PRAGIOLA 100 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 28x100 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

Pregabalín možno efektívne odstrániť z plazmy hemodialýzou (50 % lieku počas 4 hodín).
U hemodialyzovaných pacientov sa denná dávka pregabalínu musí upraviť podľa renálnych funkcií. K dennej dávke treba pridať doplnkovú dávku okamžite po každej 4-hodinovej hemodialýze (pozri tabuľku 1).

Tabuľka 1. Úprava dávky pregabalínu podľa renálnych funkcií

Klírens kreatinínu (CLcr) (ml/min)	Celková denná dávka pregabalínu *		Dávkovací režim
	Úvodná dávka (mg/deň)	Maximálna dávka (mg/deň)
≥ 60	150	600	BID alebo TID
≥ 30 – < 60	75	300	BID alebo TID
≥ 15 – < 30	25 – 50	150	Jedenkrát denne alebo BID
< 15	25	75	Jedenkrát denne
Doplnkové dávkovanie po hemodialýze (mg)
	25	100	Jedna dávka+

TID = tri rozdelené dávky
BID = dve rozdelené dávky
* celková denná dávka (mg/deň) sa má rozdeliť podľa dávkovacieho režimu a vyjadriť v mg/dávka
+ doplnková dávka je jedna dodatočná dávka

Porucha funkcie pečene
Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Pragioly sa u detí mladších ako 12 rokov a u dospievajúcich (vo veku
12 – 17 rokov) nestanovovala. Údaje dostupné v súčasnosti sú uvedené v časti 4.8, 5.1 a 5.2, ale nie je
možné vykonať odporúčanie týkajúce sa dávkovania.

Starší pacienti
Starší pacienti môžu vyžadovať zníženie dávky pregabalínu z dôvodu zníženej renálnej funkcie (pozri
časť 5.2).

Spôsobpodávania
Pragiola sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Pragiola je určená iba na perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Diabetickípacienti
Podľa súčasnej klinickej praxe u niektorých diabetických pacientov s prírastkom hmotnosti počas liečby pregabalínom môže byť potrebné upraviť hypoglykemickú liečbu.

R eakcie z precitlivenosti
Po uvedení lieku na trh boli zaznamenané hlásenia o reakciách z precitlivenosti vrátane prípadov angioedému. Liečba pregabalínom sa musí okamžite ukončiť, ak sa vyskytnú príznaky angioedému, ako sú faciálny, periorálny opuch alebo opuch horných dýchacích ciest.

Závrat,somnolencia,stratavedomia,zmätenosťamentálnepoškodenie
Liečba pregabalínom je spojená s príznakmi ako závrat a somnolencia, ktoré môžu zvýšiť výskyt náhodných zranení (pádov) u staršej populácie. Po uvedení lieku na trh sú známe hlásenia o strate vedomia, zmätenosti a mentálnom poškodení. Preto sa má pacientom poradiť, aby boli opatrní, pokým sa neoboznámia s možnými účinkami lieku.

Účinkyspojenésvidením
V kontrolovaných klinických skúšaniach hlásila väčšia časť pacientov liečených pregabalínom ako pacientov, ktorým bolo podávané placebo rozmazané videnie, ktoré vo väčšine prípadov ustúpilo pri pokračovaní dávkovania. V klinických štúdiách, v ktorých bolo zahrnuté aj oftalmologické vyšetrenie, bol výskyt zníženia zrakovej ostrosti a zmien zorného poľa väčší u pacientov liečených pregabalínom ako u pacientov, ktorým bolo podávané placebo; výskyt zmien na očnom pozadí bol väčší u pacientov, ktorým bolo podávané placebo (pozri časť 5.1).

Po uvedení lieku na trh boli tiež hlásené nežiaduce očné reakcie, vrátane straty zraku, rozmazaného videnia alebo iných zmien zrakovej ostrosti, z ktorých mnohé boli prechodné. Prerušenie liečby pregabalínom môže viesť k vymiznutiu alebo zlepšeniu týchto zrakových príznakov.

Renálnezlyhávanie
Boli hlásené prípady renálneho zlyhávania a v niektorých prípadoch prerušenie liečby pregabalínom
viedlo k reverzibilite tejto nežiaducej reakcie.

Vysadeniesúbežnepodávaných  antiepileptík
Nie sú dostatočné údaje týkajúce sa vysadenia súbežne podávaných antiepileptík a prípadný prechod na monoterapiu pregabalínom, keď sa po pridaní pregabalínu dosiahne kontrola záchvatu.

Abstinenčnépríznaky
Po ukončení krátkodobej a dlhodobej liečby pregabalínom boli u niektorých pacientov pozorované abstinenčné príznaky. Uvádzajú sa nasledujúce účinky: insomnia, bolesť hlavy, nauzea, úzkosť, hnačka, chrípkový syndróm, nervozita, depresia, bolesť, kŕče, hyperhidróza a závrat, naznačujúce fyzickú závislosť. Pacient má byť o tom informovaný na začiatku liečby.

Počas užívania pregabalínu alebo krátko po ukončení liečby pregabalínom sa môžu vyskytnúť kŕče vrátane záchvatov status epilepticus a záchvatov typu grand mal.

Čo sa týka ukončenia dlhodobej liečby pregabalínom, údaje naznačujú, že výskyt a závažnosť abstinenčných príznakov môžu byť závislé od dávky.

