PEMAZYRE 9 MG TABLETY tbl 14x9 mg (blis.PVC/Al)

T abuľka č. 2:  Úpravy dávok pri hyperfosfatémii

N ežiaduca reakcia	Ú prava dávky pemigatinibu
> 5,5 mg/dl – ≤ 7 mg/dl	· Pemigatinib sa má naďalej užívať v aktuálnej dávke.
> 7 mg/dl – ≤ 10 mg/dl	· Pemigatinib sa má naďalej užívať v aktuálnej dávke, má sa začať liečba na zníženie hladiny fosfátov, má sa monitorovať sérová hladina fosfátov každý týždeň, dávka liečby na zníženie hladiny fosfátov sa má podľa potreby upraviť, až kým hladina znova neklesne na < 7 mg/dl. · Užívanie pemigatinibu sa má pozastaviť, ak hladiny znova neklesnú na < 7 mg/dl do 2 týždňov od začatia liečby na zníženie hladiny fosfátov. Užívanie pemigatinibu a liečba na zníženie hladiny fosfátov sa majú obnoviť užívaním rovnakej dávky, keď hladina znova klesne na < 7 mg/dl. · Po poklese sérovej hladiny fosfátov na > 7 mg/dl pri liečbe na zníženie hladiny fosfátov sa má dávka pemigatinibu znížiť o 1 veľkosť dávky.
> 10 mg/dl	· Pemigatinib sa má naďalej užívať v aktuálnej dávke, má sa začať liečba na zníženie hladiny fosfátov, má sa monitorovať sérová hladina fosfátov každý týždeň a dávka liečby na zníženie hladiny fosfátov sa má podľa potreby upraviť, až kým hladina znova neklesne na < 7 mg/dl. · Užívanie pemigatinibu sa má pozastaviť, ak hladiny > 10 mg/dl pretrvávajú 1 týždeň. Užívanie pemigatinibu a liečba na zníženie hladiny fosfátov sa majú obnoviť užívaním dávky zníženej o 1 veľkosť, keď je sérová hladina fosfátov < 7 mg/dl. · Ak po znížení o 2 veľkosti dávky dôjde k recidíve hladiny fosfátov v sére na > 10 mg/dl, podávanie pemigatinibu sa má natrvalo prerušiť.

Úpravy dávok pri seróznom odlupovaní sietnice sú uvedené v Tabuľke č. 3.

Nežiaduca reakcia Úprava dávky pemigatinibu Asymptomatická · Pemigatinib sa má naďalej užívať v aktuálnej dávke. Má sa vykonávať monitorovanie, ako je popísané v časti 4.4. Stredný pokles zrakovej ostrosti (najlepšia korigovaná zraková ostrosť od 20/40 alebo pokles zrakovej ostrosti o ≤ 3 riadky oproti východiskovému stavu); obmedzenie každodenných činností, pri ktorých sa používajú pomôcky · Užívanie pemigatinibu sa má pozastaviť až do ustúpenia. Ak sa pri následnom vyšetrení zlepší stav, má sa pokračovať v užívaní pemigatinibu v dávke zníženej o jednu veľkosť. · Ak nastane recidíva, ak príznaky pretrvávajú alebo ak sa stav pri vyšetrení nezlepší, má sa zvážiť trvalé ukončenie liečby pemigatinibom na základe klinického stavu. Značný pokles zrakovej ostrosti (najlepšia korigovaná zraková ostrosť viac ako 20/40 alebo pokles zrakovej ostrosti o > 3 riadky oproti východiskovému stavu na 20/200); obmedzenie každodenných činností · Užívanie pemigatinibu sa má pozastaviť až do ustúpenia. Ak sa pri následnom vyšetrení zlepší stav, môže sa pokračovať v užívaní pemigatinibu v dávke zníženej o 2 veľkosti. · Ak nastane recidíva, ak príznaky pretrvávajú alebo ak sa stav pri vyšetrení nezlepší, má sa zvážiť trvalé ukončenie liečby pemigatinibom na základe klinického stavu.

Tabuľka č. 3:  Úpravy dávok pri seróznom odlupovaní sietnice

Zraková ostrosť zhoršená viac
ako 20/200 v postihnutom oku; obmedzenie
každodenných činností

· Užívanie pemigatinibu sa má pozastaviť až do ustúpenia. Ak sa
pri následnom vyšetrení zlepší stav, môže sa pokračovať
v užívaní pemigatinibu v dávke zníženej o 2 veľkosti.
· Ak nastane recidíva, ak príznaky pretrvávajú alebo ak sa stav pri vyšetrení nezlepší, má sa zvážiť trvalé ukončenie liečby pemigatinibom na základe klinického stavu.

