POMBILITI 105 MG PRÁŠOK NA KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK plc ifc 1x105 mg (liek.inj.skl.)

podaní infúzie v závislosti od tolerancie u pacienta pred začatím podávania infúzie v domácom
prostredí.

Ak sa u pacienta počas podávania infúzie v domácom prostredí vyskytnú nežiaduce reakcie, podávanie infúzie sa má ihneď zastaviť a má sa začať náležitá liečba (pozri časť 4.4). Možno bude potrebné podať ďalšie infúzie v nemocnici alebo inom vhodnom zariadení ambulantnej starostlivosti, kým sa neprestane vyskytovať daná nežiaduca reakcia. Dávka a rýchlosť podávania infúzie sa nesmú meniť bez konzultácie so zodpovedným lekárom.

Rekonštituovaný liek má pred zriedením vzhľad číreho až opalizujúceho, bezfarebného až mierne
žltého roztoku. Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

• Život ohrozujúca precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 v prípade neúspešného rechallenge (opätovné nasadenie liečby), pozri časti 4.4 a 4.8.

• Kontraindikácia na miglustat.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.

Anafylaxia a reakcie súvisiace s infúziou

U niektorých pacientov sa počas infúzneho podávania a po infúznom podávaní cipaglukozidázy alfa
vyskytla závažná anafylaxia a IAR, pozri časť 4.8. Môže sa podať premedikácia perorálnymi
antihistaminikami, antipyretikami a/alebo kortikosteroidmi na pomoc pri prejavoch a príznakoch súvisiacich s IAR, ktoré sa vyskytli pri predchádzajúcej liečbe ERT. Na zvládnutie závažných IAR sa má zvážiť zníženie rýchlosti podávania infúzie, dočasné prerušenie podávania infúzie, symptomatická liečba perorálnymi antihistaminikami alebo antipyretikami a vhodné resuscitačné opatrenia. Mierne až stredne závažné a prechodné IAR možno adekvátne zvládnuť spomalením rýchlosti podávania infúzie alebo prerušením podávania infúzie. Liečebné zásahy alebo prerušenie liečby cipaglukozidázou alfa nemusia byť potrebné.

Ak sa vyskytne anafylaxia alebo závažné alergické reakcie, podávanie infúzie sa má ihneď prerušiť a má sa začať náležitá liečba. Musia sa dodržiavať súčasné medicínske štandardy núdzovej liečby anafylaktických reakcií a musí byť ihneď dostupné vybavenie na kardiopulmonálnu resuscitáciu. Je potrebné starostlivo zvážiť riziká a prínosy opakovaného podávania cipaglukozidázy alfa po anafylaxii alebo závažnej alergickej reakcii a v prípade rozhodnutia o opätovnom podávaní lieku sa musia prijať náležité resuscitačné opatrenia. Ak sa u pacienta vyskytne anafylaxia alebo závažné alergické reakcie v domácom prostredí a ak pacient pokračuje v liečbe, ďalšie podania infúzie sa musia vykonávať v klinickom prostredí s prostriedkami na riešenie takýchto zdravotne núdzových
situácií.

Riziko výskytu akútneho kardiorespiračného zlyhania u náchylných pacientov

Pacienti s akútnym základným respiračným ochorením alebo so zhoršenou funkciou srdcového
a/alebo dýchacieho systému môžu byť vystavení riziku závažnej exacerbácie ich srdcového alebo
respiračného ochorenia počas podávania infúzií. Počas infúzneho podávania cipaglukozidázy alfa
musí byť ihneď dostupná primeraná lekárska podpora a monitorovacie opatrenia.

R eakcie súvisiace s imunokomplexom

Reakcie súvisiace s imunokomplexom boli hlásené pri iných ERT u pacientov, ktorí mali vysoké titre protilátok IgG, vrátane závažných kožných reakcií a nefrotického syndrómu. Potenciálny účinok v rámci triedy nie je možné vylúčiť. Počas užívania cipaglukozidázy alfa s miglustatom sa má sledovať, či sa u pacientov nevyskytujú klinické prejavy a príznaky systémových reakcií súvisiacich s imunokomplexom. Ak sa vyskytnú reakcie súvisiace s imunokomplexom, má sa zvážiť prerušenie podávania cipaglukozidázy alfa a má sa začať náležitá liečba. Je potrebné u každého jednotlivého pacienta opätovne zvážiť riziká a prínosy opakovaného podávania cipaglukozidázy alfa po reakcii
súvisiacej s imunokomplexom.

Sodík

Tento liek obsahuje 10,5 mg sodíka v jednej injekčnej liekovke. To sa rovná 0,52 % odporúčaného
maximálneho denného príjmu 2 g sodíka v potrave pre dospelých podľa WHO.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie súvisiace s použitím cipaglukozidázy alfa alebo cipaglukozidázy alfa v kombinácii s miglustatom. Keďže cipaglukozidáza alfa je rekombinantný ľudský proteín, je nepravdepodobným kandidátom na interakcie s inými liekmi sprostredkované
cytochrómom P450 alebo P-gP.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u žien

Počas liečby cipaglukozidázou alfa v kombinácii s miglustatom a po dobu 4 týždňov od prerušenia
liečby musia ženy vo fertilnom veku používať spoľahlivé antikoncepčné prostriedky, pozri časť 5.3.
Tento liek sa neodporúča podávať ženám vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú spoľahlivú
antikoncepciu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii klinické údaje o použití cipaglukozidázy alfa v kombinácii s miglustatom u
gravidných žien. Pri cipaglukozidáze alfa v monoterapii sa nepreukázala reprodukčná toxicita. Štúdie
na zvieratách s miglustatom v monoterapii, ako aj s cipaglukozidázou alfa a miglustatom, preukázali reprodukčnú toxicitu, pozri časť 5.3. Cipaglukozidázu alfa v kombinácii s liečbou miglustatom sa neodporúča užívať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa cipaglukozidáza alfa a miglustat vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné
farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali sekréciu/exkréciu cipaglukozidázy alfa do mlieka, pozri časť 5.3. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu cipaglukozidázou alfa v kombinácii s liečbou miglustatom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii klinické údaje o účinkoch cipaglukozidázy alfa na fertilitu.

Predklinické údaje nepreukázali žiadne významné nežiaduce nálezy pri cipaglukozidáze alfa, pozri časť 5.3.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Cipaglukozidáza alfa má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pretože ako nežiaduce reakcie boli hlásené závraty, hypotenzia a somnolencia. Po podaní cipaglukozidázy alfa je potrebná opatrnosť pri vedení vozidiel alebo používaní akýchkoľvek nástrojov alebo strojov.


4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami, ktoré možno pripísať len cipaglukozidáze alfa, boli
zimnica (4,0 %), závrat (2,6 %), návaly horúčavy (2,0 %), ospalosť (2,0 %), nepríjemné pocity v
hrudníku (1,3 %), kašeľ (1,3 %), opuch v mieste podania infúzie (1,3 %) a bolesť (1,3 %).
Hlásenými závažnými nežiaducimi reakciami, ktoré možno pripísať len cipaglukozidáze alfa, boli urtikária (2,0 %), anafylaxia (1,3 %), pyrexia (0,7 %), presynkopa (0,7 %), dyspnoe (0,7 %), edém hltanu (0,7 %), sipot (0,7 %) a hypotenzia (0,7 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Hodnotenie nežiaducich reakcií bolo získané od účastníkov liečených cipaglukozidázou alfa v
kombinácii s liečbou miglustatom z analýzy bezpečnosti súhrnne z 3 klinických skúšaní. Celková
stredná hodnota trvania expozície bola 17,2 mesiaca.

Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA v tabuľke č. 1. Príslušné kategórie frekvencií sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé
(< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka č. 1: Súhrn nežiaducich reakcií z klinických skúšaní u účastníkov liečených
cipaglukozidázou alfa

Trieda orgánových systémov (SOC)	Frekvencia	Nežiaduca reakcia (preferovaný termín)
Poruchy imunitného systému	Časté	Anafylaktické reakcie‡1
	Menej časté	Precitlivenosť
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	Bolesť hlavy
	Časté	Závraty*, tras, ospalosť*, dysgeúzia
	Menej časté	Porucha rovnováhy, pocit pálenia*, migréna4, parestézia*, presynkopa*
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté	Tachykardia6
Poruchy ciev	Časté	Návaly horúčavy*
	Menej časté	Hypotenzia, bledosť
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	Dyspnoe, kašeľ*
	Menej časté	Astma, nepríjemné pocity v orofaryngu*, edém hltana*, sipot*
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Hnačka, nevoľnosť, bolesť brucha7, flatulencia, abdominálna distenzia, vracanie
	Menej časté	Dyspepsia*, bolesť pažeráka*, kŕč pažeráka, nepríjemné pocity v ústach*, bolesť v ústach, opuch jazyka*
	Časté	Urtikária3, vyrážka2, pruritus, hyperhidróza

Trieda orgánových systémov (SOC)	Frekvencia	Nežiaduca reakcia (preferovaný termín)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté	Zmena sfarbenia kože, edém kože*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	Svalové kŕče, myalgia, svalová slabosť
	Menej časté	Artralgia, bolesť v boku, svalová únava, muskuloskeletálne stuhnutie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Únava, pyrexia, zimnica, nepríjemné pocity v hrudníku*, opuch v mieste podania infúzie*, bolesť*
	Menej časté	Asténia, bolesť tváre, bolesť v mieste podania infúzie*, malátnosť*, nesrdcová bolesť v hrudníku, periférny opuch
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	Zvýšený krvný tlak5
	Menej časté	Fluktuácia telesnej teploty*, znížený počet lymfocytov
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Menej časté	Odrenina kože*

* Hlásené iba pri cipaglukozidáze alfa
‡Pozrite si nižšie uvedenú časť „Reakcie súvisiace s infúziou“.
1 Anafylaxia, anafylaktická reakcia a anafylaktoidná reakcia sú zoskupené pod anafylaxiou.
2 Vyrážka, erytémová vyrážka a makulárna vyrážka sú zoskupené pod vyrážkou.
3 Urtikária, žihľavková vyrážka a mechanická urtikária sú zoskupené pod urtikáriou.
4 Migréna a migréna s aurou sú zoskupené pod migrénou.
5 Hypertenzia a zvýšený krvný tlak sú zoskupené pod zvýšeným krvným tlakom.
6 Tachykardia a sínusová tachykardia sú zoskupené pod tachykardiou.
7 Bolesť brucha, bolesť v hornej časti brucha a bolesť v dolnej časti brucha sú zoskupené podľa bolesťou brucha.
Popis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie súvisiace s infúziou (IAR)
V 3. fáze klinického skúšania v boli počas podávania infúzie cipaglukozidázy alfa alebo do 2 hodín od dokončenia podávania tejto infúzie hlásené nasledujúce IAR: abdominálna distenzia, zimnica,
pyrexia, závraty, dysgeúzia, dyspnoe, pruritus, vyrážka a návaly horúčavy.

U 0,7 % pacientov  sa vyskytla závažná nežiaduca reakcia v podobe anafylaxie (charakterizovaná generalizovaným pruritom, dyspnoe a hypotenziou) počas 3. fázy skúšania, v ktorom sa podávala
cipaglukozidáza alfa a miglustat. 1,3 % pacientov, ktorým sa podávala cipaglukozidáza alfa a miglustat, prerušilo liečbu z dôvodu IAR (anafylaxia a zimnica). Väčšina IAR bola mierna alebo stredne závažná a prechodná.

Imunogenicita
V 3. fáze skúšania sa percento účastníkov bez predchádzajúcej ERT, ktorí boli liečení cipaglukozidázou alfa a mali pozitívne výsledky testov na špecifické protilátky proti rhGAA a detegovateľné titre, zvýšilo z 0 % vo východiskovom stave na 87,5 % pri poslednej návšteve v rámci skúšania; percento účastníkov so skúsenosťami s ERT s pozitívnymi výsledkami testov na špecifické protilátky proti rhGAA a detegovateľnými titrami zostalo stabilné u účastníkov liečených cipaglukozidázou alfa (83,1 % vo východiskovom stave a 74,1 % pri poslednej návšteve v rámci skúšania).

Väčšina účastníkov so skúsenosťami s ERT a účastníkov bez predchádzajúcej ERT liečených cipaglukozidázou alfa mala po liečbe pozitívne výsledky testov na neutralizujúce protilátky (Nab). Výskyt Nab s inhibíciou enzýmovej aktivity u účastníkov liečených cipaglukozidázou alfa bol podobný ako u účastníkov liečených alglukozidázou alfa.

Účastníci, ktorí mali po liečbe IAR, podstúpili test na anti-rhGAA IgE (imunoglobulín E) po výskyte
IAR a nepozorovala sa žiadna jasná tendencia výskytu IAR pri incidencii anti-rhGAA IgE alebo
celkových anti-rhGAA protilátok.

Celkovo sa nezistila žiadna zjavná súvislosť medzi imunogenicitou a bezpečnosťou, farmakokinetikou alebo farmakodynamickými účinkami. Má sa však sledovať, či sa u pacientov nevyskytujú prejavy a príznaky systémových reakcií súvisiacich s imunokomplexom, pozri časť 4.4.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v  Prílohe V.

4.9 Predávkovanie


Neskúmali sa dávky cipaglukozidázy alfa presahujúce 20 mg/kg telesnej hmotnosti a nepozorovalo sa žiadne náhodné predávkovanie, ktoré by poskytovali informácie o starostlivosti pri predávkovaní. Liečba nežiaducich reakcií, pozri časti 4.4 a 4.8.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, enzýmy. ATC kód:
A16AB23

Mechanizmus účinku

Pompeho choroba je spôsobená nedostatkom kyslej alfa-glukozidázy (GAA), ktorá v lyzozómoch
rozkladá glykogén na glukózu. Cipaglukozidáza alfa má nahradiť chýbajúci alebo poškodený
endogénny enzým.

Cipaglukozidáza alfa je stabilizovaná miglustatom, čo minimalizuje stratu enzýmovej aktivity v krvi počas podávania infúzie tohto hydrolytického enzýmu špecifického pre glykogén obohateného o bis‐ M6P N‐glykány na väzbu vysoko afinitného manóza-6-fosfátového receptora (CI‐MPR) nezávislého od katiónov. Po väzbe sa príjme do lyzozómu, kde prechádza proteolytickým štiepením a redukciou N-glykánu, ktoré sú potrebné na získanie najzrelšej a najaktívnejšej formy enzýmu GAA. Cipaglukozidáza alfa potom vyvíja enzymatickú aktivitu pri štiepení glykogénu a redukcii intramuskulárneho glykogénu, a tým pádom pri zmierňovaní poškodenia tkaniva.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

U dospelých účastníkov (vo veku ≥ 18 rokov) s diagnózou Pompeho choroby bolo vykonané 52-
týždňové, randomizované, dvojito zaslepené, aktívne kontrolované, medzinárodné, multicentrické
klinické skúšanie v 3. fáze. Účastníci boli randomizovaní v pomere 2:1 pre užívanie 20 mg/kg
cipaglukozidázy alfa v kombinácii s 195 mg alebo 260 mg miglustatu na základe ich telesnej hmotnosti alebo 20 mg/kg alglukozidázy alfa v kombinácii s placebom každý druhý týždeň po dobu
52 týždňov. Populácia na hodnotenie účinnosti zahŕňala celkovo 122 účastníkov, z ktorých 95
predtým užívalo ERT s alglukozidázou alfa (so skúsenosťami s ERT) a 27 nikdy predtým neužívalo
ERT (bez predchádzajúcej ERT).

Demografické údaje, východiskový test so 6-minútovou chôdzou (6MWD) a percento predpokladanej hodnoty úsilnej vitálnej kapacity (FVC) v sede boli celkovo v týchto 2 liečebných skupinách podobné, pozri tabuľku č. 2. Viac ako dve tretiny (67 %) účastníkov so skúsenosťami s ERT užívali pred vstupom do 3. fázy skúšania liečbu ERT dlhšie ako 5 rokov (stredná hodnota 7,4 roka).

Tabuľka č. 2: Demografické údaje a východiskové charakteristiky u účastníkov

Východiskové charakteristiky	Cipaglukozidáza alfa v kombinácii s miglustatom n = 85	Alglukozidáza alfa v kombinácii s placebom n = 37
Vek v čase podpísania informovaného súhlasu (roky), stredná hodnota (SD)	47,6 (13,3)	45,4 (13,4)
Muži, n %	36 (42,4)	19 (51,4)
Telesná hmotnosť (kg), stredná hodnota (SD)	72,8 (14,7)	79,4 (25,0)
So skúsenosťami s ERT, n (%)	65 (76,5)	30 (81,1)
Vek pri užití prvej dávky ERT (roky), stredná hodnota (SD)	40,8 (12,7)	38,7 (15,1)
6MWD (m), stredná hodnota (SD)	357,9 (111,8)	351,0 (121,3)
% FVC v sede, stredná hodnota (SD)	70,7 (19,6)	69,7 (21,5)

6MWD: 6 minute walk distance = vzdialenosť  prejdená za 6 minút; ERT: enzyme replacement therapy = enzýmová
substitučná terapia; FVC: forced vital capacity = percento predpokladanej hodnoty úsilnej vitálnej kapacity v sede; SD:
standard deviation  = štandardná odchýlka

Ku kľúčovým ukazovateľom účinnosti patrilo hodnotenie 6MWD (primárny ukazovateľ) a percento predpokladanej hodnoty FVC v sede. Ku kľúčovým ukazovateľom farmakodynamiky patrila sérová kreatínkináza (CK) a tetrasacharidy glukózy v moči (Hex‐4).

Motorické funkcie

Vzdialenosť prejdená za 6 minút (6MWD) v 52. týždni

Všetci účastníci (so skúsenosťami s ERT a bez predchádzajúcej ERT) liečení cipaglukozidázou alfa v kombinácii s liečbou miglustatom dosiahli strednú hodnotu zlepšenia prejdenej vzdialenosti 20,0 metra oproti východiskovému stavu v porovnaní s účastníkmi liečenými alglukozidázou alfa- placebom, ktorí dosiahli strednú hodnotu 8,3 metra, čo naznačuje účinnosť liečby cipaglukozidázou alfa v kombinácii s miglustatom v podobe zlepšenia o 11,7 metra (95 % IS [-1,0; 24,4]; p = 0,07) (tabuľka č. 3).

Účastníci so skúsenosťami s ERT liečení cipaglukozidázou alfa v kombinácii s liečbou miglustatom
(n = 65) dosiahli strednú hodnotu dlhšej prejdenej vzdialenosti než vo východiskovom stave 15,9
metra v porovnaní so strednou hodnotou 1,0 metra pri alglukozidáze alfa v kombinácii s placebom (n = 30), čo naznačuje účinnosť liečby cipaglukozidázou alfa v kombinácii s miglustatom v podobe zlepšenia o 14,9 metra (95 % IS [1,2; 28,6]).

Účastníci bez predchádzajúcej ERT liečení cipaglukozidázou alfa v kombinácii s liečbou miglustatom (n = 20) dosiahli strednú hodnotu dlhšej prejdenej vzdialenosti než vo východiskovom stave 28,5 metra v porovnaní so vzdialenosťou 52,7 metra pri alglukozidáze alfa v kombinácii s placebom
(n = 7), čo naznačuje účinnosť liečby cipaglukozidázou alfa v kombinácii s miglustatom v podobe
zlepšenia o -24,2 metra (95 % IS [-60,0; 11,7]).

T abuľka č. 3: Súhrn 6MWD u všetkých účastníkov v 52. týždni

6MWD (metre)	C i paglukozidáza alfa v kombinácii s miglustatom	A l glukozidáza alfa v kombinácii s placebom
Východiskový stav n Stredná hodnota (SD) Medián	n = 85 357,9 (111,8) 359,5	n = 37 351,0 (121,3) 365,5
Zmena oproti východiskovému stavu v 52. týždni n Stredná hodnota (SD) (95 % IS)	n = 85 20,0 (3,5) (13,1; 26,9)	n = 37 8,3 (5,3) (-2.2; 18,8)
Zmena v 52. týždni Rozdiel strednej hodnoty (SE) (95 % IS) 2-stranná p-hodnota	11,7 (6,4) (-1.0; 24,4) p = 0,07*

IS: interval spoľahlivosti; SD: standard deviation = štandardná odchýlka; SE: standard error = štandardná chyba
Hlásené údaje na základe analýzy podľa zmiešaného modelu opakovaných meraní (MMRM) so skutočným časovým bodom
hodnotení (populácia s ITT-OBS) okrem mimoriadnej hodnoty u populácie s ITT.
* Primárny ukazovateľ nedosiahol superioritu.

 Funkcia pľ úc

Percento predpokladanej hodnoty FVC v sede v 52. týždni
Všetci účastníci (so skúsenosťami s ERT a bez predchádzajúcej ERT) liečení cipaglukozidázou alfa v kombinácii s liečbou miglustatom preukázali strednú hodnotu zmeny vo FVC oproti východiskovému stavu -1,4 % v porovnaní s -3,7 % u účastníkov liečených alglukozidázou alfa-placebom, čo
naznačuje účinnosť liečby cipaglukozidázou alfa v kombinácii s miglustatom 2,3 % (95 % IS [0,2;
4,4]) (tabuľka č. 4).
Účastníci so skúsenosťami s ERT liečení cipaglukozidázou alfa v kombinácii s liečbou miglustatom
(n = 65) preukázali strednú hodnotu zmeny vo FVC oproti východiskovému stavu -0,2 % v porovnaní s -3,8 % u účastníkov liečených alglukozidázou alfa v kombinácii s placebom (n = 30), čo naznačuje účinnosť liečby cipaglukozidázou alfa v kombinácii s miglustatom 3,6 % (95 % IS [1,3; 5,9]).

Účastníci bez predchádzajúcej ERT liečení cipaglukozidázou alfa v kombinácii s liečbou miglustatom
(n = 20) preukázali strednú hodnotu zmeny vo FVC oproti východiskovému stavu -5,2 % v porovnaní s -2,4 % u účastníkov liečených alglukozidázou alfa-placebom (n = 7), čo naznačuje podobné miery
poklesu v podobe rozdielu -2,8 % s 95 % IS (-7,8; 2,3).

Tabuľka č. 4: Súhrn percenta predpokladanej hodnoty FVC u všetkých účastníkov v 52. týždni

Percento predpokladanej hodnoty FVC v sede	Cipaglukozidáza alfa v kombinácii s miglustatom	Alglukozidáza alfa v kombinácii s placebom
Východiskový stav n Stredná hodnota (SD) Medián	n = 85 70,7 (19,6) 70,0	n = 37 69,7 (21,5) 71,0
Zmena oproti východiskovému stavu v 52. týždni

n Stredná hodnota (SD) (95 % IS)	n = 85 -1,4 (0,6) (-2,5; -0,3)	n = 37 -3,7 (0,9) (-5,4; -2,0)
Zmena v 52. týždni Rozdiel strednej hodnoty (SE) (95 % IS)	2,3 (1,1) (0,2; 4,4)

IS: interval spoľahlivosti; SD: standard deviation = štandardná odchýlka; SE: standard error = štandardná chyba
Hlásené údaje na základe analýzy podľa zmiešaného modelu opakovaných meraní (MMRM) so skutočným časovým bodom
hodnotení (populácia s ITT-OBS) okrem mimoriadnej hodnoty u populácie s ITT.

Sekundárne ukazovatele
Pozorované účinnosti pri sekundárnych ukazovateľoch potvrdili závery vyvodené z 6MWD a percenta
predpokladanej hodnoty FVC v sede.

U účastníkov, ktorí boli liečení cipaglukozidázou alfa v dávke 20 mg/kg v kombinácii s miglustatom
ako enzýmovým stabilizátorom každý druhý týždeň, sa preukázala stredná hodnota zníženia CK o -
22,4 % v porovnaní so strednou hodnotou zvýšenia o +15,6 % u účastníkov liečených alglukozidázou
alfa a placebom a stredná hodnota zníženia Hex-4 o -31,5 % v porovnaní so strednou hodnotou
zvýšenia o +11,0 % u účastníkov, ktorí boli liečení alglukozidázou alfa a placebom po 52 týždňoch.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky skúšaní s
cipaglukozidázou alfa v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe
poruchy ukladania glykogénu typu II (Pompeho choroba) (informácie o použití v pediatrickej
populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Cipaglukozidáza alfa bola hodnotená s miglustatom a bez neho u 11 účastníkov so skúsenosťou s
ambulantnou liečbou neskorej formy Pompeho choroby (LOPD) s použitím ERT, pričom sa dosiahli
maximálne koncentrácie približne na konci 4-hodinového i. v. podávania infúzie a dvojfázový pokles
24 hodín od začatia podávania infúzie.

Tabuľka č. 5: Farmakokinetický súhrn pri klinickej dávke

FK parameter	Cipaglukozidáza alfa v dávke 20 mg/kg v kombinácii s miglustatom v dávke 260 mg	Cipaglukozidáza alfa v dávke 20 mg/kg
Cmax (µg/ml)	345 (18,5)	325 (13,5)
AUC0-∞ (µg*h/ml)	1 812 (20,8)	1 410 (15,9)

AUC0‐∞ = area under the curve = oblasť pod krivkou od času 0 po nekonečno; Cmax = maximálna pozorovaná
koncentrácia v plazme

Distribúcia

Nepredpokladá sa, že by sa cipaglukozidáza alfa viazala na plazmatické proteíny. Stredná hodnota
distribučného objemu cipaglukozidázy alfa bola v rozmedzí od 2,0 do 4,7 l. Distribučný polčas sa

zvýšil o 48 % po podaní cipaglukozidázy alfa aj miglustatu. Zodpovedajúc tomu sa plazmatický
klírens znížil o 27 %.

Po podaní jednorazovej 260 mg dávky miglustatu v kombinácii s cipaglukozidázou alfa v dávke
20 mg/kg nalačno u dospelých účastníkov s Pompeho chorobou v skúšaní vo fáze 1/2 sa čiastočná hodnota AUCtmax-24h (čas maximálnej koncentrácie od konca podávania infúzie po uplynutie 24 hodín od začatia podávania infúzie) celkového proteínu GAA zvýšila o 44 % v porovnaní s 20 mg/kg'
cipaglukozidázy alfa v monoterapii.
Cipaglukozidáza alfa neprechádza cez hematoencefalickú bariéru. Eliminácia

Cipaglukozidáza alfa sa vylučuje primárne v pečeni proteolytickou hydrolýzou. Stredná hodnota
polčasu terminálnej eliminácie cipaglukozidázy alfa bola v rozsahu od 1,6 do 2,6 hodiny.

Osobitné skupiny pacientov

Pohlavie, starší pacienti a rasa/etnická príslušnosť
Na základe súhrnnej analýzy u populácie na farmakokinetický rozbor pohlavie, vek (18 až 74 rokov) a rasa/etnická príslušnosť nemali klinicky významný vplyv na expozíciu cipaglukozidáze alfa v kombinácii s miglustatom. Z celkového počtu pacientov liečených cipaglukozidázou alfa v
kombinácii s miglustatom v klinických skúšaniach zameraných na LOPD bolo 17 (11 %) vo veku 65
až 74 rokov a žiaden z nich nemal 75 a viac rokov.

Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika cipaglukozidázy alfa v kombinácii s liečbou miglustatom nebola hodnotená u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne klinické skúšania cipaglukozidázy alfa v kombinácii s liečbou miglustatom u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Nepredpokladá sa, že dispozícia cipaglukozidázy alfa bude ovplyvnená poruchou funkcie obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje o cipaglukozidáze alfa získané na základe obvyklých  farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogenity a mutagenicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Reprodukčnáavývinová toxikológia
U potkanov nebol pozorovaný žiaden účinok cipaglukozidázy alfa v kombinácii s liečbou
miglustatom na spermatogenézu.

V segmente II klinickej štúdie zameranej na embryo-fetálny vývoj sa nepozorovali žiadne nežiaduce nálezy u gravidných samíc potkanov ani u ich potomkov až po hranicu expozície predstavujúcu 15,5-
násobok pri cipaglukozidáze alfa a 3,4-násobok pri miglustate na základe AUC plazmatickej expozície. U králikov pri miglustate aj pri kombinácii (cipaglukozidáza alfa s miglustatom) však boli evidentné maternálne účinky vrátane zníženej konzumácie potravy a zvýšenia telesnej hmotnosti. Kardiovaskulárne malformácie a variácie neboli zvýšené u skupín s cipaglukozidázou alfa bez miglustatu pri porovnaní s kontrolnými skupinami. Tieto výsledky naznačujú, že kombinácia cipaglukozidázy alfa s miglustatom viedla u králikov k zvýšeným kardiovaskulárnym malformáciám (atretický pľúcny kmeň, defekt komorového  septa a dilatovaný aortálny oblúk) pri dávkach predstavujúcich 8,8-násobok a 4,8-násobok v uvedenom poradí, maximálnu odporúčanú dávku u ľudí
(MRHD) (na základe mg/kg) alebo 12,1-násobok a 2,6-násobok v uvedenom poradí, na základe

plazmatickej AUC po jedinej expozícii, alebo 84 a 18,5 na základe kumulatívnej expozície pri zodpovedajúcich dávkovacích schémach u ľudí a zvierat.

V segmente III klinickej štúdie zameranej na prenatálny a postnatálny vývin u potkanov sa gravidným samiciam podávala cipaglukozidáza alfa v monoterapii alebo v kombinácii s miglustatom. Úmrtnosť matiek a mláďat bola pozorovaná pri kombinácii cipaglukozidázy alfa a miglustatu, a úmrtnosť
mláďat bola takisto zvýšená pri cipaglukozidáze alfa v monoterapii. Nebola žiadna pozorovaná
hladina nežiaducich účinkov (NOAEL) v prípade kombinácie pri hraniciach expozície
predstavujúcich maximálne 15,5-násobok a 3,4-násobok v uvedenom poradí pri cipaglukozidáze alfa
a miglustate na základe AUC plazmatickej expozície. Hodnotenie mlieka u samíc potkanov v skupine
s kombinovanou liečbou preukázalo vylučovanie miglustatu a cipaglukozidázy alfa do mlieka. Po
3 hodinách od podania dávky bol pomer expozície cipaglukozidázy alfa v mlieku potkanov a plazme
0,038.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

dihydrát citrónanu sodného (E331) monohydrát kyseliny citrónovej (E330) manitol (E421)
polysorbát 80 (E433)

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená nádoba
3 roky

Rekonštituovaný liek

Bola preukázaná chemická, fyzikálna a mikrobiologická stabilita počas používania počas 24 hodín pri
teplote od 2  do 8 ºC po rekonštituovaní.

Z mikrobiologického hľadiska sa rekonštituovaný liek musí ihneď použiť. Ak sa nepoužije na riedenie ihneď, za čas a podmienky uchovávania počas používania pred riedením zodpovedá používateľ, bežne to však nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 až 8 ºC.

Zriedený liek

Bola preukázaná chemická, fyzikálna a mikrobiologická stabilita počas používania v rozmedzí dávok
0,5 mg/ml až 4 mg/ml počas 24 hodín pri teplote od 2 do 8 ºC po zriedení po rekonštituovaní
s následnými 6 hodinami pri izbovej teplote (maximálne 25 °C) na umožnenie podania infúzie.
Dodržiavanie aseptických postupov

Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí ihneď použiť. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky
uchovávania zodpovedá používateľ, bežne to však nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 až 8 ºC
s následnými 6 hodinami pri izbovej teplote (maximálne 25 °C) na umožnenie podania infúzie.

Neuchovávajte v mrazničke rekonštituovanú injekčnú liekovku ani zriedený roztok cipaglukozidázy
alfa v infúznom vaku.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (pri teplote 2 °C – 8 °C).
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a zriedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

105 mg prášku na koncentrát na infúzny roztok v 20 ml injekčnej liekovke z neutrálneho borokremičitého skla typu I s 20 mm chlórbutylovou gumenou zátkou s vrchným hliníkovým zapečením a tmavosivým plastovým vekom.

Balenia po 1, 10 a 25 injekčných liekoviek.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Príprava na infúzne podanie

Dodržiavajte aseptické postupy.
Každá injekčná liekovka lieku Pombiliti je určená len na jedno použitie. Výpočetdávky
Vypočítajte počet injekčných liekoviek Pombiliti, ktoré sa majú rekonštituovať na základe telesnej
hmotnosti pacienta.
1.  Telesná hmotnosť pacienta (kg) x dávka (mg/kg) = pacientova dávka (mg)
2.  Pacientova dávka (v mg) vydelená 105 (mg na injekčnú liekovku) = počet injekčných liekoviek,
ktorý je potrebné rekonštituovať
• Ak je vypočítaný počet injekčných liekoviek desatinné číslo, zaokrúhlite smerom nahor na
najbližšie celé číslo.
Príklad: u 65 kg pacienta s dávkou 20 mg/kg
• Pacientova dávka (mg): 65 kg x 20 mg/kg = celková dávka 1 300 mg
• Počet injekčných liekoviek, ktorý je potrebné rekonštituovať: 1 300 delené 105 mg na
injekčnú liekovku = 12,38 injekčných liekoviek a po zaokrúhlení 13 injekčných liekoviek.
• Odoberte 7,0 ml z každej z prvých 12 injekčných liekoviek;
0,38 injekčnej liekovky x 7,0 ml = 2,66 ml zaokrúhlených na 2,7 ml z 13. injekčnej liekovky.
Položky potrebné na rekonštitúciu a riedenie

• 105 mg injekčné liekovky Pombiliti
• Sterilná voda na injekcie s izbovou teplotou 20 až 25 °C
• 9 mg/ml (0,9 %) injekčný roztok chloridu sodného s izbovou teplotou 20 °C až 25 °C
Poznámka: Vyberte veľkosť vaku podľa telesnej hmotnosti pacienta.
• Ihla s priemerom 18 alebo menším

Postup pred rekonštitúciou

• Injekčné liekovky Pombiliti sa majú vybrať z chladničky (2 až 8 °C), aby dosiahli izbovú teplotu
(t. j. približne 30 minút pri teplote 20 až 25 °C).
• Nepoužívajte, ak je lyofilizovaný prášok sfarbený, ak je poškodený uzáver alebo ak je veko
zapečatenia odobraté.
Rekonštitúcia lyofilizovaného prášku

1.  Každú injekčnú liekovku rekonštituujte pomalým pridaním 7,2 ml sterilnej vody na injekcie po
kvapkách do vnútra injekčnej liekovky, a nie priamo na lyofilizovaný prášok. Zamedzte
prudkému pôsobeniu sterilnej vody na injekcie na lyofilizovaný prášok a zabráňte speneniu.
2.  Každú injekčnú liekovku opatrne nakloňte a otáčajte, aby sa prášok rozpustil. Neprevracajte,
nerozvirujte ani nepretrepávajte. Rekonštitúcia lyofilizovaného prášku zvyčajne trvá 2 minúty.
3.  Skontrolujte, či sa v rekonštituovaných injekčných liekovkách nenachádzajú pevné častice a
sfarbenie. Rekonštituovaný liek má vzhľad číreho až opalizujúceho, bezfarebného až mierne
žltého roztoku bez cudzích častíc a prakticky bez akýchkoľvek bielych až priesvitných častíc. Ak
pri bezprostrednej kontrole spozorujete cudziu časticu alebo sfarbenie roztoku, nepoužívajte ho.
4.  Zopakujte vyššie uvedené kroky pri počte injekčných liekoviek potrebných na riedenie.

Riedenie a príprava infúzneho vaku

1.  Zvoľte intravenózny (i. v.) vak s dostatočným objemom na dosiahnutie konečného rozmedzia
cieľovej koncentrácie 0,5 mg/ml až 4 mg/ml zriedeného roztoku cipaglukozidázy alfa na i. v.
infúziu.
2.  Odstráňte vzduchový priestor z infúzneho vaku. Odoberte rovnaký objem 9 mg/ml (0,9 %)
injekčného roztoku chloridu sodného, aký sa nahradí celkovým objemom (ml) rekonštituovanej
cipaglukozidázy alfa.
3.  Rekonštituovaný objem umožňuje presné odobratie 7,0 ml (zodpovedá 105 mg) z každej injekčnej liekovky. Pomocou striekačky s ihlou s veľkosťou priemeru najviac 18 pomaly natiahnite rekonštituovaný roztok z injekčných liekoviek vrátane objemu menej ako 7,0 ml v neplnej injekčnej liekovke, až kým nenatiahnete pacientovu dávku. Zabráňte speneniu v striekačke. Zvyšný rekonštituovaný roztok v poslednej injekčnej liekovke zlikvidujte.
4.  Pomaly vstreknite rekonštituovaný roztok cipaglukozidázy alfa priamo do vaku s 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného. Nevstrekujte priamo do vzduchového priestoru, ktorý môže zostať vo vnútri infúzneho vaku.
5.  Vak opatrne prevracajte alebo masírujte, aby sa premiešal zriedený roztok. Nepretrepávajte ani nadmerne nepremiešavajte obsah infúzneho vaku. Na prenos infúzneho vaku nepoužívajte
pneumatický valec.

Infúzny roztok sa má podávať pri izbovej teplote v najkratšom možnom čase po zriedení, pozri časť
4.2.
Príprava na podanie
Ak po zriedení nie je možné začať podávať infúziu, zriedený roztok je stabilný maximálne 24 hodín v chladničke pri teplote 2 až 8 °C. Neodporúča sa uchovávať pri izbovej teplote, prečítajte si podmienky uchovávania pre zaručenie stability počas používania. Neuchovávajte v mrazničke ani
nepretrepávajte.

Obsah vaku s 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného obsahujúci zriedenú cipaglukozidázu alfa sa podáva pomocou infúznej pumpy.

Pred infúznym podávaním skontrolujte, či obsah infúzneho vaku nie je spenený, a ak je prítomné spenenie, počkajte, kým spenenie nevymizne. Nepretrepávajte infúzny vak a manipulujte s ním opatrne, aby nedošlo k speneniu.

Má sa použiť súprava na intravenózne podávanie obsahujúca 0,2-mikrónový filter s nízkou väzbou
proteínov. Ak sa i. v. hadička upchá počas podávania infúzie, vymeňte filter.
Iné lieky sa nemajú podávať tými istými i. v. hadičkami, ktorými sa podával zriedený roztok
cipaglukozidázy alfa.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Amicus Therapeutics Europe Limited Block 1, Blanchardstown Corporate Park Ballycoolin Road
Blanchardstown, Dublin
D15 AKK1
Írsko
e-mail: info@amicusrx.co.uk



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/22/1714/001
EU/1/22/1714/002
EU/1/22/1714/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

Návod na použitie – rekonštitúcia, riedenie a podávanie

Pombiliti sa musí rekonštituovať pomocou vody na injekcie, potom zriediť 9 mg/ml (0,9 %) injekčným roztokom chloridu sodného a napokon podať intravenóznou infúziou. Rekonštitúcia a riedenie sa majú vykonať v súlade s pravidlami správnej praxe, najmä vzhľadom na asepsu.

Keďže tento liek je bielkovina, v rekonštituovanom roztoku a v konečných zriedených infúznych vakoch môže dochádzať k tvorbe častíc. Preto sa na podávanie má použiť súprava na intravenózne podávanie obsahujúca 0,2-mikrónový filter s nízkou väzbou proteínov. Preukázalo sa, že použitím 0,2- mikrónového filtra súpravy sa odstraňujú viditeľné častice a nedochádza k zjavnej strate proteínov
alebo aktivity.

Vypočítajte počet injekčných liekoviek, ktoré sa majú rekonštituovať, na základe dávkovacej schémy u jednotlivých pacientov (mg/kg) a vyberte požadované injekčné liekovky z chladničky, aby dosiahli izbovú teplotu (približne za 30 minút). Každá injekčná liekovka lieku Pombiliti je určená len na jedno použitie.

Dodržiavajte aseptické postupy.

Rekonštitúcia

Rekonštituujte každých 105 mg v jednej injekčnej liekovke Pombiliti vstreknutím 7,2 ml vody na injekcie pomocou striekačky s ihlou s veľkosťou priemeru najviac 18. Pomaly pridávajte vodu na injekcie po kvapkách po stenách injekčnej liekovky a nie priamo na lyofilizovaný prášok. Každú injekčnú liekovku opatrne nakloňte a otáčajte. Injekčnú liekovku neprevracajte, nerozvirujte ani nepretrepávajte. Extrahovaný objem má vzhľad číreho až opalizujúceho, bezfarebného až mierne žltého roztoku bez cudzích častíc a prakticky bez akýchkoľvek bielych až priesvitných častíc. Ihneď skontrolujte, či sa v rekonštituovaných injekčných liekovkách nenachádzajú pevné častice a sfarbenie. Nepoužívajte, ak pri bezprostrednej kontrole spozorujete cudzie častice iné než vyššie uvedené, alebo ak je rekonštituovaný roztok sfarbený. Hodnota pH rekonštituovaného roztoku je približne 6,0.

Po rekonštitúcii sa odporúča injekčné liekovky ihneď zriediť (pozri nižšie).

Riedenie

Po vyššie uvedenej rekonštitúcii rekonštituovaný roztok v injekčnej liekovke obsahuje 15 mg cipaglukozidázy alfa v každom ml. Rekonštituovaný objem umožňuje presné odobratie 7,0 ml (zodpovedá 105 mg) z každej injekčnej liekovky. Potom má nasledovať zriedenie nasledujúcim spôsobom: Pomocou striekačky s ihlou s veľkosťou priemeru najviac 18 pomaly natiahnite rekonštituovaný roztok z každej injekčnej liekovky vrátane objemu menej ako 7,0 ml v neplnej injekčnej liekovke, až kým nenatiahnete pacientovu dávku. Odporúčaná konečná koncentrácia cipaglukozidázy alfa v infúznych vakoch je v rozmedzí od 0,5 mg/ml do 4 mg/ml. Odstráňte vzduchový priestor z infúzneho vaku. Takisto odoberte rovnaký objem 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného, aký sa nahradí rekonštituovaným liekom Pombiliti. Pomaly vstrekujte rekonštituovaný liek Pombiliti priamo do 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného.
Infúzny vak opatrne prevráťte alebo ho pomasírujte, aby sa premiešal zriedený roztok. Nepretrepávajte ani nadmerne nepremiešavajte obsah infúzneho vaku.

Konečný infúzny roztok sa má podať čo najskôr po príprave.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.

Podávanie

Infúzne podávanie Pombiliti sa má začať 1 hodinu po užití kapsúl miglustatu. V prípade oneskorenia podávania infúzie sa má podávanie infúzie začať do 3 hodín od užitia miglustatu.
Odporúčaná dávkovacia  schéma Pombiliti je 20 mg/kg telesnej hmotnosti podaných každý druhý
týždeň vo forme intravenóznej infúzie.
Infúzie sa majú podávať postupne. Odporúča sa začať infúzne podávanie počiatočnou rýchlosťou
1 mg/kg/hod. a postupne ju zvyšovať o 2 mg/kg/hod. každých 30 minút, ak sa nevyskytujú žiadne
prejavy IAR (reakcie súvisiace s infúziou), až po dosiahnutie maximálnej rýchlosti 7 mg/kg/hod.