Kongestívnesrdcovézlyhávanie
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady kongestívneho srdcového zlyhávania u niektorých
pacientov dostávajúcich pregabalín. Tieto reakcie sú najčastejšie pozorované u starších pacientov
s kardiovaskulárnymi ochoreniami počas liečby pregabalínom na neuropatickú indikáciu. Pregabalín
sa má u týchto pacientov podávať s opatrnosťou. Ukončenie podávania pregabalínu môže viesť
k odzneniu reakcie.

Liečbacentrálnejneuropatickej bolestivdôsledkuporaneniamiechy
Pri liečbe centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poranenia miechy sa zaznamenal zvýšený výskyt nežiaducich reakcií všeobecne, nežiaducich reakcií centrálnej nervovej sústavy a zvlášť

somnolencie. Je to možné pripísať aditívnemu účinku sprievodnej liečby (napr. spazmolytikami)
potrebnej pri tomto ochorení. Toto sa má zvážiť pri predpisovaní pregabalínu pri tomto ochorení.

Respiračnádepresia
V súvislosti s užívaním pregabalínu bola hlásená závažná respiračná depresia. U pacientov so zníženou respiračnou funkciou, s respiračným alebo neurologickým ochorením, poruchou funkcie obličiek, v prípade súbežného používania liekov tlmiacich CNS a u starších osôb môže byť vyššie riziko vzniku tejto závažnej nežiaducej reakcie. U týchto pacientov môže byť potrebná úprava dávky (pozri časť 4.2).

Samovražednémyšlienkyasprávanie
Samovražedné myšlienky a správanie boli hlásené u pacientov liečených antiepileptikami pri niekoľkých indikáciách. Meta-analýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií antiepileptík tiež ukázala malé zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pri pregabalíne.

Pacienti majú byť preto sledovaní kvôli príznakom samovražedných myšlienok a správania a má sa u nich zvážiť vhodná liečba. Pacienti (a ich opatrovatelia) majú byť upozornení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa príznaky samovražedných myšlienok alebo správania objavia.

Zníženáfunkciadolnéhotráviacehotraktu
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady týkajúce sa zníženej funkcie dolného tráviaceho traktu (napr. intestinálna obštrukcia, paralytický ileus, zápcha), keď sa pregabalín podával súbežne s liekmi, ktoré môžu spôsobovať zápchu, ako sú napr. opioidné analgetiká. Keď sa bude pregabalín užívať
v kombinácii s opioidmi, môžu sa zvážiť opatrenia na predchádzanie zápchy (zvlášť u žien a starších pacientov).

Súbežnéužívaniesopiátmi
Pri predpisovaní pregabalínu súbežne s opiátmi sa odporúča postupovať opatrne z dôvodu rizika útlmu CNS (pozri časť 4.5). V prípadovej kontrolovanej štúdii u používateľov opiátov mali pacienti, ktorí užívali pregabalín súbežne s opiátom vyššie riziko úmrtia súvisiaceho s opiátmi ako pacienti, ktorí užívali len opiát (upravený pomer pravdepodobností [aOR]; 1,68 [95 % IS, 1,19 – 2,36]). Toto
zvýšené riziko bolo pozorované pri nízkych dávkach pregabalínu (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95 % IS 1,04
– 2,22]) a pri vysokých dávkach pregabalínu bola tendencia k väčšiemu riziku (> 300 mg, aOR 2,51
[95 % IS 1,24 – 5,06]).

Nesprávnepoužívanie,potenciálnezneužívaniealebozávislosť
Boli hlásené prípady nesprávneho používania, zneužívania a závislostí. Treba byť opatrný
u pacientov s anamnézou zneužívania návykových látok a u takýchto pacientov majú byť sledované príznaky nesprávneho používania, zneužívania alebo závislosti od pregabalínu (boli hlásené rozvoj tolerancie, zvyšovanie dávky, správanie vedúce k získaniu lieku).

Encefalopatia
Boli hlásené prípady encefalopatie, hlavne u pacientov s pridruženými stavmi, ktoré môžu vyvolať
encefalopatiu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pretože pregabalín sa vylučuje prevažne v nezmenenej forme močom, podlieha zanedbateľnému metabolizmu u ľudí (< 2 % dávky zachytenej v moči vo forme metabolitov), neinhibuje liekový metabolizmus in vitro a neviaže sa na plazmatické proteíny, je nepravdepodobné, že by spôsobil alebo bol sám subjektom farmakokinetických interakcií.

Invivoštúdieapopulačnáfarmakokinetickáanalýza

Podobne, v in vivo štúdiách sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné farmakokinetické interakcie medzi pregabalínom a fenytoínom, karbamazepínom, kyselinou valproovou, lamotrigínom, gabapentínom, lorazepamom, oxykodónom alebo etanolom. Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že perorálne antidiabetiká, diuretiká, inzulín, fenobarbital, tiagabín a topiramát nemali klinicky významný účinok na klírens pregabalínu.

Perorálnekontraceptíva,noretisteróna/aleboetinylestradiol
Súbežné podávanie pregabalínu s perorálnymi kontraceptívami noretisterónom a/alebo etinylestradiolom nemá vplyv na farmakokinetiku v rovnovážnom stave žiadnej z týchto látok.

Liekyovplyvňujúcecentrálnynervovýsystém
Pregabalín môže zosilňovať účinky etanolu a lorazepamu. Po uvedení lieku na trh existujú hlásenia o respiračnom zlyhaní, kóme a úmrtí u pacientov užívajúcich pregabalín a opioidy a/alebo iné lieky utlmujúce centrálny nervový systém (CNS). Ukazuje sa, že pregabalín má aditívny efekt pri poruche kognitívnej a hrubej motorickej funkcie spôsobenej oxykodónom.

Interakcieastaršípacienti
Žiadne špecifické štúdie farmakodynamických interakcií sa nevykonali u starších dobrovoľníkov. Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženyvreprodukčnomveku/Antikoncepciaumužovažien
Keďže potenciálne riziko pre ľudí nie je známe, ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu.

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pregabalínu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko
pre ľudí.

Pragiola sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch (ak prínos pre matku jednoznačne preváži potenciálne riziko pre plod).

Dojčenie
Pregabalín sa vylučuje do ľudského materského mlieka (pozri časť 5.2). Účinok pregabalínu na novorodencov/dojčatá nie je známy. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu pregabalínom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita
Nie sú k dispozícii klinické údaje o účinkoch pregabalínu na ženskú fertilitu.

V klinickom skúšaní hodnotiacom účinok pregabalínu na pohyblivosť spermií boli zdraví muži vystavení pregabalínu v dávke 600 mg/deň. Po 3 mesiacoch liečby sa nezistili žiadne účinky na pohyblivosť spermií.

Štúdia fertility na samičkách potkanov preukázala nežiaduce účinky na reprodukciu. Štúdie fertility na samčekoch potkanov preukázali nežiaduce účinky na reprodukciu a vývin. Klinický význam týchto zistení nie je známy (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pragiola môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pragiola môže vyvolať závraty a ospalosť, a preto môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacientom treba poradiť, aby neviedli vozidlá, neobsluhovali zložité stroje alebo

sa nezapájali do iných potenciálne nebezpečných činností, pokiaľ nie je isté, či tento liek
neovplyvňuje ich schopnosť vykonávať uvedené činnosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Klinický program s pregabalínom zahrňoval viac ako 8 900 pacientov užívajúcich pregabalín, z ktorých viac ako 5 600 bolo zaradených v dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli závraty a somnolencia. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne miernej až strednej intenzity. Vo všetkých kontrolovaných štúdiách boli nežiaduce reakcie príčinou prerušenia liečby u 12 % pacientov užívajúcich pregabalín a u 5 % pacientov užívajúcich placebo. Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k prerušeniu liečby v skupinách s pregabalínom boli závraty a somnolencia.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
V tabuľke 2 nižšie sú všetky nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli častejšie než pri placebe a viac
než u jedného pacienta, zoradené podľa triedy a frekvencie (veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100
až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Uvedené nežiaduce reakcie môžu tiež súvisieť so základným ochorením a/alebo sprievodnou liečbou.

Pri liečbe centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poranenia miechy sa zaznamenal zvýšený
výskyt nežiaducich reakcií všeobecne, CNS nežiaducich reakcií a zvlášť somnolencie (pozri časť 4.4).

Ďalšie reakcie hlásené na základe skúseností po uvedení lieku na trh sú uvedené v zozname nižšie kurzívou.

Tabuľka 2. Nežiaduce liekové reakcie pregabalínu

T rieda orgánových
systémov
Infekcie a nákazy

N ežiaduce reakcie lieku

Časté nazofaryngitída
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté neutropénia
Poruchy imunitného systému
Menej časté hypersenzitivita
Zriedkavé angioedém, alergická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté zvýšená chuť do jedla
Menej časté anorexia, hypoglykémia
Psychické poruchy
Časté euforická nálada, zmätenosť, iritabilita, dezorientácia, insomnia,
pokles libida
Menej časté halucinácie, záchvat paniky, nepokoj, agitovanosť, depresia, depresívna nálada, povznesená nálada, agresivita, kolísanie nálady, depersonalizácia, ťažkosti s hľadaním správnych výrazov, abnormálne sny, vzostup libida, anorgazmia, apatia
Zriedkavé strata zábran
Poruchy nervového systému
Veľmi časté závraty, somnolencia, bolesť hlavy
Časté ataxia, porucha koordinácie, tremor, dyzartria, amnézia, poruchy pamäti, porucha koncentrácie, parestézia, hypestézia, sedácia, porucha rovnováhy, letargia
Menej časté synkopa, strnulosť, myoklonus, strata vedomia, psychomotorická

T rieda orgánových
systémov

N ežiaduce reakcie lieku

hyperaktivita, dyskinéza, posturálne závraty, intenčný tremor, nystagmus, kognitívne poruchy, mentálne poškodenie, porucha reči, hyporeflexia, hyperestézia, pocit pálenia, strata chuti, nevoľnosť

