PEMETREXED STADA 25 MG/ML INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 1x40 ml/1000 mg (liek.inj.skl.)

tiny je uvedená v tabuľke 3. Pacienti musia prerušiť liečbu pri výskyte neurotoxicity 3.alebo 4. stupňa.

Tabuľka 3 – Modifikácia dávky pemetrexedu (v monoterapii alebo v kombinácii) a cisplatiny – Neurotoxicita
Stupeň CTCa	Dávka pemetrexedu (mg/m2)	Dávka cisplatiny (mg/m2)
0 – 1	100 % predchádzajúcej dávky	100 % predchádzajúcej dávky
2	100 % predchádzajúcej dávky	50 % predchádzajúcej dávky

^a Všeobecné kritériá toxicity (CTC) podľa „National Cancer Institute“ (v2.0; NCI 1998)

Liečba pemetrexedom musí byť prerušená, ak sa u pacienta vyskytne hematologická alebo nehematologická toxicita 3. alebo 4. stupňa po 2 redukciách dávky alebo okamžite, ak sa vyskytne neurotoxicita 3. alebo 4. stupňa.

Staršíľudia: V klinických štúdiách neboli zistené žiadne údaje, aby pacienti vo veku 65 rokov a starší mali vyššie riziko nežiaducich účinkov v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov. Nie je nutné žiadne zníženie dávky okrem prípadov, ak sa odporúča pre všetkých pacientov.

Pediatrická populácia
Použitie pemetrexedu pri liečbe malígneho mezoteliómu pleury a nemalobunkového karcinómu pľúc sa netýka pediatrickej populácie.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek: (Štandardný Cockcroftov a Gaultov vzorec alebo glomerulárna filtrácia meraná metódou klírensu Tc99m-DPTA v sére): Pemetrexed sa primárne vylučuje v nezmenenej forme obličkami. V klinických štúdiách nebola u pacientov s klírensom kreatinínu ≥ 45 ml/min potrebná žiadna úprava dávky okrem úprav, odporúčaných pre všetkých pacientov. Nie sú dostatočné údaje o použití pemetrexedu u pacientov s klírensom kreatinínu pod 45 ml/min a preto sa použitie pemetrexedu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie pečene: Nebol zistený žiadny vzťah medzi AST (SGOT), ALT (SGPT) alebo celkovým bilirubínom a farmakokinetikou pemetrexedu. Avšak pacienti s poruchou funkcie pečene s bilirubínom > 1,5-krát ako horná hranica normy a/alebo aminotransferázami > 3,0-krát ako horná hranica normálnych hodnôt (hepatálne metastázy neprítomné) alebo > 5,0-krát ako je horná hranica normálnych hodnôt (hepatálne metastázy prítomné) neboli doteraz špeciálne skúmaní.

Spôsob podávania
Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podávaním pemetrexedu, pozri časť 6.6.

Pemetrexed sa má podávať ako intravenózna infúzia počas 10 minút v prvý deň každého 21-
denného cyklu. Pokyny na rekonštitúciu a zriedenie pemetrexedu pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Dojčenie (pozri časť 4.6).

Súbežná vakcinácia proti žltej zimnici (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pemetrexed môže utlmiť funkciu kostnej drene, čoho výsledkom je neutropénia, trombocytopénia a
anémia (alebo pancytopénia) (pozri časť 4.8). Potlačenie tvorby kostnej drene predstavuje obvykle toxicitu, ktorá limituje veľkosť použitej dávky. Pacienti musia byť sledovaní z hľadiska útlmu kostnej drene počas liečby a pemetrexed nesmie byť podaný pacientom, pokiaľ sa absolútny počet neutrofilov (ANC) nevráti na hodnotu ≥ 1 500 buniek/mm³ a počet doštičiek na ≥ 100 000 buniek/mm³. Zníženie dávky v nasledujúcom cykle závisí od hodnôt absolútneho počtu neutrofilov v čase najhlbšieho poklesu, počtu doštičiek a maximálnej nehematologickej toxicity vyskytujúcej sa v predchádzajúcom cykle (pozri časť 4.2).

Bolo zaznamenaných menej redukcií a hematologickej toxicity stupňa 3/4 a nehematologickej toxicity ako je neutropénia, febrilná neutropénia a infekcia s neutropéniou stupňa 3/4, ak boli pred liečbou podávané kyselina listová a vitamín B12. Preto musia byť všetci pacienti liečení pemetrexedom poučení, aby užívali profylakticky kyselinu listovú a vitamín B₁₂ s cieľom znížiť toxicitu súvisiacu s liečbou (pozri časť 4.2).

Kožné reakcie boli zaznamenané u pacientov, ktorí nedostávali pred liečbou kortikosteroidy.
Podávanie dexametazónu (alebo ekvivalentného kortikosteroidu) pred liečbou pemetrexedom môže
znížiť výskyt a závažnosť kožných reakcií (pozri časť 4.2).

Nebol študovaný dostatočný počet pacientov s klírensom kreatinínu pod 45 ml/min. Preto sa použitie
pemetrexedu u pacientov s klírensom kreatinínu < 45 ml/min neodporúča (pozri časť 4.2).

Pacienti s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu 45 až 79 ml/min) sa
musia vyvarovať užívania nesteroidových antiflogistík (NSAID), ako je ibuprofen a kyselina
acetylsalicylová (> 1,3 g denne), 2 dni pred, v deň a 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.5).
Pacienti s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou, vhodní na liečbu pemetrexedom,
majú prerušiť užívanie NSAID s dlhšími polčasmi vylučovania najmenej 5 dní pred, v deň a najmenej
2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.5).

V súvislosti s pemetrexedom samotným alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami boli hlásené
závažné renálne príhody, vrátane akútneho renálneho zlyhania. Mnoho pacientov, u ktorých sa tieto
príhody objavili, malo rizikové faktory na rozvoj renálnych príhod, vrátane dehydratácie alebo už existujúcej hypertenzie alebo diabetu.

Vplyv prítomnosti tekutín v treťom priestore, ako je pleurálny výpotok alebo ascites, na pemetrexed
nie je presne stanovený. Klinické skúšanie 2. fázy s pemetrexedom na 31 pacientoch s ohraničeným
tumorom a stabilným výskytom tekutiny v treťom priestore nepreukázalo žiadny rozdiel
v plazmatických koncentráciách a klírense pemetrexedu normalizovaných podľa dávky oproti
pacientom bez prítomnosti tekutín v treťom priestore. Preto je vhodné pred začatím liečby
pemetrexedom zvážiť drenáž tekutiny z tretieho priestoru, avšak nie je to potrebné.

Ako dôsledok gastrointestinálnej toxicity pemetrexedu podávaného v kombinácii s cisplatinou sa
pozorovala závažná dehydratácia. Preto pacienti musia dostávať adekvátnu antiemetickú liečbu a
primeranú hydratáciu pred a/alebo po podaní liečby.

Menej často boli v priebehu klinických štúdií s pemetrexedom hlásené závažné kardiovaskulárne
príhody vrátane infarktu myokardu a cerebrovaskulárne príhody, hlavne pri podaní v kombinácii s
ďalším cytostatikom. Väčšina pacientov, u ktorých sa pozorovali tieto príhody, mala už existujúce
kardiovaskulárne rizikové faktory (pozri časť 4.8).

U pacientov s rakovinou je častý pokles imunity. Preto sa neodporúča súbežné užívanie živých
oslabených vakcín (pozri časti 4.3 a 4.5).

