alebo správania objavia.
Zhoršená funkcia dolného tráviaceho traktu
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady týkajúce sa zhoršenej funkcie dolného tráviaceho traktu (napr. intestinálna obštrukcia, paralytický ileus, obstipácia), keď sa pregabalín podával spolu s liekmi, ktoré môžu spôsobovať obstipáciu, ako sú napr. opioidné analgetiká. Keď sa bude pregabalín užívať
v kombinácii s opioidmi, môžu sa zvážiť opatrenia na predchádzanie obstipácii (zvlášť u žien a starších pacientov).
Sklon k nadmernému užívaniu liekov
Boli hlásené prípady nadmerného užívania liekov. Treba byť opatrný u pacientov s anamnézou nadmerného užívania drog a u takýchto pacientov majú byť sledované príznaky nadmerného užívania pregabalínu.
Encefalopatia
Boli hlásené prípady encefalopatie, hlavne u pacientov s pridruženými stavmi, ktoré môžu vyvolať
encefalopatiu.
Intolerancia laktózy
Pregabalin Pfizer obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie, nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Pretože pregabalín sa vylučuje prevažne v nezmenenej forme močom, podlieha zanedbateľnému metabolizmu u ľudí (< 2 % dávky zachytenej v moči vo forme metabolitov), neinhibuje liekový metabolizmus in vitro a neviaže sa na plazmatické proteíny, je nepravdepodobné, že by spôsobil alebo bol sám subjektom farmakokinetických interakcií.
In vivo štúdie a populačná farmakokinetická analýza
Podobne, v in vivo štúdiách sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné farmakokinetické interakcie medzi pregabalínom a fenytoínom, karbamazepínom, kyselinou valproovou, lamotrigínom, gabapentínom, lorazepamom, oxykodónom alebo etanolom. Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že perorálne antidiabetiká, diuretiká, inzulín, fenobarbital, tiagabín a topiramát nemali klinicky významný účinok na klírens pregabalínu.
Perorálne kontraceptíva, noretisterón a/alebo etinylestradiol
Súbežné podávanie pregabalínu s perorálnymi kontraceptívami noretisterónom a/alebo etinylestradiolom nemá vplyv na farmakokinetiku v rovnovážnom stave žiadnej z týchto látok.
Lieky ovplyvňujúce CNS
Pregabalín môže zosilňovať účinky etanolu a lorazepamu. Opakované perorálne dávky pregabalínu podávané súbežne s oxykodónom, lorazepamom alebo etanolom v kontrolovaných klinických štúdiách neviedli ku klinicky významným účinkom na dýchanie. Po uvedení lieku na trh existujú hlásenia
o respiračnom zlyhaní a kóme u pacientov užívajúcich pregabalín a iné lieky utlmujúce CNS. Ukazuje sa, že pregabalín má additívny efekt pri poškodení kognitívnej a hrubej motorickej funkcie spôsobenej oxykodónom.
Interakcie a staršie osoby
Žiadne špecifické štúdie farmakodynamických interakcií sa nevykonali u starších dobrovoľníkov. Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ženy v reprodukčnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien
Keďže potenciálne riziko pre ľudí nie je známe, ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pregabalínu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí.
Pregabalin Pfizer sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch (ak prínos pre matku jednoznačne preváži potenciálne riziko pre plod).
Laktácia
Nie je známe, či sa pregabalín vylučuje do materského mlieka; nachádza sa však v mlieku potkanov. Preto sa počas liečby pregabalínom dojčenie neodporúča.
Fertilita
Nie sú k dispozícii klinické údaje o účinkoch pregabalínu na ženskú fertilitu.
V klinickom skúšaní hodnotiacom účinok pregabalínu na pohyblivosť spermií boli zdraví muži vystavení pregabalínu v dávke 600 mg/deň. Po 3 mesiacoch liečby sa nezistili žiadne účinky na pohyblivosť spermií.
