ozri časť 5.2).
U pacientov s ťažkým poškodením obličiek sa neštudovala účinnosť PALEXIE v kontrolovaných klinických štúdiách, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).

Poškodenie pečene
U pacientov s miernym poškodením pečene sa úprava dávkovania nevyžaduje (pozri časť 5.2). PALEXIA sa má používať s opatrnosťou u pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene. Liečba týchto pacientov sa má začať s najnižšou dostupnou dávkou, t.j. s jednou 50 mg filmom obalenou tabletou a nemá sa podávať častejšie ako jedenkrát každých 8 hodín. Na začiatku liečby sa neodporúča denná dávka vyššia ako jedna 150 mg filmom obalená tableta tapentadolu. Pri ďalšej liečbe sa udržanie analgetického účinku pri prijateľnej znášanlivosti dosahuje skrátením alebo predĺžením dávkovacieho intervalu (pozri časť 4.4 a 5.2).
PALEXIA sa neštudovala u pacientov s ťažkým poškodením pečene a preto sa v tejto populácii neodporúča (pozri časť 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (osoby vo veku 65 rokov a viac)
Vo všeobecnosti sa prispôsobenie dávkovania u starších pacientov nevyžaduje. U starších pacientov je však vyššia pravdepodobnosť zníženia renálnych a hepatálnych funkcií, a preto sa odporúča venovať pozornosť výberu dávky (pozri časť 4.2 a 5.2).

Pediatrickí pacienti
Bezpečnosť a účinnosť PALEXIE u detí a adolescentov mladších ako 18 rokov sa nestanovili. Preto sa použitie PALEXIE v tejto populácii neodporúča.

Spôsob podávania
PALEXIA sa má užívať s dostatočným množstvom tekutiny. PALEXIA sa môže užívať nezávisle od jedla.

4.3 Kontraindikácie

PALEXIA je kontraindikovaná
· u pacientov s precitlivenosťou na tapentadol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1)
· v situáciách, keď sú kontraindikované liečivá s agonistickou aktivitou na μ-opioidné receptory, t.j. u pacientov so signifikantnou respiračnou depresiou (pri nemonitorovaných lôžkach alebo pri absencii resuscitačného vybavenia) a u pacientov s akútnou alebo ťažkou bronchiálnou astmou alebo hyperkapniou
· u každého pacienta, ktorý má alebo je podozrenie, že má paralytický ileus
· u pacientov s akútnou intoxikáciou alkoholom, hypnotikami, centrálne pôsobiacimi analgetikami alebo psychotropnými liekmi (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Možnosť zneužívania a syndróm závislosti
Pri PALEXII existuje možnosť zneužitia a závislosti. To treba zvážiť pri predpisovaní alebo vydávaní PALEXIE v situáciách, keď je zjavné zvýšené riziko nesprávneho použitia, zneužitia, závislosti alebo nedodržania pokynov na používanie.
U všetkých pacientov liečených agonistami μ-opioidných receptorov sa majú starostlivo sledovať známky zneužitia alebo závislosti.

Respiračná depresia
Pri vysokých dávkach alebo u pacientov citlivých na agonisty μ-opioidných receptorov môže PALEXIA vyvolať na dávke závislú respiračnú depresiu. Preto sa PALEXIA má podávať s obozretnosťou u pacientov s poškodenými respiračnými funkciami. U týchto pacientov sa má zvážiť použitie alternatívnych analgetík nepôsobiacich ako agonisty μ-opioidných receptorov a PALEXIA sa u týchto pacientov má použiť len pod starostlivým lekárskym dohľadom a v najnižšej účinnej dávke. Ak dôjde k respiračnej depresii, lieči sa ako každá iná agonistami μ-opioidných receptorov indukovaná respiračná depresia (pozri časť 4.9).

