PRAVAFENIX 40 MG/160 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 30x40 mg/160 mg (blis.PA/Al/PVC/Al)

Riziko svalovej toxicity je zvýšené, keď sa fibrát podáva spolu s inhibítorom 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-
koenzým A-reduktázy (HMG-CoA). Myopatia sa musí brať do úvahy v prípade každého pacienta, ktorý má nevysvetliteľné svalové symptómy, napríklad bolesť alebo citlivosť, svalovú slabosť alebo svalové kŕče. V takýchto prípadoch sa musí zmerať hladina CK (pozri ďalej).

Pred začatím liečby sa má preto dôkladne vyhodnotiť pomer prínosu a rizika lieku Pravafenix a pacienti sa musia sledovať z hľadiska akýchkoľvek príznakov svalovej toxicity. Riziko svalovej toxicity môžu zvýšiť určité predispozičné faktory, napríklad vek > 70 rokov, poškodenie funkcie obličiek, poškodenie funkcie pečene, hypotyreóza, osobná anamnéza svalovej toxicity spôsobená statínom alebo fibrátom, osobná alebo rodinná anamnéza dedičných svalových porúch alebo nadmerné užívanie alkoholu, a preto je pred začiatkom kombinovanej liečby v prípade týchto pacientov indikované meranie CK (pozri ďalej).

Pred začatím liečby
Pred začatím liečby sa musí zmerať hladina CK. Východisková hladina CK môže byť užitočná tiež ako referencia v prípade neskoršieho zvýšenia počas kombinovanej liečby. Keď sa zmeria hladina CK, musí sa interpretovať v kontexte iných potenciálnych faktorov, ktoré môžu spôsobiť prechodné poškodenie svalov, ako je napríklad namáhavé cvičenie alebo svalová trauma, a v prípade potreby sa meranie musí zopakovať.

Ak je hladina CK vo východiskovom bode významne zvýšená > 5-násobok ULN, výsledky sa musia skontrolovať po 5 – 7 dňoch. Ak sa to potvrdí, liečba sa definitívne nemôže začať (pozri časť 4.3).

Počas liečby
Počas prvých 12 mesiacov kombinovanej liečby sa odporúča každé 3 mesiace systematické bežné sledovanie CK a po tomto období liečbu bude hodnotiť klinický lekár. Pacientov je potrebné informovať,
aby urýchlene hlásili nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť, slabosť alebo kŕče. V týchto prípadoch sa musí zmerať hladina CK.

V prípade zistenej a potvrdenej značne zvýšenej (> 5-násobok ULN) hladiny CK sa liečba liekom Pravafenix musí ukončiť. Ukončenie liečby by sa malo zvážiť aj v prípade, ak sú svalové symptómy závažné a spôsobujú každodenné nepohodlie (bez ohľadu na výšku hladiny CK). Ak je v prípade takýchto pacientov podozrenie na dedičné svalové ochorenie, opätovné začatie liečby liekom Pravafenix sa neodporúča.

Poruchy pečene a žlčových ciest
V prípade niektorých pacientov liečených pravastatínom alebo fenofibrátom bolo hlásené stredne závažné zvýšenie hladiny transaminázy, podobne ako v prípade iných liekov na zníženie lipidov. Hladina pečeňovej transaminázy sa vo väčšine prípadov vrátila k východiskovej hodnote bez potreby ukončenia liečby.
Hladinu transaminázy sa odporúča sledovať počas prvých 12 mesiacov liečby každé 3 mesiace a po tomto období liečbu vyhodnotí klinický lekár.
Mimoriadnu pozornosť je potrebné venovať pacientom, v prípade ktorých sa zvýšila hladina transaminázy, a ak zvýšenie hladiny aspartátaminotransferázy (AST) a alanínaminotransferázy (ALT) prekročí 3-
násobok ULN a pretrváva, liečba sa musí ukončiť.
Opatrnosť je potrebná, keď sa liek Pravafenix podáva pacientom s ochorením pečene alebo vysokou konzumáciou alkoholu v anamnéze.

Pankreatitída
V prípade pacientov užívajúcich fenofibrát alebo pravastatín bola hlásená pankreatitída (pozri časť 4.3). Výskyt tohto ochorenia môže byť spôsobený neúčinnosťou lieku v prípade pacientov so závažnou

hypertriglyceridémiou, priamym účinkom lieku, alebo ako sekundárny jav sprostredkovaný tvorbou kameňov alebo kalu v žlčových cestách, čo vedie k obštrukcii žlčovodu.

