PEMETREXED ACCORD 25 MG/ML KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK con inf 1x40 ml/1000 mg (liek.inj.skl.)

podávané kyselina listová a vitamín B12. Preto musia byť všetci pacienti liečení pemetrexedom poučení, aby užívali profylakticky kyselinu listovú a vitamín B12 za účelom zníženia toxicity súvisiacej s liečbou (pozri časť 4.2).

Kožné reakcie boli zaznamenané u pacientov, ktorí nedostávali pred liečbou kortikosteroidy. Podávanie dexametazónu (alebo ekvivalentného kortikosteroidu) pred liečbou pemetrexedom môže znížiť výskyt a závažnosť kožných reakcií (pozri časť 4.2).

Nebol študovaný dostatočný počet pacientov s klírensom kreatinínu pod 45 ml/min. Preto sa použitie
pemetrexedu u pacientov s klírensom kreatinínu < 45 ml/min neodporúča (pozri časť 4.2).

Pacienti s miernou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu 45 – 79 ml/min) sa musia vyvarovať užívania nesteroidových antiflogistík (NSA), ako je ibuprofén a kyselina acetylsalicylová (> 1,3 g denne), 2 dni pred, v deň podania a 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť
4.5).

Pacienti s miernou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou, vhodní na liečbu pemetrexedom, majú
prerušiť užívanie NSA s dlhšími polčasmi vylučovania najmenej 5 dní pred, v deň podania a najmenej
2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.5).

V súvislosti s pemetrexedom samotným alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami boli hlásené závažné renálne príhody, vrátane akútneho renálneho zlyhania. Mnoho pacientov, u ktorých sa tieto príhody objavili, malo rizikové faktory pre rozvoj renálnych príhod, vrátane dehydratácie alebo pre- existujúcej hypertenzie alebo diabetes. Pri samostatnom používaní pemetrexedu alebo jeho používaní s inými chemoterapeutickými liekmi bol po uvedení na trh hlásený aj nefrogenický diabetes insipidus a tubulárna nekróza obličiek. Väčšina z týchto príhod ustúpila po prerušení liečby pemetrexedom. U pacientov je potrebné pravidelne kontrolovať symptómy akútnej tubulárnej nekrózy, zníženej funkcie obličiek a prejavy a symptómy nefrogenického diabetu insipidus (napr. hypernatriémia).

Vplyv prítomnosti tekutín v treťom priestore, ako je pleurálny výpotok alebo ascites, na pemetrexed nie je presne stanovený. Klinické skúšanie 2. fázy s pemetrexedom na 31 pacientoch s  ohraničeným tumorom a stabilným výskytom tekutiny v treťom priestore nepreukázalo žiadny rozdiel
v plazmatických koncentráciách a klírense pemetrexedu normalizovaných podľa dávky oproti pacientom bez prítomnosti tekutín v treťom priestore. Preto je vhodné pred začatím liečby pemetrexedom zvážiť drenáž tekutiny z tretieho priestoru, avšak táto nemusí byť nutná.

Ako dôsledok gastrointestinálnej toxicity pemetrexedu podávaného v kombinácii s cisplatinou sa
pozorovala závažná dehydratácia. Preto pacienti musia dostávať adekvátnu antiemetickú terapiu
a primeranú hydratáciu pred a/alebo po podaní liečby.

Menej často boli v priebehu klinických štúdií s pemetrexedom hlásené závažné kardiovaskulárne
príhody vrátane infarktu myokardu a cerebrovaskulárne príhody, hlavne pri podaní v kombinácii
s ďalším cytostatikom. Väčšina pacientov, u ktorých sa pozorovali tieto príhody, mala preexistujúce kardiovaskulárne rizikové faktory (pozri časť 4.8).

U pacientov s rakovinou je častý pokles imunity. Preto sa neodporúča súbežné používanie živých oslabených vakcín (pozri časti 4.3 a 4.5).

Pemetrexed môže mať geneticky škodlivé účinky. Pohlavne zrelým mužom sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a do 6 mesiacov od ukončenia liečby. Odporúča sa používanie antikoncepčných metód alebo abstinencia. Vzhľadom na možnosť ireverzibilnej infertility spôsobenej liečbou pemetrexedom sa mužom odporúča, aby vyhľadali konzultáciu o možnosti trvalého uchovania spermií pred začiatkom liečby.

Ženy v plodnom veku musia počas liečby pemetrexedom používať účinnú antikoncepčnú metódu
(pozri časť 4.6).

Prípady radiačnej pneumonitídy boli zaznamenané u pacientov liečených ožarovaním buď pred, počas alebo po ich liečbe pemetrexedom. U týchto pacientov je potrebná zvláštna pozornosť a opatrnosť pri používaní iných rádiosenzibilizujúcich látok.

U pacientov, ktorí podstúpili rádioterapiu pred týždňami až rokmi, boli zaznamenané prípady
radiačného poškodenia typu „recall fenomén“.

Pomocné látky

Pemetrexed Accord 100 mg  práš ok na  i nf úzny  koncentrát
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej injekčnej liekovke, t. j. v podstate
zanedbateľné množstvo sodíka.

Pemetrexed Accord 500 mg  práš ok na  i nf úzny  koncentrát
Tento liek obsahuje 54 mg sodíka jednej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 2,7 % WHO odporúčaného
maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Pemetrexed Accord 1000 mg práš ok na  i nfúzny  koncent rát
Tento liek obsahuje 108 mg sodíka jednej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 5,4 % WHO
odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pemetrexed sa vylučuje v nezmenenej forme hlavne obličkami, a to tubulárnou sekréciou a v menšom množstve glomerulárnou filtráciou. Štúdie in vitro preukázali, že pemetrexed sa aktívne vylučuje pomocou OAT3 (organického aniónového transportéra 3). Súbežné podávanie nefrotoxických látok (napr. aminoglykozidy, kľučkové diuretiká, zlúčeniny platiny, cyklosporín) môže viesť
k oneskorenému klírensu pemetrexedu. Táto kombinácia sa musí používať s opatrnosťou. Ak je to nevyhnutné, klírens kreatinínu musí byť prísne monitorovaný.

Súbežné podávanie látok, ktoré sa vylučujú taktiež tubulárnou sekréciou (napr. probenecid, penicilín)
môže viesť k oneskoreniu klírensu pemetrexedu. V prípade kombinovaného podania týchto liekov a pemetrexedu je nutné postupovať s opatrnosťou. V prípade potreby musí byť klírens kreatinínu
starostlivo monitorovaný.

U pacientov s normálnymi renálnymi funkciami (klírens kreatinínu ³ 80 ml/min) môžu vysoké dávky nesteroidových antiflogistík (NSA, ako je ibuprofén > 1600 mg/deň) a vyššia dávka kyseliny acetylsalicylovej (³ 1,3 g denne) znížiť elimináciu a následne zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov pemetrexedu. Preto sa pri súbežnom podávaní vyšších dávok NSA alebo vyššej dávky kyseliny acetylsalicylovej s pemetrexedom u pacientov s normálnymi renálnymi funkciami (klírens kreatinínu ³
80 ml/min) musí postupovať s opatrnosťou.

Pacienti s miernou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu 45 – 79 ml/min) sa musia vyvarovať súbežného podávania pemetrexedu s NSA (napr. ibuprofén) alebo vyššej dávky kyseliny acetylsalicylovej 2 dni pred, v deň podania a 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.4).

Vzhľadom na nedostatok dát ohľadom potenciálnej interakcie s NSA s dlhšími polčasmi, ako sú piroxikam alebo rofekoxib, je potrebné  prerušiť ich podávanie u pacientov s miernou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou najmenej 5 dní pred, v deň podania a najmenej 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.4). Ak je potrebné súbežne podávať NSA, u týchto pacientov je potrebné dôkladne monitorovať toxicitu, najmä myelosupresiu a gastrointestinálnu toxicitu.