Poranenie hlavy a zvýšený intrakraniálny tlak
PALEXIA sa nemá používať u pacientov, ktorí môžu byť obzvlášť citliví na intrakraniálne účinky zadržiavania oxidu uhličitého, ako sú pacienti s potvrdeným zvýšeným intrakraniálnym tlakom, poruchami vedomia alebo v kóme. Analgetiká s agonistickým pôsobením na μ-opioidné receptory môžu maskovať klinický priebeh úrazu hlavy. PALEXIA sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poraneniami hlavy a nádormi mozgu.

Záchvaty
PALEXIA sa nehodnotila systematicky u pacientov so záchvatovitými poruchami, pretože títo pacienti boli z klinických štúdií vylúčení. PALEXIA sa má opatrne predpisovať rovnako ako ostatné agonisty μ-opioidných receptorov u pacientov so záchvatovitým ochorením v anamnéze alebo za akýchkoľvek podmienok zvyšujúcich riziko záchvatov.

Poškodenie obličiek
U pacientov s ťažkým poškodením obličiek sa účinnosť PALEXIE klinicky nehodnotila, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča (pozri časť (4.2 a 5.2).

Poškodenie pečene
Pacienti s miernym a stredne ťažkým poškodením pečene vykazovali 2-krát, resp. 4,5-krát vyššiu systémovú expozíciu v porovnaní s pacientami s normálnou funkciou pečene. PALEXIA sa má obozretne používať u pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene (pozri časť 4.2 a 5.2), najmä na začiatku liečby.
PALEXIA sa neštudovala u pacientov s ťažkým poškodením pečene, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča (pozri časť 4.2 a 5.2).

Použitie pri ochoreniach pankreasu/biliárneho traktu
Lieky pôsobiace ako agonisty μ-opioidných receptorov môžu vyvolať spazmus Oddiho sfinkteru.
U pacientov s ochorením biliárneho traktu vrátane akútnej pankreatitídy sa má PALEXIA používať s opatrnosťou.

Súbežná liečba s inhibítormi monoaminooxidázy (MAO)
Liečba PALEXIOU sa neodporúča u pacientov, ktorí užívajú alebo počas posledných 14 dní užívali inhibítory monoaminooxidázy (MAO) kvôli potenciálnym aditívnym účinkom na koncentrácie synaptického noradrenalínu, čo môže viesť k nežiaducim kardiovaskulárnym príhodám, napr. hypertenznej kríze (pozri časť 4.5).

PALEXIA filmom obalené tablety obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými ochoreniami, ako je intolerancia galaktózy, laponský deficit laktázy alebo glukózo-galaktózová malabsorpcia nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liečba PALEXIOU sa neodporúča u pacientov, ktorí užívajú alebo počas posledných 14 dní užívali inhibítory monoaminooxidázy (MAO) kvôli potenciálnym aditívnym účinkom na koncentrácie synaptického noradrenalínu, čo môže viesť k nežiaducim kardiovaskulárnym príhodám, napr. hypertenznej kríze (pozri časť 4.4).

Lieky ako benzodiazepíny, barbituráty a opioidy (analgetiká, antitusiká a substitučné lieky) môžu zvýšiť riziko respiračnej depresie, ak sa užívajú v kombinácii s PALEXIOU. Lieky s tlmivým účinkom na CNS (napr. benzodiazepíny, antipsychotiká, H1-antihistaminiká, opioidy, alkohol) môžu zvýšiť sedatívny účinok tapentadolu a znížiť bdelosť. Pri plánovanej kombinovanej liečbe PALEXIOU s liekom spôsobujúcim respiračný útlm alebo útlm CNS sa má preto zvážiť zníženie dávky jedného alebo oboch liekov.

V ojedinelých prípadoch sa hlásil výskyt serotonínového syndrómu v dočasnej súvislosti s terapeutickým použitím tapentadolu v kombinácii so serotonínergnými liekmi, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI). Príznaky serotonínového syndrómu môžu byť napríklad: zmätenosť, agitácia, horúčka, potenie, ataxia, hyperreflexia, myoklónia a hnačka. Vysadenie serotonínergného lieku zvyčajne prináša rýchle zlepšenie. Liečba závisí od charakteru a závažnosti symptómov.