O sobitné populácie

 St arší  pacienti
Dávka pemigatinibu u starších pacientov je rovnaká ako u mladších dospelých pacientov (pozri
časť 5.1).

 Porucha  f unkc ie obl i či ek
Úprava dávky nie je potrebná u pacientov s miernou, stredne závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s konečným štádiom ochorenia obličiek (ESRD) na hemodialýze. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa má dávka u pacientov, ktorí užívajú 13,5 mg pemigatinibu jedenkrát denne, znížiť na 9 mg jedenkrát denne, a dávka u pacientov, ktorí užívajú 9 mg pemigatinibu jedenkrát denne, sa má znížiť na 4,5 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.2).

 Porucha  f unkc ie peče ne
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa má dávka u pacientov, ktorí užívajú 13,5 mg pemigatinibu jedenkrát denne, znížiť na 9 mg jedenkrát denne, a dávka u pacientov, ktorí užívajú 9 mg pemigatinibu jedenkrát denne, sa má znížiť na 4,5 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Pemazyre u pacientov mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania
Pemazyre je určený na perorálne použitie. Tablety sa majú užívať každý deň približne v rovnakom čase. Pacienti nesmú tablety drviť, žuť, lámať ani rozpúšťať. Pemigatinib sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné používanie s ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hyperfosfatémia
Hyperfosfatémia je farmakodynamický účinok, ktorý sa očakáva pri podávaní pemigatinibu (pozri
časť 5.1). Dlhodobá hyperfosfatémia môže spôsobiť precipitáciu kryštálov fosforečnanu vápenatého, ktoré môžu viesť k hypokalcémii, mineralizácii mäkkého tkaniva, anémii, sekundárnemu
hyperparatyreoidizmu, svalovým kŕčom, záchvatovej aktivite, predĺženiu QT intervalu a k arytmiám
(pozri časť 4.2). Pri liečbe pemigatinibom bola pozorovaná mineralizácia mäkkého tkaniva vrátane kožnej kalcifikácie a kalcinózy.

Odporúčania týkajúce sa opatrení pri hyperfosfatémii zahŕňajú obmedzenie fosfátov v strave, podávanie liečby na zníženie hladiny fosfátov a úpravu dávok v prípade potreby (pozri časť 4.2). Liečbu na zníženie hladiny fosfátov užívalo 28,5 % pacientov počas liečby pemigatinibom (pozri
časť 4.8).

H y pofosfatémia
Počas prestávok v užívaní pemigatinibu, alebo ak hladina fosfátov v sére klesne pod normálne rozmedzie, je potrebné zvážiť prerušenie liečby na zníženie hladiny fosfátov a diétu. Závažná hypofosfatémia sa môže prejavovať zmätenosťou, záchvatmi, fokálnymi neurologickými nálezmi, srdcovým zlyhávaním, respiračným zlyhávaním, svalovou slabosťou, rabdomyolýzou a hemolytickou anémiou (pozri časť 4.2). Hypofosfatemické reakcie boli ≥ 3. stupňa u 12,3 % účastníkov. Žiadna
z udalostí nebola závažná, vedúca k prerušeniu liečby ani k zníženiu dávky. K prerušeniu užívania dávky došlo u 1,4 % účastníkov.

U pacientov s hyperfosfatémiou alebo hypofosfatémiou sa odporúča ďalšie dôkladné monitorovanie
a ďalšie sledovanie týkajúce sa dysregulácie mineralizácie kostí.

Serózne odlupovanie sietnice
Pemigatinib môže spôsobiť reakcie vo forme serózneho odlupovania sietnice, ktoré sa môžu prejaviť príznakmi, ako sú nejasné videnie, zrakové zákaly alebo fotopsia (pozri časť 4.8). Môže to mať stredne závažný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.7).

Oftalmologické vyšetrenie vrátane optickej koherentnej tomografie (OCT) sa má vykonať pred začatím liečby a každé 2 mesiace počas prvých 6 mesiacov liečby, následne každé 3 mesiace,
a kedykoľvek v urgentnom prípade vzhľadom na zrakové príznaky. Pri reakciách vo forme serózneho
odlupovania sietnice je potrebné dodržiavať pokyny týkajúce sa úpravy dávok (pozri časť 4.2).

Počas vykonávania klinického skúšania nebolo vykonané žiadne rutinné monitorovanie vrátane OCT na zistenie asymptomatického serózneho odlupovania sietnice, preto nie je známy výskyt asymptomatického serózneho odlupovania sietnice pri užívaní pemigatinibu.