Pemetrexed prechádza obmedzeným pečeňovým metabolizmom. Výsledky z in vitro štúdií s ľudskými pečeňovými mikrozómami ukázali, že sa nedá predpokladať, že pemetrexed spôsobuje klinicky významnú inhibíciu metabolického klírensu liekov metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, a CYP1A2.

I nterakcie bežné u všetkých cytotoxických liekov
Vzhľadom na zvýšené riziko trombózy u pacientov s rakovinou je použitie antikoagulačnej liečby časté. Vysoká intraindividuálna variabilita stavu koagulácie počas choroby a možnosť interakcie medzi perorálnymi antikoagulanciami a protinádorovou chemoterapiou vyžaduje zvýšenú frekvenciu monitorovania INR (International Normalised Ratio), pokiaľ sa rozhodneme pacienta liečiť perorálnymi antikoagulanciami.
Kontraindikované súbežné podávanie: Vakcína proti žltej zimnici: riziko fatálnej generalizovanej
postvakcinačnej reakcie (pozri časť 4.3).
Neodporučené súbežné podávanie: Živé oslabené vakcíny (okrem žltej zimnice, v tomto prípade je súbežné podávanie kontraindikované): riziko systémovej reakcie s možným fatálnym koncom. Riziko je zvýšené u jedincov, ktorí už majú pokles imunity spôsobený základným ochorením. Použite inaktivovanú vakcínu, pokiaľ je k dispozícii (poliomyelitída) (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženyvplodnomveku/ antikoncepciaumužovažien
Ženy v plodnom veku musia v priebehu liečby pemetrexedom používať účinnú antikoncepciu. Pemetrexed môže mať geneticky škodlivý účinok. Pohlavne zrelým mužom sa neodporúča splodiť
dieťa počas liečby a do 6 mesiacov od ukončenia liečby. Odporúča sa používanie antikoncepčných
metód alebo abstinencia.

Gravidita
Neexistujú údaje o použití pemetrexedu u gravidných žien, avšak je podozrenie, že pemetrexed, tak ako iné antimetabolity, pravdepodobne spôsobuje závažné vrodené chyby, keď je použitý počas
gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Pemetrexed sa nesmie
používať v gravidite, pokiaľ to nie je nevyhnutné a po starostlivom zvážení potrieb liečby u matky a rizika pre plod (pozri časť 4.4).

Dojčenie
Nie je známe, či sa pemetrexed vylučuje do ľudského materského mlieka a nežiaduce reakcie na dojčené dieťa sa nedajú vylúčiť. Dojčenie musí byť počas liečby pemetrexedom prerušené (pozri časť
4.3).

Fertilita
Vzhľadom na možnosť ireverzibilnej infertility spôsobenej liečbou pemetrexedom sa mužom odporúča, aby vyhľadali konzultáciu o možnosti trvalého uchovania spermií pred začiatkom liečby.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pemetrexed Accord nemá zásadný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Bolo však zistené, že pemetrexed môže spôsobovať únavu. Preto musia byť pacienti upozornení, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak sa táto udalosť vyskytne.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami v súvislosti s pemetrexedom, použitým či už
v monoterapii alebo v kombinácii, boli útlm kostnej drene prejavujúci sa ako anémia, neutropénia, leukopénia, trombocytopénia; a gastrointestinálna toxicita prejavujúca sa ako anorexia, nevoľnosť,
vracanie, hnačka, zápcha, faryngitíta, mukozitída a stomatitída. Ďalšie nežiaduce účinky zahŕňajú renálnu toxicitu, zvýšenie koncentrácie aminotransferáz, alopéciu, únavu, dehydratáciu, vyrážku,
infekciu/sepsu a neuropatiu. Medzi zriedkavé patria Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza.

Tabuľkovýprehľadnežiaducichreakcií

Tabuľka dole uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov, ktoré boli zaznamenané u viac
ako 5 % zo 168 pacientov s mezoteliómom randomizovaných na liečbu s cisplatinou a pemetrexedom a zo 163 pacientov s mezoteliómom randomizovaných na liečbu s cisplatinou v monoterapii. V oboch liečebných ramenách bola pacientom bez predošlej chemoterapie pridaná kyselina listová a vitamín B12.

Stanovenie frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (³ 1/100 až <1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), zriedkavé (≥ /10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáma frekvencia
(nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej
závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduca reakcia*	Pemetrexed/cisplatina		Cisplatina
			(N = 168)		(N = 163)
			Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)	Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Pokles neutrofilov/ granulocytov	56,0	23,2	13,5	3,1
		Pokles leukocytov	53,0	14,9	16,6	0,6
		Pokles hemoglobínu	26,2	4,2	10,4	0,0
		Pokles trombocytov	23,2	5,4	8,6	0,0
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Dehydratácia	6,5	4,2	0,6	0,6
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	Neuropatia - senzorická	10,1	0,0	9,8	0,6
	Časté	Porucha chuti	7,7	0,0***	6,1	0,0***
Poruchy oka	Časté	Konjunktivitída	5,4	0,0	0,6	0,0
Poruchy gastrointestinál- neho traktu	Veľmi časté	Hnačka	16,7	3,6	8,0	0,0
		Vracanie	56,5	10,7	49,7	4,3
		Stomatitída/ Faryngitída	23,2	3,0	6,1	0,0
		Nauzea	82,1	11,9	76,7	5,5
		Anorexia	20,2	1,2	14,1	0,6
		Zápcha	11,9	0,6	7,4	0,6
	Časté	Dyspepsia	5,4	0,6	0,6	0,0
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Vyrážka	16,1	0,6	4,9	0,0
		Alopécia	11,3	0,0***	5,5	0,0***
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté	Vzostup kreatinínu	10,7	0,6	9,8	1,2
		Znížený klírens kreatinínu*	16,1	0,6	17,8	1,8

T rieda orgánových systémov	F r ekvencia	N ežiaduca reakcia*	P e m e t rexed/cisplatina		C i splatina
			( N = 168)		( N = 163)
			V šetky stupne toxicity ( % )	T oxicita 3. a 4. stupňa ( % )	V šetky stupne toxicity ( % )	T oxicita 3. a 4. stupňa ( % )
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Únava	47,6	10,1	42,3	9,2

* pozri „National Cancer Institute” CTC verzia 2 pre každý stupeň toxicity s výnimkou termínu
„znížený klírens kreatinínu”**, ktorý je odvodený z termínu „obličkové/urogenitálne iné”.
*** podľa “National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998) porucha chuti a alopécia sa majú hlásiť len ako 1. alebo 2.stupeň.

Pre účely tejto tabuľky bola použitá hraničná hodnota 5 % na zaradenie všetkých nežiaducich reakcií,
ktoré mali podľa ohlasovateľa možný vzťah s liečbou pemetrexedom a cisplatinou.

Klinicky relevantné kritériá bežnej toxicity, zaznamenané u ≥ 1 % a < 5 % pacientov, ktorí boli náhodne vybratí (randomizovaní) na liečbu s cisplatinou a pemetrexedom, sú: renálne zlyhanie, infekcia, pyrexia, febrilná neutropénia, zvýšené AST, ALT a GMT, urtikária a bolesť na hrudi.

Klinicky relevantné kritériá bežnej toxicity, zaznamenané u < 1 % pacientov, ktorí boli randomizovaní
na liečbu cisplatinou a pemetrexedom, sú: arytmia a motorická neuropatia.