Pre súbežné užívanie PALEXIE s kombinovanými μ-opioidnými agonistami/antagonistami (ako pentazocín, nalbufín) alebo s parciálnymi μ-opioidnými agonistami (ako buprenorfín) nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje. Za týchto okolností môže podobne ako u čistých μ-opioidných agonistov teoreticky dochádzať k zníženiu analgetického účinku zaisteného μ-opioidnou zložkou PALEXIE. Preto sa kombinovaniu PALEXIE s takýmito liekmi má venovať zvýšená starostlivosť.
Tapentadol sa z organizmu vylučuje predovšetkým konjugáciou s kyselinou glukurónovou pomocou uridíndifosfáttransferázy (UGT), najmä jej izoforiem UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7. Súbežné podávanie so silným inhibítormi týchto izoenzýmov môže preto viesť k zvýšenej systémovej expozícii tapentadolu. Interakčné štúdie s liečivami s možným účinkom na glukuronidáciu (paracetamol, kyselina acetylsalicylová, naproxen a probenecid) neviedli k žiadnym klinicky relevantným účinkom na sérové koncentrácie tapentadolu (pozri časť 5.2). Interakčné štúdie s liečivami s možným vplyvom na absorpciu tapentadolu (omeprazol a metoklopramid) neviedli k žiadnym klinicky relevantným účinkom na sérové koncentrácie tapentadolu (pozri časť 5.2).

U pacientov liečených tapentadolom je potrebná zvýšená opatrnosť pri začatí alebo vysadení súbežne podávaných liekov so silným indukčným enzymatickým účinkom (napr. rifampicín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)), pretože to môže viesť k zníženiu účinnosti alebo k zvýšenému riziku nežiaducich účinkov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
O použití u gravidných žien je dostupné len veľmi obmedzené množstvo údajov.
Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogénne účinky. Pri dávkach vedúcich k nadmernej farmakologickej aktivite sa však pozoroval oneskorený vývoj a embryotoxicita. Pri koncentráciách zatiaľ nevyvolávajúcich nežiaduce účinky u matky sa však už zistili účinky na postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). PALEXIA sa má v gravidite používať len v prípade, ak potenciálny prospech prevyšuje nad potenciálnym rizikom pre plod.

Prvá doba pôrodná a pôrod
Účinok tapentadolu na priebeh pôrodu u ľudí nie je známy. Použitie PALEXIE u žien v čase pôrodu alebo tesne pred ním sa neodporúča. U novorodencov, ktorých matky užívali tapentadol, sa má sledovať prípadný útlm dýchania spôsobený agonistickou aktivitou tapentadolu na μ-opioidných receptoroch.

Laktácia
Nie sú dostupné žiadne informácie o tom, či sa tapentadol vylučuje do materského mlieka u ľudí. Závery štúdie s potkaními mláďatami krmenými samicami po podaní tapentadolu poukazujú na vylučovanie tapentadolu do mlieka (pozri časť 5.3). Nie je preto možné vylúčiť riziko pre dojčatá. PALEXIA sa nemá používať počas dojčenia.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

PALEXIA môže nepriaznivo ovplyvniť funkcie centrálneho nervového systému (pozri časť 4.8), a preto môže mať významný vplyv na schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. To sa má očakávať najmä na začiatku liečby, pri zmene dávkovania, a tiež v kombinácii s alkoholom alebo trankvilizérmi (pozri časť 4.4). Pacienti majú byť upozornení, či môžu viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V placebom kontrolovaných štúdiách s PALEXIOU sa u pacientov vyskytovali nežiaduce účinky prevažne miernej až strednej závažnosti. Najčastejšie nežiaduce účinky postihovali gastrointestinálny a centrálny nervový systém (nauzea, vracanie, somnolencia, závraty a bolesti hlavy).