Pemetrexed môže mať geneticky škodlivé účinky. Pohlavne zrelým mužom sa neodporúča splodiť
dieťa počas liečby a do menej ako 6 mesiacov od ukončenia liečby. Odporúča sa používanie antikoncepčných metód alebo abstinencia. Vzhľadom na možnosť ireverzibilnej infertility spôsobenej liečbou pemetrexedom sa mužom odporúča, aby vyhľadali konzultáciu o možnosti trvalého uchovania spermií pred začiatkom liečby.

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby pemetrexedom používať účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

Prípady radiačnej pneumonitídy boli zaznamenané u pacientov liečených ožarovaním buď pred, počas
alebo po ich liečbe pemetrexedom. U týchto pacientov je potrebná zvláštna pozornosť a opatrnosť pri
užívaní iných rádiosenzibilizujúcich látok.

U pacientov, ktorí podstúpili rádioterapiu pred týždňami až rokmi, boli zaznamenané prípady
radiačného poškodenia typu „recall fenomén“.

4 ml injekčná liekovka Pemetrexedu STADA 25 mg/ml infúzny koncentrát obsahuje približne 13 mg sodíka.
20 ml injekčná liekovka Pemetrexedu STADA 25 mg/ml infúzny koncentrát obsahuje približne 63 mg sodíka.

Má sa vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pemetrexed sa vylučuje v nezmenenej forme hlavne obličkami, a to tubulárnou sekréciou a v menšom
množstve glomerulárnou filtráciou. Súbežné podávanie nefrotoxických liekov (napr. aminoglykozidy,
slučkové diuretiká, zlúčeniny platiny, cyklosporín) môže viesť k oneskorenému klírensu
pemetrexedu. Táto kombinácia sa musí používať s opatrnosťou. Ak je to nevyhnutné, klírens
kreatinínu musí byť prísne monitorovaný.

Súbežné podávanie látok, ktoré sa vylučujú taktiež tubulárnou sekréciou (napr. probenecid, penicilín)
môže viesť k oneskoreniu klírensu pemetrexedu. V prípade kombinovaného podania týchto liekov a
pemetrexedu je potrebné postupovať s opatrnosťou. V prípade potreby musí byť klírens kreatinínu
starostlivo monitorovaný.

U pacientov s normálnymi renálnymi funkciami (klírens kreatinínu ≥ 80 ml/min) môžu vysoké dávky
nesteroidových antiflogistík (NSAID ako je ibuprofen > 1 600 mg/deň) a vyššia dávka kyseliny
acetylsalicylovej (≥ 1,3 g denne) znížiť elimináciu a následne zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov
pemetrexedu. Preto sa pri súbežnom podávaní vyšších dávok NSAID alebo vyššej dávky kyseliny
acetylsalicylovej s pemetrexedom u pacientov s normálnymi renálnymi funkciami (klírens kreatinínu
≥ 80 ml/min) musí postupovať s opatrnosťou.

Pacienti s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu 45 až 79 ml/min) sa
musia vyvarovať súbežného podávania pemetrexedu s NSAID (napr. ibuprofen) alebo vyššej dávky
kyseliny acetylsalicylovej 2 dni pred, v deň a 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.4).

Vzhľadom na nedostatok údajov ohľadom potenciálnej interakcie s NSAID s dlhšími polčasmi, ako sú
piroxikam alebo rofekoxib, je potrebné prerušiť ich podávanie u pacientov s miernou až stredne
závažnou renálnou insuficienciou najmenej 5 dní pred, v deň a najmenej 2 dni po podaní pemetrexedu
(pozri časť 4.4). Ak je potrebné súbežne podávať NSAID, u týchto pacientov je potrebné dôkladne
monitorovať toxicitu, najmä myelosupresiu a gastrointestinálnu toxicitu.

Pemetrexed prechádza obmedzeným pečeňovým metabolizmom. Výsledky in vitro štúdií s ľudskými
pečeňovými mikrozómami ukázali, že sa nedá predpokladať, že pemetrexed spôsobuje klinicky
významnú inhibíciu metabolického klírensu liekov metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, a
CYP1A2.

Interakcie bežné pri všetkých cytotoxických liekoch:
Vzhľadom na zvýšené riziko trombózy u pacientov s rakovinou je použitie antikoagulačnej liečby
časté. Vysoká intraindividuálna variabilita stavu koagulácie počas choroby a možnosť interakcie
medzi perorálnymi antikoagulanciami a protinádorovou chemoterapiou vyžaduje zvýšenú frekvenciu
monitorovania INR (International Normalised Ratio), pokiaľ sa rozhodneme pacienta liečiť
perorálnymi antikoagulanciami.
Kontraindikované súbežné podávanie: Vakcína proti žltej zimnici: riziko fatálnej generalizovanej
postvakcinačnej reakcie (pozri časť 4.3).
Neodporúčané súbežné podávanie: Živé oslabené vakcíny (okrem žltej zimnice, v tomto prípade je
súbežné podávanie kontraindikované): riziko systémového ochorenia s možným fatálnym koncom. Riziko je zvýšené u jedincov, ktorí už majú pokles imunity spôsobený základným ochorením. Použite
inaktivovanú vakcínu, pokiaľ je k dispozícii (poliomyelitída) (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy vo fertilnom veku musia v priebehu liečby pemetrexedom používať účinnú antikoncepciu.
Pemetrexed môže mať geneticky škodlivý účinok. Pohlavne zrelým mužom sa neodporúča splodiť
dieťa počas liečby a do menej ako 6 mesiacov od ukončenia liečby. Odporúča sa používanie antikoncepčných metód alebo abstinencia.

Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití pemetrexedu u gravidných žien, avšak je podozrenie, že pemetrexed, tak ako iné antimetabolity, pravdepodobne spôsobuje závažné vrodené chyby, ak je použitý počas gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Pemetrexed sa nesmie používať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné a po starostlivom zvážení potrieb liečby u matky a rizika pre plod (pozri časť 4.4).

Dojčenie
Nie je známe, či sa pemetrexed vylučuje do materského mlieka a nežiaduce reakcie na
dojča sa nedajú vylúčiť. Dojčenie musí byť počas liečby pemetrexedom ukončené (pozri časť
4.3).

Fertilita
Vzhľadom na možnosť ireverzibilnej infertility spôsobenej liečbou pemetrexedom sa mužom
odporúča, aby vyhľadali konzultáciu o možnosti trvalého uchovania spermií pred začiatkom liečby.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Hlásilo sa však, že pemetrexed môže spôsobovať únavu. Preto musia byť pacienti upozornení, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, ak sa táto udalosť vyskytne.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky v súvislosti s pemetrexedom, použitým či už v monoterapii alebo v kombinácii, sú útlm kostnej drene prejavujúci sa ako anémia, neutropénia, leukopénia, trombocytopénia a gastrointestinálna toxicita prejavujúca sa ako anorexia, nevoľnosť, vracanie, hnačka, zápcha, faryngitíta, mukozitída a stomatitída. Medzi ďalšie nežiaduce účinky patria renálna toxicita, zvýšenie koncentrácie aminotransferáz, alopécia, únava, dehydratácia, vyrážka,
infekcia/sepsa a neuropatia. Medzi zriedkavé patria Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická
epidermálna nekrolýza.

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
Tabuľka nižšie uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov, ktoré boli zaznamenané u viac ako 5 % zo 168 pacientov s mezoteliómom randomizovaných na liečbu cisplatinou a pemetrexedom a zo 163 pacientov s mezoteliómom randomizovaných na liečbu cisplatinou v monoterapii. V oboch
liečebných ramenách bola pacientom bez predošlej chemoterapie pridaná kyselina listová a vitamín
B₁₂.