Štúdia fertility na samičkách potkanov preukázala nežiaduce účinky na reprodukciu. Štúdie fertility na samčekoch potkanov preukázali nežiaduce účinky na reprodukciu a vývin. Klinický význam týchto zistení nie je známy (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pregabalin Pfizer môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pregabalin Pfizer môže vyvolať závraty a ospalosť, a preto môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacientom treba poradiť, aby neviedli vozidlá, neobsluhovali zložité stroje alebo sa nezapájali do iných potenciálne nebezpečných činností, pokiaľ nie je isté, či tento liek neovplyvňuje ich schopnosť vykonávať uvedené činnosti.
4.8 Nežiaduce účinky
Klinický program s pregabalínom zahrňoval viac ako 8 900 pacientov užívajúcich pregabalín,
z ktorých viac ako 5 600 bolo zaradených v dvojito-slepých placebom kontrolovaných štúdiách. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli závraty a somnolencia. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne ľahkej až strednej intenzity. Vo všetkých kontrolovaných štúdiách boli nežiaduce reakcie príčinou prerušenia liečby u 12 % pacientov užívajúcich pregabalín a u 5 % pacientov užívajúcich placebo. Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k prerušeniu liečby v skupinách
s pregabalínom boli závraty a somnolencia.
V tabuľke nižšie sú všetky nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli častejšie než pri placebe a viac než u jedného pacienta, zoradené podľa triedy a frekvencie (veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100 až
< 1/10); menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé
(<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Uvedené nežiaduce reakcie môžu tiež súvisieť so základným ochorením a/alebo sprievodnou liečbou. Pri liečbe centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poškodenia miechy sa zaznamenal zvýšený
výskyt nežiaducich reakcií všeobecne, CNS nežiaducich reakcií a zvlášť somnolencie (pozri časť 4.4).
Ďalšie reakcie hlásené na základe skúseností po uvedení lieku na trh sú zaradené v zozname nižšie kurzívou.
Trieda orgánových
systémov
Nežiaduce reakcie lieku
Infekcie a nákazy
Časté nazofaryngitída
Poruchy krvi a lymfatického systému Menej časté neutropénia
Poruchy imunitného systémuMenej časté
hypersenzitivitaZriedkavé
angioedém, alergická reakciaPoruchy metabolizmu a výživyČasté zvýšená chuť do jedla Menej časté anorexia, hypoglykémia
Psychické poruchyČasté euforická nálada, zmätenosť, iritabilita, dezorientácia, insomnia,
pokles libida
Menej časté halucinácie, panický atak, nepokoj, agitovanosť, depresia, depresívna nálada, povznášajúca nálada,
agresivita, kolísanie nálady, depersonalizácia, ťažkosti s vyhľadávaním slov, abnormálne sny, vzostup libida, anorgazmia, apatia
Zriedkavé strata zábran
Poruchy nervového systémuVeľmi časté závraty, somnolencia, bolesť hlavy
Časté ataxia, porucha koordinácie, tremor, dyzartria, amnézia, poruchy pamäti, porucha koncentrácie, parestézia, hypestézia, sedácia, porucha rovnováhy, letargia
Menej časté synkopa, stupor, myoklonus,
strata vedomia, psychomotorická hyperaktivita, dyskinéza, posturálne závraty, intenčný tremor, nystagmus, kognitívne poruchy,
mentálne poškodenie, porucha reči, hyporeflexia, hyperestézia, pocit pálenia, strata chuti,
nevoľnosťZriedkavé
kŕče, parosmia, hypokinéza, dysgrafia
Poruchy okaČasté zahmlené videnie, diplopia
Menej časté strata periférneho videnia, poruchy videnia, opuch očí, defekty
v zornom poli, zníženie zrakovej ostrosti, bolesti oka, astenopia, fotopsia, suché oči, zvýšená lakrimácia, podráždenie očí
Zriedkavé
strata zraku, keratitída, oscilopsia, porušené hĺbkové videnie, mydriáza, strabizmus, porušená zraková ostrosť