Je potrebné postupovať opatrne u pacientov, ktorí majú klinicky významné zdravotné poruchy oka, ako sú poruchy sietnice, vrátane najmä centrálnej seróznej retinopatie, degenerácie makuly/sietnice, diabetickej retinopatie a odlúpenia sietnice v minulosti.

Suché oko
Pemigatinib môže spôsobiť suché oko (pozri časť 4.8). Pacienti majú podľa potreby používať očné demulgens na prevenciu alebo liečbu suchého oka.

Embryo-fetálna toxicita
Na základe mechanizmu účinku a nálezov z klinickej štúdie reprodukcie u zvierat (pozri časť 5.3) pemigatinib môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva gravidnej žene. Gravidné ženy majú byť poučené o možnom riziku pre plod. Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, že majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby pemigatinibom až do najmenej 1 týždňa po užití poslednej dávky. Pacienti s plodnými partnerkami majú byť poučení, že majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby pemigatinibom až do najmenej 1 týždňa po užití poslednej dávky (pozri časť 4.6).

 Zvýše ná hladi na kr eat i ní nu v  krvi
Pemigatinib môže zvýšiť hladinu sérového kreatinínu znížením renálnej tubulárnej sekrécie kreatinínu,
čo môže nastať v dôsledku inhibície renálnych transportérov OCT2 a MATE1 a nemusí to ovplyvniť
glomerulárnu funkciu. V priebehu prvého cyklu sa hladina sérového kreatinínu zvýšila (stredná hodnota nárastu 0,2 mg/dl) a dosiahla ustálený stav do 8. dňa, a potom sa znížila počas 7 dní bez liečby (pozri časť 4.8). Ak sa pozorujú pretrvávajúce zvýšenia hladiny kreatinínu v sére, majú sa zvážiť alternatívne markery funkčnosti obličiek.

Kombinácia s inhibítormi protónovej pumpy
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu pemigatinibu s inhibítormi protónovej pumpy (pozri
časť 4.5).

Kombinácia so silnými inhibítormi CYP3A4
Pri súbežnom užívaní pemigatinibu so silnými inhibítormi CYP3A4 sa vyžaduje úprava dávok (pozri časti 4.2 a 4.5).

K ombinácia so silnými alebo stredne silnými induktormi CYP3A4
Súbežné podávanie pemigatinibu so silnými alebo stredne silnými induktormi CYP3A4 sa neodporúča
(pozri časť 4.5).

Metastázy v CNS
Keďže v klinickej štúdii neboli povolené neliečené alebo postupujúce metastázy v mozgu/CNS, účinnosť u tejto populácie nebola hodnotená a nie je možné uviesť žiadne odporúčania týkajúce sa dávkovania, očakáva sa však nízka penetrácia pemigatinibu cez hematoencefalickú bariéru (pozri
časť 5.3).

Antikoncepcia
Na základe nálezov z klinickej štúdie u zvierat a mechanizmu účinku lieku Pemazyre môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva gravidnej žene. Ženy vo fertilnom veku liečené liekom Pemazyre majú byť poučené, že nesmú otehotnieť, a muži liečení liekom Pemazyre majú byť poučení, že nesmú splodiť dieťa počas liečby. Ženy vo fertilnom veku a muži s partnerkami vo fertilnom veku majú počas liečby liekom Pemazyre a najmenej do 1 týždňa po ukončení liečby používať účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

Tehotenský test
Tehotenský test sa má vykonať pred začatím liečby, aby sa vylúčila gravidita.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv iných liekov na pemigatinib

Silné inhibítory CYP3A4
Silný inhibítor CYP3A4 (itrakonazol 200 mg jedenkrát denne) zvýšil geometrickú strednú hodnotu
AUC pemigatinibu o 88 % (90 % IS 75 %, 103 %), čo môže zvýšiť výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií pri pemigatinibe. Pacientom, ktorí užívajú 13,5 mg pemigatinibu jedenkrát denne, sa má znížiť dávka na 9 mg jedenkrát denne, a pacientom, ktorí užívajú 9 mg pemigatinibu jedenkrát denne, sa má znížiť dávka na 4,5 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.2).

Induktory CYP3A4
Silný induktor CYP3A4 (rifampín 600 mg jedenkrát denne) znížil geometrickú strednú hodnotu AUC
pemigatinibu o 85 % (90 % IS 84 %, 86 %), čo môže znížiť účinnosť pemigatinibu. Počas liečby pemigatinibom sa má vyhnúť súbežnému užívaniu silných induktorov CYP3A4 (napr. karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, rifampicín) (pozri časť 4.4). Súbežné užívanie pemigatinibu s ľubovníkom bodkovaným je kontraindikované (pozri časť 4.3). Ak je to potrebné, iné induktory enzýmov (napr. efavirenz) sa majú užívať pod prísnym dohľadom.

