POSAKONAZOL STADA sus por 1x105 ml (fľ.skl.jantár.+odmer.lyž.)

Vyber Skontrolovať interakcie Porovnať Sledovať cenu

Prehľad

Príbalový leták

SPC

br />
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Súbežné podávanie s námeľovými alkaloidmi (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie so substrátmi CYP3A4 terfenadínom, astemizolom, cisapridom, pimozidom,
halofantrínom alebo chinidínom, pretože to môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto
liekov, vedúcemu k predĺženiu QTc intervalu a zriedkavým prípadom torsades de pointes (pozri časti
4.4 a 4.5).
Súbežné podávanie s inhibítormi HMG-CoA reduktázy simvastatínom, lovastatínom a atorvastatínom
(pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť
Neexistujú informácie týkajúce sa skríženej citlivosti medzi posakonazolom a inými azolovými
antimykotikami. Pri predpisovaní Posakonazolu STADA pacientom s precitlivenosťou na iné azoly sa musí postupovať s opatrnosťou.

Hepatálna toxicita
Počas liečby posakonazolom sa hlásili hepatálne reakcie (napr. mierne až stredne závažné zvýšenia
ALT, AST, alkalickej fosfatázy, celkového bilirubínu a/alebo klinická hepatitída). Zvýšené hodnoty
výsledkov vyšetrení funkcie pečene boli spravidla po ukončení liečby reverzibilné a v niektorých
prípadoch sa tieto výsledky vyšetrení normalizovali aj bez prerušenia liečby. Zriedkavo sa hlásili
závažnejšie hepatálne reakcie s fatálnymi následkami.
Posakonazol sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečene z dôvodu obmedzených klinických skúseností a možnosti, že plazmatické hladiny posakonazolu môžu byť u týchto pacientov vyššie (pozri časti 4.2 a 5.2).

Sledovanie funkcie pečene
Na začiatku liečby a počas liečby Posakonazolom STADA sa majú vyhodnocovať výsledky vyšetrenia funkcie pečene. Pacienti, u ktorých sa počas liečby Posakonazolom STADA objavia abnormálne hodnoty výsledkov vyšetrení funkcie pečene, musia byť pravidelne sledovaní kvôli vzniku závažnejšieho poškodenia pečene. Starostlivosť o pacienta musí zahŕňať laboratórne vyšetrenie funkcie pečene (zvlášť vyšetrenia funkcie pečene a bilirubínu).
Ak klinické prejavy a príznaky zodpovedajú vznikajúcemu ochoreniu pečene, má sa zvážiť ukončenie liečby Posakonazolom STADA.

Predĺženie QTc intervalu
Liečba niektorými azolmi sa spája s predĺžením QTc intervalu. Posakonazol STADA sa nesmie podávať s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4 a je o nich známe, že predlžujú QTc interval (pozri časti 4.3 a 4.5).
Posakonazol STADA sa má podávať s opatrnosťou pacientom s proarytmickými stavmi, ako sú:
· vrodené alebo získané predĺženie QTc intervalu;
· kardiomyopatia, zvlášť v spojení so zlyhávaním srdca;
· sínusová bradykardia;
· existujúce symptomatické arytmie;
· súbežné užívanie s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval (iné, ako sú uvedené
v časti 4.3).

Poruchy elektrolytov, zvlášť tie, ktoré sa týkajú hladín draslíka, horčíka alebo vápnika, sa majú
sledovať a podľa potreby upraviť pred a počas liečby Posakonazolom STADA.

Liekové interakcie
Posakonazol je inhibítorom CYP3A4 a počas liečby inými liekmi, ktoré sa metabolizujú
prostredníctvom CYP3A4, sa má používať len za osobitných okolností (pozri časť 4.5).

Toxicita vinkristínu
Súbežné podávanie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, s vinkristínom sa spája
s neurotoxicitou a ďalšími závažnými nežiaducimi reakciami, vrátane záchvatov kŕčov, periférnej
neuropatie, syndrómu neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu a paralytického ilea. Použitie
azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, vyhraďte pre pacientov dostávajúcich alkaloid z rodu
Vinca, vrátane vinkristínu, u ktorých nie je žiadna alternatívna možnosť antimykotickej liečby (pozri
časť 4.5).

Dysfunkcia gastrointestinálneho traktu
U pacientov so závažnou gastrointestinálnou dysfunkciou (ako je silná hnačka) sú obmedzené
farmakokinetické údaje. Pacientov, ktorí majú silnú hnačku alebo vracanie, je potrebné starostlivo
sledovať kvôli prepuknutiu mykotických infekcií.

Rifamycínové antibiotiká (rifampicín, rifabutín), niektoré antikonvulzíva (fenytoín, karbamazepín,
fenobarbital, primidón), efavirenz a cimetidín
V kombinácii s nimi sa môžu koncentrácie posakonazolu významne znížiť; preto je potrebné vyhnúť
sa ich súbežnému použitiu s posakonazolom, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko (pozri časť
4.5).

Midazolam a iné benzodiazepíny metabolizované CYP3A4
Vzhľadom na riziko predĺženého sedatívneho účinku a možnej respiračnej depresie sa má súbežné
podávanie posakonazolu s akýmikoľvek benzodiazepínmi, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom
CYP3A4 (napr. midazolam, triazolam, alprazolam), zvážiť len v prípade, keď je to jednoznačne nutné.
Má sa zvážiť úprava dávky benzodiazepínov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4 (pozri časť
4.5).

Pomocná látka
Tento liek obsahuje približne 2,11 g glukózy v 5 ml suspenzie. Pacienti so zriedkavou glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv iných liekov na posakonazol
Posakonazol je metabolizovaný prostredníctvom UDP glukuronidácie (enzýmy fázy 2) a in vitro je
substrátom pre eflux sprostredkovaný P-glykoproteínom (P-gp). Inhibítory (napr. verapamil,
cyklosporín, chinidín, klaritromycín, erytromycín atď.) týchto eliminačných ciest môžu preto zvyšovať
koncentrácie posakonazolu v plazme a induktory (napr. rifampicín, rifabutín, niektoré antikonvulzíva
atď.) týchto ciest ich môžu znižovať.

Rifabutín
Rifabutín (300 mg jedenkrát denne) znížil C_max (maximálna plazmatická koncentrácia) posakonazolu
na 57 % a AUC (plocha pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času) na 51 %.
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu Posakonazolu STADA a rifabutínu a podobných induktorov (napr. rifampicínu), pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko. Pozri aj nižšie uvedené informácie o účinku posakonazolu na plazmatické hladiny rifabutínu.