Nežiaduce reakcie
Stanovenie frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme
(nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej
závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Udalosť*	Pemetrexed/ Cisplatina (n = 168)		Cisplatina (n = 163)
			Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)	Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Pokles neutrofilov/ granulocytov	56,0	23,2	13,5	3,1
		Pokles leukocytov	53,0	14,9	16,6	0,6
		Pokles hemoglobínu	26,2	4,2	10,4	0,0
		Pokles trombocytov	23,2	5,4	8,6	0,0
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Dehydratácia	6,5	4,2	0,6	0,6
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	Neuropatia - senzorická	10,1	0,0	9,8	0,6
	Časté	Porucha chuti	7,7	0,0***	6,1	0,0***
Poruchy oka	Časté	Konjunktivitída	5,4	0,0	0,6	0,0
Poruchy gastrointesti-nálneho traktu	Veľmi časté	Hnačka	16,7	3,6	8,0	0,0
		Vracanie	56,5	10,7	49,7	4,3
		Stomatitída/ Faryngitída	23,2	3,0	6,1	0,0
		Nauzea	82,1	11,9	76,7	5,5
		Anorexia	20,2	1,2	14,1	0,6
		Zápcha	11,9	0,6	7,4	0,6
	Časté	Dyspepsia	5,4	0,6	0,6	0,0
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Vyrážka	16,1	0,6	4,9	0,0
		Alopécia	11,3	0,0***	5,5	0,0***
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté	Vzostup kreatinínu	10,7	0,6	9,8	1,2
		Znížený klírens kreatinínu**	16,1	0,6	17,8	1,8
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Únava	47,6	10,1	42,3	9,2

* pozri „National Cancer Institute” CTC verzia 2 pre každý stupeň toxicity s výnimkou termínu „znížený klírens kreatinínu”.
** ktorý je odvodený z termínu „obličkové/urogenitálne iné”.
*** podľa “National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998) porucha chuti a alopécia sa majú hlásiť len ako 1. alebo 2.stupeň.

Na účely tejto tabuľky bola použitá hraničná hodnota 5 % na zaradenie všetkých udalostí, ktoré mali
podľa ohlasovateľa možnú súvislosť liečbou pemetrexedom a cisplatinou.

Klinicky relevantné všeobecné kritériá toxicity zaznamenané u ≥ 1 % a < 5 % pacientov, ktorí boli
náhodne vybratí (randomizovaní) na liečbu cisplatinou a pemetrexedom, sú: renálne zlyhanie,
infekcia, pyrexia, febrilná neutropénia, zvýšené AST, ALT a GMT, urtikária a bolesť na hrudi.
Klinicky relevantné všeobecné kritériá toxicity zaznamenané u < 1 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu s cisplatinou a pemetrexedom, sú: arytmia a motorická neuropatia.

Tabuľka nižšie uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov, ktoré boli zaznamenané u > 5 %
z 265 pacientov randomizovaných na liečbu pemetrexedom v monoterapii so suplementáciou
kyselinou listovou a vitamínom B₁₂ a u 276 pacientov randomizovaných na liečbu docetaxelom v
monoterapii. Všetci pacienti mali stanovenú diagnózu lokálne pokročilého alebo metastatického
nemalobunkového karcinómu pľúc a predtým boli liečení chemoterapiou.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Udalosť*	Pemetrexed (n = 265)		Docetaxel (n = 276)
			Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)	Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Pokles neutrofilov/ granulocytov	10,9	5,3	45,3	40,2
		Pokles leukocytov	12,1	4,2	34,1	27,2
		Pokles hemoglobínu	19,2	4,2	22,1	4,3
	Časté	Pokles trombocytov	8,3	1,9	1,1	0,4
Poruchy gastrointestinál-neho traktu	Veľmi časté	Hnačka	12,8	0,4	24,3	2,5
		Vracanie	16,2	1,5	12,0	1,1
		Stomatitída/ Faryngitída	14,7	1,1	17,4	1,1
		Nauzea	30,9	2,6	16,7	1,8
		Anorexia	21,9	1,9	23,9	2,5
	Časté	Zápcha	5,7	0,0	4,0	0,0
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	Vzostup SGPT (ALT)	7,9	1,9	1,4	0,0
		Vzostup SGOT (AST)	6,8	1,1	0,7	0,0
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Vyrážka/ Deskvamácia	14,0	0,0	6,2	0,0
	Časté	Pruritus	6,8	0,4	1,8	0,0
		Alopécia	6,4	0,4**	37,7	2,2**
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Únava	34,0	5,3	35,9	5,4
	Časté	Horúčka	8,3	0,0	7,6	0,0

* pozri „National Cancer Institute“ CTC verzia 2 pre každý stupeň toxicity.
** podľa „National Cancer Institute“ CTC (v2.0; NCI 1998) alopécia sa má hlásiť len ako 1. alebo
2.stupeň.

Na účely tejto tabuľky bola použitá hraničná hodnota 5 % na zaradenie všetkých udalostí, ktoré mali
podľa ohlasovateľa možnú súvislosť s liečbou pemetrexedom.

Klinicky relevantné všeobecné kritériá toxicity zaznamenané u ≥ 1 % a < 5 % pacientov, ktorí boli
randomizovaní na liečbu pemetrexedom, sú: infekcia bez neutropénie, febrilná neutropénia, alergická
reakcia/precitlivenosť, zvýšený kreatinín, motorická neuropatia, senzorická neuropatia, multiformný erytém a abdominálna bolesť.

Klinicky relevantné všeobecné kritériá toxicity zaznamenané u < 1 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu pemetrexedom, sú: supraventrikulárne arytmie.

Klinicky relevantné toxicity 3. a 4. stupňa preukázané laboratórnymi vyšetreniami boli podobné pri hodnotení integrovaných výsledkov troch štúdií fázy 2 sledujúcich pemetrexed v monoterapii (n = 164) a štúdie fázy 3 s pemetrexedom v monoterapii (popisovanej vyššie), s výnimkou neutropénie (12,8 % oproti 5,3 %) a zvýšenia alanínaminotransferázy (15,2 % oproti 1,9 %). Tieto rozdiely boli pravdepodobne spôsobené rozdielmi v populácii pacientov, pretože štúdie fázy 2 zahŕňali aj pacientov dovtedy neliečených aj ťažko už liečených pacientov s rakovinou prsníka s už existujúcimi pečeňovými metastázami a/alebo abnormálnymi pečeňovými testami pred liečbou.

Tabuľka nižšie uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov, ktoré môžu súvisieť so skúmaným liekom a ktoré boli zaznamenané u > 5 % z 839 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) randomizovaných na liečbu cisplatinou a pemetrexedom a z 830 pacientov s NSCLC randomizovaných na liečbu cisplatinou a gemcitabínom. Všetci pacienti dostávali skúmanú liečbu ako iniciálnu liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického NSCLC a pacienti v oboch liečebných skupinách boli plne suplementovaní kyselinou listovou a vitamínom B₁₂.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Udalosť**	Pemetrexed/ Cisplatina (n = 839)		Gemcitabín/ Cisplatina (n = 830)
			Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)	Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Pokles hemoglobínu	33,0*	5,6*	45,7*	9,9*
		Pokles neutrofilov/ granulocytov	29,0*	15,1*	38,4*	26,7*
		Pokles leukocytov	17,8	4,8*	20,6	7,6*
		Pokles trombocytov	10,1*	4,1*	26,6*	12,7*
Poruchy nervového systému	Časté	Neuropatia - senzorická	8,5*	0,0*	12,4*	0,6*
		Porucha chuti	8,1	0,0***	8,9	0,0***
Poruchy gastrointestinál-neho traktu	Veľmi časté	Nauzea	56,1	7,2*	53,4	3,9*
		Vracanie	39,7	6,1	35,5	6,1
		Anorexia	26,6	2,4*	24,2	0,7*
		Zápcha	21,0	0,8	19,5	0,4
		Stomatitída/ Faryngitída	13,5	0,8	12,4	0,1
		Hnačka bez kolostómie	12,4	1,3	12,8	1,6
	Časté	Dyspepsia/ Pálenie záhy	5,2	0,1	5,9	0,0
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Alopécia	11,9*	0***	21,4*	0,5***
	Časté	Vyrážka/ Deskvamácia	6,6	0,1	8,0	0,5
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté	Zvýšenie kreatinínu	10,1*	0,8	6,9*	0,5
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Únava	42,7	6,7	44,9	4,9

* P-hodnoty < 0,05 v porovnaní pemetrexedu/cisplatiny s gemcitabínom/cisplatinou, použitím Fisherovho presného testu
** pozri „National Cancer Institute“ CTC (v2.0; NCI 1998) pre každý stupeň toxicity.
*** podľa „National Cancer Institute“ CTC (v2.0; NCI 1998) porucha chuti a alopécia sa majú hlásiť len ako 1. alebo 2. stupeň.

Na účely tejto tabuľky bola použitá hraničná hodnota 5 % na zaradenie všetkých udalostí, ktoré mali
podľa ohlasovateľa možnú súvislosť s liečbou pemetrexedom a cisplatinou.

Klinicky relevantná toxicita zaznamenaná u ≥ 1 % a < 5 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu s cisplatinou a pemetrexedom, zahŕňa: zvýšenie AST, zvýšenie ALT, infekciu, febrilnú neutropéniu, renálne zlyhanie, pyrexiu, dehydratáciu, konjunktivitídu a pokles klírensu kreatinínu. Klinicky relevantná toxicita zaznamenaná u < 1 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu cisplatinou a pemetrexedom, zahŕňa: zvýšenie GGT, bolesť na hrudi, arytmiu a motorickú neuropatiu. Klinicky významné prejavy toxicity s ohľadom na pohlavie boli rovnaké ako v celkovej populácii u pacientov užívajúcich pemetrexed s cisplatinou.

Tabuľka nižšie uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov pravdepodobne súvisiacich
so skúmaným liekom, ktoré boli zaznamenané v klinických štúdiách udržiavacej liečby pemetrexedom
v monoterapii (Štúdia JMEN: n = 663) a v pokračovacej udržiavacej liečbe pemetrexedom
(PARAMOUNT: n = 539) u viac ako 5 % z 800 pacientov randomizovaných na liečbu samotným
pemetrexedom a 402 pacientov randomizovaných na liečbu placebom. Všetkým pacientom pred
podaním chemoterapie na báze platiny diagnostikovali štádium IIIB alebo IV NSCLC. Pacienti v
oboch študovaných ramenách dostávali plnú náhradu kyseliny listovej a vitamínu B₁₂.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Udalosť**	Pemetrexed*** (n = 800)		Placebo*** (n = 402)
			Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)	Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Pokles hemoglobínu	18,0	4,5	5,2	0,5
	Časté	Pokles leukocytov	5,8	1,9	0,7	0,2
		Pokles neutrofilov	8,4	4,4	0,2	0,0
Poruchy nervového systému	Časté	Neuropatia – senzorická	7,4	0,6	5,0	0,2
Poruchy gastrointestinál-neho traktu	Veľmi časté	Nauzea	17,3	0,8	4,0	0,2
		Anorexia	12,8	1,1	3,2	0,0
	Časté	Vracanie	8,4	0,3	1,5	0,0
		Mukozitída / stomatitída	6,8	0,8	1,7	0,0
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	ALT (SGPT) zvýšenie	6,5	0,1	2,2	0,0
		AST (SGOT) zvýšenie	5,9	0,0	1,7	0,0
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Vyrážka/ Deskvamácia	8,1	0,1	3,7	0,0
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Únava	24,1	5,3	10,9	0,7
	Časté	Bolesť	7,6	0,9	4,5	0,0
		Edém	5,6	0,0	1,5	0,0
Poruchy obličiek	Časté	Poruchy obličiek****	7,6	0,9	1,7	0,0

Skratky: ALT = alanínaminotransferáza, AST = aspartátaminotransferázáza; CTCAE = Comon
Terminology Criteria for Adverse Event (Všeobecná terminológia nežiaducich reakcií); NCI =
National Cancer Institute; SGOT = sérová glutámovooxalooctová aminotransferáza; SGPT = sérová
glutámovopyrohroznová aminotransferáza

* Definícia frekvencií: Veľmi časté - ≥ 10 %; Časté - > 5 % a < 10 %. Pre účely tejto tabuľky bola
použitá 5 % hranica pre zaradenie všetkých účinkov, ktoré zaznamenávajúci považoval za súvisiace s
pemetrexedom.
** Pre každý stupeň toxicity pozri NCI CTCAE Criteria (verzia 3.0; NCI 2003). Uvedené hlásené
výskyty sú v súlade s CTCAE, verzia 3,0.
*** v integrovanej tabuľke nežiaducich reakcií sú spojené výsledky klinických štúdii udržiavacej
liečby pemetrexedom JMEN (n = 663) a pokračovania udržiavacej liečby pemetrexedom
PARAMOUNT (n = 539).
**** Slovné spojenie zahŕňa zvýšenú hladinu kreatinínu v sére/krvi, zníženie rýchlosti glomerulárnej
filtrácie, zlyhanie obličiek a renálne/urogenitálne – ostatné.

Klinicky relevantná toxicita (podľa CTC) akéhokoľvek stupňa hlásená u ≥ 1 % a ≤ 5 % pacientov randomizovaných na pemetrexed zahŕňa: febrilnú neutropéniu, infekciu, pokles krvných doštičiek, hnačku, zápchu, alopéciu, pruritus/svrbenie, horúčky (bez neutropénie), ochorenie povrchu oka (vrátane konjunktivitídy), zvýšené slzenie, závrat a motorickú neuropatiu.

Klinicky relevantná toxicita (podľa CTC) akéhokoľvek stupňa hlásená u < 1 % pacientov
randomizovaných na pemetrexed zahŕňa: alergické reakcie/ hypersenzitivitu, multiformný erytém,
supraventikulárnu arytmiu a pľúcnu embóliu.

Bezpečnosť sa hodnotila u pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu pemetrexedom (n = 800).
Výskyt nežiaducich reakcií bol vyhodnotený u pacientov, ktorí dostali udržiavaciu liečbu
pemetrexedom ≤ 6 cyklov (n = 519) v porovnaní s výskytom u pacientov, ktorí dostali liečbu
pemetrexedom > 6 cyklov (n = 281). Nárast nežiaducich reakcií (všetkých stupňov) sa pozoroval pri
dlhodobej expozícii. Signifikantný nárast incidencie neutropénie stupňa 3/4, s možnou súvislosťou s
liečbou podávanou v štúdii, sa pozoroval pri dlhšej expozícii pemetrexedu (≤ 6 cyklov: 3,3 %, > 6
cyklov: 6,4 %: p = 0,046). Neboli zaznamenané žiadne ďalšie štatisticky významné rozdiely medzi
nežiaducimi reakciami stupňa 3/4/5 pri dlhšej expozícii.

Menej často boli v priebehu klinických štúdií s pemetrexedom hlásené závažné kardiovaskulárne a
cerebrovaskulárne príhody, vrátane infarktu myokardu, angíny pectoris, mozgovej príhody a
prechodného ischemického ataku, obyčajne pri podaní v kombinácii s iným cytostatikom. Väčšina
pacientov, u ktorých sa pozorovali tieto príhody, mala už existujúce kardiovaskulárne rizikové faktory.

V priebehu klinických štúdií s pemetrexedom boli hlásené potenciálne závažné, zriedkavé prípady
hepatitídy.

V priebehu klinických štúdií s pemetrexedom bola menej často hlásená pancytopénia.

V klinických štúdiách u pacientov liečených pemetrexedom boli menej často hlásené prípady kolitídy
(vrátane intestinálneho a rektálneho krvácania, niekedy fatálneho, intestinálnej perforácie, intestinálnej
nekrózy a zápalu slepého čreva).

V klinických štúdiách u pacientov liečených pemetrexedom boli menej často hlásené prípady
intersticiálnej pneumonitídy s respiračnou insuficienciou, niekedy fatálne.

U pacientov liečených pemetrexedom boli menej často hlásené prípady edému.

Počas klinických štúdií s pemetrexedom bola menej často hlásená ezofagitída/radiačná ezofagitída.

Počas klinického skúšania s pemetrexedom bola často hlásená sepsa, niekedy so smrteľnými
následkami.

V priebehu pozorovania po uvedení lieku na trh boli u pacientov liečených pemetrexedom hlásené
nasledovné nežiaduce reakcie:

V súvislosti s pemetrexedom samotným alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami boli hlásené
menej časté prípady akútneho renálneho zlyhania (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených ožarovaním buď pred, počas alebo po ich liečbe pemetrexedom boli hlásené
menej časté prípady radiačnej pneumonitídy (pozri časť 4.4).

U pacientov, ktorí podstúpili rádioterapiu v minulosti, boli zaznamenané zriedkavé prípady radiačného
poškodenia typu „recall fenomén“ (pozri časť 4.4).

Menej často boli hlásené prípady periférnej ischémie vedúce niekedy až k nekrózam končatín.

Zaznamenané boli aj zriedkavé prípady tvorby pľuzgierov vrátane Stevensovho-Johnsonovho
syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy, v niektorých prípadoch aj smrteľné.

Zriedkavo bola u pacientov liečených pemetrexedom hlásená hemolytická anémia.

Boli hlásené zriedkavé prípady anafylaktického šoku.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K opísaným symptómom predávkovania patrí neutropénia, anémia, trombocytopénia, mukozitída,
senzorická polyneuropatia a vyrážka. K predpokladaným komplikáciám z predávkovania patrí útlm
kostnej drene manifestujúci sa neutropéniou, trombocytopéniou a anémiou. Taktiež sa môže vyskytnúť
infekcia s horúčkou alebo bez nej, hnačka, a/alebo mukozitída. V prípade podozrenia na
predávkovanie, musia mať pacienti sledovaný krvný obraz a musia dostávať podpornú liečbu podľa
potreby. V liečbe predávkovania pemetrexedom sa musí vziať do úvahy podávanie kyseliny folínovej, vápenatej soli/kyseliny folínovej.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analógy kyseliny listovej, ATC kód: L01BA04

Pemetrexed je antifolátové cytostatikum, cielené na viaceré enzymatické systémy. Pôsobí narušením
rozhodujúcich metabolických procesov závislých od folátov, ktoré sú nevyhnutné pre replikáciu
buniek.

Štúdie in vitro ukázali, že pemetrexed sa správa ako antifolát pôsobiaci na viaceré enzymatické
systémy tým, že inhibuje tymidylát syntetázu (TS), dihydrofolát reduktázu (DHFR) a glycínamid
ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), ktoré sú kľúčovými enzýmami závislými od folátu pre de
novo biosyntézu tymidínu a purínových nukletidov. Pemetrexed je transportovaný do buniek
redukovaným folátovým nosičom aj membránovým folátovým väzbovým proteínovým transportným
systémom. V bunke je pemetrexed rýchlo a efektívne zmenený na polyglutamátové formy enzýmom
folylpolyglutamát syntetázou. Polyglutamátové formy sa zdržujú v bunkách a sú ešte účinnejšie
inhibítory TS a GARFT. Polyglutamácia je proces závislý na čase a koncentrácii, ku ktorému
dochádza v nádorových bunkách a v menšej miere v normálnych tkanivách. Polyglutamátové
metabolity majú zvýšený intracelulárny polčas, čoho výsledkom je prolongovaný účinok lieku v
malígnych bunkách.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s pemetrexedom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre schválené indikácie (pozri časť 4.2).

Klinická účinnosť:

Mezotelióm:

EMPHACIS, multicentrická, randomizovaná, jednoducho zaslepená štúdia fázy 3 s pemetrexedom
plus cisplatina verzus cisplatina u pacientov dovtedy neliečených chemoterapiou s malígnym mezoteliómom pleury ukázala, že pacienti liečený pememtrexedom a cisplatinou mali klinické 2,8-mesačné zlepšenie mediánu prežívania v porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.

Počas štúdie bola pridaná dlhodobá suplementácia nízkymi dávkami kyseliny listovej a vitamínu B₁₂ s cieľom znížiť toxicitu. Primárna analýza štúdie bola vykonaná na populácii pacientov
randomizovaných do liečebnej skupiny, ktorá bola liečená hodnoteným liekom (randomizovaní a
liečení). Bola vykonaná analýza podskupín pacientov, ktorí dostávali suplementáciu kyselinou listovou a vitamínom B₁₂ počas celého priebehu liečby počas štúdie (úplne suplementovaní). Výsledky týchto analýz účinnosti sú uvedené v tabuľke nižšie.'



Účinnosť pemetrexedu v kombinácii s cisplatinou oproti cisplatine
pri malígnom mezotelióme pleury

	Randomizovaní a liečení pacienti		Plne suplementovaní pacienti
Parameter účinnosti	Pemetrexed/ Cisplatina (n = 226)	Cisplatina (n = 222)	Pemetrexed/ Cisplatina (n = 168)	Cisplatina (n = 163)
Medián celkového prežívania (mesiace) (95 % CI)	12,1 (10,0 - 14,4)	9,3 (7,8 - 10,7)	13,3 (11,4 - 14,9)	10,0 (8,4 - 11,9)
Log rank hodnota p*	0,020		0.051
Medián času do progresie tumoru (mesiace) (95 % CI)	5,7 (4,9 - 6,5)	3,9 (2,8 - 4,4)	6,1 (5,3 - 7,0)	3,9 (2,8 - 4,5)
Log rank hodnota p*	0,001		0,008
Čas do zlyhania liečby (mesiace) (95 % CI)	4,5 (3,9 - 4,9)	2,7 (2,1 - 2,9)	4,7 (4,3 - 5,6)	2,7 (2,2 - 3,1)
Log rank hodnota p*	0,001		0,001
Pomer celkovej odpovede** (95 % CI)	41,3 % (34,8 - 48,1)	16,7 % (12,0 - 22,2)	45,5 % (37,8 - 53,4)	19,6 % (13,8 - 26,6)
Fisherova presná hodnota p*	< 0,001		< 0,001

Skratky: CI = interval spoľahlivosti.
* hodnota p odkazuje na porovnanie medzi liečebnými ramenami.
**Rameno pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a liečení (n = 225) a plne suplementovaní (n = 167)

Štatisticky signifikantné zlepšenie klinicky závažných symptómov (bolesť a dyspnoe) spojených
s malígnym mezoteliómom pleury v ramene pemetrexed/cisplatina (212 pacientov) oproti ramenu
s cisplatinou (218 pacientov) bolo preukázané použitím škály symptómov karcinómu pľúc (Lung
Cancer Symptom Scale). Taktiež boli pozorované štatisticky významné rozdiely vo výsledkoch vyšetrení pľúcnych funkcií. Rozdiel medzi liečebnými ramenami bol dosiahnutý zlepšením pľúcnej funkcie v ramene pemetrexed/cisplatina a zhoršením pľúcnej funkcie v čase v kontrolnom ramene.

K dispozícii sú obmedzené údaje u pacientov s malígnym mezoteliómom pleury liečených pemetrexedom v monoterapii. Pemetrexed v dávke 500 mg/m² bol študovaný ako liek v monoterapii u 64 chemoterapiou neliečených pacientov s malígnym mezoteliómom pleury. Celková odpoveď na liečbu bola 14,1 %.

NSCLC, liečba v druhej línii
V multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 s pemetrexedom verzus docetaxelu u pacientov s lokálne pokročilým a metastatickým NSCLC po predchádzajúcej chemoterapii bol preukázaný medián prežívania 8,3 mesiacov u pacientov liečených pemetrexedom (populácia so zámerom byť liečená n = 283) a 7,9 mesiacov u pacientov liečených docetaxelom (populácia so zámerom byť liečená n = 288). Predchádzajúca chemoterapia nezahŕňala pemetrexed. Analýza vplyvu histológie NSCLC na liečebný efekt z hľadiska celkového prežitia vyšla v prospech pemetrexedu oproti docetaxelu pri iných histologických typoch ako s prevahou skvamóznych buniek (n = 399; 9,3 verzus 8,0 mesiacov, dosiahnuté HR = 0,78; 95 % CI = 0,61 - 1,00, p = 0,047) a v prospech docetaxelu pri skvamocelulárnom karcinóme pľúc (n = 172; 6,2 verzus,4 mesiacov, dosiahnuté HR = 1,56; 95 % CI = 1,08 - 2,26, p = 0,018). V rámci histologických podskupín sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu pemetrexedu.

Obmedzené klinické údaje zo samostatnej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy 3
predpokladajú, že údaje o účinnosti (celkové prežitie, prežívanie bez progresie) pre pemetrexed sú
rovnaké medzi pacientmi, predtým liečenými docetaxelom (n = 41) a pacientmi, ktorí predtým
nedostávali liečbu docetaxelom (n = 540).

Účinnosť pemetrexedu a docetaxelu u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc – ITT
populácia

	Pemetrexed	Docetaxel
Čas prežívania (mesiace) • Medián (m) • 95 % CI pre medián • HR • 95 % CI pre HR • hodnota p pre neinferioritu (HR)	(n = 283) 8,3 (7,0 - 9,4)	(n = 288) 7,9 (6,3 - 9,2)
	0,99 (0,82 - 1,20) 0,226
Čas prežívania bez progresie (mesiace) • Medián • HR (95 % CI)	(n = 283) 2,9	(n = 288) 2,9
	0,97 (0,82 - 1,16)
Čas do zlyhania liečby (TTTF - mesiace) • Medián • HR (95 % CI)	(n = 283) 2,3	(n = 288) 2,1
	0,84 (0,71 - 0,997)
Odpoveď(n: kvalifikovaný na odpoveď) • Odpoveď na liečbu (%) (95 % CI) • Stabilizácia ochorenia (%)	(n = 264) 9,1 (5,9 - 13,2) 45,8	(n = 274) 8,8 (5,7 - 12,8) 46,4

Skratky: CI = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; ITT = so zámerom liečiť; n = veľkosť celej
populácie.

NSCLC, liečba v prvej línii
Multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia fázy 3 s pemetrexedom a cisplatinou verzus
gemcitabínom a cisplatinou u pacientov bez predchádzajúcej liečby chemoterapiou s lokálne
pokročilým alebo metastatickým (stupeň IIIb alebo IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC)
ukázala, že pemetrexed spolu s cisplatinou (ITT [Intent-To-Treat – so zámerom liečiť] populácia
n = 862) splnila primárny cieľ a preukázala rovnakú klinickú účinnosť ako gemcitabín s cisplatinou
(ITT n = 863) v celkovom prežívaní (adjustovaný pomer rizík 0,94; 95 % CI = 0,84 - 1,05). Všetci
pacienti zahrnutí do štúdie mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1.
Analýza primárnej účinnosti bola založená na ITT populácii. Analýzy citlivosti hlavných cieľových
parametrov účinnosti boli hodnotené na populácii kvalifikovanej protokolom (PQ). Analýzy účinnosti
pre PQ populáciu boli zhodné s analýzami pre ITT populáciu a podporujú noninferioritu AC verzus GC.
Prežívanie bez progresie (PFS) a celková odpoveď na liečbu boli podobné medzi liečebnými
ramenami: medián PFS bol 4,8 mesiacov pre pemetrexed s cisplatinou verzus 5,1 mesiacov pre
gemcitabín s cisplatinou (adjustovaný pomer rizík 1,04; 95 % CI = 0,94 - 1,15) a celková odpoveď na
liečbu bola 30,6 % (95 % CI = 27,3 - 33,9) pre pemetrexed s cisplatinou verzus 28,2 % (95 % CI = 25,0 - 31,4) pre gemcitabín s cisplatinou. PFS údaje sa čiastočne potvrdili nezávislým preskúmaním (na preskúmanie bolo náhodne vybraných 400/1 725 pacientov).
Analýza vplyvu histológie NSCLC na celkové prežitie ukázala klinicky významné rozdiely v prežívaní podľa histológie, pozri tabuľku nižšie.

Účinnosť pemetrexed + cisplatina vs. gemcitabín + cisplatina v prvej línii nemalobunkového
karcinómu pľúc – ITT populácia a histologické podskupiny.

ITT populácia a histologické podskupiny	Medián celkového prežitia v mesiacoch (95 % CI)				Adjustovaný pomer rizík (HR) (95 % CI)	p-hodnota superiority
	Pemetrexed + Cisplatina		Gemcitabín + Cisplatina
ITT populácia (n = 1725)	10,3 (9,8 – 11,2)	n = 862	10,3 (9,6 – 10,9)	n = 863	0,94a (0,84 – 1,05)	0,259
Adenokarcinóm (n = 847)	12,6 (10,7 – 13,6)	n = 436	10,9 (10,2 –11,9)	n = 411	0,84 (0,71–0,99)	0,033
Veľkobunkový karcinom pľúc (n = 153)	10,4 (8,6 – 14,1)	n = 76	6,7 (5,5 – 9,0)	n = 77	0,67 (0,48–0,96)	0,027
Iné (n = 252)	8,6 (6,8 – 10,2)	n = 106	9,2 (8,1 – 10,6)	n = 146	1,08 (0,81–1,45)	0,586
Skvamocelulárny karcinóm pľúc  (n = 473)	9,4 (8,4 – 10,2)	n = 244	10,8 (9,5 – 12,1)	n = 229	1,23 (1,00–1,51)	0,050

Skratky: CI = interval spoľahlivosti; ITT = so zámerom liečiť; n = veľkosť celej populácie.
^a Štatisticky signifikantná pre noninferioritu, s celkovým intervalom spoľahlivosti pre HR výrazne pod
1,17645 hranicou noninferiority (p < 0,001).

Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu pemetrexedu
s cisplatinou v rámci histologických podskupín.
Pacienti liečení pemetrexedom a cisplatinou potrebovali menej transfúzií (16,4 % verzus 28,9 %,p < 0,001), transfúzií červených krviniek (16,1 % verzus 27,3 %, p < 0,001) a transfúzií krvných doštičiek (1,8 % verzus 4,5 %, p = 0,002). Pacienti potrebovali tiež podávanie nižších dávok erytropoetínu/darbopoetínu (10,4 % verzus 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % verzus 6,1 %, p = 0,004) a liekov s obsahom železa (4,3 % verzus 7,0 %, p = 0,021).

NSCLC, udržiavacia liečba

JMEN
Multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 (JMEN)
porovnávala účinnosť a bezpečnosť udržiavacej liečby pemetrexedom spolu s najlepšou možnou
podpornou liečbou (BSC) (n = 441) a podávaním placeba spolu s BSC (n = 222) u pacientov s lokálne
pokročilým (štádium IIIB) alebo metastázujúcim (štádium IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc
(NSCLC), u ktorých nedošlo ku progresii po 4 cykloch terapie prvej línie dvojkombináciou
obsahujúcou cisplatinu alebo karboplatinu v kombinácii s gemcitabínom, paklitaxelom alebo
docetaxelom. Kombinovaná liečba obsahujúca v prvej línii dvojkombináciu s pemetrexedom nebola
zahrnutá. Všetci pacienti, ktorí sa zúčastnili tejto štúdie mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1.
Udržiavacia liečba sa pacientom podávala do progresie choroby. Účinnosť a bezpečnosť sa merali od
začiatku randomizácie po ukončení (indukčnej) terapie prvej línie. Stredná hodnota počtu cyklov
podaných pacientom bola 5 cyklov udržiavacej liečby pemetrexedom a 3,5 cyklu podávania placeba.
Celkovo 213 pacientov (48,3 %) dokončilo ≥ 6 cyklov a 103 pacientov (23,4 %) dokončilo ≥ 10
cyklov liečby pemetrexedom.

Štúdia dosiahla svoj primárny cieľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v skupine s
pemetrexedom oproti skupine s placebom (n = 581, nezávisle hodnotená populácia, medián 4,0
mesiacov, resp. 2,0 mesiacov) (pomer rizík = 0,60, 95 % CI = 0,49 - 0,73, p < 0,00001). Nezávislé
hodnotenie pacientských skenov potvrdilo závery hodnotenia PFS zo strany skúšajúcich. Stredná
hodnota celkovej doby prežitia (OS) pre celú populáciu (n = 663) bola v skupine s pemetrexedom 13,4 mesiacov a v skupine s placebom 10,6 mesiacov, pomer rizík = 0,79 (95 %, CI = 0,65 - 0,95, p =
0,01192).

V súlade s inými štúdiami s pemetrexedom sa v štúdii JMEN pozoroval rozdiel účinnosti s ohľadom
na histológiu NSCLC. U pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho (n
= 430, nezávisle hodnotená populácia) bola stredná hodnota celkovej doby prežívania bez progresie
(PFS) pri pemetrexede 4,4 mesiace a v skupine s placebom 1,8 mesiaca, pomer rizík = 0,47 (95 %
CI = 0,37 - 0,60, p = 0,00001). Stredná hodnota celkovej doby prežitia (OS) u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho (n = 481) bola v skupine s pemetrexedom 15,5
mesiacov a v skupine s placebom 10,3 mesiacov (pomer rizík = 0,70 (95 % CI = 0,56 - 0,88, p = 0,002). Stredná hodnota (OS) vrátane indukčnej fázy bola u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho v skupine s pemetrexedom 18,6 mesiacov a v skupine s placebom 13,6 mesiacov pomer rizík = 0,71 (95 % CI = 0,56 - 0,88; p = 0,002). U pacientov s karcinómom skvamózneho histologického typu nenaznačujú výsledky PFS ani OS výhodu liečby pemetrexedom oproti placebu.

Medzi histologickými podskupinami sa v bezpečnostnom profile pemetrexedu nepozorovali žiadne
klinicky signifikantné rozdiely.

PARAMOUNT
Mutlicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3
(PARAMOUNT) porovnávala účinnosť a bezpečnosť pokračovacej udržiavacej liečby pemetrexedom
s BSC (n = 359) oproti liečbe placebom s BSC (n = 180) u pacientov s lokálne pokročilým (v štádiu
IIIB) alebo metastatickým (v štádiu IV) NSCLC iného histologického typu, ako prevažne zo
skvamóznych buniek, u ktorých nedošlo k progresii ochorenia po 4 cykloch prvej línie liečby
dvojkombináciou pemetrexedu s cisplatinou. Z celkového počtu 939 pacientov liečených
pemetrexedom v kombinácii s cisplatinou bolo 539 pacientov randomizovaných na udržiavaciu liečbu
pemetrexedom alebo placebom. Z randomizovaných pacientov odpovedalo na liečbu 44,9 %
úplne/čiastočne a u 51,9 % došlo ku stabilizácii ochorenia po liečbe dvojkombináciou pemetrexedu s
cisplatinou. Pacienti, ktorí boli randomizovaní na udržiavaciu liečbu museli mať výkonnostný stav
podľa ECOG 0 alebo 1. Medián času trvania od začiatku liečby pemetrexedom spolu s cisplatinou do
začiatku udržiavacej liečby bol 2,96 mesiacov rovnako v skupine s pemetrexedom aj v skupine s
placebom. Randomizovaní pacienti dostávali udržiavaciu liečbu, kým trvala progresia ochorenia.
Účinnosť a bezpečnosť sa merali od randomizácie po ukončení prvej línie (indukčnej) liečby. Stredné
hodnoty počtu podaných cyklov boli 4 cykly udržiavacej liečby pemetrexedom a 4 cykly placeba.
Celkovo ukončilo ≥ 6 cyklov udržiavacej liečby pemetrexedom 169 pacientov (47,1 %), čo
predstavovalo minimálne 10 úplných cyklov s pemetrexedom.

Štúdia dosiahla svoj primárny cieľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v skupine s
pemetrexedom oproti skupine s placebom (n = 472, nezávisle hodnotená populácia, medián 3,9
mesiacov resp. 2,6 mesiaca) (pomer rizík = 0,64, 95 % CI = 0,51 - 0,81, p < 0,0002). Nezávislé
hodnotenie pacientskych skenov potvrdilo závery hodnotenia PFS zo strany skúšajúcich.
U randomizovaných pacientov, podľa meraní od začiatku indukčnej liečby prvej línie pemetrexedom s
cisplatinou, bol podľa hodnotení skúšajúcich medián PFS 6,9 mesiaca v skupine s pemetrexedom a 5,6
mesiaca v skupine s placebom (pomer rizík = 0,59 95 % CI = 0,47 - 0,74).

Liečba pemetrexedom, následne po indukčnej liečbe s pemetrexedom a cisplatinou (4 cykly), bola
štatisticky lepšia než liečba placebom pre OS (medián 13,9 mesiacov oproti 11,0 mesiacom, pomer
rizík = 0,78; 95 % CI = 0,64 – 0,96; p = 0,0195). V čase tejto konečnej analýzy prežitia bolo nažive
alebo sa stratilo z pozorovania 28,7 % pacientov v ramene s pemetrexedom oproti 21,7 % v ramene s
placebom. Relatívna liečebná efektivita pemetrexedu bola vnútorne konzistentná medzi podskupinami
(vrátane štádia ochorenia, odpovede na indukčnú liečbu, ECOG PS, fajčiarskeho stavu, pohlavia ,
histológie a veku) a podobná k tej, ktorá bola pozorovaná v neupravených analýzach OS a PFS. 1-
ročné a 2-ročné prežívanie u pacientov užívajúcich pemetrexed bolo 58 % a 32 % oproti 45 % a 21 %
u pacientov s placebom. Medián OS od začiatku prvolíniovej indukčnej liečby s pemetrexedom a
cisplatinou bol 16,9 mesiacov u pacientov v ramene s pemetrexedom oproti 14,0 mesiacov v ramene s
placebom (pomer rizík = 0,78; 95 % CI = 0,64 – 0,96). Percento pacientov, ktorí po ukončení štúdie
pokračovali v liečbe bolo 64,3 % pre pemetrexed a 71,7 % pre placebo.

Bezpečnostné profily udržiavacej liečby pemetrexedom z dvoch klinických štúdií JMEN a
PARAMOUNT boli podobné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po podaní lieku v monoterapii boli hodnotené u 426
pacientov s rozličnými malígnymi solídnymi tumormi v dávkach od 0,2 do 838 mg/m² podaných v
infúzii počas 10 minút. Distribučný objem pemetrexedu v ustálenom stave je 9 l/m². Štúdie in vitro
ukazujú, že približne 81 % pemetrexedu sa viaže na plazmatické proteíny. Táto väzba nebola výrazne
ovplyvnená rôznymi stupňami renálneho poškodenia. Pemetrexed sa podrobuje v obmedzenej miere
pečeňovému metabolizmu. Pemetrexed je primárne eliminovaný močom, pričom 70 % až 90 % dávky
sa vylúči močom v nezmenenej forme v priebehu prvých 24 hodín od podania. Štúdie in vitro
naznačujú, že pemetrexed sa aktívne vylučuje pomocou OAT3 (organického aniónového transportéra
3). Celkový systémový klírens pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminačný polčas z plazmy je 3,5 hodín,
u pacientov s normálnou obličkovou funkciou (klírens kreatinínu 90 ml/min). Variabilita v klírense
medzi pacientmi je mierna, a to 19,3 %. Celková systémová expozícia pemetrexedu (AUC) a
maximálna plazmatická koncentrácia sa proporcionálne zvyšujú s dávkou. Farmakokinetika
pemetrexedu je rovnaká aj po viacerých liečebných cykloch.

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nie sú ovplyvnené súčasným podávaním cisplatiny.
Suplementácia perorálnou kyselinou listovou a intramuskulárnym vitamínom B12 neovplyvňujú
farmakokinetiku pemetrexedu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Podanie pemetrexedu gravidným myšiam viedlo k zníženiu schopnosti vývoja plodu, zníženiu
hmotnosti plodu, nekompletnej osifikácii niektorých kostných štruktúr, k rázštepu podnebia.

Podanie pemetrexedu samcom myší viedlo k reprodukčnej toxicite charakterizovanej redukciou
výskytu fertility a testikulárnou atrofiou. V 9-mesačnej štúdii s použitím intravenóznej bolusovej
injekcie vykonanej na psoch plemena bígl bol pozorovaný testikulárny nález (degenerácia/nekróza
semenotvorného epitelu). To naznačuje, že pemetrexed môže poškodiť mužskú fertilitu. Ženská
fertilita nebola skúmaná.

Pemetrexed nebol mutagénny v in vitro teste chromozómových aberácií na ovariálnych bunkách čínskeho škrečka ani v Amesovom teste. V in vivo mikronukleárnom teste na myšiach bolo zistené, že
pemetrexed je klastogénny.

Štúdie hodnotiace karcinogénny potenciál pemetrexedu neboli vykonané.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

manitol
acetylcysteín
hydroxid sodný (na úpravu pH)
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Pemetrexed je fyzikálne inkompatibilný s rozpúšťadlami obsahujúcimi vápnik, vrátane laktátového
Ringerovho roztoku a Ringerovho roztoku. Nevykonali sa iné štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka
30 mesiacov
Po prvom otvorení použite okamžite.

Infúzne roztoky
Ak sú pripravené podľa pokynov pre riedené infúzne roztoky PEMETREXEDu neobsahujú žiadne antimikrobiálne konzervačné látky. Chemická a fyzikálna stabilita infúznych roztokov pemetrexedu bola preukázaná počas 72 hodín pri chladiacej teplote 2 °C až 8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas uchovávania a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a zvyčajne nemajú byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote od 2 °C do 8 °C, pokiaľ sa riedenie neuskutoční pri kontrolovaných a overených aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorená injekčná liekovka
Uchovávajte v chladničke pri teplote od 2 °C do 8 °C.
Neuchovávajte v mrazničke.
Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Koncentrát je plnený do injekčných liekoviek z číreho skla typ I s chlórbutylovou gumenou zátkou typ I obalenou fluórpolymérom a hliníkovými vyklápacími viečkami.

Každá injekčná liekovka obsahuje 25 mg/ml pemetrexedu.

Balenie po 1 x 4 ml injekčnej liekovke.
Balenie po 1 x 20 ml injekčnej liekovke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

1. Použite aseptické techniky počas riedenia pemetrexedu na podanie intravenóznej infúzie.

2. Vypočítajte dávku a počet potrebných injekčných liekoviek Pemetrexedu STADA. Každá
injekčná liekovka obsahuje zvýšené množstvo pemetrexedu na uľahčenie podania deklarovanej dávky.

3. Príslušný objem roztoku pemetrexedu musí byť ďalej riedený s 9 mg/ml injekčného roztoku chloridu sodného (0,9 %) na 100 ml bez konzervačných látok a podaný ako intravenózna infúzia počas 10 minút.

4. Infúzne roztoky pemetrexedu pripravené podľa vyššie uvedeného návodu sú kompatibilné s
polyvinylchloridovými a polyolefínovými infúznymi súpravami a infúznymi vakmi.

5. Lieky na parenterálnu aplikáciu pred aplikáciou sa majú vizuálne skontrolovať na prítomnosť
pevných častíc a zmenu sfarbenia. Ak spozorujete pevné častice, neaplikujte.

6. Roztoky pemetrexedu sú určené len na jednorazové použitie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Príprava a opatrenia pri podávaní: Tak ako pri iných potenciálne toxických protinádorových liekoch, ako aj pri zaobchádzaní s infúznymi roztokmi pemetrexedu a ich príprave sa má postupovať s opatrnosťou. Odporúča sa použitie rukavíc. Ak sa roztok pemetrexedu dostane do kontaktu s kožou, umyte kožu ihneď a dôkladne mydlom a vodou. Ak sa roztoky pemetrexedu dostanú do kontaktu so sliznicami, dôkladne ich opláchnite vodou. Pemetrexed nie je vezikancium. V prípade extravazácie pemetrexedu neexistuje špecifické antidotum. Bolo hlásených niekoľko prípadov extravazácie pemetrexedu, ktoré hodnotiaci lekár nepovažoval za závažné. Extravazácia sa má zvládnuť pomocou lokálnych štandardných postupov ako pri iných nevezikanciách.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg. č.: 44/0058/16-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

02/2016