Poruchy ucha a labyrintuČasté vertigo Menej časté hyperakúzia
Poruchy srdca a srdcovej činnostiMenej časté tachykardia, AV blokáda 1. stupňa, sínusová bradykardia,
kongestívne srdcové zlyhávanieZriedkavé
predĺženie QT, sínusová tachykardia, sínusová arytmia
Poruchy cievMenej časté hypotenzia, hypertenzia, návaly horúčavy, sčervenenie, periférny pocit chladu
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínaMenej časté dyspnoe, epistaxa, kašeľ, upchatie nosa, rinitída, chrápanie, suchý nos
Zriedkavé
pľúcny edém, zovreté hrdlo
Poruchy gastrointestinálneho traktuČasté vracanie,
nauzea, obstipácia,
hnačka, flatulencia, abdominálna distenzia, sucho v ústach
Menej časté gastroezofageálna refluxová choroba, zvýšená salivácia, znížená citlivosť v ústach
Trieda orgánových
systémov
Nežiaduce reakcie lieku
Zriedkavé ascites, pankreatitída,
opuchnutý jazyk, dysfágia
Poruchy kože a podkožného tkanivaMenej časté papulózny exantém, žihľavka, hyperhidróza,
pruritusZriedkavé
Stevensov-Johnsonov syndróm, studený pot
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkanivaČasté svalové kŕče, artralgia, bolesti chrbta, bolesti v končatinách, cervikálny spazmus
Menej časté opuch kĺbov, myalgia, svalové zášklby, bolesť šije, svalová stuhnutosť
Zriedkavé rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciestMenej časté močová inkontinencia, dyzúria
Zriedkavé renálne zlyhanie, oligúria
, retencia močuPoruchy reprodukčného systému a prsníkovČasté erektilná dysfunkcia
Menej časté sexuálna dysfunkcia, oneskorená ejakulácia, dysmenorea, bolesť
prsníkov
Zriedkavé amenorea, výtok z prsníkov, zväčšenie prsníkov
, gynekomastiaCelkové poruchy a reakcie v mieste podaniaČasté periférny edém, edém, abnormálna chôdza, padanie, pocit opitosti, abnormálny pocit, únava
Menej časté generalizovaný edém,
edém tváre, pocit napätia na hrudníku, bolesť, pyrexia, smäd, triaška, asténia
Laboratórne a funkčné vyšetreniaČasté zvýšená hmotnosť
Menej časté zvýšená kreatínfosfokináza v krvi, zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená glukóza v krvi, znížený počet trombocytov, zvýšený kreatinín v krvi, znížený draslík v krvi, znížená hmotnosť
Zriedkavé znížený počet leukocytov v krvi
Po ukončení krátkodobej a dlhodobej liečby pregabalínom sa u niektorých pacientov pozorovali
abstinenčné príznaky. Uvádzajú sa nasledujúce reakcie: insomnia, bolesť hlavy, nauzea, úzkosť, hnačka, chrípkový syndróm, kŕče, nervozita, depresia, bolesť
, hyperhidróza a závrat. Pacient má byť o tejto skutočnosti informovaný na začiatku liečby.
Čo sa týka ukončenia dlhodobej liečby pregabalínom, údaje naznačujú, že výskyt a závažnosť
abstinenčných príznakov môžu byť závislé od dávky.
4.9 PredávkovaniePo uvedení lieku na trh najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie pozorované po predávkovaní pregabalínom zahŕňali ospalosť, stavy zmätenosti, agitovanosť a nepokoj.
V zriedkavých prípadoch bola hlásená kóma.
Liečba predávkovania pregabalínom musí zahrňovať štandardné podporné opatrenia a môže zahrňovať podľa potreby aj hemodialýzu (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptikum, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX16
Liečivo pregabalín je analógom gamaaminomaslovej kyseliny ((S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová kyselina).
Mechanizmus účinku
Pregabalín sa viaže na auxiliárne podjednotky (a2-d proteíny) napäťovo ovládaných kalciových kanálov v centrálnom nervovom systéme.
Klinická účinnosťa bezpečnosť
Neuropatická bolesť
Účinnosť bola dokázaná v klinických skúšaniach u diabetickej neuropatie, postherpetickej neuralgie a poškodenia miechy. Účinnosť sa neštudovala na ostatných modeloch neuropatickej bolesti.