Inhibítory protónovej pumpy
Podiely geometrických stredných hodnôt pemigatinibu (90 % IS) pri Cmax a AUC
boli 65,3 % (54,7; 78,0) a 92,1 % (88,6; 95,8) v uvedenom poradí pri súbežnom podávaní zdravým účastníkom s ezomeprazolom (inhibítor protónovej pumpy) v porovnaní s pemigatinibom
v monoterapii. Súbežné podávanie inhibítora protónovej pumpy (ezomeprazolu) neviedlo ku klinicky
významnej zmene v expozícii pemigatinibu.
U viac ako jednej tretiny pacientov, ktorým sa podávali IPP, sa však pozorovalo významné zníženie
expozície pemigatinibu. IPP sa nemajú podávať pacientom užívajúcim pemigatinib (pozri časť 4.4).

Antagonisty H2-receptorov
Súbežné podávanie ranitidínu neviedlo ku klinicky významnej zmene v expozícii pemigatinibu.

V plyv pemigatinibu na iné lieky

Vplyv pemigatinibu na substráty CYP2B6
Štúdie in vitro naznačujú, že pemigatinib indukuje CYP2B6. Súbežné podávanie pemigatinibu so substrátmi CYP2B6 (napr. cyklofosfamid, ifosfamid, metadón, efavirenz) môže znížiť ich expozíciu. Pri podávaní pemigatinibu s týmito liekmi alebo s akýmkoľvek substrátom P-gp s úzkym terapeutickým indexom sa odporúča dôkladný klinický dohľad.

Vplyv pemigatinibu na substráty P-gp
In vitro je pemigatinib inhibítorom P-gp. Súbežné podávanie pemigatinibu so substrátmi P-gp (napr. digoxín, dabigatran, kolchicín) môže zvýšiť ich expozíciu a tým aj ich toxicitu. Pemigatinib sa má podávať s časovým odstupom najmenej 6 hodín pred podaním alebo po podaní substrátov P-gp
s úzkym terapeutickým indexom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužo v  a  ži en/ ži en vo f er ti l nom  veku
Na základe nálezov z klinickej štúdie u zvierat a mechanizmu účinku lieku pemigatinib môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva gravidnej žene. Ženy vo fertilnom veku liečené pemigatinibom majú
byť poučené, že nesmú otehotnieť, a muži liečení liekom pemigatinibom majú byť poučení, že nesmú splodiť dieťa počas liečby. Ženy vo fertilnom veku a muži s partnerkami vo fertilnom veku majú
počas liečby pemigatinibom a najmenej do 1 týždňa po ukončení liečby používať účinnú
antikoncepciu. Keďže vplyv pemigatinibu na metabolizmus a účinnosť antikoncepcie sa neskúmal, majú sa používať bariérové metódy ako druhá forma antikoncepcie, aby sa zabránilo gravidite.

Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití pemigatinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Na základe údajov získaných u zvierat a farmakológie
pemigatinibu Pemazyre sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ klinický stav žien nevyžaduje liečbu
pemigatinibom. Tehotenský test sa má vykonať pred začatím liečby, aby sa vylúčila gravidita.

 Dojčenie
Nie je známe, či sa pemigatinib alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie má byť prerušená počas liečby liekom Pemazyre a po dobu 1 týždňa po ukončení liečby.

Fertilita
Nie sú k dispozícii údaje o vplyve pemigatinibu na fertilitu u ľudí. Neboli vykonané štúdie pemigatinibu zamerané na fertilitu u zvierat (pozri časť 5.3). Na základe farmakológie pemigatinibu nemožno vylúčiť narušenie mužskej a ženskej fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pemigatinib má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. S pemigatinibom súvisia nežiaduce reakcie, ako je únava a poruchy videnia. Preto sa odporúča opatrnosť pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov (pozri časť 4.4).

4.8 Nežiaduce účinky

 Súhrn bezpeč nost ného pr ofi l u
Najčastejšími nežiaducimi reakciami boli hyperfosfatémia (60,5 %), alopécia (49,7 %), hnačka
(46,9 %), toxicita nechtov (44,9 %), únava (43,5 %), nevoľnosť (41,5 %), dysgeúzia (40,8 %), stomatitída (37,4 %), zápcha (36,7 %), sucho v ústach (34,0 %), suché oko (27,9 %), artralgia (25,9 %), hypofosfatémia (23,1 %), suchá koža (21,8 %) syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (16,3 %).

Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami boli hyponatriémia (2,0 %) a zvýšená hladina kreatinínu v krvi (1,4 %). Žiadna závažná nežiaduca reakcia neviedla k zníženiu dávky pemigatinibu. Jedna závažná nežiaduca reakcia vo forme hyponatriémie (0,7 %) viedla k prerušeniu podávania dávky. Jedna závažná nežiaduca reakcia vo forme zvýšenej hladiny kreatinínu v krvi (0,7 %) viedla
k prerušeniu liečby.

Závažnými nežiaducimi reakciami vo forme poruchy oka boli odlupovanie sietnice (0,7 %), nearteritická optická ischemická neuropatia (0,7 %) a oklúzia sietnicovej artérie (0,7 %).

 T abuľkový zozna m  neži aduc i ch  r eakci í
Nežiaduce reakcie sú uvedené v Tabuľke č. 4. Kategórie frekvencie sú definované ako veľmi časté
(≥ 1/10) a časté (≥ 1/100 až < 1/10). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky
usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka č. 4:  Nežiaduce reakcie pozorované v klinickej štúdii FIGHT-202 – frekvencia hlásená
podľa výskytu udalostí vyžadujúcich si liečbu

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté	hyponatriémia, hyperfosfatémiaa, hypofosfatémiab
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	dysgeúzia
Poruchy oka	Veľmi časté	suché oko
	Časté	serózne odlupovanie sietnicec, škvrnitá keratitída, nejasné videnie, trichiáza
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	nevoľnosť, stomatitída, hnačka, zápcha, sucho v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, toxicita nechtovd, alopécia, suchá koža
	Časté	abnormálny rast vlasov
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté	artralgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	únava
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Veľmi časté	zvýšená hladina kreatinínu v krvi

a Zahŕňa hyperfosfatémiu a zvýšenú hladinu fosforu v krvi
b Zahŕňa hypofosfatémiu a zníženú hladinu fosforu v krvi
c Zahŕňa serózne odlupovanie sietnice, odlupovanie sietnice, odlupovanie sietnicového pigmentovaného epitelu, zhrubnutie
sietnice, subretinálnu tekutinu, chorioretinálne záhyby, chorioretinálne zjazvenie a makulopatiu. Pozri nižšie uvedenú časť
„Serózne odlupovanie sietnice“.
d Zahŕňa toxicitu nechtov, poruchu nechtov, zmenu sfarbenia nechtov, dystrofiu nechtov, hypertrofiu nechtov, nechtové
oblúky, infekciu nechtov, onychalgiu, onychoklazu, onycholýzu, onychomadézu, onychomykózu a paronychiu

opis vybraných neži aducich r ea kcií

Hyperfosfatémia
Hyperfosfatémia bola hlásená u 60,5 % zo všetkých pacientov liečených pemigatinibom. Hyperfosfatémia s hodnotou nad 7 mg/dl a 10 mg/dl bola pozorovaná u 27 % a 0 % pacientov v uvedenom poradí. Hyperfosfatémia sa zvyčajne vyskytne počas prvých 15 dní.
Žiadna z reakcií nebola ≥ 3. stupňa závažnosti, závažná, ani neviedla k prerušeniu liečby pemigatinibom. K prerušeniu užívania dávky došlo u 1,4 % pacientov a k zníženiu dávky
u 0,7 % pacientov. Tieto výsledky naznačujú, že obmedzenie fosfátov v strave a/alebo podávanie liečby na zníženie hladiny fosfátov spolu s 1-týždňovým obdobím bez užívania dávky boli účinnými stratégiami pri riadení tejto plánovanej účinnosti pemigatinibu.

Odporúčania týkajúce sa opatrení pri hyperfosfatémii sú uvedené v častiach 4.2 a 4.4.

Serózne odlupovanie sietnice
Serózne odlupovanie sietnice sa vyskytlo u 4,8 % zo všetkých pacientov liečených pemigatinibom. Reakcie boli vo všeobecnosti 1. alebo 2. stupňa závažnosti (3,4 %); k reakciám ≥ 3. stupňa a k závažným reakciám patrilo odlupovanie sietnice u 1 pacienta (0,7 %). Dve nežiaduce reakcie vo forme odlupovania sietnice (0,7 %) a odlupovania pigmentového epitelu sietnice (0,7 %) viedli k prerušeniu užívania dávky. Žiadna z reakcií neviedla k zníženiu dávky ani k prerušeniu liečby.

Odporúčania týkajúce sa opatrení pri seróznom odlupovaní sietnice sú uvedené v častiach 4.2 a 4.4.