Poruchy obličiek a močových ciest
Liek Pravafenix je kontraindikovaný pri stredne závažnom až závažnom poškodení funkcie obličiek (časť
4.3).
Odhadovaný klírens kreatinínu sa odporúča systematicky vyhodnocovať na začiatku liečby a každé tri mesiace v priebehu prvých 12 mesiacov kombinovanej liečby a po tomto období liečbu posúdi klinický lekár.
V prípade, že odhadnutý klírens kreatinínu je < 60 ml/min, liečba sa má ukončiť. Intersticiálna pľúcna choroba
V prípade niektorých statínov, najmä pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady intersticiálnej
pľúcnej choroby (pozri časť 4.8). K príznakom môže patriť dyspnoe, neproduktívny kašeľ a zhoršenie celkového zdravia (únava, úbytok telesnej hmotnosti a horúčka). Ak je podozrenie, že v prípade pacienta vznikla intersticiálna pľúcna choroba, liečba liekom Pravafenix sa má ukončiť.

Cholelitiáza
Fenofibrát môže zvýšiť exkréciu cholesterolu do žlče, čo môže viesť k cholelitiáze. Ak je podozrenie na cholelitiázu, je indikované vyšetrenie žlčníka. Ak sa zistia žlčníkové kamene, liečba liekom Pravafenix sa má ukončiť.

Venotromboembolické udalosti
V štúdii FIELD bolo hlásené štatisticky významné zvýšenie výskytu pľúcnej embólie (0,7 % v placebovej skupine v porovnaní s 1,1 % v skupine užívajúcej fenofibrát; p=0,022) a štatisticky nevýznamné zvýšenie trombózy hlbokých žíl (placebo 1,0 % 48/4 900 pacientov) v porovnaní s 1,4 % v prípade fenofibrátu (67/4 895); p=0,074. Zvýšené riziko venóznych trombotických udalostí môže súvisieť so zvýšenou hladinou homocysteínu, čo je rizikový faktor pre trombózu, a inými nezistenými faktormi. Klinický význam tohto zistenia nie je jasný. V prípade pacientov s anamnézou pľúcnej embólie je preto potrebná obozretnosť.

Laktóza
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie skúmajúce liek Pravafenix; súbežné použitie účinných látok v prípade pacientov v klinických štúdiách však neviedlo k žiadnym neočakávaným interakciám. Ďalej uvedené interakcie odzrkadľujú dostupné informácie o jednotlivých účinných látkach (fenofibrát
a pravastatín).

Interakcie relevantné pre pravastatín
Cholestyramín/Kolestipol
Súbežné podávanie viedlo k približne 40 až 50% zníženiu biologickej dostupnosti pravastatínu. Keď sa pravastatín podal jednu hodinu pred cholestyramínom alebo štyri hodiny po cholestyramíne, alebo jednu
hodinu pred kolestipolom, nepozorovalo sa klinicky významné zníženie biologickej dostupnosti alebo
terapeutického účinku.

Cyklosporín

Súbežné podávanie pravastatínu a cyklosporínu vedie k približne štvornásobnému zvýšeniu systémovej expozície pravastatínu. V prípade niektorých pacientov však zvýšenie expozície pravastatínu môže byť väčšie. Odporúča sa klinické a biochemické sledovanie pacientov užívajúcich túto kombináciu.

Produkty metabolizované prostredníctvom cytochrómu P450
Pravastatín sa nemetabolizuje v klinicky významnej miere prostredníctvom systému cytochrómu P450. Lieky, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom systému cytochrómu P450, alebo ktoré sú inhibítormi tohto systému, sa preto môžu pridať k stabilnému režimu pravastatínu bez toho, aby spôsobili významnú zmenu v hladine pravastatínu v plazme, čo sa pozorovalo v prípade iných statínov. Neprítomnosť významnej
farmakokinetickej interakcie s pravastatínom sa konkrétne preukázala v prípade niekoľkých liekov, najmä
liekov, ktoré sú substrátmi/inhibítormi CYP3A4, ako je napr. diltiazem, verapamil, itrakonazol, ketokonazol, inhibítory proteázy, grapefruitová šťava a inhibítory CYP2C9 (napr. flukonazol).

V jednej z dvoch interakčných štúdií skúmajúcich pravastatín a erytromycín sa pozorovalo štatisticky významné zvýšenie oblasti pod krivkou (AUC) (70 %) a Cmax (121 %) pravastatínu. V podobnej štúdii skúmajúcej klaritromycín sa pozorovalo štatisticky významné zvýšenie AUC (110 %) a Cmax (127 %). Hoci tieto zmeny boli menšie, pri súbežnom podávaní pravastatínu s erytromycínom alebo klaritromycínom je potrebná opatrnosť.

Iné lieky
V interakčných štúdiách sa nepozorovali štatisticky významné rozdiely v biologickej dostupnosti, keď sa pravastatín podával spolu s kyselinou acetylsalicylovou, antacidami (keď sa podávali jednu hodinu pred pravastatínom), kyselinou nikotínovou alebo probukolom.

Interakcie relevantné pre fenofibrát
Živica žlčových kyselín
Živice, ktoré sa viažu na žlčové kyseliny, často znižujú absorpciu liekov, a keď sa živice podávajú súbežne, fenofibrát sa má podať 1 hodinu pred živicou alebo 4 až 6 hodín po živici, aby sa nebránilo absorpcii fenofibrátu.