Efavirenz
Efavirenz (400 mg jedenkrát denne) znížil C_max posakonazolu o 45 % a AUC o 50 %. Je potrebné
vyhnúť sa súbežnému použitiu Posakonazolu STADA a efavirenzu, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko.

Fosamprenavir
Kombinovanie fosamprenaviru s posakonazolom môže viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií
posakonazolu. Ak je súbežné podávanie nevyhnutné, odporúča sa starostlivé sledovanie kvôli prepuknutiu mykotických infekcií. Podávanie opakovaných dávok fosamprenaviru (700 mg dvakrát denne počas 10 dní) znížilo C_max posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (prvý deň 200 mg jedenkrát denne, druhý deň 200 mg dvakrát denne, potom 400 mg dvakrát denne počas 8 dní) o 21 % a AUC o 23 %. Nie je známy účinok posakonazolu na hladiny fosamprenaviru, keď sa fosamprenavir podáva s ritonavirom.

Fenytoín
Fenytoín (200 mg jedenkrát denne) znížil C_max posakonazolu o 41 % a AUC o 50 %. Je potrebné
vyhnúť sa súbežnému použitiu Posakonazolu STADA a fenytoínu a podobných induktorov (napr.
karbamazepín, fenobarbital, primidón), pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko.

Antagonisty H2-receptorov a inhibítory protónovej pumpy
Keď sa posakonazol podával s cimetidínom (400 mg dvakrát denne), plazmatické koncentrácie
posakonazolu (C_max a AUC) boli znížené o 39 % v dôsledku zníženej absorpcie, čo je pravdepodobne
následok poklesu tvorby žalúdočnej kyseliny. Ak je to možné, je potrebné sa vyhnúť súbežnému
podávaniu Posakonazolu STADA a antagonistov H₂-receptorov.
Podobne, pri podaní 400 mg posakonazolu s ezomeprazolom (40 mg denne) sa znížila priemerná C_max
o 46 % a AUC o 32 %, v porovnaní s podaním 400 mg samotného posakonazolu. Ak je to možné, je
potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu Posakonazolu STADA s inhibítormi protónovej pumpy.

Jedlo
Absorpcia posakonazolu sa s jedlom významne zvyšuje (pozri časti 4.2 a 5.2).

Vplyv posakonazolu na iné lieky
Posakonazol je silným inhibítorom CYP3A4. Súbežné podávanie posakonazolu so substrátmi
CYP3A4 môže viesť k výraznému zvýšeniu expozícií substrátom CYP3A4, ako to ďalej dokazujú
účinky na takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Počas súbežného podávania posakonazolu
a intravenózne podávaných substrátov CYP3A4 sa odporúča postupovať s opatrnosťou a dávku substrátu CYP3A4 bude možno treba znížiť. Ak sa posakonazol používa súbežne so substrátmi CYP3A4 podávanými perorálne, ktorých zvýšené plazmatické koncentrácie môžu byť spojené s neprijateľnými nežiaducimi reakciami, je potrebné starostlivo sledovať plazmatické koncentrácie substrátu CYP3A4 a/alebo nežiaduce reakcie a podľa potreby upraviť dávku. Niektoré interakčné štúdie sa uskutočnili u zdravých dobrovoľníkov, u ktorých sa pozorovala vyššia expozícia posakonazolu v porovnaní pacientmi, ktorým sa podávala rovnaká dávka. Účinok posakonazolu na substráty CYP3A4 by u pacientov mohol byť trochu nižší, ako účinok pozorovaný u zdravých dobrovoľníkov, pričom sa očakáva, že medzi jednotlivými pacientmi sa bude líšiť v dôsledku variabilnej expozície posakonazolu u pacientov. Účinok súbežného podávania posakonazolu na plazmatické hladiny substrátov CYP3A4 sa tiež môže líšiť u jednotlivého pacienta, pokiaľ sa posakonazol nepodáva prísne štandardizovaným spôsobom s jedlom za predpokladu výrazného účinku jedla na expozíciu posakonazolu (pozri časť 5.2).

Terfenadín, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrín a chinidín (substráty CYP3A4)
Súbežné podávanie posakonazolu a terfenadínu, astemizolu, cisapridu, pimozidu, halofantrínu alebo
chinidínu je kontraindikované. Súbežné podávanie môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií
týchto liekov, vedúcemu k predĺženiu QTc intervalu a k zriedkavým prípadom torsades de pointes
(pozri časť 4.3).

Námeľové alkaloidy
Posakonazol môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu námeľových alkaloidov (ergotamínu
a dihydroergotamínu), čo môže viesť k ergotizmu. Súbežné podávanie posakonazolu a námeľových
alkaloidov je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy metabolizované prostredníctvom CYP3A4 (napr. simvastatín,
lovastatín a atorvastatín)
Posakonazol môže podstatne zvýšiť plazmatické hladiny inhibítorov HMG-CoA reduktázy, ktoré sú
metabolizované prostredníctvom CYP3A4. Počas liečby posakonazolom sa musí liečba týmito
inhibítormi HMG-CoA reduktázy ukončiť, pretože zvýšené hladiny sa spájali s rabdomyolýzou (pozri
časť 4.3).

Alkaloidy z rodu Vinca
Väčšina alkaloidov z rodu Vinca (napr. vinkristín a vinblastín) sú substrátmi CYP3A4. Súbežné
podávanie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, s vinkristínom sa spája so závažnými
nežiaducimi reakciami (pozri časť 4.4). Posakonazol môže zvýšiť plazmatické koncentrácie alkaloidov
z rodu Vinca, čo môže viesť k neurotoxicite a ďalším závažným nežiaducim reakciám. Použitie
azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, preto vyhraďte pre pacientov dostávajúcich alkaloid
z rodu Vinca, vrátane vinkristínu, u ktorých nie je žiadna alternatívna možnosť antimykotickej liečby.

Rifabutín
Posakonazol zvýšil C_max rifabutínu o 31 % a AUC o 72 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu
posakonazolu a rifabutínu, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko (pozri aj vyššie uvedené
informácie o účinku rifabutínu na plazmatické hladiny posakonazolu). Ak sa tieto lieky podávajú
súbežne, odporúča sa starostlivé sledovanie kompletného krvného obrazu a nežiaducich reakcií
súvisiacich so zvýšenými hladinami rifabutínu (napr. uveitída).

