PACLITAXEL MYLAN 6 MG/ML con inf 1x16,7 ml/100 mg (liek.inj.skl.)

Ak sa paklitaxel podáva v kombinácii s cisplatinou, musí sa podať pred cisplatinou (pozri časť 4.5).

Závažné reakcie z precitlivenosti prejavujúce sa dyspnoe a hypotenziou, ktoré si vyžadujú liečbu, angioedémom a generalizovanou urtikáriou sa vyskytli u < 1% pacientov, ktorým sa podával paklitaxel po primeranej premedikácii. Tieto reakcie sú pravdepodobne sprostredkované histamínom. Ak sa vyskytnú závažné reakcie z precitlivenosti, okamžite sa musí prerušiť infúzia paklitaxelu a zahájiť symptomatická liečba, a v budúcnosti sa paklitaxel takémuto pacientovi nesmie znovu podať.

Útlm kostnej drene (predovšetkým neutropénia) je toxickým prejavom, ktorý limituje dávkovanie paklitaxelu. Je potrebné časté monitorovanie krvného obrazu. Pacientom sa nesmie podať ďalšia
dávka, pokiaľ počet neutrofilov nedosiahne hodnotu ≥ 1500/mm3 (≥ 1000/mm3 u pacientov s Kaposiho sarkómom) a počet trombocytov nedosiahne hodnotu ≥ 100 000/mm3 (≥ 75 000/mm3 u pacientov s
Kaposiho sarkómom). V klinickej štúdii zahŕňajúcej pacientov s Kaposiho sarkómom bol väčšine pacientov podávaný faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF).

Závažné poruchy srdcového vedenia sa pri podávaní samotného paklitaxelu pozorovali zriedkavo. Ak sa počas podávania paklitaxelu u pacientov objavia závažné poruchy srdcovej konduktivity, je potrebné zahájiť primeranú liečbu a pri ďalšom podávaní paklitaxelu sa má funkcia srdca nepretržite monitorovať. Počas podávania paklitaxelu sa zaznamenala hypotenzia, hypertenzia a bradykardia; pacienti sú zvyčajne asymptomatickí a vo všeobecnosti si nevyžadujú liečbu. Odporúča sa časté monitorovanie životných funkcií, obzvlášť počas prvej hodiny infúzie paklitaxelu. Závažné kardiovaskulárne príhody sa pozorovali častejšie u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc
(NSCLC) ako u pacientov s karcinómom prsníka alebo ovária. V klinickej štúdii zahŕňajúcej pacientov s AIDS-Kaposiho sarkómom sa zaznamenal ojedinelý prípad srdcového zlyhania v súvislosti
s paklitaxelom.

Ak sa paklitaxel podáva v kombinácii s doxorubicínom alebo trastuzumabom pri iniciálnej liečbe metastatického karcinómu prsníka, srdcové funkcie sa musia starostlivo monitorovať. U pacientok, pre ktoré je vhodná liečba paklitaxelom v týchto kombináciách, je potrebné vykonať základné vyšetrenie srdca vrátane anamnézy, lekárskeho fyzikálneho vyšetrenia, EKG, echokardiogramu, a/alebo
vyšetrenie zobrazovacou metódou MUGA. Funkcie srdca sa musia ďalej monitorovať aj v priebehu liečby (napr. každé 3 mesiace). Monitorovanie môže pomôcť identifikovať pacientov, u ktorých sa rozvíja dysfunkcia srdca, pričom ošetrujúci lekári musia starostlivo posúdiť kumulatívnu dávku (mg/m2) podávaných antracyklínov pri rozhodovaní o frekvencii vyšetrenia ventrikulárnych funkcií. Ak vyšetrenie naznačuje zhoršenie srdcových funkcií, hoci i asymptomatické, ošetrujúci lekári majú starostlivo zvážiť klinický prínos ďalšej liečby oproti možnému rozvinutiu poškodenia srdca, vrátane potenciálneho ireverzibilného poškodenia. Ak sa v liečbe pokračuje, je potrebné ešte častejšie monitorovanie funkcií srdca (napr. každé 1-2 cykly). Pre podrobnejšie informácie pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku Herceptin® alebo doxorubicínu.

Hoci je výskyt periférnej neuropatie častý, závažné symptómy sa rozvinú len zriedkavo. V závažných prípadoch sa odporúča zníženie dávky o 20% (25% u pacientov s Kaposiho sarkómom) vo všetkých nasledujúcich liečebných cykloch. U pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) a pacientok s karcinómom ovária liečených chemoterapiou 1. línie viedlo podanie paklitaxelu vo forme
3-hodinovej infúzie v kombinácii s cisplatinou k zvýšenej incidencii závažnej neurotoxicity v porovnaní s podaním samotného paklitaxelu a cyklofosfamidu s následným podaním cisplatiny.

Pacienti s poškodením funkcie pečene môžu mať zvýšené riziko toxicity, obzvlášť myelosupresie stupňa III-IV. Nie je známe, že by sa toxicita paklitaxelu zvýšila, ak sa podáva vo forme trojhodinovej infúzie pacientom s mierne abnormálnou funkciou pečene. Ak sa infúzia paklitaxelu podáva dlhšie, potenciácia myelosupresie sa môže pozorovať u pacientov so stredne ťažkým až závažným poškodením funkcie pečene. Pacientov je potrebné starostlivo monitorovať z dôvodu vývoja ťažkej myelosupresie (pozri časť 4.2). K dispozícii nie sú dostatočné údaje na odporučenie úpravy dávkovania u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2).

K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch s ťažkou cholestázou. Pacienti so závažným poškodením funkcie pečene nesmú byť liečení paklitaxelom.

Keďže Paclitaxel Merck 6 mg/ml obsahuje etanol (395 mg/ml), je potrebné zvážiť možný vplyv na
CNS a ďalšie možné účinky.
Paclitaxel Merck 6 mg/ml môže spôsobiť závažné alergické reakcie, pretože obsahuje ricínooleylmakrogol-glycerol.

Je potrebné venovať špeciálnu pozornosť, aby sa zabránilo intraarteriálnemu podaniu paklitaxelu, pretože v štúdiách na kontrolu lokálnej tolerancie u zvierat sa po intraarteriálnom podaní pozorovali závažné tkanivové reakcie.

Zriedkavo sa zaznamenala pseudomembranózna kolitída vrátane prípadov u pacientov, ktorí neboli súbežne liečení antibiotikami. Túto reakciu je potrebné zvážiť v diferenciálnej diagnostike prípadov závažnej alebo pretrvávajúcej hnačky vyskytujúcej sa v priebehu alebo krátko po ukončení liečby paklitaxelom.