Perorálne antikoagulanciá
Fenofibrát zvyšuje účinok perorálnych antikoagulancií a môže zvýšiť riziko krvácania. Na začiatku liečby sa odporúča znížiť dávku antikoagulancií asi o jednu tretinu a potom v prípade potreby dávku postupne upravovať podľa sledovania INR (medzinárodný normalizovaný pomer). Táto kombinácia sa preto neodporúča.

Cyklosporín
Počas súbežného podávania fenofibrátu a cyklosporínu bolo hlásených niekoľko závažných prípadov reverzibilného poškodenia funkcie obličiek. Funkcia obličiek týchto pacientov sa preto musí pozorne sledovať a v prípade závažnej zmeny laboratórnych parametrov sa má liečba fenofibrátom zastaviť.

Potravinové interakcie
Liek Pravafenix sa musí užívať s jedlom, pretože jedlo zvyšuje biologickú dostupnosť fenofibrátu (pozri
časti 4.2 a 5.2).

Pacienti vo všetkých klinických skúšaniach dostali pokyn, aby užívali liek Pravafenix denne počas večere a aby pokračovali v diétnych obmedzeniach stanovených pred liečbou. Keďže súčasné údaje
o bezpečnosti a účinnosti sú založené na podávaní lieku s jedlom spolu s diétnymi obmedzeniami, odporúča sa podávať liek Pravafenix spolu s jedlom. (pozri časti 4.2 a 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Pravafenix
O kombinovanom použití pravastatínu a fenofibrátu v prípade gravidných žien nie sú k dispozícii žiadne údaje. Táto kombinácia sa neskúmala v štúdiách reprodukčnej toxicity. Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Vzhľadom na pravastatín, ktorý je kontraindikovaný (pozri ďalej), liek Pravafenix je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Sodná soľ pravastatínu
Pravastatín je počas gravidity kontraindikovaný a ženám v reprodukčnom veku sa má podávať len vtedy, keď nie je pravdepodobné, že takéto pacientky otehotnejú, a boli informované o potenciálnom riziku. Je mimoriadne dôležité, aby ženy v reprodukčnom veku náležite pochopili potenciálne riziko spojené
s pravastatínovou liečbou počas gravidity. Ak pacientka plánuje otehotnieť alebo ak otehotnie, lekár musí byť o tom ihneď informovaný a pravastatín sa má vysadiť vzhľadom na potenciálne riziko pre plod.

Fenofibrát
O použití fenofibrátu v prípade gravidných žien nie sú k dispozícii nijaké údaje. Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogénny účinok. Embryotoxický účinok sa preukázal v dávkach, ktoré boli v rozsahu
toxicity pre matku (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Dojčenie
Pravafenix
S liekom Pravafenix sa nevykonali žiadne štúdie na laktujúcich zvieratách. Vzhľadom na kontraindikáciu pravastatínu počas laktácie je liek Pravafenix počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Sodná soľ pravastatínu
Malé množstvo pravastatínu sa vylučuje do ľudského materského mlieka; pravastatín je preto počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Fenofibrát
Fenofibrát sa vylučuje do mlieka potkaních samíc.
Nie sú dostupné žiadne údaje o vylučovaní fenofibrátu a/alebo jeho metabolitov do ľudského materského mlieka.

Fertilita
V štúdiách reprodukčnej toxicity sa pri používaní fenofibrátu a pravastatínu nepozoroval žiadny účinok na fertilitu (pozri časť 5.3)
Nie sú dostupné žiadne údaje o fertilite pri kombinovanom použití fenofibrátu a pravastatínu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek Pravafenix nemá žiadny alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je však potrebné vziať do úvahy, že počas liečby sa môžu vyskytnúť závraty a poruchy zraku.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických skúšaniach dostávalo liek Pravafenix viac ako 1 566 pacientov. Nežiaduce reakcie boli spravidla mierne a prechodné.

Celkové nežiaduce reakcie v dôsledku lieku Pravafenix
Ďalej sú uvedené klinické nežiaduce reakcie hlásené výskumnými pracovníkmi.

Frekvencie nežiaducich reakcií sú usporiadané takto: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej
časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Poruchy imunitného systému	Reakcie z precitlivenosti	Menej časté
Poruchy metabolizmu a výživy	Zhoršenie ochorenia diabetes mellitus, obezita	Menej časté
Psychické poruchy	Poruchy spánku vrátane insomnie a nočných môr	Menej časté
Poruchy nervového systému	Závraty, bolesť hlavy, parestézia	Menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Palpitácie	Menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Abdominálna distenzia, abdominálna bolesť, bolesť v hornej časti brucha, zápcha, hnačka, sucho v ústach, dyspepsia, eruktácia, flatulencia, nauzea, abdominálny diskomfort, vracanie.	Časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zvýšenie transamináz.	Časté
	Bolesť pečene, zvýšenie gamaglutamyltransferázy.	Menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Pruritus, urtikária	Menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Artralgia, bolesť chrbta, zvýšená krvná hladina kreatínfosfokinázy, svalové kŕče, muskuloskeletálna bolesť, myalgia, bolesť končatín	Menej časté
Poruchy obličiek a močových ciest	Zvýšená krvná hladina kreatinínu, znížený renálny klírens kreatinínu, zvýšený renálny klírens kreatinínu, zlyhanie obličiek	Menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia, únava, ochorenie podobné chrípke	Menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšená krvná hladina cholesterolu, zvýšená krvná hladina triglyceridov, zvýšená hladina lipoproteínov s nízkou hustotou, prírastok telesnej hmotnosti.	Menej časté