Sirolimus
Podávanie opakovaných dávok posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (400 mg dvakrát denne
počas 16 dní) zdravým osobám zvýšilo C_max sirolimu (jednorazová dávka 2 mg) priemerne 6,7-
násobne a AUC 8,9-násobne (rozsah 3,1 až 17,5-násobok). Účinok posakonazolu na sirolimus
u pacientov nie je známy, ale očakáva sa, že bude variabilný v dôsledku variabilnej expozície
posakonazolu u pacientov. Súbežné podávanie posakonazolu so sirolimom sa neodporúča a treba sa
mu vyhnúť vždy, keď je to možné. Ak sa súbežné podávanie považuje za nevyhnutné, potom sa
odporúča dávku sirolimu na začiatku liečby posakonazolom značne znížiť a veľmi často sledovať
minimálne koncentrácie sirolimu v celej krvi.
Koncentrácie sirolimu sa majú merať na začiatku, počas súbežného podávania a po ukončení liečby posakonazolom, pričom treba primerane upraviť dávky sirolimu. Je potrebné si uvedomiť, že počas súbežného podávania s posakonazolom sa mení vzťah medzi minimálnou koncentráciou a AUC sirolimu. V dôsledku toho môžu minimálne koncentrácie sirolimu, ktoré spadajú do zvyčajného terapeutického rozmedzia, vyústiť do subterapeutických hladín. Preto je potrebné docieliť, aby sa minimálne koncentrácie sirolimu nachádzali v hornej časti zvyčajného terapeutického rozmedzia a má sa venovať zvýšená pozornosť klinickým prejavom a príznakom, laboratórnym hodnotám a biopsiám tkanív.

Cyklosporín
U pacientov po transplantácii srdca na stabilnej dávke cyklosporínu, 200 mg posakonazolu vo forme
perorálnej suspenzie jedenkrát denne zvýšilo koncentrácie cyklosporínu, čo vyžadovalo zníženie
dávky. V štúdiách klinickej účinnosti sa hlásili prípady zvýšenia hladín cyklosporínu vedúce
k závažným nežiaducim reakciám, vrátane nefrotoxicity a jedného fatálneho prípadu
leukoencefalopatie. Keď sa s liečbou posakonazolom začína u pacientov, ktorí už dostávajú
cyklosporín, dávka cyklosporínu sa má znížiť (napr. na asi tri štvrtiny súčasnej dávky). Následne je
potrebné starostlivo sledovať hladiny cyklosporínu v krvi, a to počas súbežného podávania a po
ukončení liečby posakonazolom, a dávku cyklosporínu upraviť podľa potreby.

Takrolimus
Posakonazol zvýšil C_max takrolimu (jednorazová dávka 0,05 mg/kg telesnej hmotnosti) o 121 %
a AUC o 358 %. V štúdiách klinickej účinnosti sa hlásili klinicky významné interakcie, ktoré viedli
k hospitalizácii a/alebo ukončeniu liečby posakonazolom. Keď sa s liečbou posakonazolom začína
u pacientov, ktorí už dostávajú takrolimus, dávka takrolimu sa má znížiť (napr. na asi jednu tretinu
súčasnej dávky). Následne je potrebné starostlivo sledovať hladiny takrolimu v krvi, a to počas
súbežného podávania a po ukončení liečby posakonazolom, a dávku takrolimu upraviť podľa potreby.

Inhibítory HIV proteázy
Keďže inhibítory HIV proteázy sú substrátmi CYP3A4, predpokladá sa, že posakonazol bude
zvyšovať plazmatické hladiny týchto antiretrovírusových liečiv. V dôsledku súbežného podávania
posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (400 mg dvakrát denne) s atazanavirom (300 mg
jedenkrát denne) počas 7 dní sa C_max atazanaviru u zdravých osôb zvýšila priemerne 2,6-násobne
a AUC 3,7-násobne (rozsah 1,2 až 26-násobok). V dôsledku súbežného podávania posakonazolu vo
forme perorálnej suspenzie (400 mg dvakrát denne) s atazanavirom a ritonavirom (300/100 mg
jedenkrát denne) počas 7 dní sa C_max atazanaviru u zdravých osôb zvýšila priemerne 1,5-násobne
a AUC 2,5-násobne (rozsah 0,9 až 4,1-násobok). Pridanie posakonazolu k liečbe atazanavirom alebo
atazanavirom plus ritonavirom sa spájalo so zvýšením plazmatických hladín bilirubínu. Počas
súbežného podávania s posakonazolom sa odporúča často sledovať nežiaduce reakcie a toxicitu
spojenú s antiretrovírusovými liečivami, ktoré sú substrátmi CYP3A4.

Midazolam a iné benzodiazepíny metabolizované prostredníctvom CYP3A4
V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi zvýšil posakonazol vo forme perorálnej suspenzie (200 mg
jedenkrát denne počas 10 dní) expozíciu (AUC) intravenózneho midazolamu (0,05 mg/kg) o 83 %.
V ďalšej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi zvýšilo podávanie opakovanej dávky posakonazolu vo
forme perorálnej suspenzie (200 mg dvakrát denne počas 7 dní) C_max intravenózneho midazolamu
(jednorazová dávka 0,4 mg) priemerne 1,3-násobne a AUC 4,6-násobne (rozsah 1,7 až 6,4-násobok).
Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie v dávke 400 mg dvakrát denne počas 7 dní zvýšil C_max
intravenózneho midazolamu 1,6-násobne a AUC 6,2-násobne (rozsah 1,6 až 7,6-násobok). Obe dávky
posakonazolu zvýšili C_max perorálneho midazolamu (jednorazová perorálna dávka 2 mg) 2,2-násobne
a AUC 4,5-násobne. Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie (200 mg alebo 400 mg) počas
súbežného podávania okrem toho predĺžil priemerný terminálny polčas midazolamu z približne 3 – 4
hodín na 8 – 10 hodín.
Vzhľadom na riziko predĺženého sedatívneho účinku sa odporúča zvážiť úpravu dávky, keď sa
posakonazol podáva súbežne s akýmkoľvek benzodiazepínom, ktorý sa metabolizuje prostredníctvom
CYP3A4 (napr. midazolam, triazolam, alprazolam) (pozri časť 4.4).

Blokátory kalciového kanála metabolizované prostredníctvom CYP3A4 (napr. diltiazem, verapamil,
nifedipín, nizoldipín)
Počas súbežného podávania s posakonazolom sa odporúča časté sledovanie nežiaducich reakcií
a toxicity súvisiacich s blokátormi kalciového kanála. Môže byť potrebná úprava dávky blokátorov
kalciového kanála.

Digoxín
Podávanie iných azolov sa spájalo so zvýšením hladín digoxínu. Posakonazol preto môže zvýšiť
plazmatickú koncentráciu digoxínu, a je potrebné sledovať hladiny digoxínu, keď sa začína alebo
ukončuje liečba posakonazolom.