Pregabalín sa študoval v 10 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní až do 13 týždňov
s dávkovaním dvakrát denne (BID) a až do 8 týždňov s dávkovaním trikrát denne (TID). Celkové profily bezpečnosti a účinnosti pri BID a TID dávkovacích režimoch boli podobné.
V klinických skúšaniach v trvaní až do 12 týždňov sa u periférnej ako aj centrálnej neuropatickej bolesti pozorovalo zníženie bolesti v 1. týždni a pretrvávalo počas celého obdobia liečby.
V kontrolovaných klinických skúšaniach u periférnej neuropatickej bolesti 35 % pregabalínom liečených pacientov a 18 % pacientov užívajúcich placebo dosiahlo 50 % zlepšenie v skóre bolesti. V prípade pacientov, u ktorých sa neprejavila ospalosť, sa takéto zlepšenie pozorovalo u 33 % pacientov liečených pregabalínom a u 18 % pacientov užívajúcich placebo. V prípade pacientov,
u ktorých sa prejavila ospalosť, bola miera odpovede na liečbu pregabalínom 48 % a na placebo 16 %.
V kontrolných klinických skúšaniach u centrálnej neuropatickej bolesti 22 % pacientov liečených pregabalínom a 7 % pacientov užívajúcich placebo dosiahlo 50 % zlepšenie v skóre bolesti.
Epilepsia
Prídavná liečba
Pregabalín sa študoval v 3 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní 12 týždňov s dávkovaním dvakrát denne (BID) alebo dávkovaním trikrát denne (TID). Celkové profily bezpečnosti a účinnosti pri BID a TID dávkovacích režimoch boli podobné.
Zníženie frekvencie záchvatov sa pozorovalo v 1. týždni. Monoterapia (novodiagnostikovaní pacienti)
Pregabalín sa študoval v 1 kontrolovanom klinickom skúšaní v trvaní 56 týždňov s dávkovaním
dvakrát denne (BID). Pregabalín nebol horší oproti lamotrigínu, čo sa týka dosiahnutia 6-mesačného obdobia bez záchvatov na konci sledovania. Pregabalín a lamotrigín boli podobne bezpečné a dobre tolerované.
Generalizovaná úzkostná porucha
Pregabalín sa študoval v 6 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní 4 – 6 týždňov, v štúdii so staršími osobami v trvaní 8 týždňov a v dlhodobej štúdii zameranej na prevenciu relapsu s dvojito zaslepenou fázou zameranou na prevenciu relapsu v trvaní 6 mesiacov.
Ústup príznakov GAD vyjadrených Hamiltonovou škálou úzkosti (Hamilton Anxiety Rating
Scale = HAM-A) sa pozoroval v 1. týždni.
V kontrolovaných klinických skúšaniach (v trvaní 4 – 8 týždňnov) 52 % pacientov liečených pregabalínom a 38 % pacientov v skupine s placebom malo aspoň 50 % zlepšenie celkového HAM-A skóre od začiatku až po koniec sledovania.
V kontrolovaných klinických skúšaniach hlásila väčšia časť pacientov liečených pregabalínom ako pacientov liečených placebom rozmazané videnie, ktoré vo väčšine prípadov ustúpilo pri pokračovaní v dávkovaní. Oftalmologické vyšetrenie (vrátane vyšetrenia zrakovej ostrosti, formálneho vyšetrenia zorného poľa a vyšetrenia očného pozadia pri rozšírených zreniciach) sa vykonalo u viac ako
3 600 pacientov v rámci kontrolovaných klinických skúšaní. U týchto pacientov bola zraková ostrosť znížená u 6,5 % pacientov liečených pregabalínom a 4,8 % pacientov liečených placebom. Zmeny zrakového poľa sa zistili u 12,4 % pacientov liečených pregabalínom a 11,7 % pacientov liečených placebom. Zmeny na očnom pozadí sa pozorovali u 1,7 % pacientov liečených pregabalínom a 2,1 % pacientov liečených placebom.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika pregabalínu v rovnovážnom stave je podobná u zdravých dobrovoľníkov, pacientov s epilepsiou užívajúcich antiepileptiká a pacientov s chronickou bolesťou.
Absorpcia
Pregabalín sa pri podaní nalačno rýchlo vstrebáva, maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 1 hodiny po podaní jednorazovej aj viacnásobnej dávky. Biologická dostupnosť pregabalínu po perorálnom podaní sa odhaduje na ³ 90 % a je nezávislá na dávke. Po opakovanom podaní sa rovnovážny stav dosiahne počas 24 až 48 hodín. Rýchlosť absorpcie pregabalínu sa zníži, keď sa podáva s jedlom, čo sa prejaví poklesom Cmax približne o 25 – 30 % a predĺžením tmax na približne
2,5 hodiny. Avšak podávanie pregabalínu s jedlom nemá klinicky signifikantný účinok na mieru
absorpcie pregabalínu.
Distribúcia
V predklinických štúdiách sa potvrdil prienik pregabalínu cez hematoencefalickú bariéru u myší, potkanov a opíc. Bolo dokázané, že pregabalín prechádza cez placentu u potkanov a nachádza sa
v mlieku laktujúcich potkanov. U človeka je zdanlivý distribučný objem pregabalínu po perorálnom podaní približne 0,56 l/kg. Pregabalín sa neviaže na plazmatické proteíny.
Biotransformácia
Pregabalín u človeka podlieha zanedbateľnému metabolizmu. Po podaní dávky rádionuklidom značeného pregabalínu približne 98 % rádioaktivity stanovenej v moči predstavoval nezmenený pregabalín. N-metylovaný derivát pregabalínu, hlavný metabolit pregabalínu v moči, predstavoval
0,9 %. V predklinických štúdiách sa nezistila racemizácia S-enancioméru pregabalínu na
R-enanciomér.
Eliminácia
Pregabalín sa eliminuje zo systémovej cirkulácie primárne renálnou exkréciou v nezmenenej forme. Priemerný eliminačný polčas je 6,3 hodiny. Plazmatický klírens a renálny klírens pregabalínu sú priamo úmerné klírensu kreatinínu (pozri časť 5.2 Poškodenie funkcie obličiek).
Je potrebné upraviť dávku u pacientov so zníženými renálnymi funkciami alebo u hemodialyzovaných pacientov (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
Linearita / nelinearita
Farmakokinetika pregabalínu je lineárna v odporúčanom rozsahu denných dávok. Interindivuduálna farmakokinetická variabilita pregabalínu je nízka (< 20 %). Farmakokinetiku pri opakovaných dávkach možno predpovedať z údajov pri jednej dávke. Preto nie je potrebné bežné monitorovanie plazmatických koncentrácií pregabalínu.
Pohlavie
Klinické skúšania potvrdili, že pohlavie nemá klinicky signifikantný vplyv na plazmatické koncentrácie pregabalínu.
Poškodenie funkcie obličiek
Klírens pregabalínu je priamo úmerný klírensu kreatinínu. Okrem toho sa pregabalín účinne odstraňuje z plazmy hemodialýzou (po 4-hodinovej hemodialýze klesnú plazmatické koncentrácie pregabalínu asi o 50 %). Vzhľadom na to, že eliminácia obličkami je hlavným spôsobom eliminácie, je potrebné zníženie dávky u pacientov s poškodením funkcie obličiek a doplnková dávka po hemodialýze (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
Poškodenie funkcie pečene
Neboli vykonané žiadne špecifické farmakokinetické štúdie u pacientov s poškodenými pečeňovými funkciami. Keďže pregabalín nepodlieha signifikantnému metabolizmu a vylučuje sa prednostne
v nezmenenej forme močom, neočakáva sa, že by poškodenie pečeňových funkcií signifikantne menilo plazmatické koncentrácie pregabalínu.