Prehľad vybraných nežiaducich reakcií

Kostrové svalstvo: Zriedkavo bolo hlásené značné a pretrvávajúce zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy
(CK). V klinických štúdiách bol výskyt významného zvýšenia hladiny kreatínfosfokinázy (CK ≥ 3- násobok ULN, < 5-násobok ULN) 1,92 % v prípade pacientov liečených liekom Pravafenix. V prípade pacientov liečených liekom Pravafenix sa pozorovalo klinicky významné zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy (CK ≥ 5-násobok ULN, < 10-násobok ULN bez svalových symptómov) v prípade
0,38 % pacientov liečených liekom Pravafenix. Klinicky významné zvýšenie (CK ≥ 10-násobok ULN bez svalových symptómov) sa pozorovalo v prípade 0,06 % pacientov liečených liekom Pravafenix. (pozri
časť 4.4).

Reakcie pečene: Zriedkavo bolo hlásené významné a pretrvávajúce zvýšenie sérovej hladiny transamináz. V klinických štúdiách bol výskyt významného zvýšenia sérovej hladiny transamináz (ALT a/alebo AST ≥
3-násobok ULN, < 5-násobok ULN) 0,83 % v prípade pacientov liečených liekom Pravafenix. Klinicky významné zvýšenie sérovej hladiny transamináz (ALT a/alebo AST ≥ 5-násobok ULN) sa pozorovalo
v prípade 0,38 % pacientov liečených liekom Pravafenix. (pozri časť 4.4).

Ďalšie informácie o jednotlivých účinných látkach fixnej kombinácie
Liek Pravafenix obsahuje pravastatín a fenofibrát. V ďalej uvedenej tabuľke sú uvedené ďalšie nežiaduce reakcie spojené s používaním liekov obsahujúcich pravastatín alebo fenofibrát pozorované v klinických skúšaniach a v rámci skúseností z obdobia po uvedení lieku na trh, ktoré sa môžu vyskytnúť pri použití lieku Pravafenix. Kategórie frekvencií sú založené na dostupných informáciách zo súhrnu charakteristických vlastností lieku pre pravastatín a fenofibrát, ktoré sú dostupné v EÚ.

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia (fenofibrát)	Nežiaduca reakcia (Pravastatín)	Frekvencia
Poruchy krvi a lymfatického systému	Znížená hladina hemoglobínu, znížený počet bielych krviniek		Zriedkavé
Poruchy nervového systému	Únava a vertigo		Zriedkavé
Poruchy oka		Porucha zraku (vrátane neostrého videnia a diplopie)	Menej časté
Poruchy ciev	Tromboembólia (pľúcna embólia, trombóza hlbokých žíl)*		Menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Intersticiálne pneumopatie		Neznáme
Poruchy pečene a žlčových ciest	Cholelitiáza		Menej časté
		Žltačka, fulminantná nekróza pečene	Veľmi zriedkavé
	Žltačka, komplikácie cholelitiázy (napr. cholecystitída, cholangitída, biliárna kolika atď.)		Neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Abnormalita kože na hlave/vlasov (vrátane alopécie)	Menej časté
	Alopécia, fotosenzitívne reakcie		Zriedkavé
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Svalová porucha (napr. myozitída, svalová slabosť)		Menej časté
		Rabdomyolýza, ktorá môže byť spojená s akútnym zlyhaním obličiek v dôsledku myoglobinúrie, myopatia (pozri časť 4.4); myozitída, polymyozitída. V ojedinelých prípadoch poruchy šliach, niekedy komplikované praskaním	Veľmi zriedkavé

	Rabdomyolýza		Neznáme
Poruchy obličiek a močových ciest		Abnormálne močenie (vrátane dyzúrie, frekvencie, noktúrie)	Menej časté
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Sexuálna dysfunkcia	Sexuálna dysfunkcia	Menej časté
Celkové poruchy		Únava	Menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšenie močoviny v krvi		Zriedkavé