Tabuľka dole uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov, ktoré boli zaznamenané u > 5 %
z 265 pacientov randomizovaných na liečbu pemetrexedom v monoterapii so
suplementáciou kyselinou listovou a vitamínom B12 a u 276 pacientov randomizovaných na liečbu docetaxelom v monoterapii. Všetci pacienti mali stanovenú diagnózu lokálne pokročilého alebo metastatického nemalobunkového karcinómu pľúc a predtým boli liečení chemoterapiou.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduca reakcia*	Pemetrexed N = 265		Docetaxel N = 276
			Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)	Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Pokles neutrofilov/ granulocytov	10,9	5,3	45,3	40,2
		Pokles leukocytov	12,1	4,2	34,1	27,2
		Pokles hemoglobínu	19,2	4,2	22,1	4,3
	Časté	Pokles trombocytov	8,3	1,9	1,1	0,4
Poruchy gastrointestinál- neho traktu	Veľmi časté	Hnačka	12,8	0,4	24,3	2,5
		Vracanie	16,2	1,5	12,0	1,1
		Stomatitída/ Faryngitída	14,7	1,1	17,4	1,1
		Nauzea	30,9	2,6	16,7	1,8
		Anorexia	21,9	1,9	23,9	2,5
	Časté	Zápcha	5,7	0,0	4,0	0,0
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	Vzostup SGPT (ALT)	7,9	1,9	1,4	0,0

T rieda orgánových systémov	F r ekvencia	N ežiaduca reakcia*	P e m e t rexed N = 265		D ocetaxel N = 276
			V šetky stupne t oxicity ( % )	T oxicita 3. a 4. stupňa ( % )	V šetky stupne toxicity ( % )	T oxicita 3. a 4. stupňa ( % )
		Vzostup SGOT (AST)	6,8	1,1	0,7	0,0
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Vyrážka/ Deskvamácia	14,0	0,0	6,2	0,0
	Časté	Pruritus	6,8	0,4	1,8	0,0
		Alopécia	6,4	0,4**	37,7	2,2**
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Únava	34,0	5,3	35,9	5,4
	Časté	Horúčka	8,3	0,0	7,6	0,0

* pozri "National Cancer Institute" CTC verzia 2 pre každý stupeň toxicity.
** podľa “National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998) alopécia sa má hlásiť len ako 1. alebo 2. stupeň

Pre účely tejto tabuľky bola použitá hraničná hodnota 5 % na zaradenie všetkých nežiaducich reakcií,
ktoré mali podľa ohlasovateľa možný vzťah s liečbou pemetrexedom.

Klinicky relevantné kritériá bežnej toxicity, zaznamenané u ≥ 1 % a < 5 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu s pemetrexedom, sú: infekcia bez neutropénie, febrilná neutropénia, alergická reakcia/precitlivenosť, zvýšený kreatinín, motorická neuropatia, senzorická neuropatia, erythema multiforme a abdominálna bolesť.

Klinicky relevantné kritériá bežnej toxicity, zaznamenané u <1 % pacientov, ktorí boli randomizovaní
na liečbu pemetrexedom, sú: supraventrikulárne arytmie.

Klinicky relevantné laboratórne toxicity 3. a 4. stupňa boli podobné pri hodnotení integrovaných
výsledkov troch štúdií fázy 2 sledujúcich pemetrexed v monoterapii (n = 164) a štúdie fázy 3
s pemetrexedom v monoterapii ( popisovanej vyššie), s výnimkou neutropénie (12,8 % oproti 5,3 % )
a zvýšenia alanínaminotransferázy (15,2 % oproti 1,9 %). Tieto rozdiely boli pravdepodobne spôsobené rozdielmi v populácii pacientov, pretože štúdie fázy 2 zahŕňali aj pacientov dovtedy neliečených aj ťažko predliečených pacientov s rakovinou prsníka s už existujúcimi pečeňovými metastázami a/alebo abnormálnymi pečeňovými testami pred liečbou.

Tabuľka dole uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov, ktoré môžu súvisieť so skúmaným liekom a ktoré boli zaznamenané u > 5 % z 839 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) randomizovaných na liečbu cisplatinou a pemetrexedom a z 830 pacientov s NSCLC randomizovaných na liečbu cisplatinou a gemcitabínom. Všetci pacienti dostávali skúmanú liečbu ako inicálnu liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického NSCLC a pacienti v oboch liečebných skupinách boli plne suplementovaní kyselinou listovou a vitamínom B12.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduca reakcia**	Pemetrexed/cisplatina (N = 839)		Gemcitabín/cisplatina (N = 830)
			Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)	Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)
Poruchy krvi a lymfatického	Veľmi časté	Pokles hemoglobínu	33,0*	5,6*	45,7*	9,9*

T rieda orgánových systémov	F r ekvencia	N ežiaduca reakcia**	P e m e t rexed/cisplatina ( N = 839)		G emcitabín/cisplatina ( N = 830)
			V šetky stupne toxicity ( % )	T oxicita 3. a 4. stupňa ( % )	V šetky stupne toxicity ( % )	T oxicita 3. a 4. stupňa ( % )
systému		Pokles neutrofilov/ granulocytov	29,0*	15,1*	38,4*	26,7*
		Pokles leukocytov	17,8	4,8*	20,6	7,6*
		Pokles trombocytov	10,1*	4,1*	26,6*	12,7*
Poruchy nervového systému	Časté	Neuropatia- zmyslová	8,5*	0,0*	12,4*	0,6*
		Porucha chuti	8,1	0,0***	8,9	0,0***
Poruchy gastrointestinál- neho traktu	Veľmi časté	Nauzea	56,1	7,2*	53,4	3,9*
		Vracanie	39,7	6,1	35,5	6,1
		Anorexia	26,6	2,4*	24,2	0,7*
		Zápcha	21,0	0,8	19,5	0,4
		Stomatitída/ Faryngitída	13,5	0,8	12,4	0,1
		Hnačka bez kolostómie	12,4	1,3	12,8	1,6
	Časté	Dyspepsia/ Pálenie záhy	5,2	0,1	5,9	0,0
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Alopécia	11,9*	0***	21,4*	0,5***
	Časté	Vyrážka/ Deskvamácia	6,6	0,1	8,0	0,5
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté	Zvýšenie kreatinínu	10,1*	0,8	6,9*	0,5
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Únava	42,7	6,7	44,9	4,9

* P-hodnoty <0,05 v porovnaní pemetrexedu/cisplatiny s gemcitabínom/cisplatinou, použitím Fisher
Exact testu
** pozri "National Cancer Institute" CTC (v2.0; NCI 1998) pre každý stupeň toxicity.
*** podľa “National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998) porucha chuti a alopécia sa majú hlásiť
len ako 1. alebo 2. stupeň.

Pre účely tejto tabuľky bola použitá hraničná hodnota 5 % na zaradenie všetkých nežiaducich reakcií,
ktoré mali podľa ohlasovateľa možný vzťah s liečbou pemetrexedom a cisplatinou.
Klinicky relevantná toxicita zaznamenaná u ≥ 1 % a < 5 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na
liečbu s cisplatinou a pemetrexedom, zahŕňa: zvýšenie AST, zvýšenie ALT, infekciu, febrilnú
neutropéniu, renálne zlyhanie, pyrexiu, dehydratáciu, konjunktivitídu a pokles klírensu kreatinínu. Klinicky relevantná toxicita zaznamenaná u <1 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu cisplatinou a pemetrexedom, zahŕňa: zvýšenie GMT, bolesť na hrudi, arytmiu a motorickú neuropatiu. Klinicky významné prejavy toxicity s ohľadom na pohlavie boli rovnaké ako v celkovej populácii
u pacientov užívajúcich pemetrexed s cisplatinou.