V nižšie uvedenej tabuľke sú uvedené nežiaduce účinky, ktoré sa zistili v klinických štúdiách s PALEXIOU. Uvádzajú sa podľa druhu a frekvencie. Frekvencie výskytu sú definované ako veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100 až < 1/10); menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

NEŽIADUCE ÚČINKY
Triedy orgánových systémov	Frekvencia
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy imunitného systému				precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy		znížená chuť do jedla
Psychické poruchy		úzkosť, stav zmätenosti, halucinácie, poruchy spánku, abnormálne sny	depresívna nálada, dezorientácia, vzrušenie, nervozita, nepokoj, eufória	abnormálne myslenie
Poruchy nervového systému	závrat, somnolencia, bolesti hlavy	tremor	poruchy pozornosti, zhoršenie pamäti, presynkopa, sedácia, ataxia, dyzartria, hypestézia, parestézia, mimovoľné svalové zášklby	kŕče, znížená úroveň vedomia, abnormálna koordinácia
Poruchy oka			poruchy zraku
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			zvýšenie srdcovej frekvencie	zníženie srdcovej frekvencie
Poruchy ciev		sčervenanie	zníženie krvného tlaku
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			útlm dýchania, znížená saturácia kyslíkom, dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu	nauzea, vracanie	zápcha, hnačka, dyspepsia, sucho v ústach	abdominálny dyskomfort	Porucha vyprázdňovania žalúdka
Poruchy kože a podkožného tkaniva		pruritus, hyperhidróza, vyrážka	urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		spazmy svalov	pocity ťažoby
Poruchy obličiek a močových ciest			problémy s močením, polakizúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		asténia, únava, pocit zmeny telesnej teploty	abstinenčný syndróm, edém, pocity abnormálnosti, pocity opitosti, podráždenosť, pocit uvoľnenia

V klinických štúdiách s PALEXIOU s expozíciou až do 90 dní sa po náhlom ukončení liečby preukázal malý výskyt abstinenčných príznakov a pokiaľ sa objavili, boli vo všeobecnosti klasifikované ako mierne. Napriek tomu majú byť lekári pozorní voči prejavom abstinenčných príznakov (pozri časť 4.2) a pri ich výskyte pacienta primerane liečiť.

Riziko samovražedných myšlienok a spáchaných samovrážd je vyššie u pacientov trpiacich chronickou bolesťou. Okrem toho lieky s výrazným vplyvom na monoaminergný systém sa spájali so zvýšeným rizikom samovrážd u pacientov trpiacich depresiami, najmä na začiatku liečby. Údaje o tapentadole z klinických štúdií a post-marketingových hlásení neposkytujú dôkaz zvýšenia tohto rizika.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti u ľudí
Skúsenosti s predávkovaním tapentadolom sú veľmi obmedzené. Predklinické údaje naznačujú, že pri intoxikácii tapentadolom možno očakávať príznaky podobné tým, ktoré vyvolávajú ostatné centrálne pôsobiace analgetiká s agonistickým pôsobením na μ-opioidných receptoroch. V podstate tieto príznaky podľa klinického stavu zahŕňajú najmä miózu, vracanie, kardiovaskulárny kolaps, poruchy vedomia až kómu, kŕče a útlm až zástavu dýchania.

Opatrenia pri predávkovaní
Opatrenia pri predávkovaní sa majú sústrediť na liečbu príznakov μ-opioidného agonizmu. Pri podozrení na predávkovanie tapentadolom sa má zásadná pozornosť venovať udržaniu priechodnosti dýchacích ciest a zavedeniu asistovanej alebo kontrolovanej ventilácie.
Čisté antagonisty opioidných receptorov ako naloxon sú špecifickými antidotami pri útlme dýchania vyvolaného predávkovaním opioidmi. Respiračný útlm môže trvať dlhšie ako účinok antagonistov opioidných receptorov. Podávanie antagonistov opioidných receptorov po predávkovaní opioidmi nenahrádza súvislé sledovanie priechodnosti dýchacích ciest, dýchania a obehu. Ak je odpoveď na antagonistu opioidných receptorov nedostatočná alebo je krátka, má sa podľa nariadení výrobcu lieku podať ďalšia dávka antagonistu (napr. naloxon).
O eliminácii neabsorbovaného liečiva z gastrointestinálneho traktu aktívnym uhlím alebo výplachom žalúdka možno uvažovať do 2 hodín od požitia. Pred pokusom o výplach žalúdka je potrebné venovať pozornosť zaisteniu priechodnosti dýchacích ciest.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká, opioidy, iné opioidy
ATC kód: N02AX06

Tapentadol je silné analgetikum s agonistickým pôsobením na μ-opioidné receptory a s inhibičnými účinkami na spätné vychytávanie noradrenalínu. Tapentadol pôsobí analgeticky priamo bez farmakologicky aktívneho metabolitu.