*V štúdii FIELD (štúdia skúmajúca fenofibrát), randomizovanej štúdii kontrolovanej placebom, na ktorej
sa zúčastnilo 9 795 pacientov s cukrovkou typu 2, sa pozorovalo štatisticky významné zvýšenie prípadov pankreatitídy u pacientov užívajúcich fenofibrát v porovnaní s pacientmi v placebovej skupine (0,8 %
v porovnaní s 0,5 %; p = 0,031). V tej istej štúdii bolo hlásené štatisticky významné zvýšenie výskytu pľúcnej embólie (0,7 % v placebovej skupine v porovnaní s 1,1 % v skupine užívajúcej fenofibrát; p=0,022) a štatisticky nevýznamné zvýšenie trombózy hlbokých žíl (placebo: 1,0 % [48/4 900 pacientov] v porovnaní s 1,4 % v prípade fenofibrátu [67/4 895 pacientov]; p = 0,074).
V prípade niektorých statínov boli hlásené tieto nežiaduce udalosti:
- strata pamäte,
- depresia,
- výnimočné prípady intersticiálnej pľúcnej choroby, najmä pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie
V prípade predávkovania je potrebné aplikovať symptomatické a podporné opatrenia. Pravastatín
Hlásené prípady predávkovania boli asymptomatické a neviedli k abnormálnym laboratórnym testom. Nie je známe žiadne špecifické antidotum. Ak je podozrenie na predávkovanie, liečba má byť symptomatická
a v prípade potreby sa majú určiť príslušné podporné opatrenia.

Fenofibrát
Nie je známe žiadne špecifické antidotum. Ak je podozrenie na predávkovanie, liečba má byť symptomatická a v prípade potreby sa majú určiť príslušné podporné opatrenia. Fenofibrát sa nemôže eliminovať hemodialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky modifikujúce lipidy, inhibítory HMG CoA-reduktázy v kombinácii s inými liekmi modifikujúcimi lipidy, ATC kód: C10BA03

Farmakodynamické účinky

Liek Pravafenix obsahuje fenofibrát a pravastatín, ktoré majú rôzne spôsoby účinku a majú tiež aditívny
účinok, pokiaľ ide o zníženie sérovej hladiny lipidov. Ďalej uvedené informácie odzrkadľujú farmakodynamické/farmakokinetické vlastnosti jednotlivých účinných látok lieku Pravafenix.

Fenofibrát

Fenofibrát je derivát kyseliny fibrovej, ktorej účinok modifikujúci lipidy hlásený v prípade ľudí je sprostredkovaný aktiváciou receptora aktivovaného peroxizómovým proliferátorom typu alfa (PPARα). Štúdie skúmajúce vplyv fenofibrátu na lipoproteínové frakcie dokazujú zníženie hladiny cholesterolu LDL a VLDL. Hladina cholesterolu HDL je často zvýšená. Triglyceridy LDL a VLDL sú znížené. Celkový účinok spočíva v znížení pomeru lipoproteínov s nízkou a veľmi nízkou hustotou
k lipoproteínom s vysokou hustotou.

Vplyv fenofibrátu na zníženie hladiny lipidov pozorovaný v klinickej praxi bol vysvetlený in vivo pomocou transgénnych kultúr myších a ľudských hepatocytov aktiváciou receptora aktivovaného peroxizómovým proliferátorom typu α (PPARα). Prostredníctvom tohto mechanizmu fenofibrát zvyšuje lipolýzu a vylúčenie častíc bohatých na triglyceridy z plazmy aktiváciou lipoproteínovej lipázy
a znížením tvorby apoproteínu C-III. Aktivácia PPARα vyvoláva aj zvýšenie syntézy apoproteínov A-I, A-II a cholesterolu HDL.

Hladiny kyseliny močovej v plazme sú zvýšené približne v prípade 20 % hyperlipidemických pacientov, najmä pacientov s ochorením typu IV. Fenofibrát má urikozurický účinok, a preto má pre takýchto pacientov ďalší prínos.

Pravastatín
Pravastatín je kompetitívny inhibítor 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A-reduktázy (HMG-CoA), enzýmu katalyzujúceho počiatočný krok biosyntézy cholesterolu obmedzujúci rýchlosť, a lipidy znižuje dvomi spôsobmi. Po prvé, reverzibilnou a špecifickou kompetitívnou inhibíciou HMG-CoA-reduktázy spôsobuje mierne zníženie syntézy intracelulárneho cholesterolu. To vedie k zvýšeniu počtu receptorov LDL na bunkovom povrchu a zvýšenému katabolizmu sprostredkovanému receptormi, a klírensu cirkulujúceho cholesterolu LDL.

Po druhé, pravastatín inhibuje tvorbu LDL inhibíciou syntézy cholesterolu VLDL v pečeni, prekurzora cholesterolu LDL.

V prípade zdravých jedincov a pacientov s hypercholesterolémiou pravastatín znižuje hodnoty týchto lipidov: celkového cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteínu B, cholesterolu VLDL a triglyceridov; zatiaľ čo hladiny cholesterolu HDL a apolipoproteínu A sú zvýšené.