 Hl ás eni e podozr ení  na nežiaduc e r ea kcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na  národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K dispozícii nie sú žiadne údaje o predávkovaní pemigatinibom.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EX20

Pemigatinib je inhibítor kinázy FGFR1, 2 a 3, ktorý inhibuje fosforyláciu a signalizáciu FGFR a znižuje životaschopnosť buniek v genetických zmenách FGFR exprimujúcich bunky vrátane bodových mutácií, amplifikácií a fúzií alebo zmene usporiadania. FGFR2 fúzie/zmeny usporiadania sú silnými onkogénnymi faktormi a sú najčastejšou zmenou FGFR, ktorá sa vyskytuje, takmer výlučne,
v 10 – 16 % prípadov intrahepatického cholangiokarcinómu (CCA).

 Far makod ynami cké úč i nky


Sérová hladina fosfátov
Pemigatinib zvýšil hladinu fosfátov v sére v dôsledku inhibície FGFR. V klinických štúdiách pemigatinibu bola povolená liečba na zníženie hladiny fosfátov a úpravy dávok ako opatrenia pri hyperfosfatémii (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

 K li ni cké š t údi e
FIGHT-202 bola multicentrická, nezaslepená klinická štúdia s jedným ramenom na vyhodnotenie
účinnosti a bezpečnosti lieku Pemazyre u predtým liečených pacientov s lokálne
pokročilým/metastatickým alebo chirurgicky neresekovateľným cholangiokarcinómom. Populácia na hodnotenie účinnosti sa skladá zo 108 pacientov (105 pacientov s intrahepatickým ochorením),
u ktorých došlo k progresii najmenej po 1 predchádzajúcej liečbe a u ktorých sa vyskytla fúzia alebo
zmena usporiadania FGFR2, a to na základe testu vykonaného v centrálnom laboratóriu.'

Pacienti užívali Pemazyre v 21-dňových cykloch, ktoré pozostávali z 13,5 mg perorálnej dávky jedenkrát denne po dobu 14 dní, po ktorých nasledovalo 7 dní bez liečby. Pemazyre sa podával až do výskytu progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Hlavnými meradlami výsledkov účinnosti boli miera objektívnej odpovede (ORR) a dĺžka trvania odpovede (DoR) na základe stanovenia nezávislým kontrolný výborom (IRC) podľa RECIST v. 1.1.

Medián veku bol 56 rokov (rozmedzie: 26 až 77 rokov), 31,5 % bolo vo veku ≥ 65 rokov, 60,7 % bolo mužov a 73,8 % bolo belochov. Väčšina (95,4 %) pacientov malo východiskové skóre výkonnosti podľa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 (42,1 %) alebo 1 (53,3 %). Všetci pacienti absolvovali najmenej 1 predchádzajúcu líniu systémovej liečby, 27,1 % absolvovalo 2 predchádzajúce

línie liečby a 12,1 % absolvovalo najmenej 3 predchádzajúce línie liečby. Deväťdesiatšesť percent pacientov užívalo v minulosti liečbu na báze platiny vrátane 76 % s liečbou gemcitabínom/cisplatinou v minulosti.

Výsledky účinnosti sú zhrnuté v Tabuľke č. 5.

Medián dĺžky času po odpoveď bol 2,7 mesiacov (rozmedzie 0,7 – 6,9 mesiacov).

Tabuľka č. 5:  Výsledky účinnosti

		Kohorta a (fúzia alebo zmena usporiadania FGFR2) Populácia vhodná na hodnotenie účinnosti (N = 108)
ORR (95 % IS)		37,0 % (27,94; 46,86)
Úplná odpoveď (N)		3,7 % (4)
Čiastočná odpoveď (N)		33,3 % (36)
Medián dĺžky trvania odpovede (mesiace)		8,08 (5,65; 13,14)
(95 % IS)a
Odhady dĺžky trvania odpovede podľa Kaplana-Meiera (95 % IS)
3 mesiace		100,0 (100,0; 100,0)
6 mesiacov		66,0 (48,0; 79,1)
9 mesiacov		47,6 (30,2; 63,1)
12 mesiacov		37,5 (21,3; 53,7)

ORR- CR+PR
IS: interval spoľahlivosti
Poznámka: Údaje poskytla IRC podľa RECIST v. 1.1 a úplné a čiastočné odpovede sú potvrdené.
a 95 % IS bol vypočítaný Brookmeyerovou a Crowleyho metódou

 Sta rší  paci ent i
V klinickej štúdii pemigatinibu bolo 31,5 % pacientov vo veku  65 rokov a starších a  7,5 % pacientov bolo vo veku 75 rokov a starších. Pri porovnaní týchto pacientov s pacientmi mladšími ako 65 rokov nebol pozorovaný žiaden rozdiel v odpovedi účinnosti.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom
Pemazyre vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s liečbou cholangiokarcinómu. Informácie
o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pemigatinib vykazuje lineárnu farmakokinetiku v rozmedzí dávok od 1 do 20 mg. Po perorálnom podaní lieku Pemazyre v dávke 13,5 mg jedenkrát denne sa ustálený stav dosiahol do 4 dní, pričom geometrická stredná hodnota pomeru akumulácie bola 1,6. Geometrická stredná hodnota AUC0-24h
v ustálenom stave bola 2620 nM·h (54 % CV) a Cmax bola 236 nM (56 % CV) v prípade dávky 13,5 mg jedenkrát denne.