Nasledujúca tabuľka uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov pravdepodobne súvisiacich
so skúmaným liekom, ktoré boli zaznamenané v klinických štúdiách udržiavacej liečby

pemetrexedom v monoterapii (Štúdia JMEN: N = 663) a v pokračovacej udržiavacej liečbe pemetrexedom (PARAMOUNT: N = 539) u viac ako 5 % z 800 pacientov randomizovaných na liečbu samotným pemetrexedom a 402 pacientov randomizovaných na liečbu placebom. Všetkým pacientom pred podaním chemoterapie na báze platiny diagnostikovali štádium IIIB alebo IV NSCLC. Pacienti
v obidvoch študijných ramenách dostávali plnú náhradu kyseliny listovej a vitamínu B12.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia *	Nežiaduca reakcia**	Pemetrexed*** (N = 800)		Placebo*** (N = 402)
			Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)	Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Pokles hemoglobínu	18,0	4,5	5.2	0,5
	Časté	Pokles leukocytov	5,8	1.9	0,7	0,2
		Pokles neutrofilov	8,4	4,4	0,2	0,0
Poruchy nervového systému	Časté	Neuropatia – zmyslová	7,4	0,6	5,0	0,2
Poruchy gastrointestinál- neho traktu	Veľmi časté	Nauzea	17,3	0,8	4,0	0,2
		Anorexia	12,8	1,1	3,2	0,0
	Časté	Vracanie	8,4	0,3	1,5	0,0
		Mukozitída / stomatitída	6,8	0,8	1,7	0,0
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	ALT (SGPT) zvýšenie	6,5	0,1	2,2	0,0
		AST (SGOT) zvýšenie	5,9	0,0	1,7	0,0
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Vyrážka/ Deskvamácia	8,1	0,1	3,7	0,0
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Únava	24,1	5,3	10,9	0.7
	Časté	Bolesť	7,6	0.9	4,5	0,0
		Edém	5,6	0,0	1,5	0,0
Poruchy obličiek	Časté	Poruchy obličiek****	7,6	0,9	1,7	0,0

Skratky: ALT = alanínaminotransferáza, AST = aspartátaminotransferáza; CTCAE = Comon
Terminology Criteria for Adverse Event (Všeobecná terminológia nežiaducich reakcií); NCI = National Cancer Institute; SGOT = sérová glutámovooxalooctová aminotransferáza; SGPT = sérová glutámovopyrohroznová aminotransferáza
* Definícia frekvencií: veľmi časté ≥ 10%; časté > 5% a < 10%. Pre účely tejto tabuľky bola použitá
5 % hranica pre zaradenie všetkých účinkov, ktoré zaznamenávajúci považoval za súvisiace s
pemetrexedom.
** Pre každý stupeň toxicity pozri NCI CTCAE Criteria (verzia 3.0; NCI 2003). Uvedené hlásené výskyty sú v súlade s CTCAE, verzia 3,0.
*** v integrovanej tabuľke nežiaducich reakcií sú spojené výsledky klinických skúšaní udržiavacej
liečby pemetrexedom JMEN (N = 663) a pokračovania udržiavacej liečby pemetrexedom
PARAMOUNT (N = 539).
**** Slovné spojenie zahŕňa zvýšenú hladinu kreatinínu v sére/krvi, zníženie rýchlosti glomerulárnej filtrácie, zlyhanie obličiek a renálne/ urogenitálne - ostatné

Klinicky relevantná toxicita (podľa CTC) akéhokoľvek stupňa hlásená u ≥ 1 % a ≤ 5 % pacientov randomizovaných na pemetrexed zahŕňa: febrilnú neutropéniu, infekciu, pokles krvných doštičiek, hnačku,  zápchu, alopéciu, pruritus/svrbenie, horúčky (bez neutropénie), očné opuchy (vrátane konjunktivitídy), zvýšené slzenie, závrat a motorickú neuropatiu.

Klinicky relevantná toxicita (podľa CTC) akéhokoľvek stupňa hlásená u < 1 % pacientov randomizovaných na pemetrexed zahŕňa:  alergické reakcie/ hypersenzitivitu,  multiformný erytém, supraventikulárnu arytmiu a pľúcnu embóliu.

Bezpečnosť sa hodnotila u pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu pemetrexedom (N = 800). Výskyt nežiaducich reakcií bol vyhodnotený u pacientov, ktorí dostali udržiavaciu liečbu pemetrexedom ≤ 6 cyklov (N = 519) v porovnaní s výskytom u pacientov, ktorí dostali liečbu pemetrexedom > 6 cyklov (N = 281). Nárast nežiaducich reakcií (všetkých stupňov) sa pozoroval pri dlhodobej expozícii. Signifikantný nárast incidencie neutropénie stupňa 3/4, s možnou súvislosťou
s liečbou podávanou v štúdii, sa pozoroval pri dlhšej expozícii pemetrexedu (≤ 6 cyklov: 3,3 %, > 6
cyklov: 6,4 %: p = 0,046). Neboli zaznamenané žiadne ďalšie štatisticky významné rozdiely medzi nežiaducimi reakciami stupňa 3/4/5 pri dlhšej expozícii.

Popis vybraných nežiaducich reakcií:

Menej často boli v priebehu klinických štúdií s pemetrexedom hlásené závažné kardiovaskulárne
a cerebrovaskulárne príhody, vrátane infarktu myokardu, angíny pectoris, mozgovej príhody
a prechodného ischemického ataku, obyčajne pri podaní v kombinácii s iným cytostatikom. Väčšina
pacientov, u ktorých sa pozorovali tieto príhody, mala preexistujúce kardiovaskulárne rizikové faktory.

V priebehu klinických štúdií s pemetrexedom boli hlásené potenciálne závažné, zriedkavé prípady
hepatitídy.

V priebehu klinických štúdií s pemetrexedom bola menej často hlásená pancytopénia.

V klinických štúdiách u pacientov liečených pemetrexedom boli menej často hlásené prípady kolitídy (vrátane intestinálneho a rektálneho krvácania, niekedy fatálneho, intestinálnej perforácie, intestinálnej nekrózy a zápalu slepého čreva).

V klinických štúdiách u pacientov liečených pemetrexedom boli menej často hlásené prípady intersticiálnej pneumonitídy s respiračnou insuficienciou, niekedy fatálne.

U pacientov liečených pemetrexedom boli menej často hlásené prípady edému.

Počas klinických štúdií s pemetrexedom bola menej často hlásená ezofagitída/radiačná ezofagitída. Počas klinických štúdií s pemetrexedom bola často hlásená sepsa, niekedy so smrteľnými následkami.
V priebehu postmarketingového pozorovania boli u pacientov liečených pemetrexedom hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie:

Hyperpigmentácia bola hlásená často.

V súvislosti s pemetrexedom samotným alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami boli hlásené menej časté prípady akútneho renálneho zlyhania (pozri časť 4.4). Po uvedení na trh boli s neznámou frekvenciou hlásené nefrogenický diabetes insipidus a tubulárna nekróza obličiek.

U pacientov liečených ožarovaním buď pred, počas alebo po ich liečbe pemetrexedom boli hlásené
menej časté prípady radiačnej pneumonitídy (pozri časť 4.4).

U pacientov, ktorí podstúpili rádioterapiu v minulosti, boli zaznamenané zriedkavé prípady radiačného poškodenia typu „recall fenomén“ (pozri časť 4.4).
Menej často boli hlásené prípady periférnej ischémie vedúce niekedy až k nekrózam končatín.

Zaznamenané boli aj zriedkavé prípady tvorby pľuzgierov vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy, v niektorých prípadoch aj smrteľné.

Zriedkavo bola u pacientov liečených pemetrexedom hlásená imunitne podmienená hemolytická anémia.