Deriváty sulfonylmočoviny
Pri súbežnom podaní glipizidu s posakonazolom sa u niektorých zdravých dobrovoľníkov znížili
koncentrácie glukózy. U diabetických pacientov sa odporúča sledovať koncentrácie glukózy.

Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Neexistujú dostatočné informácie o použití posakonazolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Možné riziko u ľudí nie je známe.
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu. Posakonazol STADA sa nesmie užívať počas gravidity, pokiaľ prínos pre matku jednoznačne nepreváži možné riziko pre plod.

Dojčenie
Posakonazol sa vylučuje do mlieka laktujúcich potkanov (pozri časť 5.3). Vylučovanie posakonazolu
do materského mlieka u ľudí sa neskúmalo. Dojčenie sa musí na začiatku liečby Posakonazolom STADA zastaviť.

Fertilita
Posakonazol nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov potkanov pri dávkach až do 180 mg/kg (1,7-
násobok dávkovacieho režimu 400 mg dvakrát denne na základe plazmatických koncentrácií
v rovnovážnom stave u zdravých dobrovoľníkov) ani samíc potkanov pri dávke až do 45 mg/kg
(2,2-násobok dávkovacieho režimu 400 mg dvakrát denne). K dispozícii nie je žiadna klinická skúsenosť, ktorá by stanovila vplyv posakonazolu na fertilitu ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Keďže sa pri používaní posakonazolu hlásili niektoré nežiaduce reakcie (napr. závrat, somnolencia
atď.), ktoré môžu potenciálne ovplyvniť vedenie vozidiel/obsluhu strojov, je potrebná opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnosť posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie sa hodnotila u > 2 400 pacientov a zdravých
dobrovoľníkov zaradených do klinických skúšaní a zo skúseností po uvedení lieku na trh. Najčastejšie
hlásené závažné nežiaduce reakcie súvisiace s liekom zahŕňali nauzeu, vracanie, hnačku, horúčku
a zvýšený bilirubín.
Bezpečnosť posakonazolu vo forme tabliet sa hodnotila u 336 pacientov a zdravých dobrovoľníkov
zaradených do klinických skúšaní. Bezpečnostný profil tabliet bol podobný bezpečnostnému profilu
perorálnej suspenzie.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené pod nadpisom frekvencie
s použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme.

Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie rozdelené podľa orgánových systémov a frekvencie*

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Preferovaný termín
Poruchy krvi a lymfatického systému	Časté	neutropénia
	Menej časté	trombocytopénia, leukopénia, anémia, eozinofília, lymfadenopatia, infarkt sleziny
	Zriedkavé	hemolyticko-uremický syndróm, trombotická trombocytopenická purpura, pancytopénia, koagulopatia, hemorágia
Poruchy imunitného systému	Menej časté	alergická reakcia
Poruchy imunitného systému	Zriedkavé	reakcia z precitlivenosti
Poruchy endokrinného systému	Zriedkavé	insuficiencia nadobličiek, pokles gonadotropínu v krvi
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	nerovnováha elektrolytov, anorexia, znížená chuť do jedla, hypokaliémia, hypomagneziémia
Poruchy metabolizmu a výživy	Menej časté	hyperglykémia, hypoglykémia
Psychické poruchy	Menej časté	abnormálne sny, stav zmätenosti, porucha spánku
Psychické poruchy	Zriedkavé	psychotická porucha, depresia
Poruchy nervového systému	Časté	parestézia, závrat, somnolencia, bolesť hlavy, dysgeúzia
	Menej časté	konvulzie, neuropatia, hypestézia, tremor, afázia, insomnia
	Zriedkavé	cerebrovaskulárna príhoda, encefalopatia, periférna neuropatia, synkopa
Poruchy oka	Menej časté	rozmazané videnie, fotofóbia, znížená zraková ostrosť
Poruchy oka	Zriedkavé	dvojité videnie, skotóm
Poruchy ucha a labyrintu	Zriedkavé	porucha sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté	syndróm dlhého QT intervalu^§, abnormálny elektrokardiogram^§, palpitácie, bradykardia, supraventrikulárne extrasystoly, tachykardia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Zriedkavé	torsade de pointes, náhla smrť, komorová tachykardia, kardiorespiračné zastavenie, zlyhávanie srdca, infarkt myokardu
Poruchy ciev	Časté	hypertenzia
	Menej časté	hypotenzia, vaskulitída
	Zriedkavé	pľúcna embólia, trombóza hlbokých žíl
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Menej časté	kašeľ, epistaxa, štikútanie, nazálna kongescia, pleuritická bolesť, tachypnoe
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Zriedkavé	pľúcna hypertenzia, intersticiálna pneumónia, pneumonitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	nauzea
	Časté	vracanie, bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, sucho v ústach, flatulencia, zápcha, anorektálny diskomfort
	Menej časté	pankreatitída, abdominálna distenzia, enteritída, diskomfort v epigastriu, eruktácia, gastroezofágová refluxová choroba, opuch úst
	Zriedkavé	gastrointestinálne krvácanie, ileus
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	zvýšené hodnoty výsledkov vyšetrení funkcie pečene (zvýšená ALT, zvýšená AST, zvýšený bilirubín, zvýšená alkalická fosfatáza, zvýšená GGT)
	Menej časté	hepatocelulárne poškodenie, hepatitída, žltačka, hepatomegália, cholestáza, hepatálna toxicita, abnormálna funkcia pečene
	Zriedkavé	zlyhávanie pečene, cholestatická hepatitída, hepatosplenomegália, citlivosť pečene, asterixis
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	vyrážka, pruritus
	Menej časté	ulcerácia v ústach, alopécia, dermatitída, erytém, petéchie
	Zriedkavé	Stevensov-Johnsonov syndróm, vezikulárna vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Menej časté	bolesť chrbta, bolesť krku, muskuloskeletálna bolesť, bolesť v končatine
Poruchy obličiek a močových ciest	Menej časté	akútne zlyhanie obličiek, zlyhanie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu v krvi
Poruchy obličiek a močových ciest	Zriedkavé	renálna tubulárna acidóza, intersticiálna nefritída
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Menej časté	porucha menštruácie
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Zriedkavé	bolesť prsníka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	pyrexia (horúčka), asténia, únava
	Menej časté	edém, bolesť, triaška, nevoľnosť, diskomfort v hrudníku, neznášanlivosť liečiva, pocit nervozity, zápal sliznice
	Zriedkavé	edém jazyka, edém tváre
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Menej časté	zmeny hladín lieku, zníženie hladiny fosforu v krvi, abnormálna röntgenová snímka hrudníka

* Na základe nežiaducich reakcií pozorovaných pri perorálnej suspenzii, gastrorezistentných tabletách a koncentráte na infúzny roztok.
^§ Pozri časť 4.4.