Absorpcia
Medián času po dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie (tmax) bol 1 až 2 hodiny.

Neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike pemigatinibu po podaní jedla s vysokým obsahom tuku a kalórií (800 kalórií až 1 000 kalórií, pričom približne 50 % celkového kalorického obsahu v jedle bolo z tuku) pacientom s rakovinou.

Distribúcia
Pemigatinib sa v 90,6 % miere viaže na proteíny ľudskej plazmy najmä na albumín. U pacientov s rakovinou bol odhadovaný zreteľný distribučný objem 235 l (60,8 %).

Biotransformácia
Pemigatinib sa prevažne metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 in vitro. Po perorálnom podaní jednorazovej 13,5 mg dávky rádioaktívne označeného pemigatinibu bol nezmenený pemigatinib
hlavným podielom súvisiacim s liekom v plazme a neboli pozorované žiadne metabolity
v miere > 10 % celkovej cirkulujúcej rádioaktivity.

Eliminácia
Po perorálnom podaní pemigatinibu v dávke 13,5 mg jedenkrát denne u pacientov s rakovinou bola geometrická stredná hodnota polčasu eliminácie (t1⁄2) 15,4 (51,6 % CV) hodín a geometrická stredná hodnota zdanlivého klírensu (CL/F) bola 10,6 l/h (54 % CV).

 V yl učovanie
Po perorálnom podaní jednorazovej dávky rádioaktívne označeného pemigatinibu sa 82,4 % dávky zachytilo v stolici (1,4 % v nezmenenej forme) a 12,6 % v moči (1 % v nezmenenej forme).

 Poruc ha f unkcie obl iči ek
Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku pemigatinibu sa hodnotil v štúdii zameranej na poruchu funkcie obličiek u účastníkov s normálnou funkčnosťou obličiek (GFR ≥ 90 ml/min), so závažnou poruchou funkcie obličiek (GFR < 30 ml/min bez potreby hemodialýzy) a s konečným štádiom renálneho ochorenia (ESRD) (GFR < 30 ml/min s potrebou hemodialýzy). U účastníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek boli geometrické stredné hodnoty podielov (90 % IS) v porovnaní s normálnymi referenčnými hodnotami 64,6 % (44,1 %, 94,4 %) v prípade Cmax
a 159 % (95,4 %, 264 %) v prípade AUC0-∞. U účastníkov s ESRD pred hemodialýzou boli geometrické stredné hodnoty podielov (90 % IS) 77,5 % (51,2 %, 118 %) v prípade Cmax
a 76,8 % (54,0 %, 109 %) v prípade AUC0-∞. Okrem toho u účastníkov s ESRD po hemodialýze boli
geometrické stredné hodnoty podielov (90 % IS) 90,0 % (59,3 %, 137 %) v prípade Cmax
a 91,3 % (64,1 %, 130 %) v prípade AUC0-∞. Na základe týchto výsledkov sa má dávka pemigatinibu
znížiť u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

 Poruc ha f unkcie peče ne
Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku pemigatinibu sa hodnotil v štúdii zameranej na poruchu funkcie pečene u účastníkov s normálnou funkčnosťou pečene, so stredne závažnou (trieda B podľa Childa-Pugha) a so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha). U účastníkov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene boli geometrické stredné hodnoty podielov (90 % IS) v porovnaní s normálnymi referenčnými hodnotami 96,7 % (59,4 %, 157 %) v prípade Cmax a 146 % (100 %, 212 %) v prípade AUC0-∞. U účastníkov so závažnou poruchou funkcie pečene boli geometrické stredné hodnoty podielov (90 % IS) 94,2 % (68,9 %, 129 %) v prípade Cmax
a 174 % (116 %, 261 %) v prípade AUC0-∞. Na základe týchto výsledkov sa u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene neodporúča úprava dávky. U pacientov so závažnou
poruchou funkcie pečene sa však má dávka pemigatinibu znížiť (pozri časť 4.2).