Tapentadol preukázal účinnosť v predklinických modeloch nociceptívnej, neuropatickej, viscerálnej a zápalovej bolesti. Účinnosť bola overená v klinických štúdiách s filmom obalenými tabletami tapentadolu u pacientov s nociceptívnou bolesťou vrátane pooperačnej ortopedickej a abdominálnej bolesti a rovnako aj chronickej bolesti pri osteoartróze bedrového kĺbu alebo kolena. Analgetický účinok tapentadolu v klinických štúdiách u pacientov s nociceptívnou bolesťou bol vo všeobecnosti rovnaký ako účinok, ktorý sa pozoroval u silného opioidného lieku použitého ako komparátor.

Účinky na kardiovaskulárny systém: Pri podrobnej štúdii QT intervalu u ľudí sa nepreukázal žiadny účinok terapeutických a supraterapeutických dávok tapentadolu na QT interval. Podobne tapentadol nemal relevantný účinok na ostatné parametre EKG (srdcová frekvencia, PR interval, dĺžka QRS, tvar T- alebo U-vlny).'

Pediatrická populácia
Európska lieková agentúra (EMA) odložila povinnosť predložiť výsledky štúdií stredne ťažkej až ťažkej akútnej bolesti s PALEXIOU vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie.
Informácie o použití u pediatrických pacientov, pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Tapentadol sa po perorálnom podaní PALEXIE rýchlo a úplne absorbuje. Priemerná biologická dostupnosť je po podaní jednotlivej dávky (nalačno) kvôli rozsiahlemu metabolizmu prvého priechodu pečeňou približne 32%. Maximálne koncentrácie tapentadolu v sére sú pozorované typicky približne po 1,25 hodiny po podaní filmom obalených tabliet. Na dávke závislé nárasty hodnôt C_max a AUC tapentadolu sa pozorovali po podaní filmom obalených tabliet v dávkach presahujúcich rozmedzie perorálnych terapeutických dávok.

Štúdie opakovaných dávok (každých 6 hodín) s dávkovacím rozmedzím od 75 do 175 mg tapentadolu vo forme filmom obalených tabliet ukázali mieru akumulácie 1,4 až 1,7 pôvodného lieku a 1,7 až 2,0 hlavného metabolitu tapentadol-O-glukuronidu, ktorá je daná predovšetkým dávkovacím intervalom a zisteným polčasom rozpadu tapentadolu a jeho metabolitu.

Vplyv jedla
Po podaní filmom obalených tabliet po vysokokalorických raňajkách s vysokým obsahom tukov sa hodnoty AUC zvýšili o 25 % a C_max o 16 %. Za týchto podmienok došlo k oneskoreniu v dosiahnutí maximálnych plazmatických koncentrácií o 1,5 hodiny. Na základe údajov o účinnosti získaných pri včasných hodnoteniach počas klinických štúdií fázy II/III sa zdá, že vplyv stravy nie je klinicky relevantný. PALEXIA sa môže užívať nezávisle od jedla.

Distribúcia
Tapentadol sa v organizme rozsiahlo distribuuje. Po intravenóznom podaní je distribučný objem tapentadolu 540 +/- 98 l. Väzba na sérové proteíny je nízka, a to približne 20 %.