Paklitaxel v kombinácii s ožarovaním pľúc môže prispieť k rozvoju intersticiálnej pneumonitídy
bez ohľadu na časovú postupnosť obidvoch liečebných zákrokov.

U pacientov s Kaposiho sarkómom sa zriedkavo vyskytuje ťažká mukozitída. V prípade výskytu závažných reakcií je potrebné znížiť dávku paklitaxelu o 25%.



4.5 Liekové a iné interakcie

Premedikácia cimetidínom neovplyvňuje klírens paklitaxelu.

Pri prvolíniovej chemoterapii karcinómu ovária sa odporúča podávať paklitaxel pred podaním cisplatiny. Keď sa paklitaxel podáva pred cisplatinou, jeho bezpečnostný profil je rovnaký ako
pri podaní samotného paklitaxelu. Ak sa však paklitaxel podával po cisplatine, u pacientov sa objavila výraznejšia myelosupresia a približne 20% pokles klírensu paklitaxelu. U pacientok
s gynekologickými nádormi liečených paklitaxelom a cisplatinou je zvýšené riziko zlyhania obličiek
v porovnaní s terapiou samotnou cisplatinou.

Keďže eliminácia doxorubicínu a jeho aktívnych metabolitov môže byť redukovaná, ak sa paklitaxel a doxorubicín podajú v krátkom časovom slede, pri iniciálnej liečbe metastatického karcinómu prsníka
je preto potrebné podávať paklitaxel 24 hodín po podaní doxorubicínu (pozri časť 5.2).

Metabolizmus paklitaxelu je čiastočne katalyzovaný izoenzýmami cytochrómu P450 - CYP 2C8 a CYP 3A4 (pozri časť 5.2). Klinické štúdie preukázali, že hlavná metabolická dráha paklitaxelu u ľudí je metabolizmus paklitaxelu na 6α-hydroxypaklitaxel sprostredkovaný izoenzýmom CYP 2C8. Súbežné podanie ketokonazolu, ktorý je známym silným inhibítorom CYP 3A4, neinhibuje elimináciu paklitaxelu u pacientov; a teda obe liečivá sa môžu podávať súčasne bez úpravy dávkovania. Ďalšie údaje o možných liekových interakciách medzi paklitaxelom a inými substrátmi/inhibítormi CYP 3A4 sú obmedzené. Z toho dôvodu je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní paklitaxelu s liekmi,
o ktorých je známe, že inhibujú (napr. erytromycín, fluoxetín, gemfibrozil) alebo indukujú (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, efavirenz, nevirapín) CYP 2C8 alebo CYP 3A4.

Štúdie u pacientov s Kaposiho sarkómom, ktorí súbežne užívali viacero liekov, naznačujú, že systémový klírens paklitaxelu bol signifikantne nižší za prítomnosti nelfinaviru a ritonaviru, avšak nebol ovplyvnený za prítomnosti indinaviru. K dispozícii nie sú dostatočné informácie o interakciách
s inými inhibítormi proteáz. V dôsledku toho je potrebné podávať paklitaxel s opatrnosťou u pacientov užívajúcich inhibítory proteáz ako súbežnú liečbu.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita:
Preukázalo sa, že paklitaxel je embryotoxický a fetotoxický u králikov a u potkanov znižuje fertilitu. Nie sú k dispozícii údaje o použití paklitaxelu u gravidných žien. Tak, ako iné cytotoxické lieky,
paklitaxel môže spôsobiť poškodenie plodu a z toho dôvodu je počas gravidity kontraindikovaný.
Pacientky je potrebné poučiť, aby sa vyhli otehotneniu počas liečby paklitaxelom a v prípade otehotnenia ihneď informovali svojho ošetrujúceho lekára.

Laktácia:
Nie je známe, či sa paklitaxel vylučuje do materského mlieka. Paklitaxel je kontraindikovaný počas laktácie. Dojčenie je potrebné prerušiť počas trvania liečby paklitaxelom.

Fertilita:
Ženy a muži vo fertilnom veku majú používať účinné antikoncepčné prostriedky počas liečby a niekoľko mesiacov po jej ukončení.



4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Paclitaxel Merck 6 mg/ml nepreukázal vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak je potrebné vziať na vedomie, že Paclitaxel Merck obsahuje alkohol (pozri časť 4.4 a 6.1).



4.8 Nežiaduce účinky

Ak nie je uvedené inak, nasledujúce údaje sa odvolávajú na databázu celkovej bezpečnosti, zahŕňajúcu
812 pacientov so solídnymi nádormi liečených samotným paklitaxelom v rámci klinických štúdií. Pretože populácia pacientov s Kaposiho sarkómom je veľmi špecifická, na konci tejto časti je uvedená
špeciálna kapitola s údajmi získanými z klinickej štúdie so 107 pacientmi.

Ak nie je uvedené inak, frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov je vo všeobecnosti podobná u pacientov užívajúcich paklitaxel na liečbu ovariálneho karcinómu, karcinómu prsníka alebo nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC). Žiadny z pozorovaných toxických prejavov nebol jednoznačne podmienený vekom.

Najčastejším závažným nežiaducim účinkom bol útlm kostnej drene. Závažná neutropénia
(< 500 buniek/mm3) sa vyskytla u 28% pacientov, ale nebola spojená s febrilnými stavmi. Len u 1%
pacientov pretrvávala ťažká neutropénia ≥ 7 dní. Trombocytopénia sa zaznamenala u 11% pacientov. Tri percentá pacientov mali najnižšiu hodnotu počtu krvných doštičiek < 50 000/mm3 aspoň raz
v priebehu štúdie. Anémia sa pozorovala u 64% pacientov, avšak len u 6% pacientov bola závažná
(Hb < 5 mmol/l). Výskyt a závažnosť anémie súvisí s východiskovými hodnotami hemoglobínu.

Neurotoxicita, predovšetkým periférna neuropatia, sa ukázala byť častejšia a závažnejšia pri podaní dávky 175 mg/m2 vo forme 3-hodinovej infúzie (neurotoxicita u 85%, v 15% závažná) ako pri podaní dávky 135 mg/m2 vo forme 24-hodinovej infúzie (periférna neuropatia u 25%, v 3% závažná)
pri kombinovanej liečbe paklitaxelu s cisplatinou. U pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) a pacientov s ovariálnym karcinómom liečených paklitaxelom po dobu 3 hodín s následným podaním cisplatiny je výskyt závažnej neurotoxicity zreteľne vyšší. Periférna neuropatia sa môže vyskytnúť už po prvom cykle liečby a môže sa zhoršovať so zvyšujúcou sa expozíciou paklitaxelu.
V niekoľkých prípadoch bola periférna neuropatia príčinou prerušenia liečby paklitaxelom. Senzorické príznaky sa zvyčajne zmiernili alebo úplne vymizli po niekoľkých mesiacoch od prerušenia liečby paklitaxelom. Pre-existujúca neuropatia v dôsledku predchádzajúcej liečby nie je kontraindikáciou pre liečbu paklitaxelom.