Zriedkavé kŕče, parosmia, hypokinéza, dysgrafia, parkinsonizmus
Poruchy oka
Časté zahmlené videnie, diplopia
Menej časté strata periférneho videnia, poruchy videnia, opuch očí, defekty
v zornom poli, zníženie zrakovej ostrosti, bolesti oka, astenopia, fotopsia, suché oči, zvýšená lakrimácia, podráždenie očí
Zriedkavé strata zraku, keratitída, oscilopsia, porušené hĺbkové videnie,
mydriáza, strabizmus, zmeny v jase obrazu
Poruchy ucha a labyrintu
Časté vertigo
Menej časté hyperakúzia
Poruchy srdca
a srdcovej činnosti
Menej časté tachykardia, atrioventrikulárna blokáda 1. stupňa, sínusová bradykardia,
kongestívne srdcové zlyhávanie
Zriedkavé QT predĺženie, sínusová tachykardia, sínusová arytmia
Poruchy ciev
Menej časté hypotenzia, hypertenzia, návaly horúčavy, sčervenenie, periférny pocit
chladu
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté dyspnoe, epistaxa, kašeľ, upchatie nosa, rinitída, chrápanie, sucho v nose
Zriedkavé pľúcny edém, zovreté hrdlo
Neznáme respiračná depresia
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté vracanie, nauzea, zápcha, hnačka, flatulencia, abdominálna distenzia, sucho
v ústach
Menej časté gastroezofageálna refluxná choroba, zvýšená sekrécia slín, znížená citlivosť v ústach
Zriedkavé ascites, pankreatitída, opuchnutý jazyk, dysfágia
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov
Zriedkavé žltačka
Veľmi zriedkavé zlyhanie pečene, hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté papulózny exantém, žihľavka, hyperhidróza, pruritus
Zriedkavé Stevensov-Johnsonov syndróm, studený pot
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté svalové kŕče, artralgia, bolesti chrbta, bolesti v končatinách, cervikálny
spazmus
Menej časté opuch kĺbov, myalgia, svalové zášklby, bolesť šije, svalová stuhnutosť
Zriedkavé rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté močová inkontinencia, dyzúria
Zriedkavé renálne zlyhánie, oligúria, retencia moču
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Časté erektilná dysfunkcia
Menej časté sexuálna dysfunkcia, oneskorená ejakulácia, dysmenorea, bolesť prsníkov
Zriedkavé amenorea, výtok z prsníkov, zväčšenie prsníkov, gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

T rieda orgánových
systémov

N ežiaduce reakcie lieku

Časté periférny edém, edém, abnormálna chôdza, pády, pocit opitosti,
abnormálny pocit, únava
Menej časté generalizovaný edém, edém tváre, pocit napätia na hrudníku, bolesť, pyrexia, smäd, triaška, asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté zvýšená hmotnosť
Menej časté zvýšená kreatínfosfokináza v krvi, zvýšená glukóza v krvi, znížený počet
trombocytov, zvýšený kreatinín v krvi, znížený draslík v krvi, znížená hmotnosť
Zriedkavé znížený počet leukocytov v krvi
zvýšená alanínaminotransferáza (ALT) a zvýšená aspartátaminotransferáza (AST)

Po ukončení krátkodobej a dlhodobej liečby pregabalínom sa u niektorých pacientov pozorovali abstinenčné príznaky. Uvádzajú sa nasledujúce reakcie: insomnia, bolesť hlavy, nauzea, úzkosť, hnačka, chrípkový syndróm, kŕče, nervozita, depresia, bolesť, hyperhidróza a závrat, naznačujúce fyzickú závislosť. Pacient má byť o tejto skutočnosti informovaný na začiatku liečby. Čo sa týka ukončenia dlhodobej liečby pregabalínom, údaje naznačujú, že výskyt a závažnosť abstinenčných príznakov môžu byť závislé od dávky.

Pediatrickápopulácia
Bezpečnostný profil pregabalínu pozorovaný v piatich pediatrických štúdiách (s pacientmi
s parciálnymi záchvatmi so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej (12-týždňová štúdia účinnosti
a bezpečnosti u pacientov vo veku 4 až 16 rokov, n = 295; 14-dňová štúdia účinnosti a bezpečnosti u pacientov od 1 mesiaca do menej ako 4 rokov, n = 175; farmakokinetická štúdia a štúdia znášanlivosti, n = 65; a dve 1-ročné otvorené kontrolné štúdie bezpečnosti, n = 54 a n = 431) bol podobný bezpečnostnému profilu, ktorý sa pozoroval v štúdiách u dospelých pacientov s epilepsiou. Najčastejšie nežiaduce udalosti pozorované v 12-týždňovej štúdii s liečbou pregabalínom boli ospalosť, pyrexia, infekcia horných dýchacích ciest, zvýšená chuť do jedla, zvýšená telesná hmotnosť a nazofaryngitída. Najčastejšie nežiaduce udalosti pozorované v 14-dňovej štúdii s liečbou pregabalínom boli ospalosť, infekcia horných dýchacích ciest a pyrexia (pozri časti 4.2, 5.1 a 5.2).

 H l áse ni e podozre ní  na neži aduce  reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky
Po uvedení lieku na trh, zahŕňali najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie pozorované po predávkovaní pregabalínom ospalosť, stavy zmätenosti, agitovanosť a nepokoj.
Boli hlásené aj záchvaty.
V zriedkavých prípadoch bola hlásená kóma.

Liečbapredávkovania
Liečba predávkovania pregabalínom musí zahrňovať štandardné podporné opatrenia a môže zahrňovať podľa potreby aj hemodialýzu (pozri časť 4.2, tabuľka 1).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká; iné antiepileptiká; ATC kód: N03AX16.

Liečivo pregabalín je analógom gama-aminomaslovej kyseliny [(S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová
kyselina].

Mechanizmusúčinku
Pregabalín sa viaže na auxiliárne podjednotky (α2-δ proteíny) napäťovo riadených kalciových kanálov v centrálnom nervovom systéme.

Klinickáúčinnosť  a bezpečnosť
Neuropatická bolesť
Účinnosť bola dokázaná v klinických skúšaniach pri diabetickej neuropatii, postherpetickej neuralgii a poranení miechy. Účinnosť sa neštudovala pri ostatných modeloch neuropatickej bolesti.

Pregabalín sa študoval v 10 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní až do 13 týždňov
s dávkovaním dvakrát denne (BID) a až do 8 týždňov s dávkovaním trikrát denne (TID). Celkové profily bezpečnosti a účinnosti pri BID a TID dávkovacích režimoch boli podobné.

V klinických skúšaniach v trvaní až do 12 týždňov sa u periférnej ako aj centrálnej neuropatickej
bolesti pozorovalo zníženie bolesti v 1. týždni a pretrvávalo počas celého obdobia liečby.

V kontrolovaných klinických skúšaniach pri periférnej neuropatickej bolesti 35 % pacientov liečených pregabalínom a 18 % pacientov užívajúcich placebo dosiahlo 50 % zlepšenie v skóre bolesti. V prípade pacientov, u ktorých sa neprejavila ospalosť, sa takéto zlepšenie pozorovalo u
33 % pacientov liečených pregabalínom a u 18 % pacientov užívajúcich placebo. V prípade pacientov, u ktorých sa prejavila ospalosť, bola miera odpovede na liečbu pregabalínom 48 % a na placebo 16 %.

V kontrolných klinických skúšaniach u centrálnej neuropatickej bolesti 22 % pacientov liečených pregabalínom a 7 % pacientov užívajúcich placebo dosiahlo 50 % zlepšenie v skóre bolesti.

Epilepsia
Prídavná liečba
Pregabalín sa študoval v 3 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní 12 týždňov s dávkovaním BID alebo dávkovaním TID. Celkové profily bezpečnosti a účinnosti pri BID a TID dávkovacích režimoch boli podobné.
Zníženie frekvencie záchvatov sa pozorovalo v 1. týždni. Pediatrickápopulácia
Účinnosť a bezpečnosť pregabalínu ako doplnkovej liečby pri epilepsii u pediatrických pacientov
mladších ako 12 rokov a dospievajúcich nebola stanovená. Nežiaduce reakcie pozorované vo farmakokinetickej štúdii a štúdii znášanlivosti, do ktorých boli zaradení pacienti vo veku od 3
mesiacov do 16 rokov (n = 65) s výskytom parciálnych záchvatov, boli podobné tým, ktoré sa pozorovali u dospelých. Výsledky 12-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdie s 295 pediatrickými
pacientmi vo veku 4 až 16 rokov a 14-dňovej placebom kontrolovanej štúdie so 175 pediatrickými
pacientami vo veku od 1 mesiaca do menej ako 4 rokov, zameranej na zhodnotenie účinnosti
a bezpečnosti pregabalínu ako prídavnej terapie pri liečbe parciálnych záchvatov a z dvoch 1-ročných
otvorených štúdií bezpečnosti u 54 resp. 431 pediatrických pacientov vo veku od 3 mesiacov do 16 rokov s epilepsiou naznačujú, že nežiaduce udalosti pyrexie a infekcií horných dýchacích ciest sa pozorovali častejšie ako v štúdiách u dospelých pacientov s epilepsiou (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

V 12-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdii bol pediatrickým pacientom (vo veku 4 až 16 rokov) podaný pregabalín v dávke 2,5 mg/kg/deň (maximálne 150 mg/deň), pregabalín v dávke 10 mg/kg/deň ( maximálne 600 mg/deň) alebo placebo. Percentuálny podiel jedincov, u ktorých nastalo najmenej
50 % zníženie výskytu parciálnych záchvatov v porovnaní so začiatkom bol 40,6 % jedincov
liečených pregabalínom v dávke 10 mg/kg/deň (p = 0,0068 oproti placebu), 29,1 % jedincov liečených pregabalínom v dávke 2,5 mg/kg/deň (p = 0,2600 oproti placebu) a 22,6 % jedincov, ktorí dostávali
placebo.

V 14-dňovej placebom kontrolovanej štúdii bol pediatrickým pacientom (vo veku od 1 mesiaca do menej ako 4 rokov) podaný pregabalín v dávke 7 mg/kg/deň, pregabalín v dávke 14 mg/kg/deň alebo placebo. Medián frekvencie záchvatov počas 24 hodín vo východiskovom stave a pri poslednej návšteve bol 4,7 a 3,8 pre pregabalín v dávke 7 mg/kg/deň; 5,4 a 1,4 pre pregabalín v dávke
14 mg/kg/deň a 2,9 a 2,3 pre placebo. Pregabalín v dávke 14 mg/kg/deň signifikantne znížil logtransformovanú frekvenciu parciálneho výskytu záchvatov oproti placebu (p = 0,0223); pregabalín v dávke 7 mg/kg/deň nevykazoval zlepšenie v porovnaní s placebom.

V 12-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii u jedincov s primárnymi generalizovanými tonickoklonickými (Primary Generalized Tonic-Clonic, PGTC) záchvatmi sa 219 jedincov (vo veku 5 až 65 rokov, z ktorých 66 bolo vo veku 5 až 16 rokov) zaradilo do skupiny s pregabalínom
5 mg/kg/deň (maximálne 300 mg/deň), 10 mg/kg/deň (maximálne 600 mg/deň) alebo s placebom ako doplnkovou liečbou. Percento jedincov s aspoň 50 % znížením miery PGTC záchvatov bolo 41,3 % pri pregabalíne 5 mg/kg/deň, 38,9 % pri pregabalíne 10 mg/kg/deň a 41,7 % pri placebe.'

Monoterapia (novodiagnostikovanípacienti)
Pregabalín sa študoval v 1 kontrolovanom klinickom skúšaní v trvaní 56 týždňov s dávkovaním
BID. Na základe sledovania cieľového parametra, šesťmesačného obdobia bez záchvatov, nebol pregabalín menej účinný ako lamotrigín. Pregabalín a lamotrigín boli podobne bezpečné a dobre tolerované.

Generalizovaná úzkostná porucha
Pregabalín sa študoval v 6 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní 4 – 6 týždňov, v štúdii so staršími osobami v trvaní 8 týždňov a v dlhodobej štúdii zameranej na prevenciu relapsu s dvojito zaslepenou fázou zameranou na prevenciu relapsu v trvaní 6 mesiacov.
Ústup príznakov GAD vyjadrených Hamiltonovou škálou úzkosti (Hamilton Anxiety Rating
Scale = HAM-A) sa pozoroval v 1. týždni.

V kontrolovaných klinických skúšaniach (v trvaní 4 – 8 týždňov) 52 % pacientov liečených pregabalínom a 38 % pacientov v skupine s placebom malo aspoň 50 % zlepšenie celkového HAM- A skóre od začiatku až po koniec sledovania.

V kontrolovaných klinických skúšaniach hlásila väčšia časť pacientov liečených pregabalínom ako pacientov, ktorí užívali placebo rozmazané videnie, ktoré vo väčšine prípadov ustúpilo pri pokračovaní v dávkovaní. Oftalmologické vyšetrenie (vrátane vyšetrenia zrakovej ostrosti, formálneho vyšetrenia zorného poľa a vyšetrenia očného pozadia pri rozšírených zreniciach) sa vykonalo u viac ako 3 600 pacientov v rámci kontrolovaných klinických skúšaní. U týchto pacientov bola zraková ostrosť znížená u 6,5 % pacientov liečených pregabalínom a 4,8 % pacientov užívajúcich placebo. Zmeny zrakového poľa sa zistili u 12,4 % pacientov liečených pregabalínom a
11,7 % pacientov užívajúcich placebo. Zmeny na očnom pozadí sa pozorovali u 1,7 % pacientov liečených pregabalínom a 2,1 % pacientov užívajúcich placebo.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika pregabalínu v rovnovážnom stave je podobná u zdravých dobrovoľníkov,
pacientov s epilepsiou užívajúcich antiepileptiká a pacientov s chronickou bolesťou.

Absorpcia
Pregabalín sa pri podaní nalačno rýchlo vstrebáva, maximálne plazmatické koncentrácie sa
dosiahnu do 1 hodiny po podaní jednorazovej aj viacnásobnej dávky. Biologická dostupnosť pregabalínu po perorálnom podaní sa odhaduje na ≥ 90 % a je nezávislá na dávke. Po opakovanom podaní sa rovnovážny stav dosiahne počas 24 až 48 hodín. Rýchlosť absorpcie pregabalínu sa zníži, keď sa podáva s jedlom, čo sa prejaví poklesom Cmax približne o 25 – 30 % a predĺžením tmax na približne 2,5 hodiny. Avšak podávanie pregabalínu s jedlom nemá klinicky signifikantný účinok na mieru absorpcie pregabalínu.

Distribúcia
V predklinických štúdiách sa potvrdil prienik pregabalínu cez hematoencefalickú bariéru u myší, potkanov a opíc. Bolo dokázané, že pregabalín prechádza cez placentu u potkanov a nachádza sa v mlieku laktujúcich potkanov. U ľudí je zdanlivý distribučný objem pregabalínu po perorálnom podaní približne 0,56 l/kg. Pregabalín sa neviaže na plazmatické proteíny.

Biotransformácia
Pregabalín u ľudí podlieha zanedbateľnému metabolizmu. Po podaní dávky rádioaktívne označeného pregabalínu približne 98 % rádioaktivity stanovenej v moči predstavoval nezmenený pregabalín. N-metylovaný derivát pregabalínu, hlavný metabolit pregabalínu v moči, predstavoval
0,9 %. V predklinických štúdiách sa nezistila racemizácia S-enantioméru pregabalínu na
R-enantiomér.

Eliminácia
Pregabalín sa eliminuje zo systémovej cirkulácie primárne renálnou exkréciou v nezmenenej forme. Priemerný eliminačný polčas je 6,3 hodiny. Plazmatický klírens a renálny klírens pregabalínu sú priamo úmerné klírensu kreatinínu (pozri časť 5.2 Porucha funkcie obličiek). Je potrebné upraviť dávku u pacientov so zníženými renálnymi funkciami alebo u hemodialyzovaných pacientov (pozri časť 4.2, tabuľka 1).

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika pregabalínu je lineárna v odporúčanom rozsahu denných dávok. Interindividuálna farmakokinetická variabilita pregabalínu je nízka (< 20 %). Farmakokinetiku pri opakovaných dávkach možno predpovedať z údajov pri jednej dávke. Preto nie je potrebné bežné monitorovanie plazmatických koncentrácií pregabalínu.

Pohlavie
Klinické skúšania potvrdili, že pohlavie nemá klinicky signifikantný vplyv na plazmatické koncentrácie pregabalínu.

Porucha funkcieobličiek
Klírens pregabalínu je priamo úmerný klírensu kreatinínu. Okrem toho sa pregabalín účinne odstraňuje z plazmy hemodialýzou (po 4-hodinovej hemodialýze klesnú plazmatické koncentrácie pregabalínu asi o 50 %). Vzhľadom na to, že eliminácia obličkami je hlavným spôsobom eliminácie, je potrebné zníženie dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek a doplnková dávka po hemodialýze (pozri časť 4.2, tabuľka 1).

Porucha funkciepečene
Neboli vykonané žiadne špecifické farmakokinetické štúdie u pacientov s poruchou funkcie pečene. Keďže pregabalín nepodlieha signifikantnému metabolizmu a vylučuje sa prednostne

v nezmenenej forme močom, neočakáva sa, že by porucha funkcie pečene signifikantne menila plazmatické koncentrácie pregabalínu.

Pediatrickápopulácia
Farmakokinetika pregabalínu bola vyhodnocovaná u pediatrických pacientov s epilepsiou (vekové skupiny: 1 až 23 mesiacov, 2 až 6 rokov, 7 až 11 rokov a 12 až 16 rokov) pri hladinách dávky 2,5; 5;
10 a 15 mg/kg/deň vo farmakokinetickej štúdii a štúdii znášanlivosti.

Po perorálnom podaní pregabalínu u pediatrických pacientov nalačno, bol čas dosiahnutia maximálnej
plazmatickej koncentrácie vo všeobecnosti podobný v rámci všetkých vekových skupín a dosiahol sa
0,5 hodiny až 2 hodiny po podaní dávky.

Parametre Cmax a AUC pregabalínu sa zvyšovali priamo úmerne so zvyšujúcou sa dávkou v rámci každej vekovej skupiny. AUC bola nižšia o 30 % u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 30 kg z dôvodu klírensu upraveného na základe telesnej hmotnosti zvýšeného o 43 % u týchto pacientov v porovnaní s pacientmi s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg.

Terminálny polčas pregabalínu sa pohyboval v priemere od 3 do 4 hodín u pediatrických pacientov vo veku do 6 rokov a od 4 do 6 hodín u tých, ktorí boli vo veku 7 rokov a starší.

Analýza populačnej farmakokinetiky preukázala, že klírens kreatinínu bol významným vedľajším parametrom klírensu pregabalínu po perorálnom podaní, telesná hmotnosť bola významným vedľajším parametrom zdanlivého distribučného objemu pregabalínu po perorálnom podaní a tieto vzťahy boli podobné u pediatrických a dospelých pacientov.

Farmakokinetika pregabalínu u pacientov mladších ako 3 mesiace nebola skúmaná (pozri časti 4.2, 4.8
a 5.1).

Staršípacienti
Klírens pregabalínu má tendenciu klesať so stúpajúcim vekom. Tento pokles klírensu pregabalínu je
v súlade s poklesom klírensu kreatinínu, ktorý je podmienený stúpajúcim vekom. Zníženie dávky pregabalínu sa môže vyžadovať u pacientov pri vekom podmienenom poškodení renálnych funkcií (pozri časť 4.2, tabuľka 1).

Dojčiacematky
Farmakokinetika 150 mg pregabalínu podávaných každých 12 hodín (300 mg denná dávka) bola vyhodnocovaná u 10 žien počas laktácie, ktoré boli aspoň 12 týždňov po pôrode. Laktácia mala malý až žiadny vplyv na farmakokinetiku pregabalínu. Pregabalín sa vylučoval do materského mlieka
s priemernými koncentráciami v ustálenom stave približne 76 % z plazmatických koncentrácií
u matiek. Odhladovaná dávka u dojčaťa z materského mlieka (za predpokladu priemernej konzumácie
mlieka 150 ml/kg/deň) žien užívajúcich 300 mg/deň by bola 0,31 mg/kg/deň alebo 0,62 mg/kg/deň
u žien užívajúcich maximálnu dávku 600 mg/deň. Tieto odhadované dávky predstavujú približne 7 %
celkovej dennej dávky u matky v mg/kg.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V obvyklých farmakologických štúdiách bezpečnosti u zvierat bol pregabalín dobre tolerovaný
v klinicky relevantných dávkach. V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a opíc sa pozorovali účinky na CNS vrátane hypoaktivity, hyperaktivity a ataxie. Zvýšená incidencia atrofie retiny, bežne pozorovaná u starnúcich potkaních albínov, sa zistila po dlhodobej expozícii pregabalínu v dávkach ≥ 5-násobku priemernej dávky u človeka pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke.

Pregabalín nebol teratogénny u myší, potkanov ani u králikov. Fetálna toxicita u potkanov a králikov sa vyskytla iba pri dávkach dostatočne prevyšujúcich dávku pre človeka.
V prenatálnych/postnatálnych štúdiách toxicity pregabalín vyvolával vývojovú toxicitu u potomkov
potkanov v dávkach > 2-krát vyšších, než je odporúčaná maximálna dávka pre človeka.

Nežiaduce účinky na fertilitu u samčekov a samičiek potkanov sa pozorovali iba pri expozíciách dostatočne vyšších, než je terapeutická expozícia. Nežiaduce účinky na samčie reprodukčné orgány a parametre spermií boli reverzibilné a vyskytli sa iba pri expozíciách dostatočne vyšších, než je terapeutická expozícia, alebo boli spojené so spontánnymi degeneratívnymi procesmi na samčích reprodukčných orgánoch u potkana. Preto sa týmto účinkom pripisuje malý alebo žiadny klinický význam.

Na základe výsledkov mnohých in vitro a in vivo skúšok možno prehlásiť, že pregabalín nie je genotoxický.

Dvojročné štúdie karcinogenicity s pregabalínom boli vykonané na potkanoch a myšiach. Nepozorovali sa žiadne nádory u potkanov v dávkach až do 24-násobku priemernej dávky u človeka pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke 600 mg/deň. U myší sa nezistil zvýšený výskyt
nádorov v dávkach podobných priemernej dávke u človeka, ale zvýšený výskyt hemangiosarkómov
sa pozoroval pri vyšších dávkach. Negenotoxický mechanizmus tvorby pregabalínom indukovaných nádorov u myší zahrňuje zmeny krvných doštičiek a súvisiacu proliferáciu endoteliálnych buniek.
Tieto zmeny krvných doštičiek neboli prítomné u potkanov alebo u ľudí na základe krátkodobých
a limitovaných dlhodobých klinických údajov. Neexistuje dôkaz, ktorý by naznačoval súvisiace riziko u ľudí.

U mladých potkanov sa druhy toxicity kvantitatívne nelíšili od tých, ktoré sa pozorovali u dospelých potkanov. Avšak mladé potkany sú oveľa senzitívnejšie. Pri terapeutických dávkach sa dokázali klinické príznaky hyperaktivity CNS a bruxizmus a niektoré zmeny v raste (prechodné potlačenie prírastku telesnej hmotnosti). Účinky na pohlavný cyklus sa pozorovali pri 5-násobku terapeutickej dávky u človeka. Znížená odpoveď na akustický podnet sa pozorovala u mladých potkanov 1 – 2 týždne po expozícii pri > 2-násobku terapeutickej dávky u človeka. Deväť týždňov po expozícii sa už tento účinok viac nepozoroval.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

 Obsah k apsúl:
predželatinovaný kukuričný škrob
mastenec (E553b)

Obal kapsúl:
25 mg tvrdé kapsuly
oxid titaničitý (E171)
želatína
čierny atrament (šelak (E904), čierny oxid železitý (E172), propylénglykol (E1520))

50 mg, 75 mg tvrdé kapsuly oxid titaničitý (E171) želatína
žltý oxid železitý (E172)
čierny atrament (šelak (E904), čierny oxid železitý (E172), propylénglykol (E1520))

100 mg tvrdé kapsuly oxid titaničitý (E171) želatína
červený oxid železitý (E172)
biely atrament (šelak (E904), propylénglykol (E1520), hydroxid draselný (E525), oxid titaničitý
(E171))

150 mg tvrdé kapsuly oxid titaničitý (E171) želatína
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172)
čierny atrament (šelak (E904), čierny oxid železitý (E172), propylénglykol (E1520))

200 mg, 225 mg tvrdé kapsuly
oxid titaničitý (E171)
želatína
červený oxid železitý (E172) žltý oxid železitý (E172) čierny oxid železitý (E172)
čierny atrament (šelak (E904), čierny oxid železitý (E172), propylénglykol (E1520))

300 mg tvrdé kapsuly oxid titaničitý (E171) želatína
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172)
čierny oxid železitý (E172)
biely atrament (šelak (E904), propylénglykol (E1520), hydroxid draselný (E525), oxid titaničitý
(E171))

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Pragiola 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 225 mg, 300 mg t vr dé k apsuly :
Blister (PVC/PVDC/Al): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 alebo 100 tvrdých kapsúl v škatuľke.

Pragiola 75 mg, 150 mg t vrdé k apsuly :
Blister (PVC/PVDC/Al): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 alebo 100 tvrdých kapsúl v škatuľke. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne špeciálne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Pragiola 25 mg tvrdé kapsuly: 21/0133/15-S Pragiola 50 mg tvrdé kapsuly: 21/0134/15-S Pragiola 75 mg tvrdé kapsuly: 21/0135/15-S Pragiola 100 mg tvrdé kapsuly: 21/0136/15-S Pragiola 150 mg tvrdé kapsuly: 21/0137/15-S Pragiola 200 mg tvrdé kapsuly: 21/0138/15-S Pragiola 225 mg tvrdé kapsuly: 21/0139/15-S Pragiola 300 mg tvrdé kapsuly: 21/0140/15-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. apríla 2015
Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. júna 2020



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

03/2022



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Štátneho ústavu pre kontrolu
liečiv (www.sukl.sk).