Interakcie

Substráty CYP
Pemigatinib v klinicky relevantných koncentráciách nie je inhibítorom CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4, ani induktorom CYP1A2 a CYP3A4.

Transportéry
Pemigatinib je substrátom P-gp aj BCRP. Neočakáva sa, že inhibítory P-gp alebo BCRP ovplyvnia expozíciu pemigatinibu v klinicky relevantných koncentráciách.

In vitro je pemigatinib inhibítorom OATP1B3, OCT2 a MATE1. Inhibícia OCT2 môže zvýšiť sérovú
hladinu kreatinínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Systémová toxicita
Najvýraznejšie nálezy po opakovanom podávaní dávky pemigatinibu potkanom aj opiciam boli pripísané zamýšľanej farmakológii pemigatinibu (inhibícia FGFR1, FGFR2 a FGFR3) vrátane hyperfosfatémie, fyzálnej dysplázie a mineralizácie mäkkého tkaniva; niektoré z týchto nálezov boli pozorované pri expozíciách (AUC) nižších ako terapeutických. Mineralizácia bola pozorovaná
v mnohých tkanivách vrátane obličiek, žalúdka, tepien, vaječníkov (iba u opíc) a očí (rohovka, iba
u potkanov). Mineralizácia mäkkých tkanív nebola reverzibilná, zatiaľ čo nálezy v prípade fýz
a chrupaviek boli reverzibilné. Okrem toho boli pozorované zmeny kostnej drene (u potkanov) a lézie
obličiek.

Genotoxicita
Pemigatinib nebol mutagénny pri analýze bakteriálnej mutagenity, ani klastogénny pri analýze chromozómovej aberácie in vitro, a nemal za následok indukciu mikronukleov kostnej drene pri in vivo analýze mikronukleov u potkanov.

Karcinogenita
Neuskutočnili sa štúdie pemigatinibu zamerané na karcinogenitu.

Porucha fertility
Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie pemigatinibu u zvierat na vyhodnotenie vplyvu pemigatinibu na fertilitu. V štúdiách toxicity po opakovanom podaní perorálnej dávky pemigatinibu sa nepreukázali žiadne nežiaduce účinky súvisiace s dávkou na reprodukčné orgány samcov a samíc.

Vývinová toxicita
U potkanov malo podávanie pemigatinibu v dávke ≥ 0,3mg/kg/deň počas obdobia organogenézy za
následok 100 % postimplantačnú stratu. Pri dávke 0,1 mg/kg/deň sa u plodu pozorovala zvýšená miera
skeletových malformácií a zmeny vo veľkých krvných cievach, znížená osifikácia a pokles telesnej hmotnosti. Expozícia pri tejto dávke predstavuje približne 20 % klinickej expozície pri maximálnej odporúčanej dávke 13,5 mg u ľudí na základe AUC.

 Far makol ógi a za mer aná  na  bezpeč nosť
In vitro pemigatinib vykazoval IC50 pri inhibícii hERG > 8 μM (najvyššia možná koncentrácia na základe rozpustnosti), ktorá je > 360-násobne vyššia než klinický neviazaná Cmax v ustálenom stave pri dávke 13,5 mg. In vivo sa nezistili žiadne nežiaduce nálezy pri farmakologických hodnoteniach zameraných na bezpečnosť pemigatinibu vrátane in vivo štúdií zameraných na fungovanie
respiračného systému a centrálneho nervového systému u potkanov a štúdie zameranej na
kardiovaskulárny systém u opíc.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

mikrokryštalická celulóza (E-460) sodný škrobový glykolát (typ A) stearát horečnatý (E-572)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister z PVC/Al obsahujúci 14 tabliet. Škatuľa obsahujúca 14 alebo 28 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Pemazyre 4,5 mg tablety
EU/1/21/1535/001
EU/1/21/1535/002

Pemazyre 9 mg tablety
EU/1/21/1535/003
EU/1/21/1535/004

Pemazyre 13,5 mg tablety
EU/1/21/1535/005
EU/1/21/1535/006



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

P R ÍLOHA IV

Z Á VER Y TÝKAJÚCE SA  UDELENIA PODMIENEČNÉHO POVOLENIA NA UVEDENIE NA TRH A, PREDLOŽENÉ EURÓPSKOU AGENTÚROU PRE LIEKY
Z ávery predložené Európskou agentúrou pre lieky:
· Podmienečné povolenie na uvedenie na trh


Výbor CHMP po posúdení žiadosti zastáva názor, že vyváženosť rizika a prínosu je priaznivá, a preto
odporúča  udeliť podmienečné povolenie na uvedenie na trh, ako je to podrobnejšie opísané
v Európskej verejnej hodnotiacej správe.