Artralgia alebo myalgia sa vyskytli u 60% pacientov, pričom u 13% pacientov boli závažného charakteru.

Závažné reakcie z precitlivenosti s možnými fatálnymi následkami (definované ako hypotenzia vyžadujúca liečbu, angioedém, ťažkosti s dýchaním vyžadujúce bronchodilatačnú liečbu alebo generalizovaná urtikária) sa vyskytli u dvoch (< 1%) pacientov. U 34% pacientov (17% zo všetkých liečebných cyklov) sa pozorovali menej závažné reakcie z precitlivenosti. Tieto reakcie, najmä začervenanie a vyrážka, nevyžadovali terapeutický zákrok a ani nebránili pokračovaniu liečby paklitaxelom.

Reakcie v mieste podania počas intravenózneho podania sa môžu prejaviť ako miestny edém, bolesť, erytém a indurácia; príležitostne ako extravazácia, ktorá môže viesť k celulitíde. Zaznamenalo sa olupovanie kože a/alebo tvorba chrást, v niektorých prípadoch v súvislosti s extravazáciou. Taktiež sa môže vyskytnúť zmena sfarbenia kože. Zriedkavo sa zaznamenala recidíva kožných reakcií v mieste predchádzajúcej extravazácie po podaní paklitaxelu na inom mieste, napr. tzv. “recall”. V súčasnosti nie je známa špecifická liečba reakcií v dôsledku extravazácie.

V nižšie uvedenom prehľade sú uvedené nežiaduce účinky bez ohľadu na ich závažnosť, súvisiace
s podaním samotného paklitaxelu podaného vo forme 3-hodinovej infúzie pacientom s metastatickými nádormi (812 pacientov liečených v rámci klinických štúdií) a nežiaduce účinky z hlásení z post- marketingového sledovania paklitaxelu*.

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov uvedených nižšie sa definuje s použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Infekcie a nákazy:	Veľmi časté: infekcie (zväčša infekcie močových ciest a horných dýchacích ciest), pričom sa zaznamenali aj prípady s fatálnymi následkami Menej časté: septický šok Zriedkavé*: pneumónia, peritonitída, sepsa
Ochorenia krvi a lymfatického systému:	Veľmi časté: myelosupresia, neutropénia, anémia, trombocytopénia, leukopénia, krvácanie Zriedkavé*: febrilná neutropénia Veľmi zriedkavé*: akútna myeloidná leukémia, myelodysplastický syndróm
Poruchy imunitného systému:	Veľmi časté: menej závažné reakcie z precitlivenosti (prevažne začervenanie a vyrážka) Menej časté: závažné reakcie z precitlivenosti vyžadujúce liečbu (napr. hypotenzia, angioneurotický edém, ťažkosti s dýchaním, generalizovaná urtikária, zimnica, bolesť chrbta, bolesť na hrudníku, tachykardia, abdominálna bolesť, bolesť v končatinách, diaforéza a hypertenzia) Zriedkavé*: anafylaktické reakcie Veľmi zriedkavé*: anafylaktický šok
Poruchy metabolizmu a výživy:	Veľmi zriedkavé*: anorexia
Psychiatrické poruchy a ochorenia:	Veľmi zriedkavé*: stav zmätenosti
Poruchy nervového systému:	Veľmi časté: neurotoxicita (najmä periférna neuropatia)

	Zriedkavé*: motorická neuropatia (s výslednou menej závažnou distálnou slabosťou) Veľmi zriedkavé*: autonómna neuropatia (vedúca k paralytickému ileu a ortostatickej hypotenzii), záchvaty grand mal, kŕče, encefalopatia, závraty, bolesti hlavy, ataxia
Ochorenia oka:	Veľmi zriedkavé*: poruchy zrakového nervu a/alebo zraku (scintilačný skotóm), najmä u pacientov, ktorí dostali vyššie ako odporúčané dávky
Ochorenia ucha a labyrintu:	Veľmi zriedkavé*: ototoxicita, strata sluchu, tinitus, vertigo
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti:	Časté: bradykardia Menej časté: kardiomyopatia, asymptomatická ventrikulárna tachykardia, tachykardia s bigemíniou, AV blokáda a synkopa, infarkt myokardu Veľmi zriedkavé*: fibrilácia predsiení, supraventrikulárna tachykardia
Cievne poruchy:	Veľmi časté: hypotenzia Menej časté: hypertenzia, trombóza, tromboflebitída Veľmi zriedkavé*: šok
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:	Zriedkavé*: dyspnoe, pleurálny výpotok, intersticiálna pneumónia, pľúcna fibróza, pľúcna embólia, zlyhanie dýchania Veľmi zriedkavé*: kašeľ
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:	Veľmi časté: nauzea, vracanie, hnačka, zápal sliznice Zriedkavé*: obštrukcia čriev, perforácia čreva, ischemická kolitída, pankreatitída Veľmi zriedkavé*: mezenterická trombóza, pseudomembranózna kolitída, ezofagitída, zápcha, ascites, neutropenická kolitída
Ochorenia pečene a žlčových ciest:	Veľmi zriedkavé*: nekróza pečene, hepatická encefalopatia (v obidvoch prípadoch boli zaznamenané prípady s fatálnym následkom)
Poruchy kože a podkožného tkaniva:	Veľmi časté: alopécia Zriedkavé*: prechodné a mierne zmeny na nechtoch a na koži Veľmi zriedkavé*: Stevens-Johnsonov syndróm, epidermálna nekrolýza, multiformný erytém, exfoliatívna dermatitída, urtikária, onycholýza (pacienti si počas liečby majú chrániť pokožku rúk a nôh pred slnkom)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:	Veľmi časté: artralgia, myalgia
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania:	Časté: reakcie v mieste podanie injekcie (vrátane miestneho edému, bolesti, erytému, indurácie, a príležitostnej extravazácie, ktorá môže viesť k celulitíde, fibróze kože a

	nekróze kože) Zriedkavé*: asténia, pyrexia, dehydratácia, edém, nevoľnosť
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia:	Časté: závažné zvýšenie hladiny aspartáttransaminázy - AST (SGOT), závažné zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy (ALP) Menej časté: závažné zvýšenie hladiny bilirubínu Zriedkavé*: zvýšenie kreatinínu v krvi

U pacientok s karcinómom prsníka, ktoré užívali paklitaxel v adjuvantnej liečbe po podaní AC, sa
zaznamenala neurosenzorická toxicita, reakcie z precitlivenosti, artralgia/myalgia, anémia, infekcie, horúčka, nauzea/vracanie a hnačka vo väčšej miere ako u pacientok, ktoré užívali samotnú AC liečbu.
Avšak frekvencia výskytu týchto nežiaducich reakcií bola zhodná ako pri podaní samotného
paklitaxelu, ako je uvedené vyššie.