Pravafenix
Jednotlivé účinky pravastatínu a fenofibrátu sú komplementárne. Pravastatín je účinnejší pri znižovaní
LDL-C a celkového cholesterolu, ale má len mierny účinok na TG a HDL-C, zatiaľ čo fenofibrát je veľmi účinný pri znižovaní TG a zvyšovaní HDL-C, ale má slabší účinok na LDL-C.
Fibráty tiež modifikujú veľkosť a hustotu častíc LDL-C, v dôsledku čoho sú menej aterogénne. Tiež sa preukázalo, že fibráty v kombinácii so statínmi synergicky zvyšujú transkripčnú aktivitu
receptorov PPARa.

Klinická účinnosť a bezpečnosť'

Uskutočnili sa štyri multicentrické štúdie skúmajúce buď liek Pravafenix v dávke 40 mg/160 mg, alebo
pravastatín v dávke 40 mg alebo simvastatín v dávke 20 mg: 3 štúdie zahŕňali 12-týždňové obdobie randomizovanej dvojito zaslepenej aktívne kontrolovanej štúdie s otvorenou fázou rozšírenia a jedna štúdia trvala 24 týždňov a bola otvorená.
Týchto štúdií sa v Európe a v USA zúčastnilo celkovo 1 637 pacientov, ktorí adekvátne nereagovali na liečbu pravastatínom v monoterapii v dávke 40 mg alebo simvastatínom v dávke 20 mg.

V hlavnom európskom multicentrickom 64-týždňovom klinickom skúšaní, ktoré zahŕňalo 12-týždňové randomizované dvojito zaslepené paralelné obdobie štúdie s dvojitým placebom a s 2 skupinami, bolo
248 pacientov s vysokým vaskulárnym rizikom so zmiešanou dyslipidémiou randomizovaných do jednej z dvoch liečebných skupín: liek Pravafenix v dávke 40 mg/160 mg alebo pravastatín v dávke 40 mg. Randomizovaní boli len pacienti, ktorí po 8 týždňoch podávania pravastatínu v dávke 40 mg (1 tableta raz denne) nesplnili cieľ LDL-C a triglyceridov ATP III podľa NCEP (LDL >100 mg/dl a TG >150 mg/dl). Pacienti užívajúci liek Pravafenix v dávke 40 mg/160 mg sa porovnávali s pacientmi užívajúcimi pravastatín v dávke 40 mg: liek Pravafenix významne znížil non-HDL-C, LDL-C, TG a významne zvýšil HDL-C vo väčšej miere ako pravastatín v dávke 40 mg (tabuľka).



Priemerné percentuálne zmeny v 12. týždni oproti východiskovej úrovni
v prípade pacientov liečených liekom Pravafenix v dávke 40 mg/160 mg alebo pravastatínom v dávke 40 mg raz denne

Pravafenix
40 mg/160 mg
Na = 120


PRAVASTATÍN 40 mg
Na = 119


Pravafenix verzus
PRAVASTATÍN

  Priemer (%) ± SEb Priemer (%)± SEb p-hodnotac
Non-HDL-C
  (mg/dl)-14,1 ± 1,78 -6,1 ± 1,79 0,0018

LDL-C (mg/dl)	-11,7 ± 1,75	-5,9 ± 1,76	0,019
HDL-C (mg/dl)	+6,5 ± 1,12	+2,3 ± 1,13	0,0089
TG (mg/dl)	-22,6 ± 4,37	-2,0 ± 4,39	0,0010
TC (mg/dl)	-9,9 ± 1,37	-4,4 ± 1,38	0,006
Apo A1 (g/l)	+5,5 ± 0,99	+2,8 ± 0,97	0,058
Apo B (g/l)	-12,6 ± 1,57	-3,8 ± 1,53	<0,0001
Apo B/Apo A1	-16,3 ± 1,66	-6,0 ± 1,61	<0,0001
Fibrinogén (g/l)	-8,8 ± 1,80	+1,4 ± 1,75	<0,0001
Hs-CRP (mg/l)	-1,1 ± 0,61	+0,6 ± 0,70	0,003
a Počet pacientov

b Priemerná percentuálna zmena (priemer najmenších štvorcov ± štandardná odchýlka) od východiskového merania po 8 týždňoch podávania pravastatínu v dávke 40 mg do 12 ďalších
týždňov liečby liekom Pravafenix v dávke 40 mg/160 mg alebo pravastatínom v dávke 40 mg
c Párová p-hodnota je významná, ak je <0,05
Účinok lieku Pravafenix v dávke 40 mg/160 mg sa potvrdil v podobnom multicentrickom 64-týždňovom skúšaní zahŕňajúcom 12-týždňovú randomizovanú dvojito zaslepenenú fázu štúdie a uskutočnenom
v USA, v ktorom sa porovnával liek Pravafenix v dávke 40 mg/160 mg s fenofibrátom v monoterapii v dávke 160 mg a pravastatínom v monoterapii v dávke 40 mg v prípade pacientov so zmiešanou dyslipidémiou. Stanovil sa tiež ďalší prínos lieku Pravafenix v dávke 40 mg/160 mg pre hlavné parametre lipidov v porovnaní s pravastatínom v dávke 40 mg a fenofibrátom v monoterapii v dávke 160 mg.

Deti a dospievajúci
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Pravafenix vzhľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich s poruchou metabolizmu lipoproteínov a inými hyperlipidémiami (pozri v časť 4.2 pre informácie o použití u detí a dospievajúcich).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri súbežnom podávaní fenofibrátu s pravastatínom sa nepozorovali klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Absorpcia

Liek Pravafenix bol v jednej štúdii skúmajúcej jednu dávku bioekvivalentný so súbežne podávaným
fenofibrátom a pravastatínom. V štúdii skúmajúcej podávanie viacerých dávok však výsledky preukázali, že produkt nie je bioekvivalentný, pretože jeho biologická dostupnosť po podaní viacerých dávok je
o 20 % menšia pre fenofibrátovú zložku kombinácie. To je zapríčinené obsahom tuku v jedle. FDC (Pravafenix) sa preto nemohol považovať za zameniteľný s voľne podávaným fenofibrátom a pravastatínom v jednozložkových liekových produktoch.

Po podaní jednej dávky lieku Pravafenix sa uskutočnila farmakokinetická štúdia v podmienkach užívania lieku s jedlom a nalačno. Z výsledkov tejto štúdie vyplýva, že jedlo má vplyv na rýchlosť a mieru absorpcie FDC. Biologická dostupnosť kyseliny fenofibrovej je po podaní jednej dávky kombinácie fenofibrátu-pravastatínu 160/40 mg nižšia v podmienkach užívania lieku nalačno. Zníženie (bodový odhad) hodnôt kyseliny fenofibrovej je o 30,94 % pre hodnotu AUCt, 10,9 % pre hodnotu AUC∞
a 68,71 % pre Cmax.
Biologická dostupnosť pravastatínu je vyššia po podaní jednej dávky testovaného produktu fenofibrátu/pravastatínu 160/40 mg v podmienkach užívania lieku nalačno ako po jednej dávke produktu
v podmienkach užívania lieku s jedlom. Zvýšenie hodnôt AUC∞, AUCt a Cmax je o 111,88 %, 114,06 % a 115,28 % v uvedenom poradí. V súlade s niekoľkými zmesami fenofibrátu sa odporúča užívať fixnú kombináciu s jedlom, pretože biologická dostupnosť fenofibrátu je vyššia, keď sa podáva s jedlom
a účinok pravastatínu na zníženie lipidov sa nemení.

Pravastatín

Pravastatín sa podáva perorálne v aktívnej forme. Liek sa rýchlo absorbuje; maximálne sérové hladiny sa dosiahnu 1 až 1,5 hodiny po užití. Absorbuje sa priemerne 34 % perorálne podanej dávky s absolútnou biologickou dostupnosťou 17 %.

Prítomnosť jedla v gastrointestinálnom trakte vedie k zníženiu biologickej dostupnosti, ale účinok pravastatínu na zníženie cholesterolu je rovnaký, či sa užíva s jedlom alebo bez jedla.

Po absorpcii 66 % pravastatínu podlieha prvej extrakcii v pečeni, čo je primárne miesto jeho účinku a primárne miesto syntézy cholesterolu a klírensu cholesterolu LDL. Štúdie in vitro preukázali, že pravastatín sa transportuje do hepatocytov a podstatne menej do iných buniek. Vzhľadom na tento podstatný prvý prechod pečeňou majú plazmatické koncentrácie pravastatínu len obmedzenú hodnotu pre predvídanie účinku na zníženie lipidov.
Plazmatické koncentrácie sú úmerné podaným dávkam.

Fenofibrát

Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa pozorujú do 4 až 5 hodín po perorálnom podaní. Plazmatické koncentrácie sú stabilné počas nepretržitej liečby akéhokoľvek jedinca.
Absorpcia fenofibrátu je vyššia pri podávaní s jedlom. Vplyv jedla sa zvyšuje s obsahom tuku v jedle: čím vyšší je obsah tuku, tým väčšia je biologická dostupnosť fenofibrátu.

Distribúcia

Pravastatín

Asi 50 % cirkulujúceho pravastatínu sa viaže na plazmatické proteíny. Distribučný objem je okolo 0,5
l/kg. Malé množstvo pravastatínu prechádza do ľudského materského mlieka.

Fenofibrát
Kyselina fenofibrová sa silne viaže na plazmatický albumín (viac ako 99 %).

Biotransformácia a eliminácia

Pravastatín
Pravastatín nie je významne metabolizovaný prostredníctvom cytochrómu P450 a zrejme nie je substrátom alebo inhibítorom P-glykoproteínu, ale skôr substrátom iných transportných proteínov.
Po perorálnom podaní sa 20 % pôvodnej dávky vylúči močom a 70 % stolicou. Plazmatický eliminačný polčas perorálneho pravastatínu je 1,5 až 2 hodiny.
Po intravenóznom podaní sa 47 % dávky vylúči obličkami a 53 % žlčou a biotransformáciou. Hlavný produkt rozkladu pravastatínu je 3-α-hydroxyizomérový metabolit. Tento metabolit má jednu desatinu až
jednu štyridsatinu účinku pôvodnej zlúčeniny inhibítora HMG-CoA-reduktázy.
Systémový klírens pravastatínu je 0,81 l/h/kg a renálny klírens je 0,38 l/h/kg, čo naznačuje tubulárnu sekréciu.

Fenofibrát
Keď je hlavným metabolitom kyselina fenofibrová, v plazme sa nedá zistiť nezmenený fenofibrát. Liek sa vylučuje najmä močom. Prakticky celý liek sa vylúči do 6 dní. Fenofibrát sa vylučuje najmä vo forme kyseliny fenofibrovej a jej glukuronidového konjugátu. Zjavný celkový plazmatický klírens kyseliny fenofibrovej v prípade starších pacientov nie je zmenený. Plazmatický eliminačný polčas kyseliny fenofibrovej je približne 20 hodín.

Kinetické štúdie skúmajúce podávanie jednej dávky a nepretržitú liečbu preukázali, že liek sa neakumuluje. Kyselina fenofibrová sa nevylučuje hemodialýzou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Bezpečnosť súbežného podávania pravastatínu a fenofibrátu sa hodnotila v prípade potkanov. Toxikologické zistenia v týchto štúdiách skúmajúcich súbežné podávanie sa zhodovali so zisteniami, ktoré sa pozorovali pri podávaní pravastatínu a fenofibrátu samostatne.

Pravastatín

Na základe konvenčných štúdií zahŕňajúcich bezpečnú farmakológiu, toxicitu po opakovanej dávke
a reprodukčnú toxicitu nie sú žiadne iné riziká pre pacienta ako tie, ktoré sa očakávali v dôsledku farmakologického mechanizmu účinku.
Zo štúdií skúmajúcich opakované podávanie lieku vyplýva, že pravastatín môže vyvolať hepatotoxicitu a myopatiu rôzneho stupňa; podstatný účinok na tieto tkanivá bol zvyčajne zjavný len v dávkach, ktoré boli najmenej päťdesiatnásobkom maximálnej dávky pre ľudí udávanej v mg/kg. Genetické toxikologické štúdie in vivo a in vitro nedokázali mutagénny potenciál. Jedna 2-ročná štúdia karcinogenity na myšiach skúmajúca pravastatín dokázala pri dávkach 250 a 500 mg/kg/deň (> 310-násobok maximálnej dávky pre ľudí udávanej v mg/kg) štatisticky významné zvýšenie výskytu hepatocelulárneho karcinómu v prípade samcov aj samíc a pľúcneho adenómu len v prípade samíc. Jedna 2-ročná štúdia karcinogenicity na
potkanoch dokázala pri dávke 100 mg/kg/deň (125-násobok maximálnej dávky pre ľudí udávanej v mg/kg)
štatisticky významné zvýšenie výskytu hepatocelulárneho karcinómu len v prípade samcov.

Fenofibrát
Štúdie dlhodobej toxicity nepriniesli žiadne relevantné informácie o špecifickej toxicite fenofibrátu. Štúdie mutagenity fenofibrátu boli negatívne. V prípade potkanov a myší sa tumory pečene zistili pri vysokom dávkovaní, čo sa pripisuje peroxizómovej proliferácii. Tieto zmeny sú špecifické pre malých hlodavcov a nepozorovali sa v prípade iných živočíšnych druhov. Toto zistenie nemá žiadny význam pre terapeutické použitie v prípade človeka.
Štúdiami na myšiach, potkanoch a králikoch sa neodhalil teratogénny účinok. Embryotoxický účinok sa pozoroval v dávkach, ktoré boli v rozsahu toxicity pre matku. Pri vysokých dávkach sa pozorovalo predĺženie gestačnej doby a problémy pri vrhu. Nezistil sa žiadny náznak vplyvu na fertilitu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsúl monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, askorbylpalmitát,
povidón K29-32, karboxymetylškrob, sodná soľ, magnéziumstearát,
mastenec, triacetín, hydrogénuhličitan sodný,
laurylmakrogolglyceridy typ 1500, hydroxypropylcelulóza,
makrogol 20 000

Obal kapsúl želatína,
indigokarmín (E132),
čierny oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171),
žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Pretlačovacie balenia z polyamidu-hliníka-PVC/hliníka obsahujúce 30, 60 a 90 tvrdých kapsúl. Biele nepriehľadné fľaše z HDPE obsahujúce 30, 60 a 90 tvrdých kapsúl.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť vrátený do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Laboratoires SMB s.a.
Rue de la Pastorale, 26-28
B-1080 Brusel
Belgicko
Tel: +32 (2) 411 48 28
Fax. +32 (2) 411 28 28

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU