POLIVY 30 MG PRÁŠOK NA KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK plc ifc 1x30 mg (liek.inj.skl.)

O s obitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U pacientov vo veku ≥ 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky lieku Polivy (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s klírensom kreatinínu (CrCL) ≥ 30 ml/min nie je potrebná žiadna úprava dávky lieku Polivy. Odporúčaná dávka pre pacientov s CrCL < 30 ml/min nebola stanovená z dôvodu obmedzených údajov.

Porucha funkcie pečene

Vyhnite sa podávaniu lieku Polivy pacientom so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene (hodnota bilirubínu vyššia ako 1,5-násobok hornej hranice referenčného rozpätia [upper limit of normal, ULN]).

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (hodnota bilirubínu vyššia ako ULN až nižšia alebo rovná 1,5-násobku ULN alebo hodnota aspartáttransaminázy [AST] vyššia ako ULN) nie je potrebná žiadna úprava začiatočnej dávky.

U študovanej populácie s miernou poruchou funkcie pečene (definovanou ako AST alebo ALT > 1,0 až 2,5 × ULN alebo celkový bilirubín > 1,0 až 1,5 × ULN) došlo k 40% zvýšeniu expozície nekonjugovanému MMAE, čo sa nepovažovalo za klinicky významné.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Liek Polivy je určený na intravenózne použitie.

Úvodná dávka lieku Polivy sa má podávať vo forme 90-minútovej intravenóznej infúzie. Pacienti majú byť sledovaní kvôli IRR/reakciám z precitlivenosti počas podávania infúzie a aspoň 90 minút po podaní úvodnej dávky.

Ak bola predchádzajúca infúzia dobre tolerovaná, ďalšie dávky lieku Polivy sa môžu podávať
vo forme 30-minútovej infúzie a pacienti majú byť sledovaní počas podávania infúzie a aspoň
30 minút po skončení infúzie.

Polivy sa musí rekonštituovať a riediť s použitím aseptickej techniky pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka. Má sa podávať vo forme intravenóznej infúzie pomocou osobitnej infúznej súpravy vybavenej sterilným, nepyrogénnym, zabudovaným (in-line) alebo prídavným (add-on) filtrom
s nízkou afinitou k bielkovinám (veľkosť pórov 0,2 alebo 0,22 mikrometra) a katétrom. Polivy sa
nesmie podávať vo forme pretlakovej infúzie (tzv. i.v. push) ani intravenóznej bolusovej injekcie.

Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

Polivy obsahuje cytotoxickú zložku, ktorá je kovalentne viazaná na monoklonálnu protilátku. Dodržujte príslušné postupy na správne zaobchádzanie s liekom a jeho likvidáciu (pozri časť 6.6).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Aktívne závažné infekcie (pozri časť 4.4)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podávaného lieku.

Myelosupresia

U pacientov liečených liekom Polivy bola už počas prvého cyklu liečby hlásená závažná a ťažká
neutropénia a febrilná neutropénia. Profylaktické podávanie faktorov stimulujúcich kolónie granulocytov (granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) sa vyžadovalo v klinických skúšaniach a má sa zvážiť. Počas podávania lieku Polivy sa môže vyskytnúť aj trombocytopénia alebo anémia
3. alebo 4. stupňa. Pred každou dávkou lieku Polivy sa má skontrolovať kompletný krvný obraz.
U pacientov s neutropéniou a/alebo trombocytopéniou 3. stupňa alebo 4. stupňa sa má zvážiť častejšie laboratórne monitorovanie a/alebo odloženie podania lieku Polivy alebo ukončenie jeho podávania
(pozri časť 4.2).

Periférna neuropatia (PN)

U pacientov liečených liekom Polivy bola už počas prvého cyklu liečby hlásená PN a riziko jej
výskytu sa pri následných dávkach zvyšuje. U pacientov s už existujúcou PN môže dôjsť k zhoršeniu tohto stavu. PN hlásená pri liečbe liekom Polivy je predovšetkým senzorická PN. Hlásené však boli aj
motorická a senzoricko-motorická PN. Pacienti majú byť sledovaní kvôli príznakom PN, akými sú
napríklad hypestézia, hyperestézia, parestézia, dyzestézia, neuropatická bolesť, pocit pálenia, svalová
slabosť alebo porucha chôdze. U pacientov, u ktorých sa vyskytne novovzniknutá alebo zhoršujúca sa PN, môže byť potrebné odloženie podania, zníženie dávky alebo ukončenie podávania lieku Polivy (pozri časť 4.2).

Infekcie

U pacientov liečených liekom Polivy boli hlásené závažné, život ohrozujúce alebo smrteľné infekcie
vrátane oportúnnych infekcií, akými sú napríklad pneumónie (vrátane pneumónie spôsobenej
Peumocystis jirovecii a iných mykotických pneumónií), bakterémia, sepsa, herpetická infekcia
a cytomegalovírusová infekcia (pozri časť 4.8). Hlásená bola reaktivácia latentných infekcií. Pacienti
majú byť počas liečby pozorne sledovaní kvôli prejavom bakteriálnych, mykotických alebo vírusových infekcií a majú vyhľadať lekársku pomoc, ak sa u nich objavia prejavy a príznaky. Má sa zvážiť profylaktické podávanie antiinfektív počas celej liečby liekom Polivy. Polivy sa nemá podať, ak je prítomná aktívna závažná infekcia. U pacientov, u ktorých vzniknú závažné infekcie, sa má podávanie lieku Polivy a akejkoľvek súbežnej chemoterapie ukončiť.

Vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti (Human Immunodeficiency Virus, HIV)

Polivy sa nehodnotil u pacientov s HIV. Ohľadom súčasného podávania inhibítorov CYP3A4, pozri
časť 4.5.

Imunizácia

Živé alebo živé atenuované (oslabené) očkovacie látky sa nemajú podávať súbežne s liečbou.
Neuskutočnili sa štúdie u pacientov, ktorým boli v nedávnom období podané živé očkovacie látky.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)

Pri liečbe liekom Polivy bola hlásená PML (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť pozorne sledovaní kvôli
novým alebo zhoršujúcim sa neurologickým, kognitívnym alebo behaviorálnym prejavom
a príznakom poukazujúcim na PML. Ak je podozrenie na PML, podávanie lieku Polivy a akejkoľvek súbežnej chemoterapie sa má pozastaviť, a ak sa diagnóza potvrdí, ich podávanie sa má natrvalo
ukončiť.

Syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS)

Pacienti s vysokou nádorovou záťažou a rýchlo proliferujúcim nádorom môžu mať zvýšené riziko
vzniku TLS. Pred začiatkom liečby liekom Polivy sa majú vykonať vhodné opatrenia/profylaxia
v súlade s lokálnymi odporúčaniami. Počas liečby liekom Polivy majú byť pacienti pozorne sledovaní
kvôli TLS.

Reakcie súvisiace s infúziou (infusion-related reactions, IRR)

Polivy môže spôsobiť IRR vrátane závažných prípadov. Vyskytli sa oneskorené IRR, a to až
po 24 hodinách po podaní lieku Polivy. Pred podaním lieku Polivy sa má podať antihistaminikum a antipyretikum a pacienti majú byť pozorne sledovaní počas celej doby podávania infúzie. Ak sa vyskytne IRR, podávanie infúzie sa má prerušiť a má sa začať vhodná liečba (pozri časť 4.2).

Embryo-fetálna toxicita

Vychádzajúc z mechanizmu účinku a z predklinických štúdii môže byť Polivy škodlivý pre plod, keď
sa podáva gravidnej žene (pozri časť 5.3). Gravidné ženy majú byť poučené o riziku pre plod.

Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby používali účinnú antikoncepciou počas liečby liekom Polivy a počas aspoň 9 mesiacov po poslednej dávke (pozri časť 4.6). Pacientom, ktorí majú partnerky vo fertilnom veku, sa má odporučiť, aby používali účinnú antikoncepciou počas liečby liekom Polivy
a počas aspoň 6 mesiacov po poslednej dávke (pozri časť 4.6).

Fertilita

V predklinických štúdiách mal polatuzumab vedotín toxické účinky na semenníky a môže spôsobiť
poruchu reprodukčných funkcií a plodnosti mužov (pozri časť 5.3). Preto sa odporúča, aby si muži liečení týmto liekom dali pred liečbou konzervovať a uskladniť vzorky spermií (pozri časť 4.6).

Starší pacienti

Spomedzi 151 predtým liečených pacientov s DLBCL liekom Polivy v kombinácii s bendamustínom a
rituximabom (BR) v štúdii GO29365, bolo 103 (68 %) vo veku ≥ 65 rokov. Pacienti vo veku ≥ 65
rokov mali podobný výskyt závažných nežiaducich reakcií (55 %) u pacientov vo veku < 65 rokov (56 %). Klinické štúdie s Polivy nezahŕňali dostatočný počet pacientov vo veku ≥ 65 rokov, aby bolo možné určiť, či reagujú inak ako mladší pacienti.

Hepatotoxicita

U pacientov liečených liekom Polivy sa vyskytli závažné prípady hepatotoxicity, ktoré zodpovedali
hepatocelulárnemu poškodeniu vrátane vzostupov hladín transamináz a/alebo bilirubínu (pozri
časť 4.8). Už existujúce ochorenie pečene, zvýšené hladiny pečeňových enzýmov pred začiatkom liečby a súbežne užívané lieky môžu toto riziko zvyšovať. Je potrebné sledovať hladiny pečeňových enzýmov a bilirubínu (pozri časť 4.2).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

S polatuzumab vedotínom sa neuskutočnili žiadne klinické štúdie zamerané na liekové interakcie
u ľudí.

Liekové interakcie so súbežne podávanými liekmi, ktoré sú inhibítormi, substrátmi alebo induktormi
CYP3A4, a so súbežne podávanými liekmi, ktoré sú inhibítormi P-gp

Na základe simulácií uvoľňovania MMAE z polatuzumab vedotínu, vykonaných pomocou
fyziologicky založených farmakokinetických (physiological-based pharmacokinetic, PBPK) modelov, môžu silné inhibítory CYP3A4 a P-glykoproteínu (P-gp) (napr. ketokonazol) zvýšiť hodnotu AUC
(plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času) nekonjugovaného MMAE o 48 %. V prípade
súbežnej liečby s inhibítorom CYP3A4 sa odporúča opatrnosť. Pacienti, ktorým sú súbežne podávané silné inhibítory CYP3A4 (napr. boceprevir, klaritromycín, kobicistat, indinavir, itrakonazol,
nefazodón, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromycín, vorikonazol), majú
byť pozornejšie sledovaní kvôli prejavom toxicít.

Nepredpokladá sa, že nekonjugovaný MMAE zmení hodnoty AUC súbežne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi CYP3A4 (napr. midazolam).

Silné induktory CYP3A4 (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, Ľubovník
bodkovaný [Hypericum perforatum]) môžu znížiť expozíciu nekonjugovaného MMAE.

Liekové interakcie rituximabu a bendamustínu v kombinácii s polatuzumab vedotínom

Farmakokinetika (FK) rituximabu a bendamustínu nie je ovplyvnená súbežným podávaním
polatuzumab vedotínu. Na základe populačnej FK analýzy sa súbežné podávanie rituximabu spája so zvýšenou hodnotou AUC MMAE konjugovaného s protilátkou (antibody conjugated MMAE,
acMMAE) v plazme o 24 % a zníženou hodnotou AUC nekonjugovaného MMAE v plazme o 37 %.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Bendamustín neovplyvňuje hodnotu AUC acMMAE a nekonjugovaného MMAE v plazme.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy
Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby
polatuzumab vedotínom a počas aspoň 9 mesiacov po poslednej dávke.

Muži
Pacientom, ktorí majú partnerky vo fertilnom veku, sa má odporučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby polatuzumab vedotínom a počas aspoň 6 mesiacov po poslednej dávke.

G r avidita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití lieku Polivy u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Vychádzajúc z mechanizmu účinku
a z predklinických štúdií môže byť polatuzumab vedotín škodlivý pre plod, keď sa podáva gravidnej
žene. U žien vo fertilnom veku sa má pred začiatkom liečby overiť, či nie sú tehotné. Polivy sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu, pokiaľ možný prínos pre matku neprevyšuje možné riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa polatuzumab vedotín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského materského
mlieka. Riziko pre dojčené deti nemôže byť vylúčené. Ženy majú ukončiť dojčenie počas liečby
liekom Polivy a najmenej 3 mesiace po poslednej dávke.

Fertilita

V predklinických štúdiách mal polatuzumab vedotín toxické účinky na semenníky a môže spôsobiť
poruchu reprodukčných funkcií a plodnosti mužov (pozri časť 5.3).

Preto sa odporúča, aby si muži liečení týmto liekom dali pred liečbou konzervovať a uskladniť vzorky
spermií. Odporúča sa, aby muži liečení liekom Polivy nesplodili dieťa počas liečby a počas
6 mesiacov po poslednej dávke.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Polivy má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby liekom Polivy sa môžu vyskytnúť IRR, PN, únava a závraty (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Odhaduje sa, že v rámci celého programu klinického vývoja lieku Polivy dostalo Polivy celkovo
1429 pacientov. Nežiaduce reakcie na liek (adverse drug reactions, ADR) opísané v tejto časti sa zistili počas liečby a sledovania (follow-up) predtým liečených pacientov s DLBCL (n = 151)
v kľúčovom klinickom skúšaní GO29365. Boli to pacienti z úvodnej (run-in) fázy klinického skúšania
(n = 6), randomizovaní pacienti (n = 39) a pacienti s predĺženou kohortou (n = 106), ktorí dostávali Polivy plus BR, v porovnaní s randomizovanými pacientmi (n = 39), ktorí dostávali iba BR. Pacienti v liečebných skupinách podstúpili priemerne 5 cyklov liečby, zatiaľ čo randomizovaní pacienti
v skupine s komparátorom podstúpili priemerne 3 cykly liečby.

Najčastejšie hlásené (≥ 30 %) ADR u pacientov liečených liekom Polivy v kombinácii s BR boli anémia (31,8 %), trombocytopénia (32,5 %), neutropénia (45,7 %), hnačka (35,8 %), nauzea (33,1 %) a periférna neuropatia (30,5 %). Závažné nežiaduce reakcie boli hlásené u 42,4 % pacientov liečených liekom Polivy plus BR. Najčastejšie hlásené závažné nežiaduce reakcie u > 5 % pacientov boli
febrilná neutropénia (10,6 %), sepsa (9,9 %), IRR (11,3 %), pneumónia (8,6 %) a pyrexia (7,9 %).

ADR, ktorá viedla k ukončeniu liečebného režimu u > 5 % pacientov bola trombocytopénia (6,0 %).

Tabuľkový zoznam ADR z klinických skúšaní

ADR sú nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov (system organ class, SOC) MedDRA
a kategórií frekvencie. Zodpovedajúca kategória frekvencia pre každú nežiaducu reakciu na liek je založená na nasledujúcej konvencii: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci
jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

T abuľka 4  Súhrn ADR vyskytujúcich sa u pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym
DL B CL , ktorí boli liečení liekom Polivy v kombinácii s BR

I n f ekcie a nákazy
Veľmi časté	sepsa, pneumóniaa, infekcia horných dýchacích ciest
Časté	infekcia herpetickým vírusoma, cytomegalovírusová infekcia
P oruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté	febrilná neutropénia, neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia, lymfopénia
Časté	pancytopénia
P oruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté	hypokaliémia, znížená chuť do jedla
Časté	hypokalciémia, hypoalbuminémia
P oruchy nervového systému
Veľmi časté	periférna neuropatia, závraty
Časté	poruchy chôdze, parestézia, hypestézia
P oruchy oka
Časté	rozmazané videnie
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi časté	kašeľ
Časté	pneumonitída
G astrointestinálne poruchy
Veľmi časté	hnačka, nauzea, zápcha, vracanie, bolesť brucha
Časté	bolesť v hornej časti brucha
P oruchy kože a podkožného tkaniva
Časté	pruritus
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy
Časté	artralgia
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	únava, pyrexia, asténia,
Časté	zimnica
L aboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté	znížená telesná hmotnosť
Časté	vzostup hladín transamináz, zvýšená hladina lipázy, hypofosfatémia
Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Veľmi časté	reakcie súvisiace s infúziou

a ADR súvisiaca so smrteľným následkom
Menej časté, zriedkavé a veľmi zriedkavé ADR: žiadne

O pis vybraných nežiaducich reakcií na liek

V skupinách s liekom Polivy plus BR boli neutropénia, trombocytopénia a anémia 3. stupňa
alebo vyššieho stupňa hlásené u 40,4 %, 25,8 % a 12,6 % pacientov v uvedenom poradí.

Myelosupresia

4 % pacientov v skupinách s liekom Polivy plus BR ukončilo liečbu liekom Polivy kvôli neutropénii v porovnaní s 2,6 % pacientov v skupine s BR, ktorí ukončili liečbu kvôli neutropénii. Trombocytopénia, hlásená ako nežiaduca udalosť, viedla k ukončeniu liečby u 7,9 % pacientov
v skupinách s liekom Polivy plus BR a u 5,1 % pacientov v skupine s BR. Žiadny pacient neukončil liečbu kvôli anémii ani v skupinách s liekom Polivy plus BR, ani v skupine s BR.

Periférna neuropatia (PN)

V skupinách s liekom Polivy plus BR bola PN 1. stupňa hlásená u 15,9 % pacientov a PN 2. stupňa
u 12,6 % pacientov. V skupine s BR bola PN 1. stupňa hlásená u 2,6 % pacientov a PN 2. stupňa
u 5,1 % pacientov. V skupinách s liekom Polivy plus BR bola hlásená jedna PN 3. stupňa a v skupine s BR neboli hlásené žiadne prípady PN. Ani v skupinách s liekom Polivy plus BR, ani v skupine s BR neboli hlásené žiadne prípady PN 4. - 5. stupňa. 2,6 % pacientov ukončilo liečbu liekom Polivy kvôli PN a u 2,0 % pacientov bola dávka lieku Polivy znížená kvôli PN. Žiadny pacient v skupine s BR neukončil liečbu ani nemal zníženú dávku kvôli PN. V skupinách s liekom Polivy plus BR bol medián času do prvého výskytu PN 1,6 mesiaca a u 39,1 % pacientov, u ktorých sa vyskytla PN, bolo hlásené jej vymiznutie.

Infekcie

Infekcie, zahŕňajúce pneumóniu a iné typy infekcií, boli hlásené u 48,3 % pacientov v skupinách
s liekom Polivy plus BR a u 51,3 % pacientov v skupinách s BR. V skupinách s liekom Polivy plus
BR boli závažné infekcie hlásené u 27,2 % pacientov a smrteľné infekcie boli hlásené
u 6,6 % pacientov. V skupine s BR boli závažné infekcie hlásené u 30,8 % pacientov a smrteľné
infekcie boli hlásené u 10,3 % pacientov. Štyria pacienti (2,6 %) v skupinách s liekom Polivy plus BR
ukončil liečbu kvôli infekcii v porovnaní s 2 pacientmi ( 5,1 %) v skupine s BR.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)

Jeden prípad PML, ktorý bol smrteľný, sa vyskytol u jedného pacienta liečeného liekom Polivy plus bendamustínom a obinutuzumabom. Tento pacient dostal tri predchádzajúce línie liečby, ktoré zahŕňali liečbu anti-CD20 protilátkami.

Hepatotoxicita

V ďalšej štúdii boli hlásené dva prípady závažnej hepatotoxicity (hepatocelulárne poškodenie a steatóza pečene), ktoré boli reverzibilné.

Gastrointestinálna toxicita

Nežiaduce udalosti súvisiace s gastrointestinálnou toxicitou boli hlásené u 72,8 % pacientov
v skupinách s liekom Polivy plus BR v porovnaní so 66,7 % pacientov v skupine s BR. Väčšina týchto
nežiaducich udalostí bola 1. - 2. stupňa a nežiaduce udalosti 3. - 4. stupňa boli hlásené
u 16,5 % pacientov v skupinách s liekom Polivy plus BR v porovnaní s 12,9 % pacientov v skupine
s BR. Najčastejšími nežiaducimi udalosťami súvisiacimi s gastrointestinálnou toxicitou boli hnačka a
nauzea.

H l ásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K dispozícii nie sú skúsenosti s predávkovaním v klinických skúšaniach vykonaných u ľudí. Najvyššia doteraz testovaná dávka je 2,4 mg/kg podaná vo forme intravenóznej infúzie; bola spájaná s vyšším výskytom a vyššou závažnosťou prípadov PN. U pacientov, u ktorých dôjde k predávkovaniu, sa má okamžite prerušiť podávanie infúzie a majú byť pozorne sledovaní.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká; iné cytostatiká; monoklonálne protilátky. ATC kód: L01XC37

Mechanizmus účinku

Polatuzumab vedotín je konjugát protilátky namierenej proti CD79b a liečiva, ktorý prednostne
dopraví silnú antimitotickú látku (monometylauristatín E alebo MMAE) do B-lymfocytov, čo má
za následok usmrtenie malígnych B-lymfocytov. Molekula polatuzumab vedotín pozostáva z MMAE, ktorý je pomocou štiepiteľného linkera („spojovníka“) kovalentne spojený s humanizovanou monoklonálnou protilátkou podtriedy imunoglobulínu G1. Monoklonálna protilátka sa s vysokou afinitou a selektivitou viaže na CD79b, komponent B-bunkového receptora na povrchu B-lymfocytov. CD79b je exprimovaný výlučne na normálnych bunkách v rámci B-bunkovej línie (s výnimkou plazmatických buniek) a na malígnych B-lymfocytoch; je exprimovaný vo > 95 % prípadov difúzneho veľkobunkového lymfómu z B-buniek. Po naviazaní na CD79b je polatuzumab vedotín rýchlo internalizovaný a linker je odštiepený lyzozomálnymi proteázami, čo umožní dopravenie MMAE
do vnútra bunky. MMAE sa viaže na mikrotubuly a usmrcuje deliace sa bunky tak, že inhibuje bunkové delenie a indukuje apoptózu.

Farmakodynamické účinky

Elektrofyziológia srdca

Na základe elektrokardiografických (EKG) údajov z dvoch otvorených štúdií u pacientov s predtým liečenými B-bunkovými malignitami polatuzumab vedotín podávaný v odporúčanej dávke nespôsobil klinicky významné predĺženie priemernej hodnoty QTc intervalu.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Účinnosť lieku Polivy sa hodnotila v medzinárodnej, multicentrickej, otvorenej štúdii (GO29365),
ktorá zahŕňala randomizovanú kohortu 80 pacientov s predtým liečeným DLBCL. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie lieku Polivy plus BR, alebo iba BR počas šiestich
21-dňových cyklov. Pacienti boli stratifikovaní podľa dĺžky trvania odpovede na poslednú
predchádzajúcu liečbu, a to ≤ 12 mesiacov alebo > 12 mesiacov.

Vhodní pacienti neboli kandidátmi na autológnu transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (haematopoietic stem cell transplant, HSCT) a mali relapsujúce alebo refraktérne ochorenie po tom, ako dostali aspoň jeden predchádzajúci režim systémovej chemoterapie. Zo štúdie boli vylúčení pacienti po predchádzajúcej alogénnej HSCT, s lymfómom centrálneho nervového systému,
s transformovaným indolentným lymfómom, s folikulovým lymfómom (FL) štádia IIIb, so závažným

kardiovaskulárnym alebo pľúcnym ochorením, s aktívnymi infekciami, s hodnotou AST alebo alaníntransaminázy (ALT) > 2,5-násobok ULN alebo hodnotou celkového bilirubínu ≥ 1,5 násobok ULN, s hodnotou kreatinínu > 1,5-násobok ULN (alebo CrCl < 40 ml/min), pokiaľ neboli zapríčinené samotným lymfómom.

Liek Polivy bol podávaný intravenózne v dávke 1,8 mg/kg na 2. deň 1. cyklu a v 1. deň 2. - 6. cyklu. Bendamustín bol podávaný intravenózne v dávke 90 mg/m2/deň na 2. a 3. deň 1. cyklu a na 1. a 2. deň
2. - 6. cyklu. Rituximab bol podávaný v dávke 375 mg/m2 v 1. deň 1. - 6. cyklu.

Medzi 80 pacientmi, ktorí boli randomizovaní na podávanie lieku Polivy plus BR (n = 40), alebo iba
BR (n = 40), tvorili väčšinu belosi (71%) a muži (66 %). Medián veku bol 69 rokov
(rozmedzie: 30 - 86 rokov). Šesťdesiatštyri z 80 pacientov (80 %) malo skóre výkonnostného stavu
(performance status, PS) podľa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) rovné 0 - 1
a 14 z 80 pacientov (18 %) malo PS podľa ECOG rovný 2. Väčšina pacientov (98 %) mala DLBCL, bližšie neurčený (not otherwise specified, NOS). Celkovo malo 48 % pacientov DLBCL podobný aktivovaným B-bunkám (activated B-cell, ABC typ) a 40 % malo DLBCL podobný B-bunkám zárodočného centra (germinal center B-cell like, GCB typ). Primárne dôvody, prečo pacienti neboli kandidátmi na HSCT, zahŕňali vek (40 %), nedostatočnú odpoveď na záchrannú (salvage) liečbu
(26 %) a predchádzajúce zlyhanie transplantátu (20 %). Medián počtu predchádzajúcich terapií bol
2 (rozmedzie: 1-7), pričom 29 % (n = 23) dostalo jednu predchádzajúcu liečbu, 25 % (n = 20) dostalo
2 predchádzajúce liečby a 46 % (n = 37) dostalo 3 alebo viac predchádzajúcich liečieb. V randomizovanej fáze II boli všetci pacienti okrem jedného v skupine s pola+BR
bez predchádzajúcej liečby bendamustínom. 80 % pacientov malo refraktérne ochorenie. U pacientov,
ktorí dostávali polatuzumab vedotín plus BR a mali vyhodnotený počet CD3+ lymfocytov, bol absolútny počet CD3+ lymfocytov > 200 buniek/µl u 95 % pacientov analyzovaných pred liečbou (n = 134), u 79 % pacientov na konci liečby (n = 72) a u 83 % pacientov 6 mesiacov po ukončení liečby (n = 18).

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bol výskyt úplnej odpovede na liečbu (complete response, CR) na konci liečby (6 - 8 týždňov po 1. dni 6. cyklu alebo po poslednom podaní skúšanej liečby) hodnotený pomocou PET-CT nezávislou hodnotiacou komisiou (Independent Review Committee, IRC).

T abuľka 5  Súhrn údajov o účinnosti u pacientov s predtým liečeným DLBCL zo štúdie
G O 29365

P o li v y + bendamustín + Bendamustín + rituximab rituximab N = 40 N = 40 Medián času sledovania 22 mesiacov P r i m árny koncový ukazovateľ Výskyt úplnej odpovede na liečbu* (hodnotený IRC) na konci liečby** Pacienti s odpoveďou na liečbu (%) Rozdiel vo výskyte odpovede na liečbu (%) [95 % IS] p-hodnota (CMH chí-kvadrátový test***) 16 (40,0) 7 (17,5) 22,5 [2,6; 40,2] 0,0261 K ľúčové sekundárne a exploračné koncové ukazovatele Trvanie odpovede na liečbu (hodnotené INV) Počet pacientov zahrnutých do analýzy Počet (%) pacientov s udalosťou Medián DOR (95 % IS), mesiace HR [95 % IS] p-hodnota (Log-Rank test, stratifikovaný***) 28 13 17 (60,7) 11 (84,6) 10,3 (5,6; NE) 4,1 (2,6; 12,7) 0,44 [0,20; 0,95] 0,0321 Výskyt celkovej odpovede na liečbu* (hodnotený INV) na konci liečby** Pacienti s odpoveďou na liečbu (%) (CR, PR) Rozdiel vo výskyte odpovede na liečbu (%) [95 % IS] p-hodnota (CMH chí-kvadrátový test***) Úplná odpoveď na liečbu (%) (complete response, CR) Rozdiel vo výskyte odpovede na liečbu (%) [95 % IS] p-hodnota (CMH chí-kvadrátový test***) Čiastočná odpoveď na liečbu (%) (partial response, PR) Clopperov-Pearsonov 95 % IS 19 (47,5) 7 (17,5) 30,0 [9,5; 47,4] 0,0036 17 (42,5) 6 (15,0) 27,5 [7,7; 44,7] 0,0061 2 (5,0) 1 (2,5) [0,6; 16,9] [0,06; 13,2] Výskyt najlepšej celkovej odpovede na liečbu* (hodnotený INV) Pacienti s odpoveďou na liečbu (%) (CR, PR) Rozdiel vo výskyte odpovede na liečbu (%) [95 % IS] Úplná odpoveď na liečbu (%) (CR) Clopperov-Pearsonov 95 % IS Čiastočná odpoveď na liečbu (%) (PR) Clopperov-Pearsonov 95 % IS 28 (70,0) 13 (32,5) 37,5 [15,6; 54,7] 23 (57,5) 8 (20,0) [40,9; 73,0] [9,1; 35,7] 5 (12,5) 5 (12,5) [4,2; 26,8] [4,2; 26,8]

IS: interval spoľahlivosti; CMH: Cochranov-Mantelov-Haenszelov; CR (úplna odpoveď); DOR (trvanie odpovede);
HR: pomer rizík (Hazard Ratio); INV: skúšajúci (Investigator); IRC: Nezávislá hodnotiaca komisia (Independent Review
Committee); NE: nedá sa odhadnúť (Not evaluable); PR (čiastočná odpoveď)
*Podľa modifikovaných kritérií Luganskej klasifikácie (Lugano classification) z roku 2014: Vyžaduje sa potvrdenie CR
pomocou PET (pozitrónovej emisnej tomografie)-CT (počítačovej tomografie) z hľadiska kostnej drene. PR potvrdená pomocou PET-CT musela spĺňať PET-CT kritériá aj CT kritériá.
**6 - 8 týždňov po 1. dni 6. cyklu alebo po poslednom podaní skúšanej liečby
*** Stratifikácia podľa trvania odpovede na predchádzajúcu liečbu (≤ 12 mesiacov vs > 12 mesiacov)

Exploračným cieľovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie (OS), ktoré nebolo kontrolované chybou typu 1. Medián OS v skupine Polivy plus BR bol 12,4 mesiaca (95 % IS: 9,0; NE) vs 4,7 mesiaca (95 % IS: 3,7; 8,3) v kontrolnej skupine. Neupravený odhad pre OS HR bol 0,42. Pri zohľadňovaní vplyvu východiskových hodnôt sa OS HR upravil na 0,59. Kovariatmi boli primárny

refraktérny stav, počet predchádzajúcich línií liečby, IPI a predchádzajúca transplantácia kmeňových'
buniek.

Exploračným cieľovým ukazovateľom bolo investigátorom hodnotené prežívanie bez progresie (PFS), ktoré nebolo kontrolované chybou typu 1. Medián PFS v skupine Polivy plus BR bol 7,6 mesiaca
(95 % IS: 6,0; 17,0) vs 2,0 mesiaca (95 % IS: 1,5; 3,7) v kontrolnej skupine. Neupravený odhad pre
PFS HR bol 0,34.

Imunogenicita

Tak ako pri všetkých terapeutických proteínoch, u pacientov liečených polatuzumab vedotínom
existuje možnosť vzniku imunitnej reakcie. Vo všetkých liečebných skupinách zo štúdie GO29365
sa u 8 zo 134 (6,0 %) pacientov zistila pozitivita protilátok proti polatuzumab vedotínu v jednom alebo
vo viacerých časových bodoch po začatí skúšanej liečby (post-baseline). Vo všetkých siedmich klinických štúdiách sa u 14 z 536 (2,6 %) pacientov zistila pozitivita protilátok proti polatuzumab vedotínu v jednom alebo vo viacerých časových bodoch po začatí skúšanej liečby (post-baseline). Vzhľadom na obmedzený počet pacientov s pozitivitou protilátok proti polatuzumab vedotínu nie je možné vyvodiť žiadne závery týkajúce sa možného vplyvu imunogenicity na účinnosť alebo bezpečnosť.

Výsledky testu imunogenicity vo vysokej miere závisia od niekoľkých faktorov vrátane senzitivity a špecificity testu, metodológie testu, zaobchádzania so vzorkou, času odberu vzorky, súbežne podávaných liekov a základného ochorenia. Z týchto dôvodov môže byť porovnanie výskytu protilátok proti polatuzumab vedotínu s výskytom protilátok proti iným liekom zavádzajúce.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Polivy
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe nádorov zo zrelých B-buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou.

To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku.

Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn
charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Expozícia MMAE konjugovaného s protilátkou (antibody-conjugated MMAE, acMMAE) v plazme sa zvyšuje úmerne dávke v rozmedzí dávky polatuzumab vedotínu od 0,1 do 2,4 mg/kg. Po prvej dávke
1,8 mg/kg polatuzumab vedotínu bola priemerná maximálna koncentrácia (Cmax) acMMAE
803 (± 233) ng/ml a hodnota plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času nula po nekonečno (AUCinf) bola 1 860 (± 966) deň•ng/ml. Na základe populačnej FK analýzy sa hodnota AUC acMMAE po 3. cykle liečbe zvýšila približne o 30 % v porovnaní s hodnotou AUC po 1. cykle a dosiahla viac
než 90 % hodnoty AUC po 6. cykle. Koncový polčas acMMAE po 6. cykle bol približne 12 dní (95 % IS: 8,1 - 19,5 dňa). Na základe populačnej FK analýzy sa predpokladaná koncentrácia acMMAE na konci 6. cyklu rovná približne 80 % z hodnoty teoretického rovnovážneho stavu.
Expozícia nekonjugovaného MMAE, cytotoxickej zložky polatuzumab vedotínu, sa zvyšovala úmerne dávke v rozmedzí dávky polatuzumab vedotínu od 0,1 do 2,4 mg/kg. Plazmatické koncentrácie
MMAE vykazovali kinetiku obmedzenú rýchlosťou tvorby (formation rate limited kinetics). Po prvej
dávke 1,8 mg/kg polatuzumab vedotínu bola Cmax 6,82 (± 4,73) ng/ml, čas do dosiahnutia maximálnej
plazmatickej koncentrácie je približne 2,5 dňa a koncový polčas je približne 4 dni. Expozícia nekonjugovaného MMAE v plazme predstavuje < 3 % expozície acMMAE. Na základe populačnej FK analýzy dochádza po opakovanom podávaní dávky raz za tri týždne k poklesu expozície (AUC)
nekonjugovaného MMAE.

Na základe populačných farmakokinetických simulácií sa pomocou analýzy citlivosti predpovedalo, že u pacientov s telesnou hmotnosťou vyššou ako 100 kg je expozícia nekonjugovaného MMAE zvýšená o 27 %.

Absorpcia

Polivy je podávaný vo forme intravenóznej infúzie. Neuskutočnili sa žiadne štúdie s inými spôsobmi
podávania.

Distribúcia

Populačný odhad pre distribučný objem v centrálnom kompartmente bol v prípade acMMAE 3,15 l
a približoval sa plazmatickému objemu. Vpodmienkach in vitro sa MMAE stredne silno viaže
(71 % - 77 %) na bielkoviny ľudskej plazmy. V podmienkach in vitro MMAE významne nepreniká do ľudských erytrocytov; pomer jeho koncentrácií v krvi a v plazme je 0,79 až 0,98.

Údaje získané in vitro svedčia o tom, že MMAE je substrátom P-gp, ale neinhibuje P-gp pri klinicky významných koncentráciách.

Biotransformácia

Predpokladá sa, že u pacientov polatuzumab vedotín podlieha katabolizmu, ktorý vedie k tvorbe
malých peptidov, aminokyselín, nekonjugovaného MMAE a katabolitov súvisiacich
s nekonjugovaným MMAE. Hladiny metabolitov MMAE neboli merané v ľudskej plazme.

In vitro štúdie svedčia o tom, že MMAE je substrátom CYP3A4/5, ale neindukuje hlavné CYP enzýmy. MMAE je slabým, od času závislým inhibítorom CYP3A4/5, ale kompetitívne neinhibuje CYP3A4/5 pri klinicky významných koncentráciách.

MMAE neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6.

E li m i nácia

Na základe populačnej FK analýzy je konjugát (acMMAE) primárne eliminovaný cestou
nešpecifického lineárneho klírensu s hodnotou 0,9 l/deň. In vivo štúdie na potkanoch, ktorým bol podávaný polatuzumab vedotín (s rádioaktívne značeným MMAE), preukazujú, že väčšia časť izotopom značenej látky sa vylučuje stolicou a menšia časť izotopom značenej látky sa vylučuje močom.

Pediatrická populácia

Neuskutočnili sa žiadne štúdie skúmajúce farmakokinetiku polatuzumab vedotínu v pediatrickej
populácii (vek < 18 rokov).

Starší pacienti

Na základe populačnej FK analýzy pacientov vo veku 20 - 89 rokov nemal vek vplyv
na farmakokinetiku acMMAE a nekonjugovaného MMAE. Medzi pacientmi vo veku < 65 rokov
(n = 187) a pacientmi vo veku ≥ 65 rokov (n = 273) sa nepozoroval významný rozdiel vo farmakokinetike acMMAE a nekonjugovaného MMAE.

Porucha funkcie obličiek

Na základe populačnej FK analýzy sú expozície acMMAE a nekonjugovaného MMAE u pacientov
s miernou (CrCL 60 - 89 ml/min, n = 161) alebo stredne závažnou (CrCL 30 - 59 ml/min, n = 109)
poruchou funkcie obličiek podobné ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek
(CrCL ≥ 90 ml/min, n = 185). K dispozícii nie sú dostatočné údaje na zhodnotenie vplyvu závažnej poruchy funkcie obličiek (CrCL 15 - 29 ml/min, n = 3) na FK. K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu a/alebo u pacientov liečených dialýzou.

Porucha funkcie pečene

Na základe populačnej FK analýzy sú expozície acMMAE u pacientov s miernou poruchou funkcie
pečene [AST alebo ALT > 1,0 až 2,5 × ULN alebo celkový bilirubín > 1,0 až 1,5 × ULN, n = 54] v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene (n = 399) podobné, zatiaľ čo hodnota AUC nekonjugovaného MMAE je u nich o 40 % vyššia.

K dispozícii nie sú dostatočné údaje na zhodnotenie vplyvu stredne závažnej poruchy funkcie pečene (celkový bilirubín > 1,5- až 3-násobok ULN, n = 2) na FK. K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene alebo pacientov po transplantácii pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Systémová toxicita

Hlavné prejavy systémovej toxicity súvisiacej s podávaním MMAE a polatuzumab vedotínu
u potkanov aj u opíc rodu Cynomolgus zahŕňali myelotoxicitu a s ňou súvisiace účinky na krvné bunky v periférnej krvi.

Genotoxicita

S polatuzumab vedotínom sa neuskutočnili štúdie zamerané na mutagenitu. MMAE nebol mutagénny
v bakteriálnom teste reverzných mutácií (Amesov test) ani v teste „forward“ (dopredných, nevratných)
mutácií na myších lymfómových bunkách L5178Y.

V mikronukleovom teste kostnej drene potkanov bol MMAE genotoxický pravdepodobne prostredníctvom aneugénneho mechanizmu. Tento mechanizmus je v zhode s farmakologickým účinkom MMAE ako látky narúšajúcej mikrotubuly.

Karcinogenita

S polatuzumab vedotínom a/alebo s MMAE sa neuskutočnili štúdie zamerané na karcinogenitu. Porucha plodnosti
S polatuzumab vedotínom sa neuskutočnili štúdie na zvieratách zamerané na fertilitu. Výsledky
4-týždňovej štúdie toxicity na potkanoch však naznačujú, že polatuzumab vedotín môže spôsobiť poruchu reprodukčných funkcií a plodnosti mužov. Degenerácia semenotvorných kanálikov semenníkov nebola reverzibilná po 6-týždňovom období bez liečby a korelovala so zníženou hmotnosťou semenníkov a s celkovými zisteniami nekroptického vyšetrenia malých a/alebo mäkkých semenníkov vykonaného po fáze zotavenia (recovery necropsy) u samcov, ktorým bola podávaná dávka ≥ 2 mg/kg.

Reprodukčná toxicita

S polatuzumab vedotínom sa neuskutočnili štúdie na zvieratách zamerané na teratogenitu. Liečba gravidných potkanov s MMAE v dávke 0,2 mg/kg však spôsobila embryoletalitu a malformácie plodu (zahŕňajúce vytŕčajúci jazyk, malrotáciu končatín, gastroschízu a nevyvinutie čeľuste). Systémová expozícia (AUC) dosiahnutá u potkanov po podávaní MMAE v dávke 0,2 mg/kg predstavuje približne
50 % hodnoty AUC dosiahnutej u pacientov, ktorým bol Polivy podávaný v odporúčanej dávke
1,8 mg/kg raz za 21 dní.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kyselina sukcínová
Hydroxid sodný (na úpravu pH) Sacharóza
Polysorbát 20 (E 432)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať alebo riediť s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

2 roky

Rekonštituovaný roztok

Z mikrobiologického hľadiska sa má rekonštituovaný roztok použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď,
za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností
to nemá byť dlhšie ako 24 hodín v chladničke (2 °C − 8 °C), pokiaľ sa rekonštitúcia vykonala za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok. Chemická a fyzikálna stabilita
rekonštituovaného roztoku je preukázaná najviac na 72 hodín v chladničke (2 °C − 8 °C) a najviac na 24 hodín pri izbovej teplote (9 °C − 25 °C).

Nariedený roztok

Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený infúzny roztok použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď,
za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností

to nemá byť dlhšie ako 24 hodín v chladničke (2 °C − 8 °C), pokiaľ sa riedenie vykonalo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok. Chemická a fyzikálna stabilita pripraveného infúzneho roztoku bola preukázaná počas doby uvedenej v tabuľke 6. Ak čas uchovávania prekračuje limity špecifikované v tabuľke 6, nariedený roztok sa musí zlikvidovať.

Tabuľka 6  Doby, počas ktorých bola preukázaná chemická a fyzikálna stabilita pripraveného infúzneho roztoku

Riediaci roztok použitý na prípravu infúzneho roztoku	Podmienky uchovávania infúzneho roztoku1
Chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %)	Najviac 72 hodín v chladničke (2 °C − 8 °C) alebo najviac 4 hodiny pri izbovej teplote (9 °C − 25 °C)
Chlorid sodný 4,5 mg/ml (0,45 %)	Najviac 72 hodín v chladničke (2 °C − 8 °C) alebo najviac 8 hodín pri izbovej teplote (9 °C − 25 °C)
5 % glukóza	Najviac 72 hodín v chladničke (2 °C − 8 °C) alebo najviac 8 hodín pri izbovej teplote (9 °C − 25 °C)

1 Aby sa zaistila stabilita lieku, neprekračujte špecifikované doby uchovávania.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C − 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšej škatuľke na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polivy 30 mg prášok na infúzny koncentrát:

Injekčná liekovka (bezfarebné sklo typu 1) s objemom 6 ml, uzatvorená zátkou (potiahnutou
fluórovanou živicou), s hliníkovým uzáverom s plastovým vyklápacím viečkom, obsahujúca 30 mg polatuzumab vedotínu. Veľkosť balenia po jednej injekčnej liekovke.

Polivy 140 mg prášok na infúzny koncentrát:

Injekčná liekovka (bezfarebné sklo typu 1) s objemom 20 ml, uzatvorená zátkou (potiahnutou
fluórovanou živicou), s hliníkovým uzáverom s plastovým vyklápacím viečkom, obsahujúca 140 mg polatuzumab vedotínu. Veľkosť balenia po jednej injekčnej liekovke.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všeobecné opatrenia

Polivy obsahuje cytotoxickú zložku. Má sa podávať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti
s použitím cytotoxických látok. Majú sa použiť postupy na správne zaobchádzanie s antineoplastickými liekmi a ich likvidáciu.

Rekonštituovaný liek neobsahuje žiadne konzervačné látky a je určený len na podanie jednej dávky.
Počas celej doby zaobchádzania s týmto liekom sa má dodržiavať správna aseptická technika.

Polivy sa pred podaním musí rekonštituovať pomocou sterilnej vody na injekciu a nariediť
v intravenóznom infúznom vaku obsahujúcom injekčný roztok chloridu sodného s koncentráciou
9 mg/ml (0,9 %) alebo injekčný roztok chloridu sodného s koncentráciou 4,5 mg/ml (0,45 %) alebo
5 % glukózu.

Rekonštituovaný roztok a infúzny roztok nesmú zmrznúť ani byť vystavené priamemu slnečnému
žiareniu.

Pokyny na rekonštitúciu

• Polivy 30 mg:  Pomocou sterilnej injekčnej striekačky pomaly vstreknite 1,8 ml sterilnej vody na
injekciu do injekčnej liekovky s 30 mg lieku Polivy, aby ste získali roztok na jednu dávku, ktorý obsahuje polatuzumab vedotín v koncentrácii 20 mg/ml. Nasmerujte prúd na stenu injekčnej liekovky a nie priamo na lyofilizový koláč.
• Polivy 140 mg:  Pomocou sterilnej injekčnej striekačky pomaly vstreknite 7,2 ml sterilnej vody na injekciu do injekčnej liekovky so 140 mg lieku Polivy, aby ste získali roztok na jednu dávku, ktorý obsahuje polatuzumab vedotín v koncentrácii 20 mg/ml. Nasmerujte prúd na stenu injekčnej liekovky a nie priamo na lyofilizový koláč.
• Jemne rozvírte obsah injekčnej liekovky, až kým sa úplne nerozpustí. Injekčnou liekovkou
netraste.
• Skontrolujte, či rekonštituovaný roztok nemá zmenenú farbu alebo neobsahuje tuhé častice.
Rekonštituovaný roztok má byť bezfarebný až svetlohnedý, číry až mierne opalescenčný a bez
viditeľných častíc. Ak má rekonštituovaný roztok zmenenú farbu, je zakalený alebo obsahuje
viditeľné častice, nepoužívajte ho.

Pokyny na riedenie

1. Polivy sa musí nariediť na konečnú koncentráciu 0,72 - 2,7 mg/ml v intravenóznom infúznom
vaku s minimálnym objemom 50 ml, ktorý obsahuje injekčný roztok chloridu sodného
s koncentráciou 9 mg/ml alebo injekčný roztok chloridu sodného s koncentráciou 4,5 mg/ml alebo 5 % glukózu.
2. Určite, aký objem rekonštituovaného roztoku s koncentráciou 20 mg/ml je potrebný na základe
požadovanej dávky (pozri nižšie):

Celková dávka lieku Polivy (ml), ktorá sa má
následne nariediť =

Dávka lieku Polivy (mg/kg) X telesnáhmotnosť
pacienta (kg)
Koncentrácia rekonštituovaného roztoku v injekčnej
liekovke (20 mg/ml)

3. Pomocou sterilnej injekčnej striekačky odoberte požadovaný objem rekonštituovaného roztoku
z injekčnej liekovky s liekom Polivy a narieďte ho v intravenóznom infúznom vaku. Zlikvidujte všetok nepoužitý roztok, ktorý zostal v injekčnej liekovke.
4. Jemne zmiešajte obsah intravenózneho vaku tak, že vak pomaly prevrátite. Vakom netraste.
5. Skontrolujte obsah intravenózneho vaku na prítomnosť tuhých častíc a zlikvidujte ho, ak sú prítomné.

Vyhnite sa prepravovaniu pripraveného infúzneho roztoku, pretože mechanický stres (trasenie) môže viesť k agregácii (monoklonálnej protilátky). Ak sa pripravený infúzny roztok bude prepravovať, odstráňte vzduch z infúzneho vaku a obmedzte prepravu na 30 minút pri izbovej teplote
(9 °C − 25 °C) alebo na 24 hodín v chladničke (2 °C − 8 °C). Po odstránení vzduchu je potrebné použiť infúznu súpravu vybavenú hrotom s odvzdušnením (vented spike), aby sa zaistilo podanie presnej dávky počas infúzie. Celkový čas uchovávania spolu s časom trvania prepravy riedeného lieku nemá prekročiť dobu uchovávania špecifikovanú v tabuľke 6 (pozri časť 6.3).

Polivy sa musí podávať pomocou osobitnej infúznej súpravy vybavenej sterilným, nepyrogénnym, zabudovaným (in-line) alebo prídavným (add-on) filtrom s nízkou afinitou k bielkovinám (veľkosť pórov 0,2 alebo 0,22 mikrometra) a katétrom.

Liek Polivy je kompatibilný s intravenóznymi infúznymi vakmi z polyvinylchloridu (PVC) alebo z polyolefínov ako polyetylén (PE) a polypropylén. Okrem toho sa nepozorovali žiadne inkompatibility s infúznymi súpravami alebo infúznymi pomôckami z PVC, PE, polyuretánu, polybutadiénu, akrylonitrilbutadiénstyrénu, polykarbonátu, polyéteruretánu, fluórovaného

etylénpropylénu alebo z polytetrafluóretylénu, ktoré prichádzajú do kontaktu s liekom, a s membránami filtrov zloženými z polyétersulfónu alebo polysulfónu.

Likvidácia

Polivy je určený len na jednorazové použitie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/19/1388/001
EU/1/19/1388/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. januára 2020



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.