Kombinovaná liečba

Nasledujúce údaje sa odvolávajú na dve rozsiahle štúdie prvolíniovej chemoterapie karcinómu ovária (paklitaxel + cisplatina: viac ako 1050 pacientok); na dve štúdie fázy III prvolíniovej liečby metastatického karcinómu prsníka: v jednej štúdii sa skúmala kombinácia s doxorubicínom (paklitaxel
+ doxorubicín: 267 pacientok) a v druhej štúdii sa skúmala kombinácia s trastuzumabom (plánovaná analýza podskupiny paklitaxel + trastuzumab: 188 pacientok); a na dve štúdie fázy III liečby pokročilého nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC) (paklitaxel + cisplatina: viac ako 360 pacientov) (pozri časť 5.1).

Pri podaní paklitaxelu vo forme trojhodinovej infúzie v chemoterapii 1. línie karcinómu ovária sa výskyt neurotoxicity, artralgie/myalgie a hypersenzitivity zaznamenal častejšie a závažnejšieho charakteru u pacientov liečených paklitaxelom s následným podaním cisplatiny ako u pacientov liečených cyklofosfamidom s následným podaním cisplatiny. Výskyt myelosupresie sa ukázal byť menej častý a menej závažnejší pri podaní paklitaxelu vo forme trojhodinovej infúzie s následným podaním cisplatiny v porovnaní s liečbou cyklofosfamidom s následným podaním cisplatiny.

V rámci prvolíniovej chemoterapie metastatického karcinómu prsníka sa zaznamenala neutropénia, anémia, periférna neuropatia, artralgia/myalgia, asténia, horúčka a hnačka častejšie a s väčšou závažnosťou, keď sa paklitaxel (220 mg/m2) podával formou trojhodinovej infúzie 24 hodín po podaní doxorubicínu (50 mg/m2) v porovnaní so štandardnou liečbou FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicín
50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2). Nauzea a vracanie sa ukázali byť menej časté a menej závažné pri liečebnom režime paklitaxel (220 mg/m2) / doxorubicín (50 mg/m2) v porovnaní so štandardnou liečbou FAC. Podanie kortikosteroidov mohlo prispieť k nižšej frekvencii výskytu a závažnosti nauzey a vracania v skupine pacientov s režimom paklitaxel/doxorubicín.

Pri podávaní paklitaxelu formou trojhodinovej infúzie v kombinácii s trastuzumabom v prvolíniovej liečbe pacientok s metastatickým karcinómom prsníka sa zaznamenali nasledovné reakcie (bez ohľadu na ich súvislosť s liečbou paklitaxelom alebo trastuzumabom) častejšie v porovnaní s liečbou samotným paklitaxelom: zlyhanie srdca (8% v porovnaní s 1%), infekcie (46% v porovnaní s 27%), zimnica (42% v porovnaní so 4%), horúčka (47% v porovnaní s 23%), kašeľ (42% v porovnaní
s 22%), vyrážka (39% v porovnaní s 18%), artralgia (37% v porovnaní s 21%), tachykardia (12%
v porovnaní so 4%), hnačka (45% v porovnaní s 30%), hypertenzia (11% v porovnaní s 3%), epistaxa
(18% v porovnaní so 4%), akne (11% v porovnaní s 3%), herpes simplex (12% v porovnaní s 3%), náhodné poranenia (13% v porovnaní s 3%), nespavosť (25% v porovnaní s 13%), rinitída (22%
v porovnaní s 5%), sinusitída (21% v porovnaní so 7%) a reakcie v mieste podania injekcie (7%
v porovnaní s 1%). Niektoré z týchto rozdielov vo frekvencii výskytu môžu byť spôsobené vyšším

počtom a dlhším trvaním liečby v kombinácii paklitaxel/trastuzumab v porovnaní s liečbou samotným paklitaxelom. Závažné reakcie sa zaznamenali v podobnej miere pri kombinovanej terapii paklitaxel/trastuzumab ako pri terapii samotným paklitaxelom.

Pri podávaní doxorubicínu v kombinácii s paklitaxelom pacientkám s metastatickým karcinómom prsníka sa pozorovali abnormality srdcovej kontrakcie (≥ 20% zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory) u 15% pacientok v porovnaní s 10% pacientok pri štandardnej liečbe FAC. Kongestívne zlyhanie srdca sa pozorovalo u < 1% pacientok pri obidvoch liečebných režimoch paklitaxel/doxorubicín a štandardná liečba FAC. Podanie trastuzumabu v kombinácii s paklitaxelom u pacientov už liečených antracyklínmi viedlo k zvýšenej frekvencii výskytu a závažnosti srdcových dysfunkcií v porovnaní s pacientmi liečenými samotným paklitaxelom (10% pacientov v klasifikácii NYHA I/II v porovnaní s 0% pacientov; 2% pacientov v klasifikácii NYHA III/IV v porovnaní s 1% pacientov), avšak len zriedkavo súviseli s úmrtím pacienta (pozri Súhrn charakteristických vlastností
pre trastuzumab). Vo všetkých prípadoch s výnimkou týchto zriedkavých prípadov pacienti reagovali na príslušnú medikamentóznu liečbu.
Radiačná pneumonitída sa zaznamenala u pacientov súbežne liečených rádioterapiou.



Kaposiho sarkóm súvisiaci s AIDS

Na základe klinickej štúdie zahŕňajúcej 107 pacientov je frekvencia výskytu a závažnosť nežiaducich účinkov s výnimkou hematologických a pečeňových nežiaducich účinkov (pozri nižšie)
vo všeobecnosti podobná u pacientov s Kaposiho sarkómom a pacientov liečených samotným paklitaxelom pri iných solídnych nádoroch.

Ochoreniakrvia lymfatického systému: útlm kostnej drene bol hlavným dávku limitujúcim toxickým prejavom. Neutropénia je najvýznamnejším hematologickým toxickým prejavom lieku.V priebehu prvého liečebného cyklu sa u 20% pacientov vyskytla závažná neutropénia (< 500 buniek/mm3). Počas celého obdobia terapie sa závažná neutropénia pozorovala u 39% pacientov. Neutropénia bola
prítomná počas > 7 dní u 41% pacientov a počas 30-35 dní u 8% pacientov. U všetkých sledovaných pacientov ustúpila do 35 dní. Incidencia neutropénie 4.stupňa trvajúcej ≥ 7 dní bola 22%.

Neutropénická horúčka v súvislosti s paklitaxelom sa zaznamenala u 14% pacientov a pri 1,3% liečebných cyklov. V priebehu podávania paklitaxelu sa zaznamenali 3 septické epizódy (2,8%) v súvislosti s podávaním tohto lieku, ktoré mali fatálny následok.

Trombocytopénia sa pozorovala u 50% pacientov a u 9% pacientov bola závažného charakteru (< 50 000 buniek/mm3). Len u 14% pacientov sa vyskytol pokles počtu trombocytov < 75 000 buniek/mm3 aspoň raz počas liečby. Krvácavé stavy v súvislosti s liečbou paklitaxelom sa zaznamenali u < 3% pacientov, avšak tieto hemoragické stavy boli lokalizované.

Anémia (Hb < 11 g/dcl) sa pozorovala u 61% pacientov, a bola závažného charakteru (Hb < 8 g/dcl)
u 10% pacientov. Transfúzia červených krviniek bola potrebná u 21% pacientov.

Ochoreniapečenea žlčovýchciest: u pacientov (> 50% užívajúcich inhibítory proteáz) s normálnou východiskovou funkciou pečene sa zaznamenalo zvýšenie hladín bilirubínu u 28%, alkalickej fosfatázy u 43% a aspartáttransaminázy (AST, SGOT) u 44% pacientov. U každého z týchto parametrov bolo zvýšenie závažné v 1% prípadov.



4.9 Predávkovanie

Pri predávkovaní paklitaxelom nie je k dispozícii žiadne známe antidotum. Medzi hlavné očakávané komplikácie pri predávkovaní paklitaxelom patrí útlm kostnej drene, periférna neurotoxicita a mukozitída.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, ATC kód: L01CD01

Paklitaxel je nová antimikrotubulárna látka, ktorá podporuje zoskupenie mikrotubulov z tubulínových dimérov a stabilizuje mikrotubuly tým, že zabraňuje ich depolymerizácii. Táto stabilita vedie
k inhibícii normálnej dynamickej reorganizácie mikrotubulárneho systému, ktorá je nevyhnutná pre životné funkcie bunky v priebehu interfázy a mitózy. Paklitaxel okrem toho indukuje abnormálne
usporiadanie alebo zväzky mikrotubulov počas bunkového cyklu a vznik mnohonásobných
hviezdicovitých zoskupení mikrotubulov v priebehu mitózy.

V prvolíniovej chemoterapii karcinómu ovária bola účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu hodnotená
v dvoch veľkých randomizovaných kontrolovaných štúdiách (v porovnaní s liečbou cyklofosfamidom v dávke 750 mg/m2 / cisplatinou v dávke 75 mg/m2). V štúdii Intergroup (BMS CA139-209) dostávalo
viac ako 650 pacientok s primárnym karcinómom ovária v štádiu IIb-c, III alebo IV maximálne 9
cyklov liečby paklitaxelom (175 mg/m2 počas 3 hodín) s následným podaním cisplatiny (75 mg/m2) alebo kontrolnej liečby. V druhej veľkej štúdii (GOG-111/BMS CA139-022) sa hodnotilo najviac 6 cyklov buď liečby paklitaxelom (135 mg/m2 počas 24 hodín) s následným podaním cisplatiny
(75 mg/m2) alebo kontrolná liečba u viac ako 400 pacientok s primárnym karcinómom ovária v štádiu
III/IV s reziduálnym nálezom > 1 cm zisteným pomocou diagnostickej laparotómie alebo
so vzdialenými metastázami. Napriek tomu, že sa dva rozdielne dávkovacie režimy paklitaxelu navzájom priamo neporovnávali, v oboch štúdiách sa u pacientok liečených paklitaxelom
v kombinácii s cisplatinou pozorovala významne vyššia miera odpovede na liečbu, dlhší čas
do progresie ochorenia a dlhší čas prežívania v porovnaní so štandardnou liečbou. U pacientok s pokročilým karcinómom ovária, ktorým bola podávaná liečba paklitaxel/cisplatina formou 3- hodinovej infúzie, sa pozorovala zvýšená neurotoxicita a artralgia/myalgia, ale znížená myelosupresia v porovnaní s pacientkami, ktoré dostávali cyklofosfamid/cisplatinu.

V adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka bolo 3121 pacientok s karcinómom prsníka a s pozitívnym nálezom v uzlinách liečených adjuvantnou liečbou paklitaxelom alebo bez následnej chemoterapie po
4 cykloch liečby doxorubicínom a cyklofosfamidom (CALBG 9344, BMS CA 139-223). Medián následného sledovania pacienta bol 69 mesiacov. Celkovo sa u pacientok dostávajúcich paklitaxel
pozorovalo signifikantné zníženie rizika recidívy ochorenia o 18% (p = 0,0014) a signifikantné
zníženie rizika úmrtia o 19% (p = 0,0044) v pomere k pacientkám liečených samotnou liečbou AC. Retrospektívne analýzy preukazujú prínos liečby paklitaxelom vo všetkých podskupinách pacientok. U pacientok s nádormi s negatívnymi, respektíve neznámymi hormonálnymi receptormi bolo 28% zníženie rizika recidívy ochorenia (95% interval spoľahlivosti: 0,59-0,86). V podskupine pacientok
s nádormi pozitívnymi na hormonálne receptory sa pozorovalo 9% zníženie rizika recidívy ochorenia (95% interval spoľahlivosti: 0,78-1,07). Avšak dizajn štúdie neskúmal vplyv predĺženej liečby AC trvajúcej viac ako 4 cykly. Na základe tejto samotnej štúdie teda nie je možné vylúčiť, že pozorované účinky môžu byť čiastočne dôsledkom rozdielu dĺžky chemoterapie medzi obidvoma liečebnými skupinami (4 cykly liečby AC; 8 cyklov liečby AC + paklitaxel). Adjuvantná liečba paklitaxelom sa má preto zvážiť ako alternatíva k rozšírenej AC liečbe.'
V druhej veľkej klinickej štúdii s adjuvantnou liečbou karcinómu prsníka s pozitívnym nálezom v uzlinách s podobným dizajnom sa randomizovalo 3060 pacientok, ktorým sa podával, resp. nepodával paklitaxel v 4 cykloch vo vyššej dávke (225 mg/m2) následne po 4 cykloch liečby AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). Pri mediáne následného sledovania pacientov 64 mesiacov sa
u pacientok dostávajúcich paklitaxel pozorovalo signifikantné zníženie rizika recidívy ochorenia o
17% v pomere k pacientkám užívajúcim samotnú liečbu AC (p = 0,006); liečba paklitaxelom bola spojená so znížením rizika úmrtia o 7% (95% interval spoľahlivosti: 0,78 - 1,12). Všetky analýzy
podskupín boli v prospech liečby paklitaxelom. V tejto štúdii sa u pacientok s nádormi pozitívnymi na

hormonálne receptory pozorovalo 23% zníženie rizika recidívy ochorenia (95% interval spoľahlivosti:
0,6 – 0,92), kým v podskupine pacientok s nádormi s negatívnymi hormonálnymi receptormi sa pozorovalo zníženie rizika recidívy ochorenia o 10% (95% interval spoľahlivosti: 0,7 – 1,11).

V prvolíniovej liečbe metastatického karcinómu prsníka sa účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu hodnotila v dvoch pilotných randomizovaných kontrolovaných otvorených štúdiách fázy III.
V prvej štúdii (BMS CA139-278) sa porovnávala kombinácia bolusového podania doxorubicínu
(50 mg/m2) a paklitaxelu (220 mg/m2 formou 3-hodinovej infúzie) podaného o 24 hodín neskôr (AT)
so štandardným režimom FAC (5-FU v dávke 500 mg/m2; doxorubicín v dávke 50 mg/m2
a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m2), pričom obidva režimy boli podávané každé 3 týždne po dobu
8 cyklov. Do tejto randomizovanej štúdie bolo zaradených 267 pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, ktoré predtým buď neužívali žiadnu chemoterapiu alebo užívali iba
neantracyklínovú chemoterapiu v rámci adjuvantnej liečby. Výsledky štúdie preukázali signifikantný
rozdiel v čase do progresie ochorenia u pacientok dostávajúcich AT v porovnaní s pacientkami užívajúcimi štandardný režim FAC (8,2 mesiaca v porovnaní s 6,2 mesiaca; p = 0,029). Medián prežívania bol v prospech liečebného režimu paklitaxel/doxorubicín v porovnaní s FAC režimom
(23,0 mesiaca v porovnaní s 18,3 mesiaca; p = 0,004). 44% pacientok v skupine liečebného režimu AT
a 48% pacientok v skupine FAC liečby dostávalo následnú chemoterapiu, ktorá zahŕňala taxány v 7% resp. v 50% prípadov. Celková miera odpovede na liečbu bola tiež signifikantne vyššia v skupine liečebného režimu AT ako v skupine s FAC režimom (68% v porovnaní s 55%). Úplná odpoveď
na liečbu sa pozorovala u 19% pacientok v skupine s podávaním liečby paklitaxel/doxorubicín v porovnaní s 8% pacientok v skupine s podávaním liečby FAC. Všetky výsledky účinnosti sa
následne potvrdili zaslepeným nezávislým hodnotením.

V druhej pilotnej štúdii sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť kombinácie paklitaxelu s liekom Herceptin® v plánovanej analýze podskupiny (pacientky s metastatickým karcinómom prsníka, ktoré predtým dostávali adjuvantnú liečbu antracyklínmi) štúdie HO648g. Účinnosť lieku Herceptin®
v kombinácii s paklitaxelom u pacientok, ktoré predtým nedostávali adjuvantnú liečbu antracyklínmi, sa nepreukázala. Kombinácia trastuzumabu (úvodná dávka 4 mg/kg a potom 2 mg/kg raz týždenne)
a paklitaxelu (175 mg/m2) podávaná v trojhodinovej infúzii každé 3 týždne sa porovnávala s liečbou samotným paklitaxelom (175 mg/m2) podávanou v trojhodinovej infúzii každé 3 týždne u 188
pacientok s metastatickým karcinómom prsníka s nadmernou expresiou HER-2 (2+ alebo 3+ podľa imunohistochemického vyšetrenia), ktoré už boli predtým liečené antracyklínmi. Paklitaxel sa podával
v trojtýždňových intervaloch aspoň v 6 cykloch, kým trastuzumab sa podával raz týždenne až do progresie ochorenia. Štúdia preukázala signifikantný prínos kombinácie paklitaxel/trastuzumab
z hľadiska času do progresie ochorenia (6,9 mesiaca v porovnaní s 3 mesiacmi), miery odpovede na liečbu (41% v porovnaní so 17%) a dĺžky odpovede na liečbu (10,5 mesiaca v porovnaní so 4,5
mesiaca) v porovnaní so samotnou liečbou paklitaxelom. Najzávažnejším prejavom toxicity pozorovaným pri kombinácii paklitaxel/trastuzumab bola srdcová dysfunkcia (pozri časť 4.8).

V rámci liečby pokročilého nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC) sa hodnotil paklitaxel
v dávke 175 mg/m2 s následným podaním cisplatiny v dávke 80 mg/m2 v dvoch klinických štúdiách fázy III (367 pacientov s liečbou zahŕňajúcou paklitaxel). Obidve štúdie boli randomizované, pričom v jednej sa uvedená liečba porovnávala s liečbou cisplatinou v dávke 100 mg/m2 a v druhej sa na porovnanie použil tenipozid v dávke 100 mg/m2 s následným podaním cisplatiny v dávke 80 mg/m2 (367 pacientov v porovnávajúcej skupine). Výsledky v obidvoch štúdiách boli podobné. Z hľadiska primárneho výsledku - mortality sa nepozoroval významný rozdiel medzi režimom zahŕňajúcim paklitaxel a porovnávajúcim režimom (medián prežívania bol 8,1 resp. 9,5 mesiaca v režimoch zahŕňajúcich paklitaxel a 8,6 resp. 9,9 mesiaca v skupinách s porovnávajúcim režimom). Významné rozdiely pri jednotlivých terapiách sa nepozorovali ani z hľadiska ukazovateľa prežitia bez progresie ochorenia. Z hľadiska miery klinickej odpovede na liečbu sa zaznamenal signifikantný prínos. Výsledky ukazovateľov kvality života naznačujú prínos režimu zahŕňajúceho paklitaxel z hľadiska straty chuti do jedla a poskytujú jasný dôkaz o zhoršovaní kvality života pri režime zahŕňajúcom paklitaxel z hľadiska výskytu periférnej neuropatie (p < 0,008).

V rámci liečby pacientov s Kaposiho sarkómom súvisiacim s AIDS sa účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu hodnotila v neporovnávajúcej štúdii u pacientov s pokročilým Kaposiho sarkómom, ktorí sa predtým liečili systémovou chemoterapiou. Primárnym koncovým bodom sledovaným v tejto štúdii bola najlepšia nádorová odpoveď. Zo 107 pacientov bolo 63 rezistentných na lipozomálne antracyklíny. Táto podskupina pacientov je považovaná za základnú populáciu, v ktorej sa hodnotila účinnosť. Celková miera úspešnosti (úplná/čiastočná odpoveď na liečbu) po 15 cykloch liečby u pacientov rezistentných na lipozomálne antracyklíny bola 57% (interval spoľahlivosti 44-70%). Viac ako 50% odpovedí na liečbu sa pozorovalo po prvých 3 cykloch. U pacientov rezistentných na lipozomálne antracyklíny bola miera odpovede na liečbu porovnateľná ako u pacientov, ktorí nikdy
neužívali inhibítory proteáz (55,6%) a u pacientov, ktorí užívali inhibítor proteáz aspoň 2 mesiace pred liečbou paklitaxelom (60,9%). Medián času do progresie ochorenia v základnej skupine pacientov bol
468 dní (95% interval spoľahlivosti 257-NE). Medián prežívania nebolo možné vypočítať, ale nižšia
95% hranica predstavovala 617 dní v základnej skupine pacientov.



5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní paklitaxelu dochádza k dvojfázovému poklesu jeho plazmatickej koncentrácie.

Farmakokinetické vlastnosti paklitaxelu sa stanovovali po podaní 3-hodinovej a 24-hodinovej infúzie v dávkach 135 mg/m2 a 175 mg/m2. Priemerná hodnota terminálneho polčasu eliminácie sa pohybovala v rozmedzí 3,0 - 52,7 hodín a priemerná hodnota celkového klírensu (odvodená z častí mimo kompartmentu) sa pohybovala v rozmedzí 11,6 - 24,0 l/h/m2, pričom sa ukázalo, že celkový klírens sa znižuje pri vyšších plazmatických koncentráciách paklitaxelu. Priemerná hodnota distribučného objemu v rovnovážnom stave sa pohybovala v rozmedzí 198- 668 l/m2, čo svedčí o rozsiahlej extravaskulárnej distribúcii a/alebo o väzbe v tkanivách. Zvyšovanie dávky pri 3-hodinovej infúzii vedie k nelineárnej farmakokinetike. Pri 30% zvýšení dávky zo 135 mg/m2 na 175 mg/m2 sa hodnoty maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) zvýšili o 75% a hodnoty AUC0-∞ o 81%.

Po intravenóznom podaní paklitaxelu v dávke 100 mg/m2 formou 3-hodinovej infúzie u 19 pacientov
s Kaposiho sarkómom bola priemerná hodnota Cmax 1530 ng/ml (rozsah: 761-2860 ng/ml) a priemerná hodnota AUC bola 5619 ng.h/ml (rozsah: 2609-9428 ng.h/ml). Hodnota klírensu bola 20,6 l/h/m2 (rozsah: 11-38 l/h/m2) a hodnota distribučného objemu bola 291 l/m2 (rozsah: 121-638 l/m2). Hodnota terminálneho polčasu eliminácie bola v priemere 23,7 hodín (rozsah: 12-33 hodín).

Intraindividuálna variabilita systémovej expozície voči paklitaxelu bola minimálna. K dispozícii nie sú údaje o kumulácii paklitaxelu pri viacerých liečebných cykloch.

In vitro štúdie skúmajúce väzbu paklitaxelu na proteíny ľudského séra naznačujú, že 89- 98% liečiva sa viaže na sérové bielkoviny. Cimetidín, ranitidín, dexametazón, ani difenhydramín neovplyvňujú väzbu paklitaxelu na bielkoviny.

Metabolická eliminácia paklitaxelu u ľudí nie je úplne objasnená. Močom sa priemerne vylúči 1,3
-12,6% podanej dávky paklitaxelu v nezmenenej forme, čo naznačuje rozsiahly extrarenálny klírens liečiva. Hlavnými eliminačnými cestami paklitaxelu sú pravdepodobne metabolizmus pečeňou a
vylučovanie žlčou. Ukazuje sa, že paklitaxel sa metabolizuje predovšetkým enzymatickým systémom
cytochrómu P450. Po podaní rádioaktívne označeného paklitaxelu sa stolicou vylúčilo v priemere 26%
rádioaktivity vo forme 6α-hydroxypaklitaxelu, 2% vo forme 3´-p-dihydroxypaklitaxelu a 6% vo forme
6α-3´-p-dihydroxypaklitaxelu. Vznik týchto hydroxylovaných metabolitov katalyzujú izoenzýmy CYP2C8, CYP3A4, alebo obidva izoenzýmy CYP2C8 a CYP3A4 naraz. Vplyv renálnej alebo hepatálnej dysfunkcie na elimináciu paklitaxelu po 3-hodinovej infúzii nebol oficiálne preskúmaný. Farmakokinetické parametre získané od jedného pacienta na hemodialýze, ktorý dostával 3-hodinovú infúziu paklitaxelu v dávke 135 mg/m2, boli v rozmedzí hodnôt stanovených u nedialyzovaných pacientov.

V klinických štúdiách, v ktorých sa súbežne podával paklitaxel a doxorubicín, bola distribúcia a eliminácia doxorubicínu a jeho metabolitov predĺžená. Celková plazmatická expozícia voči doxorubicínu bola o 30% vyššia, keď sa paklitaxel podával okamžite po doxorubicíne, ako keď medzi podaním oboch liekov bol 24-hodinový interval.

Pri použití paklitaxelu v kombinácii s inými liekmi si, prosím, prečítajte Súhrn charakteristických vlastností lieku pre cisplatinu, doxorubicín alebo trastuzumab, kde sú uvedené informácie o použití týchto liekov.



5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál paklitaxelu nebol študovaný. Avšak vzhľadom na farmakodynamický mechanizmus účinku sa paklitaxel považuje za potenciálne karcinogénnu a genotoxickú látku. V in vitro a in vivo testoch na cicavcoch sa preukázala mutagenita paklitaxelu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Ricínooleylmakrogol-glycerol (ricínooleylmakrogol, Cremophor EL), bezvodá kyselina citrónová, bezvodý etanol (395 mg/ml).



6.2 Inkompatibility

Ricínooleylmakrogol môže viesť k uvoľňovaniu DEPH [di-(2-etylhexyl)ftalát] z plastového polyvinylchloridového (PVC) obalu v množstvách, ktoré sa zvyšujú s časom a koncentráciou.
V dôsledku toho sa má príprava, uchovávanie a podanie zriedeného paklitaxelu zabezpečiť s použitím príslušenstva, ktoré neobsahuje PVC.



6.3 Čas použiteľnosti

Injekčnáliekovkapredotvorením:
2 roky

Pootvorení:
Z mikrobiologického hľadiska sa liek po otvorení môže uchovávať maximálne po dobu 28 dní
pri teplote 25°C. Iný čas a podmienky uchovávania pred použitím sú na zodpovednosť používateľa.

Ponariedení:
Zriedené infúzne roztoky sú chemicky a fyzikálne stabilné po dobu 72 hodín pri teplote 25°C. Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť okamžite.
Zriedené roztoky sa nemajú uchovávať v chladničke.



6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka zo skla typu I (uzavretá s bromobutylovou zátkou) objemovej veľkosti 8 ml, 20 ml alebo 50 ml s obsahom 30 mg paklitaxelu v 5 ml roztoku, 100 mg paklitaxelu v 16,7 ml roztoku alebo
300 mg paklitaxelu v 50 ml roztoku.

Injekčné liekovky sú balené jednotlivo v papierových skladačkách. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Manipulácia: tak, ako pri všetkých cytostatikách, aj pri manipulácii s paklitaxelom je potrebná opatrnosť. Riedenie má vykonať len vyškolený personál za aseptických podmienok v určenom priestore. Pri manipulácii je nutné používať primerané ochranné rukavice. Je potrebná opatrnosť, aby sa zabránilo priamemu kontaktu s kožou a so sliznicami. V prípade kontaktu lieku s kožou sa má postihnuté miesto umyť mydlom a vodou. Pri lokálnom kontakte sa pozorovalo štípanie, pálenie a začervenanie. V prípade styku so sliznicou sa má postihnuté miesto dôkladne vypláchnuť vodou. Po vdýchnutí paklitaxelu sa zaznamenala dyspnoe, bolesť na hrudníku, pálenie v hrdle a nauzea.

Pri uchovávaní neotvorených injekčných liekoviek v chladničke sa môže vytvoriť zrazenina, ktorá sa rozpustí po miernom pretrepaní injekčnej liekovky, príp. aj bez pretrepania, a po jej ohriatí na izbovú teplotu. Kvalitu lieku tým nie je ovplyvnená. Ak roztok zostáva i naďalej zakalený alebo ak sa v ňom spozoruje nerozpustná zrazenina, injekčnú liekovku je potrebné zlikvidovať.

Po opakovanom prepichnutí krytu ihlou a odbere roztoku z injekčnej liekovky si injekčná liekovka zachováva chemickú a fyzikálnu stabilitu po dobu 28 dní pri teplote 25°C. Iný čas a podmienky uchovávania pred použitím sú na zodpovednosť používateľa.

Pomôcky s ihlicou na odber chemikálie (chemo-dávkovacie ihly) alebo podobné pomôcky s hrotom sa nemajú používať, pretože môžu spôsobiť spľasnutie uzáveru injekčnej liekovky, čím by sa narušila sterilita roztoku.

Príprava roztoku na intravenózne podanie: pred podaním infúzie sa paklitaxel musí rozriediť za aseptických podmienok na konečnú koncentráciu 0,3-1,2 mg/ml v jednom z nasledujúcich roztokov: 0,9% infúzny roztok chloridu sodného; 5% infúzny roztok glukózy; infúzny roztok 5% glukózy a 0,9% chloridu sodného alebo infúzny roztok 5% glukózy v Ringerovom roztoku.

Chemická a fyzikálna stabilita nariedeného roztoku pripraveného na infúziu sa dokázala pri teplote
5°C a 25°C po dobu 72 hodín. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za dĺžku a podmienky uchovávania pred použitím lieku nesie zodpovednosť používateľ.

Po príprave sa roztok môže zakaliť, čo je spôsobené vehikulom a nedá sa odstrániť filtráciou. Paklitaxel sa má podávať cez in-line filter s mikropórovou membránou ≤ 0,22 μm. Po simulovanom podaní roztoku pomocou infúznej súpravy obsahujúcej in-line filter sa nepozoroval významný pokles účinnosti paklitaxelu.

Počas podávania infúzie paklitaxelu sa zriedkavo zaznamenal vznik zrazeniny, zvyčajne ku koncu 24- hodinovej infúzie. Hoci príčina vzniku zrazeniny nie je známa, pravdepodobne súvisí s nadmernou saturáciou zriedeného roztoku. Aby sa minimalizovalo riziko vzniku zrazeniny, paklitaxel sa má použiť čo najskôr po nariedení, pričom je potrebné predísť nadmernému pretrepávaniu, chveniu alebo

miešaniu roztoku. Infúznu súpravu je potrebné pred použitím dôkladne prepláchnuť. Počas infúzie sa má vzhľad roztoku pravidelne kontrolovať a pri vzniku zrazeniny sa má infúzia ukončiť.

Aby sa minimalizovala expozícia pacienta voči DEHP, ktorý sa môže uvoľňovať z plastových PVC infúznych vakov, súprav alebo iných zdravotníckych pomôcok, zriedený roztok paklitaxelu sa má uchovávať vo fľašiach, ktoré neobsahujú PVC materiál (sklo, polypropylén), alebo v plastových vakoch, ktoré neobsahujú PVC (polypropylén, polyolefín), a má sa podávať prostredníctvom infúznych súprav s polyetylénovou vložkou. Použitie filtrov (napr. IVEX-2®), ktoré obsahujú krátku prívodnú a/alebo odvodnú plastovú hadičku z PVC, neviedlo k výraznému uvoľňovaniu DEHP.

Likvidácia: všetky pomôcky použité pri príprave, podávaní alebo akejkoľvek inej manipulácii s paklitaxelom majú byť zlikvidované v súlade s miestnymi požiadavkami na manipuláciu
s cytotoxickými látkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Merck Génériques
34 rue Saint Romain, 69359 Lyon cedex 08, Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0071/07-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE





10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2007