Staršie osoby (vo veku nad 65 rokov)
Klírens pregabalínu má tendenciu klesať so stúpajúcim vekom. Tento pokles klírensu pregabalínu je v súlade s poklesom klírensu kreatinínu, ktorý je podmienený stúpajúcim vekom. Zníženie dávky pregabalínu sa môže vyžadovať u pacientov pri vekom podmienenom poškodení renálnych funkcií (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V obvyklých farmakologických štúdiách bezpečnosti u zvierat bol pregabalín dobre tolerovaný
v klinicky relevantných dávkach. V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a opíc sa pozorovali účinky na CNS vrátane hypoaktivity, hyperaktivity a ataxie. Zvýšená incidencia atrofie retiny, bežne pozorovaná u starnúcich potkaních albínov, sa zistila po dlhodobej expozícii pregabalínu v dávkach ≥ 5-násobku priemernej dávky u človeka pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke.
Pregabalín nebol teratogénny u myší, potkanov ani u králikov. Fetálna toxicita u potkanov a králikov sa vyskytla iba pri dávkach dostatočne prevyšujúcich dávku pre človeka.
V prenatálnych/postnatálnych štúdiách toxicity pregabalín vyvolával vývojovú toxicitu u potomkov potkanov v dávkach > 2-krát vyššších, než je odporúčaná maximálna dávka pre človeka.
Nežiaduce účinky na fertilitu u samčekov a samičiek potkanov sa pozorovali iba pri expozíciách dostatočne vyšších, než je terapeutická expozícia. Nežiaduce účinky na samčie reprodukčné orgány a parametre spermií boli reverzibilné a vyskytli sa iba pri expozíciách dostatočne vyšších, než je terapeutická expozícia, alebo boli spojené so spontánnymi degeneratívnymi procesmi na samčích reprodukčných orgánoch u potkana. Preto sa týmto účinkom pripisuje malý alebo žiadny klinický význam.
Na základe výsledkov mnohých in vitro a in vivo skúšok možno prehlásiť, že pregabalín nie je genotoxický.
Dvojročné štúdie karcinogenicity s pregabalínom boli vykonané na potkanoch a myšiach. Nepozorovali sa žiadne nádory u potkanov v dávkach až do 24-násobku priemernej dávky u človeka pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke 600 mg/deň. U myší sa nezistil zvýšený výskyt nádorov v dávkach podobných priemernej dávke u človeka, ale zvýšený výskyt hemangiosarkómov sa pozoroval pri vyšších dávkach. Negenotoxický mechanizmus tvorby pregabalínom indukovaných nádorov u myší zahrňuje zmeny krvných doštičiek a súvisiacu proliferáciu endoteliálnych buniek. Tieto zmeny krvných doštičiek neboli prítomné u potkanov alebo u ľudí na základe krátkodobých
a limitovaných dlhodobých klinických údajov. Neexistuje dôkaz, ktorý by naznačoval súvisiace riziko u ľudí.
U mladých potkanov sa druhy toxicity kvantitatívne nelíšili od tých, ktoré sa pozorovali u dospelých potkanov. Avšak mladé potkany sú oveľa senzitívnejšie. Pri terapeutických dávkach sa dokázali klinické príznaky hyperaktivity CNS a bruxizmus a niektoré zmeny v raste (prechodné potlačenie prírastku telesnej hmotnosti). Účinky na pohlavný cyklus sa pozorovali pri 5-násobku terapeutickej dávky u človeka. Znížená odpoveď na akustický podnet sa pozorovala u mladých potkanov
1 - 2 týždne po expozícii pri > 2-násobku terapeutickej dávky u človeka. Deväť týždňov po expozícii sa už tento účinok viac nepozoroval.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly: monohydrát laktózy kukuričný škrob mastenec
Obal kapsuly:
želatína
oxid titaničitý (E171)
laurylsíran sodný
koloidný oxid kremičitý bezvodý
čistená voda
červený oxid železitý (E172)
Potlač:
šelak
čierny oxid železitý (E172)
propylénglykol hydroxid draselný
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/Al blistre obsahujúce 14, 56 , 100 alebo 112 (2 x 56) tvrdých kapsúl.
100 x 1 tvrdá kapsula v PVC/Al blistroch s perforáciou, umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky. HDPE fľašky obsahujúce 200 tvrdých kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich,
Kent
CT13 9NJ Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/14/916/038-043
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: Dátum posledného predĺženia:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu/.