Boli hlásené zriedkavé prípady anafylaktického šoku.

Boli hlásené erytematózne opuchy dolných končatín s neznámou frekvenciou. Infekčné a neinfekčné poruchy kože, hypodermy a/alebo podkožného tkaniva boli hlásené s frekvenciou neznáme (napr. akútna bakteriálna dermo-hypodermatitída, pseudocelulitída, dermatitída).
Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V..

4.9 Predávkovanie

K popísaným symptómom z predávkovania patrí neutropénia, anémia, trombocytopénia, mukozitída, senzorická polyneuropatia a vyrážka. K predpokladaným komplikáciám z predávkovania patrí útlm kostnej drene manifestujúci sa neutropéniou, trombocytopéniou a anémiou. Taktiež sa môže vyskytnúť infekcia s horúčkou alebo bez nej, hnačka, a/alebo mukozitída. V prípade podozrenia na
predávkovanie, musia mať pacienti sledovaný krvný obraz a musia dostávať podpornú liečbu podľa
potreby. V liečbe predávkovania pemetrexedom sa musí vziať do úvahy podávanie
kalciumfolinátu / kyseliny folinovej.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, analógy kyseliny listovej, ATC kód: L01BA04

Pemetrexed je antifolátové cytostatikum, cielené na viaceré enzymatické systémy. Pôsobí narušením rozhodujúcich metabolických procesov závislých na folátoch, ktoré sú nevyhnutné pre replikáciu buniek.

Štúdie in vitro ukázali, že pemetrexed sa správa ako antifolát pôsobiaci na viaceré enzymatické systémy tým, že inhibuje tymidylát syntetázu (TS), dihydrofolát reduktázu (DHFR) a glycínamid ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), ktoré sú kľúčovými enzýmami závislými na foláte pre de novo biosyntézu tymidínu a purínových nukletidov. Pemetrexed je transportovaný do buniek redukovaným folátovým nosičom aj membránovým folátovým väzbovým proteínovým transportným systémom .V bunke je pemetrexed rýchlo a efektívne zmenený na polyglutamátové formy enzýmom folylpolyglutamát syntetázou. Polyglutamátové formy sa zdržujú v bunkách a sú ešte účinnejšie inhibítory TS a GARFT. Polyglutamácia je proces závislý na čase a koncentrácii, ku ktorému dochádza v nádorových bunkách a v menšej miere v normálnych tkanivách. Polyglutamátové metabolity majú zvýšený intracelulárny polčas, čoho výsledkom je prolongovaný účinok lieku
v malígnych bunkách.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre pemetrexed
s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich vo všetkých schválených indikáciách
(pozri časť 4.2).

K l i n i cká účinnosť

Mezotelióm

EMPHACIS, multicentrická, randomizovaná, jednoducho zaslepená štúdia fázy 3 s liekom pemetrexed plus cisplatina verzus cisplatina u pacientov dovtedy neliečených chemoterapiou s malígnym mezoteliómom pleury ukázala, že pacienti liečení pemetrexedom a cisplatinou mali klinické
2,8 mesačné zlepšenie mediánu prežívania v porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.

Počas štúdie bola pridaná dlhodobá suplementácia nízkymi dávkami kyseliny listovej a vitamínu B12 za účelom zníženia toxicity. Primárna analýza štúdie bola vykonaná na populácii pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny, ktorá bola liečená hodnoteným liekom (randomizovaní a liečení). Bola vykonaná analýza podskupín pacientov, ktorí dostávali suplementáciu kyselinou
listovou a vitamínom B12 počas celého priebehu liečby počas štúdie (úplne suplementovaní). Výsledky týchto analýz účinnosti sú uvedené v tabuľke dole:

Randomizovaní a liečení Pacienti Plne suplementovaní pacienti Parameter účinnosti Pemetrexed/ cisplatina (N = 226) Cisplatina (N = 222) Pemetrexed/ cisplatina (N = 168) Cisplatina (N = 163) Medián celkového prežívania(mesiace) (95 % CI) 12,1 (10,0 – 14,4) 9,3 (7,8 – 10,7) 13,3 (11,4 – 14,9) 10,0 (8,4 – 11,9) Log Rank hodnota p* 0,020 0,051 Medián času do progresie tumoru (mesiace) (95 % CI) 5,7 (4,9 – 6,5) 3,9 (2,8 – 4,4) 6,1 (5,3 – 7,0) 3,9 (2,8 – 4,5) Log Rank hodnota p* 0,001 0,008 Čas do zlyhania liečby (mesiace) (95 % CI) 4,5 (3,9 – 4,9) 2,7 (2,1 – 2,9) 4,7 (4,3 – 5,6) 2,7 (2,2 – 3,1) Log Rank hodnota p* 0,001 0,001 Pomer celkovej odpovede** (95 % CI) 41,3 % (34,8 – 48,1) 16,7 % (12,0 – 22,2) 45,5 % (37,8 – 53,4) 19,6 % (13,8 – 26,6) Fisherova presná hodnota p* < 0,001 < 0,001

Účinnosť pemetrexedu v kombinácii s cisplatinou oproti cisplatine u malígneho mezoteliómu pleury

























Skratky: CI = interval spoľahlivosti
* hodnota p odkazuje na porovnanie medzi liečebnými ramenami.
**Rameno pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a liečení (N = 225) a plne suplementovaní (N = 167)

Štatisticky signifikantné zlepšenie klinicky závažných symptómov (bolesť a dýchavičnosť) spojených s malígnym mezoteliómom pleury v ramene pemetrexed/cisplatina (212 pacientov) oproti ramenu
s cisplatinou (218 pacientov) bolo preukázané použitím škály symptómov karcinómu pľúc (Lung
Cancer Symptom Scale). Taktiež boli pozorované štatisticky významné rozdiely v pľúcnych funkčných testoch. Rozdiel medzi liečebnými ramenami bol dosiahnutý zlepšením pľúcnej funkcie v ramene pemetrexed/cisplatina a zhoršením pľúcnej funkcie v čase v kontrolnom ramene.

Existujú obmedzené údaje u pacientov s malígnym mezoteliómom pleury liečených pemetrexedom v monoterapii. Pemetrexed v dávke 500 mg/m2 bola študovaná ako liek v monoterapii u 64 chemoterapiou neliečených pacientov s malígnym mezoteliómom pleury. Celková odpoveď na liečbu bola 14,1 %.

NSCLC, liečba v druhej línii

V multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 s pemetrexedom a docetaxelom u pacientov s lokálne pokročilým a metastatickým NSCLC po primárnej chemoterapii bol preukázaný medián prežívania 8,3 mesiacov u pacientov liečených pemetrexedom (populácia so zámerom byť liečená
n = 283) a 7,9 mesiacov u pacientov liečených docetaxelom (populácia so zámerom byť liečená
n = 288). Predchádzajúca chemoterapia nezahŕňala pemetrexed. Analýza vplyvu histológie NSCLC na
liečebný efekt z hľadiska celkového prežitia vyšla v prospech pemetrexedu oproti docetaxelu vo všetkých okrem prevažne skvamóznych histológií (n = 399, 9,3 verzus 8,0 mesiacov, dosiahnuté HR = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) a v prospech docetaxelu pre skvamóznu bunkovú
histológiu karcinómu (n = 172, 6,2 verzus 7,4 mesiacov, dosiahnuté HR = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). V rámci histologických podskupín sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely
týkajúce sa bezpečnostného profilu pemetrexedu.

Obmedzené klinické údaje zo samostatnej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy 3 predpokladajú, že údaje o účinnosti (celkové prežitie, prežívanie bez progresie) pre pemetrexed sú rovnaké medzi pacientmi predtým liečenými docetaxelom (n = 41) a pacientmi, ktorí predtým nedostávali liečbu docetaxelom (n = 540).