Opis vybraných nežiaducich reakcií
Poruchy pečene a žlčových ciest

Počas sledovania po uvedení posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie na trh sa hlásilo závažné
poškodenie pečene s fatálnym následkom (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických skúšaniach sa u pacientov, ktorí dostávali posakonazol vo forme perorálnej suspenzie
v dávkach až do 1 600 mg/deň, nevyskytli žiadne iné nežiaduce reakcie ako tie, ktoré sa hlásili
u pacientov dostávajúcich nižšie dávky.
Náhodné predávkovanie sa zaznamenalo u jedného pacienta, ktorý užíval 1 200 mg posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie dvakrát denne počas 3 dní. Skúšajúci nepozoroval žiadne nežiaduce reakcie.
Posakonazol sa neodstraňuje hemodialýzou. V prípade predávkovania posakonazolom nie je
k dispozícii žiadna špeciálna liečba. Môže sa zvážiť podporná starostlivosť.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty, ATC kód:
J02AC04.

Mechanizmus účinku
Posakonazol inhibuje enzým lanosterol 14α-demetylázu (CYP51), ktorý katalyzuje podstatný krok
biosyntézy ergosterolu.

Mikrobiológia
Preukázalo sa, že posakonazol je in vitro účinný proti nasledujúcim mikroorganizmom: druhy
Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), druhy Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis,
C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis,
Fonsecaea pedrosoi a druhy Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje
naznačujú, že posakonazol je účinný proti druhom Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; klinické údaje
v súčasnosti sú však priveľmi obmedzené na to, aby sa dala posúdiť účinnosť posakonazolu proti týmto druhom vyvolávajúcim infekcie.

Rezistencia
Identifikovali sa klinické izoláty so zníženou citlivosťou na posakonazol. Základný mechanizmus
rezistencie je získanie substitúcií v cieľovom proteíne, CYP51.

Epidemiologické kritické (Epidemiological Cut-off, ECOFF) hodnoty pre druhy Aspergillus
ECOFF hodnoty pre posakonazol, ktoré odlišujú populáciu divokého typu od izolátov so získanou
rezistenciou, sa určili metódami Európskeho výboru pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).
EUCAST ECOFF hodnoty:
· Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
· Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l
· Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
· Aspergillus niger: 0,5 mg/l
· Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

V súčasnosti sú údaje na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre druhy Aspergillus nedostatočné.
Hodnoty ECOFF nie sú totožné s klinickými hraničnými hodnotami.

Hraničné hodnoty
Hraničné hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) pre posakonazol podľa EUCAST [citlivý (C); rezistentný (R)]:
· Candida albicans: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
· Candida tropicalis: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
· Candida parapsilosis: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

V súčasnosti sú údaje na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre iné druhy Candida nedostatočné.

Kombinácia s inými antimykotickými liečivami
Používanie kombinovanej antimykotickej liečby by nemalo znížiť účinnosť posakonazolu ani inej
liečby; v súčasnosti však neexistujú žiadne klinické dôkazy, že kombinovaná liečba poskytuje zvýšený
prínos.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
Pozorovala sa korelácia medzi celkovou expozíciou lieku v pomere s MIC (AUC/MIC) a klinickým
výsledkom. U osôb s infekciami spôsobenými druhmi Aspergillus bol kritický pomer ~ 200. Je zvlášť
dôležité pokúsiť sa zabezpečiť, aby sa u pacientov infikovaných druhmi Aspergillus dosiahli
maximálne plazmatické hladiny (odporúčané dávkovacie režimy a vplyvy potravy na absorpciu, pozri
časti 4.2 a 5.2).

Klinická skúsenosť

Súhrn štúdií posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie

Invazívna aspergilóza

V nekomparatívnom skúšaní záchrannej liečby (štúdia 0041) sa hodnotila perorálna suspenzia
posakonazolu 800 mg/deň v rozdelených dávkach v liečbe invazívnej aspergilózy u pacientov
s ochorením refraktérnym na amfotericín B (vrátane lipozomálnych formulácií) alebo itrakonazol
alebo u pacientov, ktorí tieto lieky netolerovali. Klinické výsledky sa porovnávali s výsledkami
z externej kontrolnej skupiny, získanými retrospektívnou revíziou zdravotných záznamov. Externá
kontrolná skupina zahŕňala 86 pacientov liečených dostupnou liečbou (ako je uvedené vyššie) väčšinou v rovnakom čase a na rovnakých miestach, ako pacienti liečení posakonazolom. Väčšina
prípadov aspergilózy sa považovala za refraktérne voči predchádzajúcej liečbe ako v skupine
s posakonazolom (88 %), tak aj v externej kontrolnej skupine (79 %).
Ako je uvedené v tabuľke 3, úspešná odpoveď (úplná alebo čiastočná) na konci liečby sa pozorovala
u 42 % pacientov liečených posakonazolom v porovnaní s 26 % v externej skupine. Toto však nebola
prospektívna, randomizovaná, kontrolovaná štúdia, a preto sa na všetky porovnania s externou
kontrolnou skupinou treba pozerať obozretne.

Tabuľka 3 Celková účinnosť posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie na konci liečby
invazívnej aspergilózy v porovnaní s externou kontrolnou skupinou

	Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie	Externá kontrolná skupina
Celková odpoveď	45/107 (42 %)	22/86 (26 %)
Úspešnosť podľa druhu Všetky mykologicky potvrdené druhy Aspergillus¹	34/76 (45 %)	19/74 (26 %)
A. fumigatus	12/29 (41 %)	12/34 (35 %)
A. flavus	10/19 (53 %)	3/16 (19 %)
A. terreus	4/14 (29 %)	2/13 (15 %)
A. niger	3/5 (60 %)	2/7 (29 %)

¹ Zahŕňa iné, menej časté druhy alebo neznáme druhy

Druhy Fusarium
11 z 24 pacientov s dokázanou alebo predpokladanou fuzariózou sa úspešne liečilo posakonazolom vo
forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň v rozdelených dávkach s mediánom podávania 124 dní a až do
212 dní. Zo skupiny osemnástich pacientov, ktorí liečbu amfotericínom B alebo itrakonazolom alebo mali infekcie refraktérne na tieto lieky, sa sedem pacientov klasifikovalo ako pacienti odpovedajúci na liečbu.

