PADCEV 30 MG PRÁŠOK NA KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK plc ifc 1x30 mg (liek.inj.skl.)

žiadna úprava dávky. Enfortumab vedotín nebol hodnotený u pacientov s konečným štádiom renálneho
ochorenia (CrCL ˂ 15 ml/min) (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene [celkový bilirubín 1-násobok až 1,5-násobok horného
limitu normálu (ULN) a akákoľvek hodnota AST alebo celkový bilirubín ≤ ULN a AST > ULN] nie je potrebná žiadna úprava dávky. Enfortumab vedotín bol hodnotený iba u obmedzeného počtu pacientov
s miernou poruchou funkcie pečene a nebol hodnotený u pacientov so závažnou poruchou funkcie
pečene (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia


Použitie enfortumab vedotínu nie je relevantné u pediatrickej populácie v indikácii lokálne
pokročilého alebo metastatického uroteliálneho karcinómu.

Spôsob podávania


Liek Padcev je určený na intravenózne použitie. Odporúčaná dávka sa musí podať intravenóznou
infúziou v trvaní 30 minút. Enfortumab vedotín sa nesmie podávať formou intravenóznej injekcie
alebo bolusu.

Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní


Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa jasne zaznamenať názov a číslo šarže
podaného lieku.


Kožné reakcie

S podávaním enfortumab vedotínu súvisia kožné reakcie v dôsledku viazania enfortumab vedotínu na
nektín-4 exprimovanému v koži. Horúčka alebo príznaky podobné chrípke môžu byť prvým príznakom závažnej kožnej reakcie a ak k nej dôjde, pacientov treba sledovať.

Boli hlásené mierne až stredne závažné kožné reakcie, prevažne makulopapulárna vyrážka (pozri časť 4.8). U pacientov liečených enfortumab vedotínom sa tiež vyskytli závažné kožné nežiaduce reakcie, vrátane SJS a TEN, so smrteľnými následkami, prevažne počas prvého cyklu liečby.
V klinických skúšaniach bol medián času do nástupu závažných kožných reakcií 0,6 mesiaca (rozsah:
0,1 až 6,4).

Od začiatku prvého cyklu a počas celej liečby je nutné u pacientov sledovať kožné reakcie. Pre mierne až stredne závažné kožné reakcie je možné zvážiť použitie vhodnej liečby, ako napríklad topické kortikosteroidy a antihistaminiká. V prípade podozrenia na SJS alebo TEN, alebo v prípade vzniku bulóznych lézií, okamžite prerušte liečbu a odporučte na špecializovanú starostlivosť;  histologické potvrdenie, vrátane zváženia viacerých biopsií je rozhodujúce pre včasné rozpoznanie, pretože diagnóza a intervencia môžu zlepšiť prognózu. V prípade potvrdeného SJS alebo TEN, závažných kožných reakcií stupňa 4 alebo opakovaného výskytu závažných kožných reakcií ukončite liečbu liekom Padcev natrvalo. Pre stupeň 2 – zhoršenie, stupeň – 2 s horúčkou alebo v prípade kožných

reakcií stupňa 3 sa má liečba prerušiť až do zlepšenia na stupeň ≤1 a malo by sa zvážiť odporučenie na špecializovanú starostlivosť. Liečba má pokračovať na rovnakej úrovni dávky, prípadne zvážte zníženie dávky o jednu úroveň (pozri časť 4.2).

Hyperglykémia


U pacientov s už existujúcim diabetes mellitus, liečených enfortumab vedotínom alebo u pacientov,
ktorí toto ochorenie pred liečbou nemali, sa vyskytla hyperglykémia a diabetická ketoacidóza (DKA)
vrátane smrteľných prípadov (pozri časť 4.8). Hyperglykémia sa vyskytovala častejšie u pacientov
s pre-existujúcou hyperglykémiou alebo vysokým indexom telesnej hmotnosti (≥ 30 kg/m2). Pacienti s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 8 % boli z klinických štúdií vylúčení. U pacientov s rizikom diabetes mellitus alebo hyperglykémie sa pred stanovením dávkovania a pravidelne počas liečby podľa klinických indikácií majú sledovať hladiny glukózy v krvi. V prípade zvýšenej hladiny glukózy v krvi
s hodnotou > 13,9 mmol/l (> 250 mg/dl) sa má podávanie lieku Padcev prerušiť, až kým sa hladiny glukózy v krvi nedostanú na úroveň ≤ 13,9 mmol/l (≤ 250 mg/dl), a má sa zvoliť vhodná liečba (pozri časť 4.2).

Periférna neuropatia


Pri podávaní enfortumab vedotínu sa vyskytla periférna neuropatia, prevažne periférna senzorická
neuropatia, vrátane reakcií stupňa ≥ 3 (pozri časť 4.8). Pacienti s existujúcou periférnou neuropatiou stupňa ≥ 2 boli z klinických štúdií vylúčení. U pacientov sa majú sledovať príznaky novej alebo zhoršujúcej sa periférnej neuropatie, pretože u takýchto pacientov môže byť potrebné odloženie podávania, zníženie dávky alebo ukončenie podávania enfortumab vedotínu (pozri Tabuľku 1). Podávanie lieku Padcev sa má trvalo ukončiť v prípade periférnej neuropatie stupňa ≥ 3 (pozri
časť 4.2).


Poruchy oka


U pacientov liečených enfortumab vedotínom sa vyskytli poruchy oka, prevažne suché oko (pozri
časť 4.8). U pacientov sa majú sledovať poruchy oka. V prípade, že príznaky poruchy oka neustúpia alebo sa zhoršia, zvážte na profylaxiu suchého oka použitie umelých sĺz a odporučte pacienta na oftalmologické vyšetrenie.

Extravazácia v mieste infúzie


Po podaní enfortumab vedotínu, keď sa vyskytla extravazácia, boli pozorované poranenia kože
a mäkkého tkaniva (pozri časť 4.8). Pred začiatkom podávania lieku Padcev zabezpečte dobrý venózny prístup a počas podávania sledujte možný výskyt extravazácie v mieste infúzie. V prípade výskytu extravazácie zastavte podávanie infúzie a sledujte výskyt nežiaducich reakcií u pacienta.

Embryofetálna toxicita a antikoncepcia


Gravidné ženy musia byť informované o možnom riziku pre plod (pozri časti 4.6 a 5.3). Ženám vo
fertilnom veku sa odporúča urobiť si tehotenský test 7 dní pred začiatkom liečby enfortumab vedotínom a počas liečby a minimálne 12 mesiacov po ukončení liečby používať účinnú

antikoncepciu. Mužom liečeným enfortumab vedotínom sa počas liečby a v období 9 mesiacov po podaní poslednej dávky lieku Padcev neodporúča počať dieťa.

4.5 Liekové a iné interakcie


Neuskutočnili sa formálne interakčné štúdie s enfortumab vedotínom. Súbežné podávanie enfortumab vedotínu a liekov metabolizovaných CYP3A4 (substráty) nemá žiadne klinicky relevantné riziko vzniku farmakokinetických interakcií (pozri časť 5.2).

Účinky iných liekovnaenfortumabvedotín


Inhibítory, substráty alebo induktory CYP3A4


Na základe modelovania farmakokinetiky založenej na fyziológii (physiologically-based
pharmacokinetic, PBPK) sa pri súbežnom používaní enfortumab vedotínu s ketokonazolom (kombinovaný inhibítor P-gp a silný inhibítor CYP3A) predpokladá zvýšenie Cmax nekonjugovaného MMAE a AUC expozície v menšom rozsahu, bez zmeny hodnoty expozície ADC. V prípade súbežnej liečby s inhibítormi CYP3A4 sa odporúča opatrnosť. U pacientov, ktorí súbežne dostávajú silné inhibítory CYP3A4 (napr. boceprevir, klaritromycín, kobicistát, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromycín, vorikonazol) sa majú pozornejšie sledovať prejavy toxicity.


Nepredpokladá sa vplyv nekonjugovaného MMAE na AUC súbežne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi CYP3A4 (napr. midazolam).


Silné induktory CYP3A4 (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, ľubovník bodkovaný
[Hypericum perforatum]) môžu znižovať expozíciu nekonjugovaného MMAE s miernym účinkom
(pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia


Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien


U žien vo fertilnom veku sa odporúča uskutočnenie tehotenského testu 7 dní pred začiatkom liečby.
Ženám vo fertilnom veku sa počas liečby a minimálne 12 mesiacov po ukončení liečby odporúča používať účinnú antikoncepciu. Mužom liečeným enfortumab vedotínom sa počas liečby a v období
9 mesiacov po podaní poslednej dávky lieku Padcev neodporúča počať dieťa.


Gravidita


Na základe zistení zo štúdií na zvieratách môže liek Padcev pri podávaní gravidným ženám spôsobiť
poškodenie plodu. Štúdie vývoja embrya a plodu uskutočnené na samiciach potkanov ukázali, že intravenózne podávanie enfortumab vedotínu malo za následok znížený počet životaschopných plodov, menšiu veľkosť vrhu a zvýšený počet skorých resorpcií (pozri časť 5.3). Liek Padcev sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu.

D ojčenie


Nie je známe, či sa enfortumab vedotín vylučuje do ľudského mlieka. Riziko u dojčených detí nemôže
byť vylúčené. Laktácia má byť počas liečby liekom Padcev a minimálne 6 mesiacov po podaní
poslednej dávky ukončená.


Fertilita


U potkanov spôsobilo opakované podanie dávky enfortumab vedotínu testikulárnu toxicitu a môže
ovplyvňovať fertilitu samca. Ukázalo sa, že MMAE má aneugenické vlastnosti (pozri časť 5.3). Mužom liečeným týmto liekom sa preto pred začatím liečby odporúča zmrazenie a uskladnenie vzoriek spermií. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku lieku Padcev na ľudskú fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek Padcev nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.


4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu


Najčastejšími nežiaducimi reakciami pri liečbe enfortumab vedotínom boli alopécia (48,8 %), únava
(46,8 %), znížená chuť do jedla (44,9 %), periférna senzorická neuropatia (38,7 %), hnačka (37,6 %),
nevoľnosť (36 %), pruritus (33,4 %), dysgeúzia (29,9 %), anémia (26,5 %), znížená hmotnosť (23,4 %), makulopapulárna vyrážka (22,9 %), suchá koža (21,6 %), vracanie (18,4 %), zvýšená aspartátaminotransferáza (15,3 %), hyperglykémia, (13,1 %), suché oko (12,8 %), zvýšená alanínaminotransferáza (12,1 %) a vyrážka (10,4 %).

Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami boli hnačka (2 %) a hyperglykémia (2 %).
Deväť percent pacientov trvale ukončilo liečbu enfortumab vedotínom z dôvodu nežiaducich reakcií; najčastejšou nežiaducou reakciou (≥ 2 %), ktorá viedla k ukončeniu liečby, bola periférna senzorická neuropatia (4 %). Nežiaduce reakcie, ktoré viedli k prerušeniu liečby, sa vyskytli u 44 % pacientov; najčastejšími nežiaducimi reakciami (≥ 2 %), ktoré viedli k prerušeniu liečby, boli periférna senzorická neuropatia (15 %), únava (7 %), makulopapulárna vyrážka (4 %), zvýšená aspartátaminotransferáza
(4 %), zvýšená alanínaminotransferáza (4 %), anémia (3 %), hnačka (3 %) a hyperglykémia (3 %). U 30 % pacientov bolo potrebné zníženie dávky z dôvodu nežiaducej reakcii; najčastejšími nežiaducimi reakciami (≥ 2 %), ktoré viedli k zníženiu dávky, boli periférna senzorická neuropatia (10 %), únava (5 %), makulopapulárna vyrážka (4 %) a znížená chuť do jedla (2 %).

Tabuľkovézhrnutienežiaducichreakcií
Bezpečnosť enfortumab vedotínu ako monoterapie bola hodnotená u 680 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom, ktorí v klinických štúdiách dostávali dávku 1,25 mg/kg v 1., 8. a 15. deň 28-dňového cyklu (pozri Tabuľku 3). Pacienti boli vystavení enfortumab vedotínu počas mediánu trvania 4,7 mesiaca (rozsah: 0,3 až 34,8 mesiaca).

Nežiaduce reakcie pozorované počas klinických štúdií sú uvedené v tejto časti podľa kategórie frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé

(< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.


Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie

Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté	Anémia
Neznáme1	Neutropénia, febrilná neutropénia, znížený počet neutrofilov
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté	Hyperglykémia, znížená chuť do jedla
Poruchy nervového systému
Veľmi časté	Periférna senzorická neuropatia, dysgeúzia
Časté	Periférna neuropatia, periférna motorická neuropatia, periférna senzomotorická neuropatia, parestézia, hypestézia, porucha chôdze, svalová slabosť
Menej časté	Demyelinizačná polyneuropatia, polyneuropatia, neurotoxicita, motorická dysfunkcia, dysestézia, svalová atrofia, neuralgia, obrna nervus peroneus, strata citlivosti, pocit pálenia kože, pocit pálenia
Poruchy oka
Veľmi časté	Suché oko
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	Hnačka, vracanie, nevoľnosť
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté	Alopécia, pruritus, vyrážka, makulopapulárna vyrážka, suchá koža
Časté	Poliekový kožný výsev, exfoliácia kože, konjunktivitída, bulózna dermatitída, pľuzgier, stomatitída, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, ekzém, erytém, erytematózna vyrážka, makulárna vyrážka, papulárna vyrážka, svrbiaca vyrážka, vezikulárna vyrážka
Menej časté	Generalizovaná exfoliatívna dermatitída, multiformný erytém, exfoliatívna vyrážka, pemfigoid, makulovezikulózna vyrážka, dermatitída, alergická dermatitída, kontaktná dermatitída, intertrigo, podráždenie kože, stasis dermatitis, krvavý pľuzgier
Neznáme1	Toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, epidermálna nekróza, symetrický liekom navodený intertriginózny a flexurálny exantém
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	Únava
Časté	Extravazácia v mieste infúzie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté	Zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, zníženie hmotnosti

1Na základe skúseností po uvedení na trh.

Popis vybraných nežiaducich reakcií


I m unogenicita


Imunogenicita na enfortumab vedotín 1,25 mg/kg sa testovala u celkovo 590 pacientov.
U 15 pacientov bola potvrdená pozitivita na začiatku liečby na protilátky proti liečivu (anti-drug antibody, ADA) a u pacientov, ktorí boli na začiatku liečby negatívni (n = 575), bolo celkom
16 (2,8 %) pacientov pozitívnych po začiatku liečby (13 krátkodobo a 3 trvalo). Z dôvodu obmedzeného počtu pacientov s protilátkami proti lieku Padcev nie je možné odvodiť žiadne závery čo sa týka možného účinku imunogenicity na účinnosť, bezpečnosť alebo farmakokinetiku.

Kožné reakcie


V klinických štúdiách sa kožné reakcie vyskytli u 55 % (375) zo 680 pacientov liečených enfortumab
vedotínom 1,25 mg/kg. Závažné kožné reakcie (stupeň 3 alebo 4) sa vyskytli u 13 % (85) pacientov a väčšina z týchto reakcií zahŕňala makulopapulárnu vyrážku, erytematóznu vyrážku, vyrážku alebo poliekový kožný výsev. Medián času do nástupu závažných kožných reakcií bol 0,62 mesiaca (rozsah:
0,1 až 6,4 mesiaca). Závažné kožné reakcie sa vyskytli u 3,8 % (26) pacientov.


V klinickej štúdii EV-201 (n = 214) z pacientov, u ktorých sa vyskytli kožné reakcie, došlo u 75 %
pacientov k úplnému vymiznutiu a u 14 % k čiastočnému zlepšeniu (pozri časť 4.4).


Hyperglykémia


V klinických štúdiách sa hyperglykémia (glukóza v krvi > 13,9 mmol/l) vyskytla u 14 % (98) zo
680 pacientov liečených enfortumab vedotínom 1,25 mg/kg. Závažné udalosti hyperglykémie sa vyskytli u 2,2 % pacientov, u 7 % pacientov sa vyvinula závažná (stupeň 3 – 4) hyperglykémia
a u 0,3 % pacientov sa vyskytli smrteľné udalosti, v jednom prípade hyperglykémia a v druhom diabetická ketoacidóza. Výskyt hyperglykémie stupňa 3 – 4 sa zvyšoval rovnomerne u pacientov
s vyšším indexom telesnej hmotnosti a u pacientov s vyššou východiskovou hodnotou hemoglobínu
A1C (HbA1c). Medián času do nástupu hyperglykémie bol 0,6 mesiaca (rozsah: 0,1 – 20,3).


V klinickej štúdii EV-201 (n = 214), v čase posledného vyšetrenia, došlo u 61 % pacientov k úplnému vymiznutiu a u 19 % pacientov k čiastočnému zlepšeniu (pozri časť 4.4).

Periférna neuropatia


V klinických štúdiách sa periférna neuropatia vyskytla u 52 % (352) zo 680 pacientov liečených
enfortumab vedotínom 1,25 mg/kg. U štyroch % pacientov sa vyskytla závažná (trieda 3 – 4) periférna neuropatia vrátane senzorických a motorických udalostí. Medián času do nástupu stupňa ≥ 2 bol
4,6 mesiaca (rozsah: 0,1 – 15,8).


V klinickej štúdii EV-201 (n = 214), v čase posledného vyšetrenia, došlo u 19 % pacientov k úplnému vymiznutiu a u 39 % pacientov k čiastočnému zlepšeniu (pozri časť 4.4).

Poruchy oka


V klinických štúdiách sa u 30 % pacientov počas liečby enfortumab vedotínom 1,25 mg/kg vyskytlo
suché oko. Liečba bola prerušená u 1,3 % pacientov a 0,1 % pacientov trvale ukončilo liečbu z dôvodu

suchého oka. Závažné (stupeň 3) suché oko sa vyskytlo iba u 3 pacientov (0,4 %). Medián času do
nástupu suchého oka bol 1,7 mesiaca (rozsah: 0 – 19,1 mesiaca) (pozri časť 4.4).


Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie


V prípade predávkovania enfortumab vedotínom nie je známa žiadna protilátka. V prípade predávkovania sa má pacient podrobne sledovať pre výskyt nežiaducich reakcií a má sa podať vhodná podporná liečba, pričom treba brať do úvahy polčas 3,6 dňa (ADC) a 2,6 dňa (MMAE).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, iné cytostatiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01FX13

Mechanizmus účinku


Enfortumab vedotín je konjugát protilátky a liečiva (antibody drug conjugate, ADC) cielený proti
nektínu-4, adhezívnemu proteínu, ktorý sa nachádza na povrchu uroteliálnych nádorových buniek. Skladá sa z plne ľudskej protilátky IgG1 kappa konjugovanej na látku MMAE narúšajúcu mikrotubuly prostredníctvom proteázou štiepiteľného linkera maleimidokaproyl-valín-citrulín. Predklinické údaje naznačujú, že protinádorovú aktivitu enfortumab vedotínu spôsobuje viazanie ADC na bunky exprimujúce nektín-4, po ktorom nasleduje internalizácia komplexu ADC-nektín-4 a uvoľnenie MMAE prostredníctvom proteolytického štiepenia. Uvoľnenie MMAE narúša sieť mikrotubúl
v bunke, čo následne spôsobuje zastavenie bunkového cyklu a apoptotickú bunkovú smrť. MMAE uvoľnené z enfortumab vedotínom cielených buniek sa môžu rozptýliť do okolitých buniek s nízkou expresiou nektínu-4, čo má za následok cytotoxickú smrť bunky.

Elektrofyziológia srdca


Na základe EKG údajov zo štúdií s pacientmi s pokročilým uroteliálnym karcinómom pri odporúčanej
dávke 1,25 mg/kg enfortumab vedotín nespôsoboval predĺženie priemerného intervalu QTc na žiadny
klinicky relevantný rozsah.


Klinická účinnosť a bezpečnosť


Metastatický uroteliálny karcinóm


EV-301


Účinnosť lieku Padcev bola hodnotená v štúdii EV-301, otvorenej, multicentrickej, randomizovanej
štúdii vo fáze 3, do ktorej bolo zaradených 608 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom, ktorí už absolvovali liečbu chemoterapiou na báze platiny a inhibítorom

receptora programovanej bunkovej smrti (programmed-death receptor 1, PD-1) alebo ligandu programovanej bunkovej smrti (programmed-death ligand 1, PD-L1). Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bolo celkové prežívanie (OS) a sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali prežívanie bez progresie (PFS) a mieru objektívnej odpovede (ORR) [PFS a ORR boli hodnotené skúšajúcim pomocou RECIST v1.1]. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1 : 1 na podávanie enfortumab vedotínu v dávke 1,25 mg/kg v 1., 8. a 15. deň 28-dňového cyklu alebo na jednu
z nasledujúcich chemoterapií na základe rozhodnutia skúšajúceho: docetaxel 75 mg/m2 (38 %), paklitaxel 175 mg/m2 (36 %) alebo vinflunín 320 mg/m2 (25 %) v 1. deň 21-dňového cyklu.

V prípade aktívnych metastáz v centrálnom nervovom systéme (CNS), pretrvávajúcej senzorickej alebo motorickej neuropatie stupňa ≥ 2, známej anamnézy infekcie vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (human immunodeficiency virus, HIV) (HIV 1 alebo 2), aktívnej hepatitídy typu B alebo C alebo nekontrolovaného diabetu definovaného ako HbA1c ≥ 8 % alebo HbA1c ≥ 7 % so súvisiacimi príznakmi diabetu boli pacienti zo štúdie vyradení.

Medián veku bol 68 rokov (rozsah: 30 až 88 rokov), 77 % boli muži a väčšina pacientov bola bielej (52 %) alebo ázijskej (33 %) rasy. U všetkých pacientov bola východisková hodnota výkonnostného stavu podľa Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group) na úrovni 0 (40 %) alebo 1 (60 %). 95 % pacientov malo metastatické ochorenie a 5 % pacientov malo lokálne pokročilé ochorenie. 80 % pacientov malo viscerálne metastázy vrátane 31 % s metastázami
v pečeni. 76 % pacientov malo histológiu uroteliálneho karcinómu/karcinómu z prechodných buniek (transitional cell carcinoma, TCC), 14 % malo zmiešaný uroteliálny karcinóm a približne 10 % pacientov malo iné histologické varianty. Celkovo 76 (13 %) pacientov absolvovalo ≥ 3 línie predchádzajúcej systémovej liečby. 52 % (314) pacientom bol podaný najskôr inhibítor PD-1, 47 % (284) pacientom bol podaný najskôr inhibítor PD-L1 a zvyšnému 1 % (9) pacientov boli podané oba inhibítory PD-1 aj PD-L1. Iba 18 % (111) pacientov malo odpoveď na predchádzajúcu liečbu inhibítorom PD-1 alebo PD-L1. 63 % (383) pacientov absolvovalo predchádzajúce režimy liečby na báze cisplatiny, 26 % (159) pacientov absolvovalo predchádzajúce režimy liečby na báze karboplatiny, a ďalších 11 % (65) pacientov absolvovalo oba režimy liečby na báze cisplatiny a karboplatiny.

V Tabuľke 4 sú zhrnuté výsledky účinnosti štúdie EV-301, po strednej dobe sledovania 11,1 mesiaca
(95 % CI: 10,6 až 11,6).

T abuľka 4. Výsledky účinnosti v štúdii EV-301

Cieľový ukazovateľ	Padcev n = 301	Chemoterapia n = 307
Celková miera prežívania (OS)
Počet (%) pacientov s udalosťami	134 (44,5)	167 (54,4)
Medián v mesiacoch (95 % CI)	12,9 (10,6; 15,2)	9,0 (8,1; 10,7)
Pomer rizika (95 % CI)	0,702 (0,556; 0,886)
Jednostranná hodnota p	0,00142*
Prežívanie bez progresie (PFS)†
Počet (%) pacientov s udalosťami	201 (66,8)	231 (75,2)
Medián v mesiacoch (95 % CI)	5,6 (5,3; 5,8)	3,7 (3,5; 3,9)
Pomer rizika (95 % CI)	0,615 (0,505; 0,748)
Jednostranná hodnota p	< 0,00001‡
Objektívna miera odpovede (ORR) (kompletná odpoveď + čiastočná odpoveď)†
ORR (%) (95 % CI)	40,6 (35,0; 46,5)	17,9 (13,7; 22,8)
Jednostranná hodnota p	< 0,001§
Kompletná miera odpovede (%)	4,9	2,7
Čiastočná miera odpovede (%)	35,8	15,2
Trvanie odpovede v prípade účastníkov reagujúcich na liečbu
Medián v mesiacoch (95 % CI)	7,4 (5,6; 9,5)	8,1 (5,7; 9,6)

*vopred stanovená hranica účinnosti = 0,00679, jednostranné (upravené o pozorované úmrtia v počte 301)
†vyhodnotené posúdením skúšajúceho pomocou kritérií RECIST v1.1
‡vopred stanovená hranica účinnosti = 0,02189, jednostranná (upravená o pozorované udalosti
PFS1 v počte 432)
§vopred stanovená hranica účinnosti = 0,025, jednostranná (upravená o frakcie informácií 100 %)

Obrázok 1. Kaplanov-Maierova krivka celkovej miery prežívania

1,0

Enfortumab vedotín
Enfortumab vedotín cenzurovaný

Chemoterapia
Chemoterapia

0,8



0,6



0,4'



0,2



0,0

N v riziku

Trvanie celkovej miery prežívania (v mesiacoch)

Enfortumab vedotín

Chemoterapia



Pediatrická populácia


Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s enfortumab
vedotínom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre uroteliálny karcinóm (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia


Odhad priemerného distribučného objemu ADC v ustálenom stave bol 12,8 l po podaní 1,25 mg/kg
enfortumab vedotínu. In vitro sa viazanie MMAE na proteíny v ľudskej plazme pohybovalo v rozsahu
68 % až 82 %. Je nepravdepodobné, že MMAE vytlačí alebo bude vytlačený liekmi s vysokou väzbou na proteíny. In vitro štúdie naznačujú, že MMAE je substrátom P-glykoproteínu.

Biotransformácia


Malá časť MMAE uvoľneného z enfortumab vedotínu sa metabolizuje. In vitro údaje naznačujú, že
metabolizácia MMAE prebieha primárne oxidáciou CYP3A4.


Eliminácia


Priemerný klírens ADC u pacientov bol 0,11 l/h a nekonjugovaného MMAE bol 2,11 l/h. Eliminácia
ADC vykázala multiexponenciálny pokles s polčasom 3,6 dňa.
Eliminácia MMAE vyzerala byť obmedzená svojou rýchlosťou uvoľňovania z enfortumab vedotínu. Eliminácia MMAE vykázala multiexponenciálny pokles s polčasom 2,6 dňa.

Vylučovanie


Vylučovanie MMAE prebieha hlavne stolicou, malé množstvo močom. Po jednej dávke iného ADC,
ktoré obsahuje MMAE, bolo približne 24 % celkového podaného MMAE zachyteného v stolici a moči

ako nezmenený MMAE počas obdobia 1 týždňa. Väčšina zachyteného MMAE sa vylúčila v stolici
(72 %). Podobný profil vylučovania sa očakáva pre MMAE po podaní enfortumab vedotínu.


Špecifické populácie


Starší pacienti


Analýza populačnej farmakokinetiky naznačuje, že vek [rozsah: 24 až 90 rokov; 60 % (450/748)
> 65 rokov, 19 % (143/748) > 75 rokov] nemá klinicky významný účinok na farmakokinetiku
enfortumab vedotínu.


Rasa a pohlavie


Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky, rasa [69 % (519/748) biela, 21 % (158/748) ázijská,
1 % (10/748) čierna a 8 % (61/748) iné alebo neznáma] a pohlavie [73 % (544/748) mužské] nemali
klinicky významný účinok na farmakokinetiku enfortumab vedotínu.


Porucha funkcie obličiek


Farmakokinetika ADC a nekonjugovaného MMAE boli hodnotené po podaní 1,25 mg/kg enfortumab
vedotínu pacientom s miernou (CrCL > 60 – 90 ml/min; n = 272), stredne závažnou (CrCL
30 – 60 ml/min; n = 315) a závažnou (CrCL 15 –<30 ml/min; n = 25) poruchou funkcie obličiek. U pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek neboli pozorované žiadne podstatné rozdiely v expozícii AUC v prípade ADC alebo nekonjugovaného
MMAE v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Enfortumab vedotín nebol hodnotený u pacientov s konečným štádiom renálneho ochorenia (CrCL ˂ 15 ml/min).

Porucha funkcie pečene


Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky použitím údajov z klinických štúdií u pacientov
s mestastatickým uroteliálnym karcinómom nebol žiadny podstatný rozdiel v expozícii ADC
a u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín 1- až 1,5-násobok ULN
a akákoľvek hodnota AST alebo celkový bilirubín ≤ ULN a AST > ULN, n = 65) bolo pozorované zvýšenie 37 % AUC nekonjugovaného MMAE v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene. Enfortumab vedotín bol hodnotený iba u obmedzeného počtu pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (n = 3) a nebol hodnotený u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene. Účinok stredne závažnej alebo závažnej poruchy funkcie pečene (celkový bilirubín > 1,5-násobok ULN
a akákoľvek hodnota AST) alebo transplantácie pečene na farmakokinetiku ADC alebo nekonjugovaného MMAE nie je známy.


Predpovede modelovania farmakokinetiky na základe fyziológie


Pri súbežnom užívaní enfortumab vedotínu s ketokonazolom (kombinovaný inhibítor P-gp a silný
inhibítor CYP3A) sa predpokladá zvýšenie Cmax nekonjugovaného MMAE a AUC expozície v menšom rozsahu, bez zmeny hodnoty expozície ADC.

Pri súbežnom užívaní enfortumab vedotínu s rifampínom (kombinovaný induktor P-gp a silný induktor CYP3A) sa predpokladá zníženie Cmax nekonjugovaného MMAE a AUC expozície

s miernym účinkom, bez zmeny hodnoty expozície ADC. Úplný vplyv rifampínu na Cmax MMAE
môže byť v modeli PBPK podhodnotený.


Nepredpokladá sa, že súbežné užívanie enfortumab vedotínu bude mať vplyv na expozíciu midazolamu (citlivý substrát CYP3A). In vitro štúdie používajúce mikrozómy ľudskej pečene naznačujú, že MMAE inhibuje CYP3A4/5 ale žiadne iné izoformy CYP450. MMAE neindukoval hlavné enzýmy CYP450 v ľudských hepatocytoch.

In vitro štúdie


In vitro štúdie naznačujú, že MMAE je substrátom a nie je inhibítorom efluxového transportéra
P-glykoproteín (P-gp). In vitro štúdie preukázali, že MMAE nebol substrátom proteínu rezistencie rakoviny prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP), proteínu spojeného s rezistenciou na viacero liekov (multidrug resistance-associated protein 2, MRP2), organický anión transportujúci polypeptid 1B1 alebo 1B3 (organic anion transporting polypeptide, OATP1B1 alebo OATP1B3), transportéra 2 organických katiónov (organic cation transporter 2, OCT2) alebo transportér 1 alebo 3 organických aniónov (organic anion transporter 1 alebo 3, OAT1 alebo OAT3). MMAE nebol inhibítorom exportnej pumpy žlčových solí (bile salt export pump, BSEP), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 alebo OATP1B3 v klinicky relevantných koncentráciách.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti


Štúdie genotoxity ukázali, že MMAE nemalo žiadny zrejmý genotoxický potenciál v teste reverznej mutácie na baktériách (Amesov test) ani v teste mutácie myšieho lymfómu L5178Y TK+/-. MMAE neindukoval chromozómové aberácie v mikronuklovom teste na potkanoch, čo je konzistentné
s farmakologickou činnosťou látok narúšajúcich mikrotubuly.


Kožné lézie boli zaznamenané v štúdiách pri opakovanej dávke potkanom (4-týždňová a 13 týždňová) a opiciam (4-týždňová). Kožné zmeny boli úplne reverzibilné do konca 6-týždňového obdobia zotavovania.

Hyperglykémia hlásená v klinických štúdiách sa nevyskytla ani v štúdiách toxicity uskutočnených na potkanoch ani na opiciach a v pankrease žiadneho živočíšneho druhu sa nevyskytli žiadne histopatologické nálezy.

Bola pozorovaná fetálna toxicita (znížená veľkosť vrhu alebo úplná strata vrhu) a zmenšenie veľkosti vrhu sa odrazilo vo zvýšení počtu skorých resorpcií. Priemerná telesná hmotnosť plodu pri prežívajúcich plodoch pri dávke 2 mg/kg bola pri porovnaní s kontrolou znížená.

Zmeny skeletu plodu súvisiace s enfortumab vedotínom sa považovali za vývojové oneskorenia. Dávka 2 mg/kg (rovnajúca sa približne expozícii pri odporúčanej dávke pre ľudí) spôsobila toxicitu u matky, embryofetálnu úmrtnosť a štrukturálne malformácie, vrátane gastroschízy, nesprávneho
natočenia zadných končatín, chýbajúcich predných končatín, nesprávnej polohy vnútorných orgánov a zrastený krčný oblúk. Okrem toho boli pozorované skeletálne anomálie (asymetrická, zrastená, neúplne osifikovaná a deformovaná hrudná kosť, deformovaná krčná klemba a unilaterálna osifikácia stredu hrudnej kosti) a znížená hmotnosť plodu.

Testikulárna toxicita, pozorovaná iba u potkanov, bola čiastočne zvratná do konca 24-týždňového
obdobia zotavovania.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

histidín
monohydrát histidínium-chloridu dihydrát trehalózy
polysorbát 20


6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorenáinjekčnáliekovka
3 roky


Rekonštituovaný roztok v injekčnejliekovke.
Z mikrobiologického hľadiska sa po rekonštitúcii musí roztok z injekčnej liekovky (liekoviek)
okamžite pridať do infúzneho vaku. Ak sa roztok nepoužije okamžite, za čas uchovávania
a podmienky pred použitím injekčných liekoviek s rekonštituovaným roztokom zodpovedá používateľ
a za normálnych okolností by doba v chladničke nemala byť dlhšia ako 24 hodín pri teplote
2 °C – 8 °C. Neuchovávajte v mrazničke.


Zriedený roztok v infúznom vaku


Z mikrobiologického hľadiska sa po zriedení do infúzneho vaku má zriedený roztok vo vaku podať
pacientovi okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uchovávania a podmienky pred použitím zriedeného roztoku zodpovedá používateľ a za normálnych okolností by doba v chladničke nemala byť dlhšia ako 16 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C vrátane času podania infúzie. Neuchovávajte v mrazničke.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorenéinjekčnéliekovky Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.


6.5 Druh obalu a obsah balenia

Padcev 20 mginjekčnáliekovka  s práškom na koncentrát na infúzny roztok
10 ml sklenená injekčná liekovka typu I so sivou brómbutylovou gumenou zátkou, 20 mm hliníkovým uzáverom so zeleným prstencom a zeleným viečkom. Každá škatuľka obsahuje 1 injekčnú liekovku.

Padcev 30 mginjekčnáliekovka  s práškom na koncentrát na infúzny roztok

10 ml sklenená injekčná liekovka typu I so sivou brómbutylovou gumenou zátkou, 20 mm hliníkovým uzáverom so strieborným prstencom a žltým viečkom. Každá škatuľka obsahuje 1 injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom


Pokyny na prípravu a podávanie


Rekonštitúcia v jednodávkovejinjekčnejliekovke


1. Postupujte podľa pokynov na správnu manipuláciu a likvidáciu liekov proti rakovine.
2. Na rekonštitúciu a prípravu dávkovacích roztokov použitie vhodnú aseptickú techniku.
3. Vypočítajte odporúčanú dávku na základe hmotnosti pacienta s cieľom stanoviť počet a silu
(20 mg alebo 30 mg) potrebných injekčných liekoviek.
4. Rekonštituujte každú injekčnú liekovku podľa postupu uvedeného nižšie a ak je to možné, nasmerujte prúd sterilnej vody na injekcie na steny injekčnej liekovky a nie priamo na lyofilizovaný prášok:
a. 20 mg injekčná liekovka: Pridajte 2,3 ml sterilnej vody na injekcie, čím sa získa 10 mg/ml enfortumab vedotínu.
b.  30 mg injekčná liekovka: Pridajte 3,3 ml sterilnej vody na injekcie, čím sa získa 10 mg/ml enfortumab vedotínu.
5. Pomaly krúživým pohybom premiešajte každú injekčnú liekovku, kým sa obsah úplne
nerozpustí. Nechajte rekonštituovanú liekovku (liekovky) odstáť minimálne 1 minútu, kým nezmiznú všetky bubliny. Injekčnou liekovkou netraste.
6. Vizuálne skontrolujte, či sa v roztoku nenachádzajú čiastočky a či nedošlo k zmene sfarbenia.
Rekonštituovaný roztok musí byť číry až mierne opaleskujúci, bezfarebný až bledožltý a bez viditeľných čiastočiek. Zlikvidujte všetky injekčné liekovky, v ktorých sú viditeľné čiastočky alebo v ktorých došlo k zmene sfarbenia.

Zriedenie v infúznom vaku


7. Odoberte vypočítané množstvo dávky rekonštituovaného roztoku z injekčnej liekovky
(liekoviek) a preneste ho do infúzneho vaku.
8. Zrieďte enfortumab vedotín roztokom dextrózy 50 mg/ml (5 %), roztokom chloridu sodného
9 mg/ml (0,9 %) alebo laktátovým Ringerovým injekčným roztokom. Veľkosť infúzneho vaku musí umožniť vstreknutie dostatočného množstva rozpúšťadla na dosiahnutie koncovej koncentrácie 0,3 mg/ml až 4 mg/ml enfortumab vedotínu.

Zriedený dávkovací roztok enfortumab vedotínu je kompatibilný s intravenóznymi infúznymi vakmi vyrobenými z polyvinylchloridu (PVC), etylvinylacetátu, polyolefínu, ako napr. polypropylén (PP), alebo s intravenóznymi fľašami vyrobenými z polyetylénu (PE), glykolom modifikovaného polyetyléntereftalátu a infúznymi súpravami vyrobenými z PVC so zmekčovadlom buď bis-(2- etylhexyl) ftalát (DEHP) alebo tris-(2-etylhexyl) trimelitát (TOTM), PE a s membránami filtra (veľkosť pórov 0,2 – 1,2 μm) vyrobenými z polyétersulfónu, polyvinylidén difluoridu alebo zmiešaných esterov celulózy.

9. Zriedený roztok zmiešajte jemným obrátením. Infúzny vak netraste.
10. Pred použitím vizuálne skontrolujte infúzny vak, či sa v ňom nenachádzajú čiastočky a či nedošlo k zmene sfarbenia. Rekonštituovaný roztok musí byť číry až mierne opaleskujúci, bezfarebný až bledožltý a bez viditeľných čiastočiek. Nepoužívajte infúzny vak, ak sa v ňom nachádzajú čiastočky alebo došlo k zmene sfarbenia.

11. Nepoužitý roztok, ktorý zostane v jednodávkovej injekčnej liekovke, zlikvidujte.


Podávanie


12. Podajte infúziu v trvaní 30 minút intravenóznou linkou. Nepodávajte vo forme intravenóznej
injekcie alebo bolusu.


Pri použití pomôcky na prenos liekov v uzavretom systéme, vyrobenej z akrylonitrilbutadiénstyrénu (ABS), akrylu, aktívneho uhlia, etylén-propylén-diénového monoméru, metakrylátu ABS, polykarbonátu, polyizoprénu, polyoxymetylénu, PP, silikónu, nehrdzavejúcej ocele, termoplastického elastoméru neboli pre rekonštituovaný roztok pozorované žiadne nekompatibility.

13. Nepodávajte ďalšie lieky rovnakou infúznou linkou.
14. Pri podávaní sa odporúča používať in-line filtre alebo striekačkové filtre (veľkosť pórov:
0,2 – 1,2 μm, odporúčané materiály: polyétersulfón, polyvinylidén difluorid, zmiešané estery
celulózy).


Likvidácia


Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA


EU/1/21/1615/001
EU/1/21/1615/002




9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU


Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.