Účinnosť pemetrexedu a docetaxelu u pacientov
s nemalobunkovým karcinómom pľúc – ITT populácia

	Pemetrexed	Docetaxel
Čas prežívania (mesiace) § Medián (m) § 95 % CI pre medián § HR § 95 % CI pre HR § hodnota p pre neinferioritu (HR)	(n = 283) 8,3 (7,0 – 9,4)	(n = 288) 7,9 (6,3 – 9,2)
	0,99 (0,82 – 1,20) 0,226
Čas prežívania bez progresie (mesiace) § Medián § HR (95 % CI)	(n = 283) (n = 288) 2,9 2,9 0,97 (0,82 – 1,16)
Čas do zlyhania liečby (TTTF – mesiace) § Medián § HR (95 % CI)	(n = 283) (n = 288) 2,3 2,1 0,84 (0,71 – 0,997)
Odpoveď (n: kvalifikovaný pre odpoveď) § Odpoveď na liečbu (%) (95 % CI) § Stabilizácia ochorenia (%)	(n = 264) 9,1 (5,9 – 13,2) 45,8	(n = 274) 8,8 (5,7 – 12,8) 46,4

Skratky: CI = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; ITT = so zámerom liečiť; n = veľkosť
celej populácie.

NSCLC, liečbavprvejlínii

Multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia fázy 3 s pemetrexedom a cisplatinou verzus
gemcitabínom a cisplatinou u pacientov bez predchádzajúcej liečby chemoterapiou s lokálne
pokročilým alebo metastatickým (stupeň IIIb alebo IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) ukázala, že pemetrexed spolu s cisplatinou (ITT [Intent-To-Treat – so zámerom liečiť] populácia n=862) splnila primárny cieľ a preukázala rovnakú klinickú účinnosť ako gemcitabín s cisplatinou
(ITT n=863) v celkovom prežívaní (adjustovaný pomer rizík 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Všetci pacienti zahrnutí do štúdie mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1.
Analýza primárnej účinnosti bola založená na ITT populácii. Analýzy citlivosti hlavných cieľových parametrov účinnosti boli hodnotené na populácii kvalifikovanej protokolom (PQ). Analýzy účinnosti pre PQ populáciu boli zhodné s analýzami pre ITT populáciu a podporujú noninferioritu AC verzus
GC.
Prežívanie bez progresie (PFS) a celková odpoveď na liečbu boli podobné medzi liečebnými
ramenami: medián PFS bol 4,8 mesiacov pre pemetrexed s cisplatinou verzus 5,1 mesiacov pre gemcitabín s cisplatinou (adjustovaný pomer rizík 1,04; 95% CI = 0,94-1,15) a celková odpoveď na liečbu bola 30,6% (95% CI = 27,3- 33,9) pre pemetrexed s cisplatinou verzus 28,2% (95% CI = 25,0-
31,4) pre gemcitabín s cisplatinou. PFS údaje sa čiastočne potvrdili nezávislým preskúmaním (na
preskúmanie bolo náhodne vybraných 400/1725 pacientov).

Analýza vplyvu histológie NSCLC na celkové prežitie ukázala klinicky významné rozdiely
v prežívaní podľa histológie, pozri tabuľku nižšie.

Účinnosť pemetrexedu + cisplatina vs. gemcitabín + cisplatina v prvej línii nemalobunkového
karcinómu pľúc – ITT populácia a histologické podskupiny.

ITT populácia a histologické podskupiny	Medián celkového prežitia v mesiacoch (95% CI)				Adjustovaný pomer rizík (HR) (95 % CI)	Hodnota superiority
	Pemetrexed + cisplatina		Gemcitabín + cisplatina
ITT populácia (N = 1725)	10,3 (9,8 – 11,2)	N=862	10,3 (9,6 – 10,9)	N=863	0,94a (0,84 – 1,05)	0,259
Adenokarcinóm (N=847)	12,6 (10,7 – 13,6)	N=436	10,9 (10,2 – 11,9)	N=411	0,84 (0,71–0,99)	0,033
Veľkobunkový (N=153)	10,4 (8,6 – 14,1)	N=76	6,7 (5,5 – 9,0)	N=77	0,67 (0,48–0,96)	0,027
Iné (N=252)	8,6 (6,8 – 10,2)	N=106	9,2 (8,1 – 10,6)	N=146	1,08 (0,81–1,45)	0,586
Zo skvamóznych buniek (N=473)	9,4 (8,4 – 10,2)	N=244	10,8 (9,5 – 12,1)	N=229	1,23 (1,00–1,51)	0,050

Skratky:  CI = interval spoľahlivosti; ITT = so zámerom liečiť; n = veľkosť celej populácie.
a  Štatisticky signifikantná pre noninferioritu, s celkovým intervalom spoľahlivosti pre HR výrazne
pod 1,17645 hranicou noninferiority (p<0,001).

Kaplanove Meierove krivky celkového prežitia podľa histológie

A denocarcinoma

ty i l i b a b o Pr l a v i v r Su

0.9 AC 0.9 0.8 GC 0.8 0.7 0.7 0.6 0.6 0.5 0.5 0.4 0.4 0.3 ' 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1 0.0 0.0 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24

1.0

Adenokarcinóm

1.0

Veľkobunkový karcinóm

Large Cell Carcinoma

AC
GC

y t i l obabi Pr al v i v Sur

30

Survival Time (months)

Survival Time (months)

Čas prežitia (mesiace) Čas prežitia (mesiace)


Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu pemetrexedu
s cisplatinou v rámci histologických podskupín.
Pacienti liečení pemetrexedom a cisplatinou potrebovali menej transfúzií (16,4% verzus 28,9%, p<0,001), transfúzií červených krviniek (16,1% verzus 27,3%, p<0,001) a transfúzií krvných doštičiek (1,8% versus 4,5%, p=0,002). Pacienti potrebovali tiež podávanie nižších dávok erytropoetínu/darbopoetínu (10,4% versus 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% versus 6,1%, p=0,004) a liekov s obsahom železa (4,3% versus 7,0%, p=0,021).

NSCLC, udržiavacia liečba

JMEN
Multicentrická randomizovaná dvojitozaslepená placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 (JMEN) porovnávala účinnosť a bezpečnosť udržiavacej liečby pemetrexedom spolu s najlepšou možnou podpornou liečbou (BSC) (n = 441) a podávaním placeba spolu s BSC (n = 222) u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIB) alebo metastázujúcim (štádium IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc

(NSCLC), u ktorých nedošlo ku progresii po 4 cykloch terapie prvej línie dvojkombináciou obsahujúcou cisplatinu alebo karboplatinu v kombinácii s gemcitabínom, paklitaxelom alebo docetaxelom. Kombinovaná liečba obsahujúca v prvej línii v dvojkombináciu s pemetrexedom nebola zahrnutá. Všetci pacienti, ktorí sa zúčastnili tejto štúdie mali ECOG výkonnostný stav 0 alebo 1. Udržiavacia liečba sa pacientom podávala do progresie choroby. Účinnosť a bezpečnosť sa merali od začiatku randomizácie po dokončení (indukčnej) terapie prvej línie. Stredná hodnota počtu cyklov podaných pacientom bola 5 cyklov udržiavacej liečby pemetrexedom a 3,5 cyklu podávania placeba. Celkovo 213 pacientov (48,3 %) dokončilo ≥ 6 cyklov a 103 pacientov (23,4 %) dokončilo
≥ 10 cyklov liečby pemetrexedom.

Štúdia dosiahla svoj primárny cieľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v skupine s pemetrexedom oproti skupine s placebom (n = 581, nezávisle hodnotená populácia, medián
4,0 mesiacov, resp. 2,0 mesiacov) (pomer rizík = 0,60, 95 % CI = 0,49-0,73, p < 0,00001). Nezávislé
hodnotenie pacientských skenov potvrdilo závery hodnotenia PFS zo strany skúšajúcich. Stredná hodnota celkovej doby prežitia (OS) pre celú populáciu (n = 663) bola v skupine s pemetrexedom 13,4 mesiacov a v skupine s placebom 10,6 mesiacov, pomer rizík = 0,79 (95 %, CI = 0,65 - 0,95,
p = 0,01192).

V súhlase s inými štúdiami s pemetrexedom sa v štúdii JMEN pozoroval rozdiel účinnosti s ohľadom
na histológiu NSCLC. U pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho
(n = 430, nezávisle hodnotená populácia) bola stredná hodnota celkovej doby prežívania bez progresie
(PFS) pri pemetrexede 4,4 mesiace a v skupine s placebom 1,8 mesiaca, pomer rizík = 0,47 (95%
CI = 0,37-0,60, p = 0,00001. Stredná hodnota celkovej doby prežitia (OS) u pacientov s NSCLC iného
histologického typu ako prevažne skvamózneho (n = 481) bola v skupine s pemetrexedom
15,5 mesiacov a v skupine s placebom 10,3 mesiacov (pomer rizík = 0,70 (95% CI 0,56-0,88, p = 0,002). Stredná hodnota (OS) vrátane indukčnej fázy bola u pacientov s NSCLC iného
histologického typu ako prevažne skvamózneho v skupine s pemetrexedom 18,6 mesiacov a skupine
s placebom 13,6 mesiacov pomer rizík = 0,71 (95% CI = 0,56 - 0,88; p = 0,002).

U pacientov s karcinómom skvamózneho histologického typu nenaznačujú výsledky PFS ani OS
výhodu liečby pemetrexedom oproti placebu.

Medzi histologickými podskupinami sa v bezpečnostnom profile pemetrexedu nepozorovali žiadne
klinicky signifikantné rozdiely.

JMEN: Kaplanova Meierova krivka doby prežívania bez progresie (PFS) a celkovej doby prežitia u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho používajúcich pemetrexed alebo placebo:

Doba prežívania bez progresie Celková doba prežitia





Pemetrexed

0.8 Placebo 0.8 lacebo 0.7 0.7 0.6 0.6 0.5 0.5 0.4 0.4 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1 0.0 0.0 0 6 12 18 0 6 12 18 24 30 36 42

1.0 1.0 0.9 Pemetrexed 0.9

P

PFS Time (months)

Survival Time (months)

PARAMOUNT

Mutlicentrická randomizovaná  dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná  štúdia fázy 3 (PARAMOUNT) porovnávala účinnosť a bezpečnosť pokračovacej udržiavacej liečby pemetrexedom s BSC (n = 359) oproti liečbe placebom s BSC (n = 180) u pacientov s lokálne pokročilým (v štádiu IIIB) alebo metastatickým (v štádiu IV) NSCLC iného histologického typu, ako prevažne zo skvamóznych buniek, u ktorých nedošlo k progresii ochorenia po 4 cykloch prvej línie liečby dvojkombináciou pemetrexedu s cisplatinou. Z celkového počtu 939 pacientov liečených pemetrexedom v kombinácii s cisplatinou bolo 539 pacientov randomizovaných na udržiavaciu liečbu pemetrexedom alebo placebom. Z randomizovaných pacientov odpovedalo na liečbu 44,9 % úplne/čiastočne a u 51,9 % došlo ku stabilizácii ochorenia po liečbe dvojkombináciou pemetrexedu s cisplatinou. Pacienti, ktorí boli randomizovaní na udržiavaciu liečbu museli mať výkonnostný stav ECOG 0 alebo 1. Medián doby trvania od začiatku liečby pemetrexedom spolu s cisplatinou do začiatku udržiavacej liečby bol 2,96 mesiacov rovnako v skupine s pemetrexedom aj v skupine s placebom. Randomizovaní pacienti dostávali udržiavaciu liečbu kým trvala progresia ochorenia.
Účinnosť a bezpečnosť sa merali od randomizácie po ukončenie prvej línie (indukčnej) liečby. Stredné hodnoty počtu podaných cyklov boli 4 cykly udržiavacej liečby pemetrexedom a 4 cykly placeba. Celkovo ukončilo ≥6 cyklov udržiavacej liečby pemetrexedom 169 pacientov (47,1 %), čo predstavovalo minimálne 10 úplných cyklov s pemetrexedom.

Štúdia dosiahla svoj primárny cieľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v skupine s pemetrexedom oproti skupine s placebom (n = 472, nezávisle hodnotená populácia, medián
3,9 mesiacov resp. 2,6 mesiaca) (pomer rizík = 0,64, 95 % CI = 0,51-0,81, p < 0,0002). Nezávislé hodnotenie pacientskych skenov potvrdilo závery hodnotenia PFS zo strany skúšajúcich.
U randomizovaných pacientov, podľa meraní od začiatku indukčnej liečby prvej línie pemetrexedom
s cisplatinou, bol podľa hodnotení skúšajúcich medián PFS 6,9 mesiaca v skupine s pemetrexedom a 5,6 mesiaca v skupine s placebom (pomer rizík = 0,59 95 % CI = 0,47-0,74).

Liečba pemetrexedom, následne po indukčnej liečbe s pemetrexedom a cisplatinou (4 cykly), bola štatisticky lepšia než liečba placebom pre OS (medián 13,9 mesiacov oproti 11,0 mesiacom, pomer rizík = 0,78; 98 % CI = 0,64 – 0,96; p = 0,0195). V čase tejto konečnej analýzy prežitia bolo nažive alebo sa stratilo z pozorovania 28,7 % pacientov v ramene s pemetrexedom oproti 21,7 % v ramene s placebom. Relatívna liečebná efektivita pemetrexedu bola vnútorne konzistentná medzi podskupinami (vrátane štádia ochorenia, odpovede na indukčnú liečbu, ECOG PS, fajčiarskeho stavu, pohlavia , histológie a veku) a podobná k tej, ktorá bola pozorovaná v neupravených analýzach OS a PFS. 1- ročné a 2-ročné prežívanie u pacientov užívajúcich pemetrexed bolo 58 % a 32 % oproti 45 % a 21 % u pacientov s placebom. Medián OS od začiatku prvolíniovej indukčnej liečby s pemetrexedom
a cisplatinou bol 16,9 mesiacov u pacientov v ramene s pemetrexedom oproti 14,0 mesiacov v
ramene s placebom (pomer rizík = 0,78; 95 % CI = 0,64 – 0,96). Percento pacientov, ktorí po ukončení štúdie pokračovali v liečbe bolo 64,3 % pre pemetrexed a 71,7 % pre  placebo.

PARAMOUNT: Kaplanova Meierova krivka doby prežívania bez progresie (PFS) a celkového prežívania (Overall Survival) OS u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamóznych buniek, pokračujúcich v udržiavacej liečbe pemetrexedom alebo placebom (merané od randomizácie)

Prežívanie bez progresie Celkové prežívanie

1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0



_ _ _

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 12 15 0

Pemetrexed
Placebo












0.0


Pemetrexed
Placebo

0 3 6 9
PFS Time (Months)

3 6 9 12  15  18  21  24  27  30  33  36
OS Time (Months)

Bezpečnostné profily udržiavacej liečby pemetrexedom z dvoch klinických štúdií JMEN a
PARAMOUNT boli podobné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po podaní lieku v monoterapii boli hodnotené u 426
pacientov s rozličnými malígnymi solídnymi tumormi v dávkach od 0,2 do 838 mg/m2 podaných
v infúzii počas 10 minút. Distribučný objem pemetrexedu v ustálenom stave je 9 l/m2. Štúdie in vitro
ukazujú, že približne 81 % pemetrexedu sa viaže na plazmatické proteíny. Táto väzba nebola výrazne ovplyvnená rôznymi stupňami renálneho poškodenia. Pemetrexed sa podrobuje v obmedzenej miere pečeňovému metabolizmu. Pemetrexed je primárne eliminovaný močom, pričom 70 % až 90 % dávky sa vylúči močom v nezmenenej forme v priebehu prvých 24 hodín od podania. Štúdie in vitro naznačujú, že pemetrexed sa aktívne vylučuje pomocou OAT3 (organického aniónového
transportéra 3). Celkový systémový klírens pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminačný polčas plazmy je
3,5 hodín, u pacientov s normálnou obličkovou funkciou (klírens kreatinínu 90 ml/min). Variabilita
v klírense medzi pacientmi je mierna, a to 19,3 %. Celková systémová expozícia pemetrexedu (AUC) a maximálna plazmatická koncentrácia sa proporcionálne zvyšujú s dávkou. Farmakokinetika pemetrexedu je rovnaká aj po viacerých liečebných cykloch.

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nie sú ovplyvnené súčasným podávaním cisplatiny. Suplementácia perorálnou kyselinou listovou a intramuskulárnym vitamínom B12 neovplyvňujú farmakokinetiku pemetrexedu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Podanie pemetrexedu gravidným myšiam viedlo k zníženiu schopnosti vývoja plodu, zníženiu hmotnosti plodu, nekompletnej osifikácii niektorých kostných štruktúr, k rázštepu podnebia.

Podanie pemetrexedu samcom myší viedlo k reprodukčnej toxicite charakterizovanej redukciou výskytu fertility a testikulárnou atrofiou. V 9-mesačnej štúdii s použitím intravenóznej bolusovej injekcie vykonanej na bígloch bol pozorovaný testikulárny nález (degenerácia/nekróza semenotvorného epitelu). To naznačuje, že pemetrexed môže poškodiť mužskú fertilitu. Ženská fertilita nebola skúmaná.

Pemetrexed nebol mutagénny v in vitro chromozomálnom aberačnom teste u ovariálnych buniek čínskych škrečkov, ani v Amesovom teste. V mikronukleárnom teste in vivo u myší bolo zistené, že pemetrexed je klastogénny.

Štúdie hodnotiace karcinogénny potenciál pemetrexedu neboli vykonané.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

manitol (E421)
kyselina chlorovodíková (E507) (pre nastavenie hodnoty pH)
hydroxid sodný (E524) (pre nastavenie hodnoty pH)

6.2 Inkompatibility

Pemetrexed je fyzikálne inkompatibilný s rozpúšťadlami obsahujúcimi vápnik, vrátane laktátového Ringerovho roztoku a Ringerovho roztoku. Nevykonali sa štúdie na iné kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorenáinjekčnáliekovka
3 roky.

Rekonštituované  a infúzne roztoky
Chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaných  a infúznych roztokov pemetrexedu bola preukázaná počas 24 hodín pri 25 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas uchovávania a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ, liek by v tomto prípade nemal byť bežne uchovávaný dlhšie ako 24 hodín pri teplote od 2 °C do 8 °C, pokiaľ sa rekonštitúcia/riedenie nevykonali za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

Podmienky na uchovávanie lieku po rekonštitúcii, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Pemetrexed Accord 100 mgprášoknainfúznykoncentrát
Sklenená injekčná liekovka typu I so šedou bromobutylovou gumenou zátkou s levanduľovým
vyklápacím tesnením s obsahom 100 mg pemetrexedu.
Balenie 1 injekčnej liekovky.

Pemetrexed Accord 500 mgprášoknainfúznykoncentrát
Sklenená injekčná liekovka typu I so šedou bromobutylovou gumenou zátkou s tmavomodrým vyklápacím tesnením s obsahom 500 mg pemetrexedu.
Balenie 1 injekčnej liekovky.

Pemetrexed Accord 1000 mgprášoknainfúznykoncentrát
Sklenená injekčná liekovka typu I so šedou bromobutylovou gumenou zátkou s tmavomodrým vyklápacím tesnením s obsahom 1000 mg pemetrexedu.
Balenie 1 injekčnej liekovky.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

1. Použite aseptickú techniku počas rekonštitúcie a pri následnom riedení pemetrexedu na podanie intravenóznej infúzie.

2. Vypočítajte dávku a počet potrebných injekčných liekoviek s Pemetrexedom Accord. Každá injekčná liekovka obsahuje nadbytok pemetrexedu na uľahčenie prenosu označenej dávky.

3. Rekonštituujte 100 mg injekčnú liekovku pridaním 4,2 ml 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) bez použitia konzervačných prísad, čím vznikne roztok obsahujúci 25 mg/ml pemetrexedu.

Rekonštituujte 500 mg injekčnú liekovku pridaním 20 ml 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) bez použitia konzervačných prísad, čím vznikne roztok obsahujúci 25 mg/ml pemetrexedu.

Rekonštituujte 1000 mg injekčnú liekovku pridaním 40 ml 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) bez použitia konzervačných prísad, čím vznikne roztok obsahujúci 25 mg/ml pemetrexedu.

Pohybujte jemným krúživým pohybom každou injekčnou liekovkou až kým sa prášok úplne rozpustí. Výsledný roztok je číry a jeho farba kolíše od bezfarebnej po žltú alebo zelenožltú bez narušenia jeho kvality. pH pripraveného roztoku je medzi 6,6 a 7,8. Potrebné je ďalšie riedenie.

4. Príslušný objem rekonštituovaného roztoku pemetrexedu sa musí ďalej nariediť na 100 ml s
0,9 % injekčným roztokom chloridu sodného (9 mg/l) bez použitia konzervačných prísad a podať ako intravenózna infúzia počas 10 minút.

5. Infúzne roztoky s pemetrexedom pripravené podľa vyššie uvedeného návodu sú kompatibilné s polyvinylchloridovými a polyolefínovými infúznymi setmi a infúznymi vakmi.

6. Lieky na parenterálnu aplikáciu sa musia pred aplikáciou vizuálne kontrolovať na prítomnosť drobných častíc a zmenu farby. V prípade prítomnosti drobných častíc neaplikujte.

7. Roztok pemetrexedu je určený len na jednorazové použitie. Všetky nepoužité lieky alebo odpad
vzniknutý z liekov musia byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

Bezpečnostnéopatreniapriprípraveapodávanílieku
Tak ako u iných potenciálne toxických protinádorových liekov, sa musí s infúznymi roztokmi
pemetrexedu zaobchádzať starostlivo. Pri ich príprave sa odporúča použitie rukavíc. Ak sa roztok dostane do kontaktu s kožou, umyte kožu ihneď a dôkladne mydlom a vodou. Ak sa roztok pemetrexedu dostane do kontaktu so sliznicami, prepláchnite sliznice dôkladne vodou. Pemetrexed nie je vezikancium. V prípade úniku pemetrexedu mimo žilu neexistuje špecifické antidotum. Bolo popísaných pár prípadov úniku pemetrexedu mimo žilu, ktoré hodnotiaci lekár nepovažoval za závažné. Únik lieku mimo žilu musí byť liečený miestnymi štandardnými postupmi ako u iných nevezikancií.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španielsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/15/1071/001
EU/1/15/1071/002
EU/1/15/1071/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18. január 2016
Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.ema.europa.eu.