Chromoblastomykóza/mycetóm
9 z 11 pacientov sa úspešne liečilo posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň
v rozdelených dávkach s mediánom podávania 268 dní a až do 377 dní. Piati z týchto pacientov mali
chromoblastomykózu spôsobenú Fonsecaea pedrosoi a 4 mali mycetóm, väčšinou spôsobený druhmi
Madurella.

Kokcidioidomykóza
11 zo 16 pacientov sa úspešne liečilo (na konci liečby úplné alebo čiastočné vymiznutie prejavov
a príznakov prítomných na začiatku liečby) posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň
v rozdelených dávkach s mediánom podávania 296 dní a až do 460 dní.

Liečba orofaryngeálnej kandidózy (Oropharyngeal Candidiasis, OPC) citlivej na azoly
U pacientov infikovaných HIV a s orofaryngeálnou kandidózou citlivou na azoly sa vykonala
randomizovaná, kontrolovaná štúdia so zaslepeným hodnotením (u väčšiny pacientov v štúdii sa na
začiatku liečby izolovala C. albicans). Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera klinickej
úspešnosti (definovaná ako vyliečenie alebo zlepšenie) po 14 dňoch liečby. Pacienti sa liečili
posakonazolom alebo flukonazolom vo forme perorálnej suspenzie (posakonazol aj flukonazol sa
podávali nasledovne: 100 mg dvakrát denne 1 deň a potom 100 mg jedenkrát denne počas 13 dní).

Miera klinickej odpovede v štúdii uvedenej vyššie je prezentovaná nižšie v tabuľke 4.

V miere klinickej úspešnosti sa posakonazol v porovnaní s flukonazolom preukázal ako nie menej
účinný, a to ako v 14. deň liečby, tak aj 4 týždne po ukončení liečby.

Tabuľka 4 Miera klinickej úspešnosti pri orofaryngeálnej kandidóze

Koncový ukazovateľ	Posakonazol	Flukonazol
Miera klinickej úspešnosti v 14. deň	91,7 % (155/169)	92,5 % (148/160)
Miera klinickej úspešnosti 4 týždne po ukončení liečby	68,5 % (98/143)'	61,8 % (84/136)

Miera klinickej úspešnosti sa definovala ako podiel počtu prípadov vyhodnotených ako klinicky odpovedajúce (vyliečenie alebo zlepšenie) a celkového počtu prípadov zaradených do analýzy.

Profylaxia invazívnych mykotických infekcií (IFI) (štúdie 316 a 1 899)
U pacientov s vysokým rizikom vývoja invazívnych mykotických infekcií sa vykonali dve
randomizované, kontrolované štúdie profylaxie.

Štúdia 316 bola randomizované, dvojito zaslepené skúšanie posakonazolu vo forme perorálnej
suspenzie (200 mg trikrát denne) v porovnaní s flukonazolom vo forme kapsúl (400 mg jedenkrát
denne) u príjemcov alogénneho transplantátu hematopoetických kmeňových buniek s reakciou
transplantátu proti príjemcovi (graft-versus-host disease, GVHD). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI v 16. týždni po randomizácii stanovená nezávislou, zaslepenou, externou odbornou komisiou. Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI počas obdobia liečby (od prvej dávky po poslednú dávku skúšaného lieku + 7 dní). Väčšina (377/600, [63 %]) zaradených pacientov mala na začiatku štúdie akútnu GVHD stupňa 2 alebo 3 alebo chronickú extenzívnu GVHD (195/600, [32,5 %]). Priemerné trvanie liečby bolo 80 dní pre posakonazol a 77 dní pre flukonazol.

Štúdia 1 899 bola randomizovaná štúdia so zaslepeným hodnotením posakonazolu vo forme perorálnej
suspenzie (200 mg trikrát denne) oproti flukonazolu vo forme suspenzie (400 mg jedenkrát denne)
alebo itrakonazolu vo forme perorálneho roztoku (200 mg dvakrát denne) u neutropenických
pacientov, ktorí dostávali cytotoxickú chemoterapiu na liečbu akútnej myeloblastovej leukémie alebo
myelodysplastických syndrómov. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI stanovená nezávislou, zaslepenou, externou odbornou komisiou
počas obdobia liečby. Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI 100 dní po randomizácii. Najčastejším základným ochorením bola
novodiagnostikovaná akútna myeloblastová leukémia (435/602, [72 %]). Priemerné trvanie liečby
bolo 29 dní pre posakonazol a 25 dní pre flukonazol/itrakonazol.
V oboch štúdiách profylaxie bola najčastejšou akútnou infekciou aspergilóza. Výsledky z oboch
štúdií pozri v tabuľke 5 a 6. Prepuknutie nových infekcií spôsobených druhom Aspergillus boli menej časté u pacientov, ktorí dostávali profylaktickú liečbu posakonazolom, v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine.

Tabuľka 5 Výsledky klinických štúdií profylaxie invazívnych mykotických infekcií

Štúdia	Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie	Kontrola^a	Hodnota p
Podiel (%) pacientov s dokázanou/predpokladanou IFI
Obdobie počas liečby^b
1 899^d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316^e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
Fixné obdobie^c
1 899^d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316^d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

Štúdia	Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie	Kontrola^a
Podiel (%) pacientov s dokázanou/predpokladanou aspergilózou
Obdobie počas liečby^b
1 899^d	2/304 (1)	20/298 (7)
316^e	3/291 (1)	17/288 (6)
Fixné obdobie^c
1 899^d	4/304 (1)	26/298 (9)
316^d	7/301 (2)	21/299 (7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.
a: FLU/ITZ (1 899); FLU (316)
b: V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní; v štúdii 316 to bola doba od prvej dávky po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní.
c: V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po 100. deň od randomizácie; v štúdii 316 to bola doba od východiskového dňa po 111. deň od východiskového dňa.
d: Všetci randomizovaní pacienti
e: Všetci liečení pacienti

V štúdii 1 899 sa pozoroval významný pokles úmrtnosti zo všetkých príčin v prospech posakonazolu
[POS 49/304 (16 %) oproti FLU/ITZ 67/298 (22 %); p = 0,048]. Na základe odhadov podľa Kaplana-
Meiera bola pravdepodobnosť prežívania do 100. dňa od randomizácie významne vyššia u pacientov
liečených posakonazolom; toto zlepšenie prežívania sa preukázalo, keď sa do analýzy zahrnuli všetky
príčiny smrti (p = 0,0354) ako aj úmrtia súvisiace s IFI (p = 0,0209).

V štúdii 316 bola celková úmrtnosť podobná (POS 25 %; FLU 28 %); podiel úmrtí súvisiacich s IFI
bol však významne nižší v skupine s POS (4/301) v porovnaní so skupinou s FLU (12/299;
p = 0,0413).

Pediatrická populácia
Šestnásť pacientov vo veku 8 – 17 rokov sa liečilo posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie
800 mg/deň v štúdii invazívnych mykotických infekcií. Na základe dostupných údajov od 16 z týchto pediatrických pacientov sa bezpečnostný profil zdá byť podobný ako u pacientov vo veku ≥ 18 rokov.
Okrem toho dvanásť pacientov vo veku 13 – 17 rokov dostávalo posakonazol vo forme perorálnej
suspenzie 600 mg/deň ako profylaxiu invazívnych mykotických infekcií (štúdie 316 a 1 899).
Bezpečnostný profil u týchto pacientov vo veku < 18 rokov sa zdá byť podobný bezpečnostnému
profilu pozorovanému u dospelých. Na základe farmakokinetických údajov získaných od 10 z týchto
pediatrických pacientov sa farmakokinetický profil zdá byť podobný ako u pacientov vo veku ≥ 18
rokov. V štúdii (štúdia 03579) so 136 neutropenickými pediatrickými pacientmi vo veku 11 mesiacov
– 17 rokov liečenými posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie v dávkach až do 18 mg/kg/deň
rozdelených do troch dávok denne, dosiahlo približne 50 % vopred špecifikovaný cieľ (Cav v rozmedzí 500 ng/ml – 2 500 ng/ml v 7. deň) (pozri časť 5.2).
Bezpečnosť a účinnosť u pediatrických pacientov vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené.

Hodnotenie elektrokardiogramu
Viacnásobné, v porovnateľnom čase zhromaždené záznamy EKG počas 12-hodinového obdobia pred podaním posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie a v priebehu jeho podávania (400 mg dvakrát denne s jedlom s vysokým obsahom tuku) sa získali od 173 zdravých dobrovoľníkov, mužov a žien, vo veku od 18 do 85 rokov. Nepozorovali sa žiadne klinicky relevantné zmeny priemerného QTc (podľa Fridericia) intervalu oproti východiskovým meraniam.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Posakonazol sa absorbuje s mediánom t_max 3 hodiny (najedení pacienti). Farmakokinetika
posakonazolu je po podaní jednorazovej a viacnásobnej dávky až do 800 mg lineárna, ak sa užíva
súčasne s jedlom s vysokým obsahom tuku. Nepozorovali sa žiadne ďalšie zvýšenia expozície, keď sa
pacientom a zdravým dobrovoľníkom podávali dávky vyššie ako 800 mg denne. V stave nalačno sa
AUC zvýšilo menej než úmerne dávke vyššej ako 200 mg. Preukázalo sa, že u zdravých
dobrovoľníkov v podmienkach nalačno zvýšilo rozdelenie celkovej dennej dávky (800 mg) do štyroch
200 mg dávok denne, v porovnaní so 400 mg dvakrát denne, expozíciu posakonazolu 2,6-násobne.

Vplyv potravy na perorálnu absorpciu u zdravých dobrovoľníkov
Absorpcia posakonazolu bola významne zvýšená, keď sa 400 mg posakonazolu (jedenkrát denne)
podávalo počas konzumácie jedla s vysokým obsahom tuku (~ 50 gramov tuku) alebo bezprostredne
po nej, v porovnaní s podávaním pred jedlom, pričom C_max sa zvýšila približne o 330 % a AUC
o 360 %. AUC posakonazolu je: 4-násobne väčšia, keď sa podáva s jedlom s vysokým obsahom tuku
(~ 50 gramov tuku) a približne 2,6-násobne väčšia, keď sa podáva s jedlom bez tuku alebo
s dietetickou potravinou (14 gramov tuku) v porovnaní s podaním nalačno (pozri časti 4.2 a 4.5).

Distribúcia
Posakonazol sa pomaly absorbuje a pomaly eliminuje s veľkým zdanlivým distribučným objemom
(1 774 litrov) a vo vysokej miere sa viaže na bielkoviny (> 98 %), predovšetkým na sérový albumín.

Biotransformácia
Posakonazol nemá žiadne významné cirkulujúce metabolity a nie je pravdepodobné, že by inhibítory
enzýmov CYP450 ovplyvňovali jeho koncentrácie. Z cirkulujúcich metabolitov väčšinu tvoria
glukuronidové konjugáty posakonazolu s len malým pozorovaným množstvom oxidačných
metabolitov (sprostredkovaných CYP450). Metabolity vylúčené močom a stolicou predstavujú
približne 17 % podanej rádioaktívne značenej dávky.

Eliminácia
Posakonazol sa eliminuje pomaly s priemerným polčasom (t½) 35 hodín (rozsah 20 až 66 hodín). Po
podaní ¹⁴C-posakonazolu sa rádioaktívne značená dávka vylúčila predovšetkým v stolici (77 %
rádioaktívne značenej dávky), pričom hlavnou zložkou bola pôvodná látka (66 % rádioaktívne
značenej dávky). Vylučovanie obličkami je menej významnou cestou eliminácie, pričom 14 %
rádioaktívne značenej dávky sa vylúčilo do moču (< 0,2 % rádioaktívne značenej dávky je materská
látka). Rovnovážny stav sa dosahuje po 7 až 10 dňoch podávania viacnásobných dávok.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Deti (< 18 rokov)
Po podaní 800 mg posakonazolu denne v rozdelených dávkach na liečbu invazívnych mykotických
infekcií boli priemerné minimálne plazmatické koncentrácie u 12 pacientov vo veku 8 – 17 rokov
(776 ng/ml) podobné koncentráciám u 194 pacientov vo veku 18 – 64 rokov (817 ng/ml). Podobne
v štúdiách profylaxie bola priemerná koncentrácia (average concentration, Cav) posakonazolu
v rovnovážnom stave u desiatich dospievajúcich (vo veku 13 – 17 rokov) porovnateľná s Cav
dosiahnutou u dospelých (≥ 18 rokov). V štúdii so 136 neutropenickými pediatrickými pacientmi vo
veku 11 mesiacov – 17 rokov liečenými posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie v dávkach až
do 18 mg/kg/deň rozdelených do troch dávok denne, dosiahlo približne 50 % vopred špecifikovaný
cieľ (Cav v rozmedzí 500 ng/ml – 2 500 ng/ml v 7. deň). Vo všeobecnosti mali expozície tendenciu
byť vyššie u starších pacientov (7 až < 18 rokov) ako u mladších pacientov (2 až < 7 rokov).

Pohlavie
Farmakokinetika posakonazolu je porovnateľná u mužov a žien.

Staršie osoby (>65 rokov)
U starších osôb (24 osôb vo veku > 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími osobami (24 osôb vo veku
18 – 45 rokov) pozoroval nárast C_max (26 %) a AUC (29 %). V skúšaniach klinickej účinnosti bol však
bezpečnostný profil posakonazolu podobný u mladých aj starších pacientov.

Rasa
V porovnaní s osobami bielej rasy bol u osôb čiernej rasy mierny pokles (16 %) AUC a C_max
posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie. Bezpečnostný profil posakonazolu u osôb čiernej a bielej
rasy bol však podobný.

Hmotnosť
Farmakokinetické modelovanie s liekovou formou perorálnych tabliet naznačuje, že u pacientov
s telesnou hmotnosťou viac ako 120 kg môže byť expozícia posakonazolu nižšia. Pacientov s telesnou
hmotnosťou viac ako 120 kg sa preto odporúča pozorne sledovať kvôli prepuknutiu mykotických infekcií. U pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou (< 60 kg) je vyššia pravdepodobnosť
výskytu vyšších plazmatických koncentrácií posakonazolu a títo pacienti majú byť pozorne sledovaní
na výskyt nežiaducich udalostí.

Porucha funkcie obličiek
Po podaní jednorazovej dávky posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie sa nepozoroval žiadny
vplyv miernej a stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek (n = 18, Cl_cr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) na
farmakokinetiku posakonazolu; preto nie je potrebná žiadna úprava dávky. U osôb s ťažkou poruchou
funkcie obličiek (n = 6, Cl_cr < 20 ml/min/1,73 m²) bola AUC posakonazolu veľmi variabilná [CV
> 96 % (variačný koeficient)] v porovnaní s inými renálnymi skupinami [CV < 40 %]. Keďže sa však
posakonazol významne nevylučuje obličkami, neočakáva sa vplyv ťažkej poruchy funkcie obličiek na
farmakokinetiku posakonazolu a neodporúča sa žiadna úprava dávky. Posakonazol sa neodstraňuje
hemodialýzou.

Porucha funkcie pečene
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 400 mg posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie
pacientom s miernou (Childovo-Pughovo skóre A), stredne ťažkou (Childovo-Pughovo skóre B) alebo
ťažkou (Childovo-Pughovo skóre C) poruchou funkcie pečene (skupiny po šiestich pacientoch) bola
priemerná AUC 1,3- až 1,6-násobne väčšia v porovnaní s AUC u zodpovedajúcich kontrolných osôb
s normálnou funkciou pečene. Koncentrácie neviazaného liečiva sa nestanovili a nemožno vylúčiť, že
dochádza k väčšiemu nárastu expozície neviazanému posakonazolu než pozorovaný 60% nárast
celkovej AUC. Polčas eliminácie (t½) sa v príslušných skupinách predĺžil z približne 27 hodín až na ~43 hodín. U pacientov s miernou až ťažkou poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava
dávky, potrebná je však opatrnosť z dôvodu možnej vyššej plazmatickej expozície.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Rovnako ako pri iných azolových antimykotikách, v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní
posakonazolu sa pozorovali účinky súvisiace s inhibíciou syntézy steroidných hormónov. Tlmivé
účinky na nadobličky sa pozorovali v štúdiách toxicity u potkanov a psov pri rovnakých alebo vyšších
expozíciách, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí.
U psov, ktorým sa podávala po dobu > 3 mesiacov dávka vedúca k nižším systémovým expozíciám,
ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, sa objavila neuronálna fosfolipidóza. Tento nález
sa nepozoroval u opíc, ktorým sa posakonazol podával jeden rok. V dvanásťmesačných štúdiách
neurotoxicity u psov a opíc sa nepozorovali žiadne funkčné účinky na centrálny alebo periférny
nervový systém pri systémových expozíciách vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach.
V 2-ročnej štúdii u potkanov sa pozorovala pľúcna fosfolipidóza vedúca k dilatácii a obštrukcii alveol.
Tieto nálezy nie sú nevyhnutne ukazovateľom možných funkčných zmien u ľudí.
Vo farmakologickej štúdii bezpečnosti po opakovanom podávaní u opíc pri systémových expozíciách
4,6-násobne vyšších, ako sú koncentrácie, ktoré sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, sa
nepozorovali žiadne účinky na elektrokardiogram, vrátane QT a QTc intervalov. Vo farmakologickej
štúdii bezpečnosti po opakovanom podávaní u potkanov pri systémových expozíciách 1,4-násobne
vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach, echokardiografia neodhalila žiadny náznak
srdcovej dekompenzácie. Zvýšený systolický a arteriálny krvný tlak (až do 29 mmHg) sa pozoroval
u potkanov pri systémových expozíciách 1,4-násobne vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických
dávkach u ľudí, a u opíc pri systémových expozíciách 4,6-násobne vyšších.
Vykonali sa reprodukčné štúdie a štúdie perinatálneho a postnatálneho vývinu u potkanov. Pri
expozíciách nižších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, spôsobil posakonazol kostrové
zmeny a malformácie, dystokiu, predĺženie gestácie a zníženie priemerného počtu potomkov
a postnatálnej životaschopnosti. U králikov bol posakonazol embryotoxický pri expozíciách vyšších,
ako sa dosahujú po terapeutických dávkach. Rovnako ako pri iných azolových antimykotikách, sa tieto
účinky na reprodukciu považujú za spôsobené účinkom na steroidogenézu, ktorý súvisí s liečbou.
Posakonazol nebol v in vitro a in vivo štúdiách genotoxický. Štúdie karcinogenity neodhalili žiadne
osobitné riziko pre ľudí.

6. Farmaceutické údaje

6.1 Zoznam pomocných látok

kyselina citrónová, monohydrát
dihydrogéncitronan sodný, bezvodý
benzoan sodný (E211)
laurylsíran sodný
simetikónová emulzia 30% obsahujúca:
simetikón
metylcelulóza
kyselina sorbová
voda
glycerol
xantánová guma
glukóza
oxid titaničitý (E171)
čerešňová aróma
čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená fľaša: 3 roky
Po prvom otvorení fľaše: 30 dní

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v chladničke ani v mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z jantárového skla (typ III) s detským bezpečnostným uzáverom (C/R) (plastový uzáver so závitom) obsahujúca 105 ml perorálnej suspenzie. Odmerná lyžička vhodná na podanie 2,5 ml a 5 ml dávky je priložená ku každej fľaši.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko

8. Registračné číslo

26/0091/18-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. Dátum revízie textu

03/2018