Metabolizmus a eliminácia
Tapentadol sa u ľudí rozsiahle metabolizuje. Metabolizuje sa asi 97 % pôvodného liečiva. Hlavnou cestou metabolizmu tapentadolu je konjugácia s kyselinou glukurónovou s tvorbou glukuronidov. Po perorálnom podaní sa asi 70 % dávky vylučuje močom vo forme konjugátov (55 % glukuronidov a
15 % sulfátu tapentadolu). Najdôležitejší enzým, ktorý sa zúčastňuje glukuronidácie, je uridíndifosfát-glukuronyltransferáza (UGT), najmä jej izoformy UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7. Celkom 3 % liečiva sa vylučujú močom v nezmenenej podobe. Okrem toho sa tapentadol metabolizuje na N-desmetyltapentadol (13 %) prostredníctvom CYP2C9 a CYP2C19 a na hydroxytapentadol (2 %) prostredníctvom CYP2D6 a tie sa potom ďalej metabolizujú konjugáciou. Metabolizmus liečiva prostredníctvom cytochrómu P450 má preto menšiu dôležitosť ako druhá fáza konjugácie.
Žiadny z metabolitov neprispieva k analgetickému účinku lieku.
Tapentadol a jeho metabolity sa vylučujú takmer výhradne obličkami (99 %). Terminálny polčas je po perorálnom podaní v priemere 4 hodiny. Celkový klírens je 1530 +/- 177 ml/min.

Zvláštne skupiny populácie
Starší pacienti
Priemerná expozícia (AUC) tapentadolu je u starších pacientov (vo veku 65 – 78 rokov) v porovnaní s mladými dospelými pacientami (vo veku 19 – 43 rokov) podobná, v skupine starších pacientov sa v porovnaní s mladými dospelými pacientami pozorovala o 16 % nižšia priemerná C_max.

Poškodenie obličiek
U pacientov s rôznym stupňom poškodenia renálnej funkcie (od normálnej funkcie až po jej ťažké poškodenie) bola AUC a C_max porovnateľná. So zvyšujúcim sa stupňom renálneho poškodenia sa naopak pozorovala narastajúca expozícia (AUC) tapentadol-O-glukuronidu. U pacientov s miernym, stredne ťažkým a ťažkým poškodením obličiek je AUC tapentadol-O-glukuronidu 1,5-krát, resp. 2,5- a 5,5-krát vyššia ako u pacientov s normálnou renálnou funkciou.

Poškodenie pečene
U pacientov s poškodením pečene viedlo podanie tapentadolu k vyšším expozíciám a sérovým hladinám tapentadolu ako u pacientov s normálnou funkciou pečene. Farmakokinetické parametre tapentadolu v skupine s miernym a stredne ťažkým poškodením pečene boli AUC 1,7, C_max 1,4 a t _1/2 1,2 v porovnaní  s parametrami AUC 4,2, C_max 2,5 a t _1/2 1,4 v skupine s normálnou funkciou pečene. Stupeň tvorby tapentadol-O-glukuronidu bol nižší u pacientov s vyšším stupňom poškodenia pečene.

Farmakokinetické interakcie
Tapentadol sa metabolizuje najmä glukuronidáciou vo fáze II a len malé množstvo sa metabolizuje oxidáciou vo fáze I.
Keďže glukuronidácia je systém s vysokou kapacitou a nízkou afinitou, ktorý sa ľahko nepresýti ani v čase ochorenia a keďže terapeutické koncentrácie liečiva sú všeobecne nižšie ako koncentrácie potrebné pre prípadnú inhibíciu glukuronidácie, akékoľvek klinicky relevantné interakcie vyvolané fázou II metabolizmu sú nepravdepodobné.
V klinických štúdiách farmakokinetických interakcií liečiv sa skúmal prípadný vplyv paracetamolu, naproxenu, kyseliny acetylsalicylovej a probenecidu na glukuronidáciu tapentadolu. V klinických štúdiách s naproxenom (500 mg dvakrát denne počas 2 dní) a s probenecidom (500 mg dvakrát denne počas 2 dní) sa preukázalo zvýšenie AUC tapentadolu o 17 %, resp. o 57 %. Celkovo sa v týchto štúdiách nepozoroval žiadny klinický relevantný účinok na sérové koncentrácie tapentadolu.
Okrem toho sa vykonali štúdie interakcií tapentadolu s metoklopramidom a omeprazolom pre zistenie prípadného vplyvu týchto liečiv na absorpciu tapentadolu. Tieto štúdie rovnako nepreukázali žiadne klinicky relevantné účinky na sérové koncentrácie tapentadolu.
Štúdie in vitro neodhalili žiadny potenciál tapentadolu inhibovať alebo indukovať enzýmy cytochrómu P450. Klinicky relevantné interakcie sprostredkované systémom cytochrómu P450 sú preto nepravdepodobné.
Väzba tapentadolu na plazmatické bielkoviny je nízka (približne 20 %). Preto je pravdepodobnosť výskytu farmakokinetických liekových interakcií v dôsledku substitúcie na väzbových miestach proteínov nízka.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Amesov test nepreukázal genotoxicitu tapentadolu u baktérií. Pri vyšetrení chromozomálneho poškodenia in vitro sa pozorovali nejednoznačné výsledky, avšak pri opakovanom teste boli výsledky jednoznačne negatívne. Pri testovaní tapentadolu až do maximálne tolerovanej dávky a pri použití dvoch výstupov, chromozómového poškodenia a neplánovanej syntézy DNA, nebol tapentadol genotoxický in vivo. Dlhodobé štúdie na zvieratách nepreukázali možné kancerogénne riziko relevantné pre človeka.
Tapentadol nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov alebo samíc potkanov, ale pri vysokých dávkach bola znížená miera prežitia in utero. Nie je známe, či k tomu došlo prostredníctvom samca alebo samice. Tapentadol nepreukázal žiadne teratogénne účinky u potkanov a králikov po intravenóznej alebo subkutánnej expozícii, po podaní dávok vedúcich k nadmernej farmakologickej aktivite sa však pozoroval oneskorený vývoj a embryotoxicita. Po intravenóznej dávke sa u potkanov pozorovalo zníženie miery prežitia in utero. Tapentadol vyvolal zvýšenie mortality mláďat F₁ u potkanov po priamej expozícii prostredníctvom mlieka medzi 1. až 4. dňom po pôrode už v dávkach, ktoré nevyvolali toxicitu u matky. Nepozorovali sa žiadne účinky na neurologicko-behaviorálne parametre.
Vylučovanie do materské mlieka sa sledovalo u mláďat potkanov kŕmených samicami užívajúcimi tapentadol. Tapentadol a tapentadol-O-glukuronid pôsobil na mláďatá v závislosti na dávke. Z toho vyplýva, že sa tapentadol do mlieka vylučuje.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

[50 mg]:
Jadro tablety:
mikrokryštalická celulóza
monohydrát laktózy
sodná soľ kroskarmelózy
povidón K30
stearan horečnatý
Obal tablety:
polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E 171)
makrogol 3350
mastenec

[75 mg]:
Jadro tablety:
mikrokryštalická celulóza
monohydrát laktózy
sodná soľ kroskarmelózy
povidón K30
stearan horečnatý
Obal tablety:
polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E 171)
makrogol 3350
mastenec
žltý oxid železitý (E 172)
červený oxid železitý (E 172)

[100 mg]:
Jadro tablety:
mikrokryštalická celulóza
monohydrát laktózy
sodná soľ kroskarmelózy
povidón K30
stearan horečnatý
Obal tablety:
polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E 171)
makrogol 3350
mastenec
žltý oxid železitý (E 172)
červený oxid železitý (E 172)
čierny oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne požiadavky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC hliníkové blistre:
Balenia s obsahom 5, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 90, 100 filmom obalených tabliet.

PVC/PVDC perforované hliníkové blistre s jednotlivými dávkami:
Balenia s obsahom 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 100x1 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Grünenthal GmbH, Zieglerstr. 6, 52078 Aachen, Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (A)

50 mg: 65/0667/10-S
75 mg: 65/0668/10-S
100 mg: 65/0669/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU