druhej línie ovariálneho karcinómu: Odporúčaná dávka Paclitaxelu Kabi je 175 mg/m² podávaná počas 3 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi cyklami.

Adjuvantná chemoterapia karcinómu prsníka: Odporúčaná dávka Paclitaxelu Kabi po AC liečbe je 175 mg/m² podávaná počas 3 hodín, v 4 cykloch s intervalom 3 týždne medzi cyklami.

Liečba prvej línie karcinómu prsníka: Ak sa Paclitaxel Kabi používa v kombinácii s doxorubicínom (50 mg/m²), má sa podávať 24 hodín po doxorubicíne. Odporúčaná dávka Paclitaxelu Kabi je 220 mg/m² podávaná intravenózne počas troch hodín s trojtýždňovým intervalom medzi cyklami (pozri časť 4.5 a 5.1).

Ak sa Paclitaxel Kabi používa v kombinácii s trastuzumabom, je odporúčaná dávka 175 mg/m² podávaná intravenózne počas 3 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi cyklami (pozri časť 5.1). S infúziou Paclitaxelu Kabi sa môže začať deň po prvej dávke trastuzumabu alebo ak bola prvá dávka trastuzumabu tolerovaná dobre, môžu sa nasledovné dávky podať ihneď po trastuzumabe (Pozri Súhrn charakteristických vlastností Herceptínu^® pre detailnejšie informácie o dávkovaní trastuzumabu).

Liečba druhej línie karcinómu prsníka: Odporúčaná dávka Paclitaxelu Kabi je 175 mg/m² podávaná počas 3 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi cyklami.

Liečba pokročilého nemalobunkového karcinómu pľúc: Odporúčaná dávka Paclitaxelu Kabi je 175 mg/m² podávaná počas 3 hodín, nasledovaná cisplatinou 80 mg/m² , s trojtýždňovým intervalom medzi cyklami.

Liečba s AIDS súvisiaceho Kaposiho sarkómu: Odporúčaná dávka Paclitaxelu Kabi je 100 mg/m² podávaná ako trojhodinová intravenózna infúzia každé dva týždne.

Následné dávky Paclitaxelu Kabi sa majú podať na základe individuálnej tolerancie pacienta.

Paclitaxel Kabi sa nemá opätovne podávať, ak nie je počet neutrofilov ≥ 1,5*10⁹/l (≥ 1,0*10⁹/lu pacientov s KS) a počet krvných doštičiek ≥ 100*10⁹/l(≥ 75*10⁹/l u pacientov s KS). U pacientov so závažnou neutropéniou (počet neutrofilov < 0,5*10⁹/l počas ≥ 7 dní) alebo závažnou periférnou neuropatiou sa má v nasledujúcom liečebnom cykle dávka znížíť o 20% (o 25% u pacientov s KS) (pozri časť 4.4).

Použitie v pediatrii:
Bezpečnosť a účinnosť sa u detí (pod 18 rokov) nepotvrdila. Preto nie je paklitaxel odporúčaný na použitie v pediatrii.

Poruchy pečene:
U pacientov s miernym až stredným poškodením pečene sú údaje o zmene odporúčaného dávkovania nedostačujúce (pozri časť 4.4 a 5.2). Pacienti so závažnou poruchou pečene sa nemajú paklitaxelom liečiť.

Poruchy obličiek:
Neboli vykonané štúdie u pacientov s porušenou funkciou obličiek a údaje na povolenie odporúčaných dávkovaní nie sú dostačujúce (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Paclitaxel Kabi je kontraindikovaný u pacientov so závažnou precitlivenosťou na paklitaxel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, najmä na ricínoleoylmakrogol-glycerol (pozri časť 4.4).

Paklitaxel sa nemá používať u pacientov s východiskovým počtom neutrofilov < 1,5*10⁹/l(< 1,0*10⁹/l  u pacientov s KS).

Paclitaxel Kabi je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.6).

U pacientov s KS je Paclitaxel Kabi taktiež kontraindikovaný počas prebiehajúcej, závažnej, nekontrolovanej infekcie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Paclitaxel Kabi sa má podávať pod dozorom lekára, ktorý má skúsenosti s použitím chemoterapie. Keďže sa môžu vyskytnúť závažné reakcie precitlivenosti, musí byť dostupné vhodné podporné vybavenie.

Pacienti musia byť premedikovaní kortikosteroidmi, antihistaminikami a H₂ antagonistami (pozri časť 4.2).

Ak je používaný Paclitaxel Kabi v kombinácii, má sa podávať pred cisplatinou (pozri časť 4.5).

Závažné reakcie precitlivenosti(charakterizované dušnosťou a hypotenziou, ktorá vyžaduje liečbu, angioedémom a generalizovanou urtikáriou) sa vyskytujú u menej ako 1% pacientov dostávajúcich paklitaxel po vhodnej premedikácii. Tieto reakcie sú pravdepodobne sprostredkované histamínom. V prípade závažnej reakcie precitlivenosti sa má infúzia s Paclitaxelom Kabi okamžite zastaviť, má sa začať symptomatická liečba a pacientovi sa liek nemá opakovane podávať.

Supresia kostnej drene (primárna neutropénia) je toxicita, ktorá obmedzuje dávkovanie. Má byť zavedené časté monitorovanie krvného obrazu. Pacienti nemajú byť znova liečení, pokiaľ sa počet neutrofilov neobnoví nad ≥ 1,5*10⁹/l (≥ 1,0*10⁹/l u pacientov s KS) a počet krvných doštičiek nad ≥ 100*10⁹/l (≥ 75*10⁹/l u pacientov s KS). V klinickej štúdii s KS dostávala väčšina pacientov granulocytové kolónie stimulujúci faktor (G-CSF).

Závažné poruchy vedenia srdcového vzruchu boli hlásené zriedkavo pri liečbe paklitaxelom. Ak sa u pacientov počas podávania Paclitaxelu Kabi rozvinie závažná porucha vo vedení vzruchu, má sa nasadiť vhodná liečba a počas nasledujúceho cyklu Paclitaxelu Kabi sa má vykonávať kontinuálne monitorovanie srdcových funkcií. Počas podávania paklitaxelu bola sledovaná u pacientov hypotenzia, hypertenzia a bradykardia, pacienti sú však zvyčajne asymptomatickí a nevyžadujú liečbu. Častá kontrola vitálnych funkcií je odporúčaná najmä počas prvej hodiny infúzie s Paclitaxelom Kabi.

Závažné kardiovaskulárne poruchy boli častejšie pozorované u pacientov s NSCLC ako u pacientov s karcinómom prsníka či ovariálnym karcinómom. V klinickej štúdii o AIDS-KS bol v súvislosti s podaním paklitaxelu zaznamenaný jeden prípad srdcového zlyhania.

Ak sa Paclitaxel Kabi používa v kombinácii s doxorubicínom alebo trastuzumabom na počiatočnú liečbu metastázujúceho karcinómu prsníka, má sa venovať zvýšená pozornosť monitorovaniu srdečných funkcií. Ak sú pacienti kandidátmi na túto kombinovanú terapiu s Paclitaxelom Kabi, majú podstúpiť základné zhodnotenie srdcových funkcií, pozostávajúce z anamnézy, fyzikálneho vyšetrenia, EKG, echokardiogramu a/alebo rádionuklidovej ventrikulografie (MUGA scan). Srdcové funkcie sa majú ďalej sledovať počas liečby (napr. každé 3 mesiace). Monitorovanie môže pomôcť rozpoznať pacientov, u ktorých sa rozvíja srdcové zlyhanie, a ošetrujúci lekár má starostlivo zhodnotiť kumulatívnu dávku (mg/m²) podávaného antracyklínu, keď sa rozhoduje o frekvencii vyšetrení srdcových funkcií. Ak testy naznačujú zhoršenie srdcových funkcií, i asymptomatické, ošetrujúci lekár má starostlivo zhodnotiť klinické výhody pokračovania liečby oproti potenciálnemu riziku poškodenia srdca, ktoré môže byť nevratné. Ak sa v liečbe pokračuje, pravidelné kontroly srdcových funkcií majú byť častejšie (napr. po 1-2 liečebných cykloch). Pre bližšie informácie pozri Súhrn charakteristických vlastností Herceptínu®alebo doxorubicínu.

Aj keď je výskyt periférnej neuropatiečastý, rozvoj závažných príznakov je zriedkavý. U závažných prípadov sa odporúča redukcia dávky o 20% (25% u pacientov s KS) vo všetkých následných liečebných cykloch Paclitaxelu Kabi. U pacientov s NSCLC a ovariálnym karcinómom, liečených paklitaxelom ako liečbou prvej línie, spôsobuje podanie trojhodinovej infúzie paklitaxelu v kombinácii s cisplatinou vyšší výskyt závažnej neuropatie ako podanie paklitaxelu ako monoterapie alebo podanie cyklofosfamidu nasledované cisplatinou.

Pacienti s poškodením pečene majú vyššie riziko toxicity, najmä myelosupresie stupňa III-IV. Neexistuje dôkaz, že toxicita Paclitaxelu Kabi podaváneho počas trojhodinovej infúzie je u pacientov s miernym poškodením pečene vyššia. Ak sa Paclitaxel Kabi podáva ako dlhšia infúzia, je u pacientov so stredným a ťažkým poškodením pečene zvýšená myelosupresia. Pacienti majú byť sledovaní pre vývin ťažkej myelosupresie (pozri časť 4.2). U pacientov s miernym až stredným poškodením pečene sú údaje o zmene odporúčaného dávkovania nedostačujúce (pozri časť 5.2).

Nie sú dostupné údaje o pacientoch so závažnou cholestázou. Pacienti so závažným poškodením pečene sa nemajú liečiť paklitaxelom.

Má sa venovať zvláštna pozornosť tomu, aby sa Paclitaxel Kabi neaplikoval intraarteriálne, pretože štúdie na zvieratách testujúce lokálnu toleranciu preukázali závažné reakcie tkaniva po intraarteriálnej aplikácii.

Pseudomembranózna kolitída bola zaznamenaná zriedkavo, zahŕňajúc prípady u pacientov, ktorí neboli súčasne liečení antibiotikami. Táto reakcia sa má brať do úvahy pri diferenciálnej diagnostike ťažkej alebo pretrvávajúcej hnačky, ktorá sa objaví počas alebo krátko po liečbe paklitaxelom.

Paclitaxel Kabi v kombinácii s radiačnou terapiou pľúc, pri ktorej sa nezohľadňuje ich vzájomná chronologická postupnosť, môže prispieť k rozvoju intersticiálnej pneumonitídy.

Sexuálne aktívne ženy a muži vo fertilnom veku a/alebo ich partneri majú používať antikoncepciu počas minimálne 6 mesiacov po liečbe paklitaxelom (pozri časť 4.6).

U pacientov s KS je závažná mukozitída zriedkavá. Ak sa táto závažná reakcia vyskytne, mala by sa dávka paklitaxelu znížiť o 25%.

Tento liek obsahuje 49,7% objemu etanolu (alkohol), čo môže byť škodlivé pre pacientov trpiacich alkoholizmom. Tento fakt sa má vziať do úvahy pri liečbe detí alebo rizikových skupín, ako sú pacienti s ochoreniami pečene alebo s epilepsiou.

Vzhľadom na to, že Paclitaxel Kabi obsahuje etanol ( 393 mg/ml), je potrebné vziať do úvahy jeho možné účinky na CNS a ďalšie účinky.

Tento liek obsahuje ricínoleoylmakrogol-glycerol, ktorý môže vyvolať závažné alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Klírens paklitaxelu nie ovplyvnený premedikáciou cimetidínom.

Pri odporúčanej schéme liečby prvej línie u ovariálneho karcinómu sa má Paclitaxel Kabi podávať pred cisplatinou. Ak sa Paclitaxel Kabi podáva pred cisplatinou, zodpovedá jeho bezpečnostný profil Paclitaxelu Kabi podávanému v monoterapii. Ak sa paklitaxel podáva až po cisplatine, dochádza u pacientov k výraznejšej myelosupresii a ku zníženiu klírensu paklitaxelu približne o 20%. Pacienti liečení Paclitaxelom Kabi súčasne s cisplatinou majú vyššie riziko zlyhania obličiek v porovnaní s liečbou gynekologických karcinómov samotnou cisplatinou.

Vzhľadom na to, že eliminácia doxorubicínu a jeho aktívnych metabolitov môže byť znížená, ak sa paklitaxel a doxorubicín podávajú v krátkom časovom intervale, má sa Paclitaxel Kabi pri počiatočnej liečbe metastázujúceho karcinómu prsníka podávať 24 hodín po doxorubicíne (pozri časť 5.2).

Paklitaxel je čiastočne metabolizovaný cytochrómom P450, izoenzýmami CYP2C8 a 3A4 (pozri časť 5.2). Klinické štúdie preukázali, že hlavná metabolická dráha paklitaxelu u ľudí je metabolizmus paklitaxelu na 6α-hydroxypaklitaxel sprostredkovaný CYP2C8. Súčasné podanie ketokonazolu, známeho silného CYP3A4 inhibítoru, neznižuje u pacientov vylučovanie paklitaxelu, takže sa môžu oba lieky podávať súbežne bez úpravy dávkovania. Ďalšie údaje, týkajúce sa vzájomných liekových interakcií medzi paklitaxelom a ostatnými substrátmi/inhibítormi CYP3A4, sú obmedzené. Preto sa má venovať zvýšená pozornosť pacientom, ktorí súčasne s paklitaxelom užívajú známe inhibítory (napr. erytromycín, fluoxetín, gemfibrozil) alebo induktory (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, efavirenz, nevirapín) CYP2C8 alebo 3A4.

Štúdie u pacientov s KS, ktorí užívajú mnohočetnú súbežnú medikáciu, naznačujú, že systémový klírens paklitaxelu je významne znížený v prítomnosti nelfinaviru a ritonaviru, nie je však ovplyvnený indinavirom. Ďalšie údaje o interakcii s inhibítormi proteáz sú nedostatočné, preto sa má pacientom, ktorí sú súčasne liečení inhibítormi proteáz, venovať zvýšená pozornosť.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Preukázalo sa, že paklitaxel je teratogénny, embryotoxický a mutagénny v mnohých experimentálnych systémoch. U Paclitaxelu Kabi sa dokázala embrytoxicita a fetotoxicita u králikov a znížená plodnosť u krýs.

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku paklitaxelu. Tak ako ostatné cytostatiká, môže Paclitaxel Kabi spôsobiť poškodenie plodu, preto sa počas tehotenstva nemá používať pokiaľ to nie je naozaj nevyhnutné. Ženám sa neodporúča otehotnieť počas liečby Paclitaxelom Kabi, prípadne okamžite ohlásiť tehotenstvo ošetrujúcemu lekárovi. Sexuálne aktívne ženy aj muži vo fertilnom veku a/alebo ich partneri majú používať antikoncepciu počas minimálne 6 mesiacov po liečbe paklitaxelom.
Muži majú pred liečbou paklitaxelom požadovať poradenstvo ohľadne kryokonzervácie spermií z dôvodu možnosti neplodnosti.

Laktácia

Nie je známe, či sa paklitaxel vylučuje do ľudského materského mlieka. Liečba Paclitaxelom Kabi je počas laktácie kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Dojčenie sa má ukončiť, aby sa mohlo pokračovať v liečbe.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Má sa ale brať do úvahy, že Paclitaxel Kabi obsahuje alkohol (pozri časť 4.4 a 6.1).

4.8 Nežiaduce účinky

Ak to nie je uvedené inak, nasledujúce údaje o celkovej bezpečnosti sú získané z databázy klinických štúdií s 812 pacientmi so solídnymi nádormi, ktorí boli liečení paklitaxelom v monoterapii. Vzhľadom na to, že populácia s KS je špecifická, je na konci tejto časti zvláštna kapitola založená na klinickej štúdii so 107 pacientmi s KS.

Frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov, ak to nie je uvedené inak, je všeobecne podobná medzi pacientami dostávajúcimi paklitaxel na liečbu ovariálneho karcinómu, karcinómu prsníku či NSCLC. Žiadna z pozorovaných toxicít nebola jasne ovplyvnená vekom.

Najčastejším významným nežiaducim účinkom bola supresia kostnej drene. Závažná neutropénia (< 0,5*10⁹ buniek/l) sa objavila u 28% pacientov, nebola však spojená s febrilnými epizódami. Iba u 1% pacientov sa vyskytla závažná neutropénia trvajúca 7 alebo viac dní. Trombocytopénia bola hlásená u 11% pacientov. U troch percent pacientov bol počet krvných doštičiek nižší ako 50*10⁹/l aspoň raz počas štúdie. Anémia sa objavila u 64% pacientov, závažná (Hb < 5 mmol/l) bola však iba u 6% z nich. Incidencia a závažnosť anémie sa vzťahovala k počiatočnej hladine hemoglobínu.

Neurotoxicita, najmä periférna neuropatia, sa ukazuje byť častejšia a závažnejšia, ak sa Paclitaxel Kabi podáva v dávke 175 mg/m² počas trojhodinovej infúzie (u 85% pacientov sa objaví neurotoxicita, u 15% závažná), oproti dávke 135 mg/m² počas 24 hodín (u 25% pacientov sa objaví neurotoxicita, u 3% závažná), keď sa paklitaxel podáva s cisplatinou. U pacientov s NSCLC a s ovariálnym karcinómom, ktorí boli liečení paklitaxelom počas trojhodinovej infúzie nasledovanej cisplatinou, sa zaznamenal zjavný nárast incidencie závažnej neurotoxicity. Periférna neuropatia sa môže objaviť po prvom cykle chemoterapie a ďalšími cyklami Paclitaxelu Kabi sa môže zhoršovať. V niekoľkých prípadoch bola periférna neuropatia dôvodom na prerušenie liečby paklitaxelom. V priebehu niekoľkých mesiacov po ukončení liečby paklitaxelom sa senzorické priznaky zlepšili alebo úplne vyliečili. Už existujúce neuropatie, ktoré vznikli ako dôsledok predchádzajúcich terapií, nie sú kontraindikáciou na liečbu Paclitaxelom Kabi.

Artralgie alebo myalgie postihli 60% pacientov, 13% závažne.

Závažná alergická reakcia (reakcia precitlivenosti) s možnými fatálnymi dôsledkami (charakterizované hypotenziou, ktorá vyžaduje liečbu, angioedémom, dýchacou tiesňou, ktorá vyžaduje bronchodilatačnú liečbu, alebo generalizovanou urtikáriou) sa objavila u dvoch (< 1%) pacientov. U 34% pacientov (u 17% pacientov počas všetkých cyklov) sa vyskytli mierne alergické reakcie (reakcie precitlivenosti). Tieto mierne reakcie, najmä začervenanie a vyrážka, nevyžadovali terapeutický zásah či prerušenie liečby paklitaxelom.

Reakcia v mieste podania počas intravenózneho podania môže viesť ku lokalizovanému edému, bolesti, erytému a indurácii, príležitostne môže extravazácia vyústiť až v celulitídu. Bolo nahlásené olupovanie pokožky vo veľkých a/alebo malých častiach, ktoré sa niekdy vzťahovalo k extravazácii. Zmeny farby pokožky sa taktiež môže vyskytnúť. Opakovanie kožnej rakcie v mieste predošlej extravazácie po podaní paklitaxelu na inom mieste (tzv. „recall“ syndróm) sa zaznamenalo iba zriedkavo. Špeciálna liečba extravazácie zatiaľ nie je známa.

Nasledujúca tabuľka ukazuje nežiaduce účinky, bez ohľadu na závažnosť, spojené s podaním paklitaxelu počas troch hodín v monoterapii metastazujúcich karcinómov (812 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií) a ktoré sú hlásené postmarketingovým dozorom*.
 
Pri klasifikácii nežiaducich účinkov bola použitá nasledovná konvencia:

veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (³1/1 000 až <1/100); zriedkavé (³1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).


Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Časté: závažné zvýšenie hladiny AST (SGOT), závažné zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy
Menej časté: závažné zvýšenie hladiny bilirubínu
Zriedkavé*: zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi


Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Časté: bradykardia
Menej časté: kardiomyopatia, asymptomatická ventrikulárna tachykardia, tachykardia s bigemíniou, AV blokáda a synkopa, infarkt myokardu
Veľmi zriedkavé*: fibrilácia predsiení, supraventrikulárna tachykardia


Poruchy krvi a lymfatického systému:

Veľmi časté: myelosupresia, neutropénia, anémia, tombocytopénia, leukopénia, krvácanie
Zriedkavé*: febrilná neutropénia
Veľmi zriedkavé*: akútna myeloidná leukémia, myelodysplastický syndróm


Poruchy nervového systému:

Veľmi časté: neurotoxicita (hlavne periférna neuropatia)
Zriedkavé*: motorická neuropatia (s následnou malou distálnou slabosťou)
Veľmi zriedkavé*: autonómna neuropatia (s následným paralytickým ileom a ortostatickou hypotenziou), epileptické záchvaty typu grand mal, kŕče, encefalopatia, nevoľnosť, bolesti hlavy, ataxia


Poruchy oka:

Veľmi zriedkavé*: poškodenie optického nervu a/alebo poruchy zraku (scintilujúci skotóm), obzvlášť u pacientov, ktorí dostávajú vyššie dávky ako sú odporúčané


Poruchy ucha a labyrintu:

Veľmi zriedkavé*: ototoxicita, strata sluchu, tinitus, vertigo


Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Zriedkavé*: dyspnoe, pleurálna efúzia, intersticiálna pneumónia, fibróza pľúc, pľúcna embólia, respiračné zlyhanie
Veľmi zriedkavé*: kašeľ


Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Veľmi časté: nauzea, vracanie, hnačka, zápal slizníc
Zriedkavé*: črevná nepriechodnosť, perforácia čreva, ischemická kolitída, pankreatitída
Veľmi zriedkavé*: trombóza mezenterických žíl, pseudomembranózna kolitída, ezofagitída, zápcha, ascites, neutropenická kolitída


Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Veľmi časté: alopécia
Časté: prechodné a mierne zmeny nechtov a pokožky
Zriedkavé*: pruritus, vyrážka, erytém
Veľmi zriedkavé*: Stevensov-Johnsonov syndróm, epidermálna nekrolýza, erythema multiforme, exfoliatívna dermatitída, urtikária, onycholýza


Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Veľmi časté: artralgia, myalgia


Poruchy metabolizmu a výživy:

Veľmi zriedkavé*: anorexia


Infekcie a nákazy:

Veľmi časté: infekcie (hlavne močových ciest a horných dýchacích ciest) so zaznamenanými smrteľnými prípadmi
Menej časté: septický šok
Zriedkavé*: pneumónia, peritonitída, sepsa


Poruchy ciev:

Veľmi časté: hypotenzia
Menej časté: hypertenzia, trombóza, tromboflebitída
Veľmi zriedkavé*: šok


Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Časté: reakcie v mieste podania (zahŕňajúce lokalizovaný edém, bolesť, erytém, induráciu, príležitostne môže extravazácia vyústiť v celulitídu, fibróza pokožkya nekróza pokožky)
Zriedkavé*: asténia, pyrexia, dehydratácia, edém, malátnosť


Poruchy imunitného systému:

Veľmi časté: mierne alergické reakcie (hlavne začervenanie a vyrážka)
Menej časté: významné alergické reakcie vyžadujúce liečbu (napr. hypotenzia, angioneurotický edém, dychové utlmenie, generalizovaná urtikária, zimnica, bolesti chrbta, bolesť na hrudi, tachykardia, abdominálna bolesť, bolesti končatín, diaforéza a hypertenzia)
Zriedkavé*: anafylaktická reakcia
Veľmi zriedkavé*: anafylaktický šok


Poruchy pečene a žlčových ciest:

Veľmi zriedkavé*: nekróza pečene, hepatálna encefalopatia (obe s hlásenými smrteľnými prípadmi)

Psychické poruchy:

Veľmi zriedkavé*: stavy zmätenosti

U pacientov s karcinómom prsníka, ktorí dostávali paklitaxel ako adjuvatnú liečbu po AC terapii, sa častejšie vyskytla neurosenzorická toxicita, alergické reakcie, artralgie/myalgie, anémie, infekcie, horúčky, nauzea/vracanie a hnačka ako u pacientov, ktorí boli liečení samotnou AC terapiou. Frekvencia týchto nežiaducich účinkov zodpovedala frekvencii nežiaducich účinkov paklitaxelu, spomenutých vyššie, pri použití v monoterapii.

Kombinovaná liečba

Nasledujúce údaje sa týkajú dvoch veľkých klinických štúdií o chemoterapii prvej línie ovariálneho karcinómu (kombinácia paklitaxelu a cisplatiny u viac ako 1050 pacientov), dvoch klinických štúdií vo fáze III o liečbe prvej línie metastázujúceho karcinómu prsníka: jedna skúmajúca kombináciu s doxorubicínom (kombinácia doxorubicínu a paklitaxelu u 267 pacientov), druhá skúmajúca kombináciu s trastuzumabom (kombinácia paklitaxelu a trastuzumabu u plánovanej podskupiny 188 pacientov) a dvoch klinických štúdií vo fáze III o liečbe pokročilého NSCLC (kombinácia paklitaxelu a cisplatiny u viac ako 360 pacientov) (pozri časť 5.1).

Keď sa paklitaxel podával počas trojhodinovej infúzie pri liečbe prvej línie ovariálneho karcinómu, neurotoxicita, artralgie/myalgie a alergie boli častejšie a závažnejšie, keď bola po paklitaxeli podaná cisplatina, ako keď boli pacienti liečení cyklofosfamidom nasledovaným cisplatinou. Myelosupresia sa zdala byť menej častá a závažnejšia pri liečbe paklitaxelom v trojhodinovej infúzii a následne cisplatinou v porovaní s liečbou cyklofosfamidom, po ktorom je podaná cisplatina.

Pri chemoterapii prvej línie metastázujúceho karcinómu prsníka bola neutropénia, anémia, periférna neuropatia, artralgie/myalgie, asténia, horúčka a hnačka častejšia a závažnejšia, ak sa paklitaxel (220 mg/m²) podával v trojhodinovej infúzii 24 hodín po doxorubicíne (50 mg/m²) v porovnaní so štandardnou FAC terapiou (5-FU 500 mg/m², doxorubicín 50 mg/m², cyklofosfamid 500 mg/m²). Nauzea a vracanie boli menej časté a závažné pri režime paklitaxel (220 mg/m²)/doxorubicín (50 mg/m²) ako pri štandardnom FAC režime. K nižšej frekvencii a závažnosti nauzey a vracania mohlo prispieť použitie kortikoidov pri režime paklitaxel/doxorubicín.

Ak sa paklitaxel podával ako trojhodinová infúzia v kombinácii s trastuzumabom pri liečbe prvej línie pacientov s metastázujúcim karcinómom prsníka boli nasledujúce nežiadúce účinky (bez vzťahu ku paklitaxelu alebo trastuzumabu) častejšie a závažnejšie v porovnaní s liečbou paklitaxelom v monoterapii: srdcové zlyhanie (8% vs. 1%), infekcie (46% vs. 27%), zimnica (42% vs. 4%), horúčka (47% vs. 23%), kašeľ (42% vs. 22%), vyrážka (39% vs. 18%), artralgie (37% vs. 21%), tachykardia (12% vs. 4%), hnačka (45% vs. 30%), hypertenzia (11% vs. 3%), epistaxia (18% vs. 4%), akné (11% vs. 3%), herpes simplex (12% vs. 3%), zranenia (13% vs. 3%), insomnia (25% vs. 13%), rinitída (22% vs. 5%), sinusitída (21% vs. 7%) a reakcie v mieste podania (7% vs. 1%). Niektoré rozdiely medzi frekvenciami môžu byť spôsobené vyšším počtom cyklov a dlhším trvaním kombinovanej liečby paklitaxelom a trastuzumabom v porovaní s liečbou paklitaxelom. Závažné nežiaduce účinky mali rovnakú frekvenciu pri kombinovanej liečbe paklitaxelom a trastuzumabom aj pri liečbe paklitaxelom v monoterapii.

Keď sa doxorubicín podával v kombinácii s paklitaxelom pri metastázujúcom karcinóme prsníka, boli zaznamenané anomálie kontraktility srdca (≥ 20% zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory) u 15% pacientov v porovnaní s 10% pacientmi liečenými štandardným FAC režimom. Kongestívne zlyhanie srdca bolo zaznamenané u <1% pacientov liečených buď kombináciou doxorubicín/paklitaxel alebo štandardným FAC režimom. Podanie trastuzumabu v kombinácii s paklitaxelom u pacientov, ktorí boli v minulosti liečení antracyklínmi, viedlo k zvýšenej frekvencii a závažnosti porúch funkcie srdca v porovnaní s použitím paklitaxelu v monoterapii (NYHA trieda I/II 10% vs. 0%, NYHA trieda III/IV 2% vs. 1%). Zlyhanie srdca bolo len zriedkavo spojené s úmrtím (pozri Súhrn charakteristických vlastností trastuzumabu). Vo všetkých týchto prípadoch pacienti reagovali na vhodnú liečbu.

U pacientov, ktorí boli súbežne liečení radiačnou terapiou, bola zaznamenaná radiačná pneumonitída.

S AIDS súvisiaci Kaposiho sarkóm
Okrem hematologických a hepatálnych nežiaducich účinkov (pozri dole), bola frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov podobná medzi pacientmi s KS a pacientmi so solídnymi nádormi liečenými monoterapiou paklitaxelu, čo je podložené klinickou štúdiou zahŕňajúcou 107 pacientov.
 
Ochorenia krvi a lymfatického systému: Supresia kostnej drene je hlavnou, dávku obmedzujúcou, toxicitou. Neutropénia je najdôležitejšou hematologickou toxicitou. Počas prvého cyklu liečby sa objavila závažná neutropénia (< 0,5*10⁹ buniek/l) u 20% pacientov. Počas celého obdobia terapie sa závažná neutropénia vyskytla u 39% pacientov. Neutropénia pretrvávala dlhšie ako 7 dní u 41% pacientov a 30 až 35 dní u 8% pacientov. U všetkých pacientov, ktorí boli sledovaní, sa po 35 dňoch neutropénia upravila. Incidencia neutropénie stupňa 4 trvajúcej 7 alebo viac dní bola 22%.

Neutropenická horúčka spojená s paklitaxelom bola hlásená u 14% pacientov a v 1,3% liečebných cyklov. Počas liečby paklitaxelom sa vyskytli 3 septické príhody (2,8%), ktoré sa ukázali byť fatálne.

Trombocytopénia sa vyskytla u 50% pacientov, závažná trombocytopénia (< 50*10⁹ buniek/l) u 9% pacientov. Len u 14% pacientov sa objavil pokles v počte krvných doštičiek pod 75*10⁹ buniek/laspoň raz v priebehu liečby. Krvácanie spojené s podaním paklitaxelu bolo hlásené u menej ako 3% pacientov, hemoragické príhody boli ale lokalizované.

Anémia (Hb < 11 g/dl) bola pozorovaná u 61% pacientov, závažná (Hb < 8 g/dl) bola u 10% pacientov. Transfúziu erymasy potrebovalo 21% pacientov.

Ochorenia pečene a žlčových ciest: Z pacientov (> 50% na liečbe inhibítormi proteáz) s normálnymi pečeňovými funkciami, 28%, 43% a 44% malo vzostup hladiny bilirubínu, alkalickej fosfatázy a AST (SGOT), v uvedenom poradí. Závažný vzostup u každého z týchto parametrov bol zaznamenaný v 1% prípadov.


4.9 Predávkovanie

Nie je známe antidotum na predávkovanie Paclitaxelom Kabi. Primárne predpokladané komplikácie predávkovania pozostávajú zo supresie kostnej drene, periférnej neurotoxicity a mukozitídy. V prípade predávkovania sa má pacient starostlivo sledovať. Liečba sa má zamerať na hlavné očakávané toxicity.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Rastlinné alkaloidy a iné prírodné látky, taxány.
ATC kód: L01C D01.

Paklitaxel je nový antimikrotubulárny liek, ktorý podporuje zoskupovanie mikrotubulov z tubulínových dimérov a stabilizuje ich zabránením ich depolymerizácie. Táto stabilita spôsobuje inhibíciu normálnej dynamickej reorganizácie mikrotubulárnej siete, ktorá je základom pre vitálnu interfázu a mitotické bunkové funkcie. Paklitaxel naviac indukuje tvorbu abnormálnych zhlukov mikrotubulov počas bunkového cyklu a viacpočetných mikrotubulárnych asterov počas mitózy.

Bezpečnosť a účinnosť paklitaxelu pri chemoterapii prvej línie ovariálneho karcinómu bola vyhodnotená v dvoch veľkých, randomizovaných, kontrolovaných (vs. cyklofosfamid 750 mg/m²/cisplatina 75 mg/m²) štúdiách. V medziskupinovej štúdii (BMS CA139-209) dostalo viac ako 650 pacientok s primárnym ovariálnym karcinómom v klinickom štádiu II_b-c, III alebo IV maximálne 9 liečebných cyklov paklitaxelu (175 mg/m² počas 3 hodín) a nasledovne cisplatinu (75 mg/m²) alebo kontrolu. Druhá veľká štúdia (GOG-111/BMS CA139-022) hodnotila maximálne 6 cyklov buď paklitaxelu (135 mg/m² počas 24 hodín) nasledovaného cisplatinou (75 mg/m²) alebo kontrolou u viac ako 400 pacientok s primárnym ovariálnym karcinómom v klinickom štádiu III/IV, s reziduálnou chorobou väčšou ako 1 cm po počiatočnej laparotómii, alebo so vzdialenými metastázami. Aj keď sa priamo neporovnávali dva rozlišné spôsoby podávania paklitaxelu, v oboch štúdiach bola u pacientov liečených kombináciou paklitaxelu a cisplatiny vyššia miera úspešnosti, dlhší čas k progresii choroby, dlhší čas prežívania v porovnaní so štandardnou liečbou. Vyššia neurotoxicita, artralgie/myalgie, ale nižšia myelosupresia bola pozorovaná u pacientok s pokročilým ovariálnym karcinómom, ktorí dostávali trojhodinovú infúziu paklitaxelu/cisplatiny v porovaní s pacientkami, ktorí boli liečení cyklofosfamidom/cisplatinou.

3121 pacientov s karcinómom prsníka s postihnutím lymfatických uzlín sa liečilo adjuvantne paklitaxelom, alebo boli bez ďalšej terapie po 4 cykloch doxorubicínu a cyklofosfamidu (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Medián sledovania bol 69 mesiacov. Celkovo sa u pacientov, ktorí sa liečili paklitaxelom, významne relatívne znížilo riziko návratu ochorenia o 18% v porovnaní s pacientmi, ktorí dostali len AC liečbu (p=0,0014) a významne relatívne sa znížilo riziko úmrtia o 19% v porovnaní s pacientmi, ktorí boli liečení AC terapiou (p=0,0044). Retrospektívna analýza ukázala prospech vo všetkých podskupinách pacientov. U pacientov s nádormi s negatívnymi/neznámymi hormonálnymi receptormi sa znížilo riziko návratu ochorenia na 28% (95%CI: 0,59-0,86). V podskupine pacientov s nádormi s pozitívnymi hormonálnymi receptormi sa znížilo riziko návratu ochorenia na 9% (95%CI: 0,78-1,07). Štúdia však neskúmala účinok rozšírenia AC terapie na viac ako 4 cykly. Na základe tejto jednej štúdie sa nedá vylúčiť, že pozorované rozdiely v účinnosti sú spôsobené rozlišnou dĺžkou trvania chemoterapie jednotlivých režimov (AC 4 cykly, AC a paklitaxel 8 cyklov). Preto sa má adjuvantná liečba Paclitaxelom Kabi považovať za alternatívu ku rozšírenej AC terapii.'

V druhej veľkej klinickej štúdii s podobnou schémou dostalo alebo nedostalo 3060 pacientov s karcinómom prsníka s postihnutím lymfatických uzlín paklitaxel vo vyššej dávke 225 mg/m² po 4 cykloch AC terapie (NSABP B-28, BMS CA139-270). Pri mediáne sledovania 69 mesiacov, sa u pacientov liečených paklitaxelom relatívne znížilo riziko návratu ochorenia na 17% v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali iba AC terapiu (p=0,006). Liečba paklitaxelom bola spojená so znížením rizika úmrtia na 7% (95%CI: 0,78-1,12). Všetky podskupinové analýzy zvýhodňovali paklitaxelový režim. V tejto skupine sa u pacientov s nádormi s pozitívnymi hormonálnymi receptormi znížilo riziko návratu ochorenia na 23% (95%CI: 0,6-0,92), v podskupine pacientov s nádormi s negatívnymi hormonálnymi receptormi sa znížilo riziko návratu ochorenia na 10% (95%CI: 0,7-1,11).

Účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu pri liečbe prvej línie u metastázujúceho karcinómu prsníka bola vyhodnotená v dvoch úvodných, randomizovaných, kontrolovaných, otvorených štúdiach vo fáze III.

V prvej štúdii (BMS CA139-278) bola porovnaná kombinácia bolusu doxorubicínu (50 mg/m²) a paklitaxelu, ktorý bol podaný po 24 hodinách (220 mg/m² v trojhodinovej infúzii) (AT) so štandardným FAC režimom (5-FU 500 mg/m², doxorubicín 50 mg/m², cyklofosfamid 500 mg/m²), oba podané vo 8 cykloch každé 3 týždne. Do tejto randomizovanej štúdie bolo zahrnutých 267 pacientov s metastázujúcim karcinómom prsníka, ktorí buď predtým nedostali chemoterapiu alebo dostali iba základnú adjuvantnú neantracyklínovú chemoterapiu. Výsledky ukázali významný rozdiel v priemernom čase do progresie u pacientov liečených AT liečbou v porovnaní s tými, ktorí dostali FAC terapiu (8,2 vs. 6,2 mesiaca; p=0,029). Medián prežitia bol vyšší pri AT liečbe v porovnaní s FAC terapiou (23,0 vs. 18,3 mesiaca; p=0,004). Po režime AT a FAC nasledovala v 44% a 48%, v uvedenom poradí, ďalšia chemoterapia obsahujúca taxány v 7% a 50%, v uvedenom poradí. Celkový pomer odpovedí bol taktiež významne vyšší pri liečbe AT v porovnaní s FAC režimom (68% vs. 55%). Úplná odpoveď bola u 19% pacientov liečených režimom paklitaxel a doxorubicín v porovnaní s úplnou odpoveďou u 8% pacientov liečených FAC režimom. Všetky výsledky boli následne potvrdené zaslepenou nezávislou revíziou.

V druhej pilotnej štúdii sa skúmala účinnosť a bezpečnosť kombinácie paklitaxelu s Herceptínom^®, v plánovanej analyzovanej podskupine (pacienti s metastázujúcim karcinómom prsníka, ktorí už boli adjuvantne liečení antracyklínmi) štúdie HO648g. Účinnosť Herceptínu^® v kombinácii s paklitaxelom u pacientov, ktorí neboli adjuvantne liečení antracyklínmni, nebola skúšaná. Kombinácia trastuzumabu (úvodná dávka 4 mg/kg nasledovaná dávkou 2 mg/kg každý týždeň) a paklitaxelu (175 mg/m²) v trojhodinovej infúzii každé tri týždne bola porovnaná s monoterapiou paklitaxelu (175 mg/m²) v trojhodinovej infúzii každé tri týždne u 188 pacientov s metastázujúcim karcinómom prsníka so zvýšenou expresiou receptoru HER2 (2+ alebo 3+ určené imunohistochemicky), ktorí už boli liečení antracyklínmi. Paklitaxel sa podával každé tri týždne aspoň 6 cyklov, kým trastuzumab sa podával každý týžden, až kým choroba neprestala postupovať. Štúdia ukázala významný prospech kombinovanej liečby paklitaxelom a trastuzumabom v zmysle času do progresie (6,9 vs. 3,0 mesiace), pomeru odpovedí (41% vs. 17%) a trvania odpovede (10,5 vs. 4,5 mesiaca) v porovnaní s monoterapiou paklitaxelom. Najvýznamnejšia toxicita pozorovaná pri kombinovanej liečbe paklitaxelom a trastuzumabom bola srdcová dysfunkcia (pozri časť 4.8).

Liečba pokročilého NSCLC, pomocou paklitaxelu 175 mg/m² a po ňom podanej cisplatiny 80 mg/m², bola vyhodnotená v dvoch klinických štúdiách vo fáze III (367 pacientov liečených režimami obsahujúcimi paklitaxel). Obe štúdie boli randomizované, prvá porovnávala liečbu s terapiou cisplatinou 100 mg/m², druhá používala ako porovnávač teniposid 100 mg/m² a následne podanú cisplatinu 80 mg/m² (367 pacientov používalo porovnávač). Výsledky oboch štúdií boli podobné. V prvých výsledkoch neboli nájdené významné rozdiely medzi mortalitou pacientov na paklitaxel obsahujúcom režime a mortalitou pacientov užívajúcich porovnávače (medián prežitia bol 8,1 a 9,5 mesiaca pri liečbe obsahujúcej paklitaxel, 8,6 a 9,9 mesiaca pri liečbe porovnávačmi). Medzi režimami nebol taktiež rozdiel v období bez progresie choroby. Našiel sa však prospech v zmysle pomeru klinickej odpovede. Hodnotenie kvality života naznačuje prospech z paklitaxel obsahujúcich režimov v zmysle straty chuti, ale taktiež ukazuje podriadenosť režimov obsahujúcich paklitaxel kvôli periférnej neuropatii (p<0,008).

Účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu bola predmetom skúmania v samostatnej nekomparatívnej štúdii s pacientami s pokročilým s AIDS súvisiacim KS, ktorí v minulosti podstúpili systémovú chemoterapiu. Primárnym cieľom bolo čo najviac zlepšiť odozvu tumoru na liečbu. Zo 107 pacientov bolo 63 rezistentých na liečbu lipozomálnymi antracyklínmi. Táto podskupina predstavovala základnú populáciu, u ktorej bola hodnotená účinnosť. Celkový pomer úspešnosti (kompletná/čiastočná odpoveď) bol po 15 cykloch u pacientov rezistentých na lipozomálne antracyklíny 57% (CI 44 – 70%). Viac ako 50% odpovedí bolo zrejmých po prvých troch cykloch. Pomer odpovedí u populácie rezistentnej na lipozomálne antracyklíny bol porovnateľný s pomerom odpovedí pacientov, ktorí neboli nikdy liečení inhibítorom proteáz (55,6%) a s pacientmi, ktorí ho dostali aspoň dva mesiace pred liečbou paklitaxelom (60,9%). Medián času do progresie bol v základnej populácii 468 dní (95% CI 257-NE). Medián prežitia sa nedal vypočítať, ale spodná hranica 95% bolo v základnej populácii 617 dní.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní klesá plazmatická hladina paklitaxelu bifázicky.

Farmakokinetika paklitaxelu bola stanovená po podaní 3 a 24 hodinovej infúzie v dávke 135 a 175 mg/m². Stredný biologický polčas sa pohyboval medzi 3,0 a 52,7 hodinami, a stredná, na kompártmentoch nezávislá, hodnota celkového telového klírensu sa pohybovala medzi 11,6 a 24,0 l/hod/m² a celkový telový klírens sa znižoval s vyššou plazmatickou koncentráciou paklitaxelu. Stredný rovnovážny distribučný objem bol medzi 198 a 688 l/m², čo naznačuje rozsiahlu extravazálnu distribúciu a/alebo väzbu na tkanivá. Pre trojhodinovú infúziu je charakteristické, že zvyšujúca sa dávka má za následok nelineárnu farmakokinetiku. Pri 30% zvýšení dávky, z 135 mg/m² na 175 mg/m², sa hodnoty C_max a AUC _-∞ zvýšili o 75% a 81%, v uvedenom poradí.

Po intravenóznom podaní dávky 100 mg/m² počas trojhodinovej infúzie 19 pacientom s KS bola stredná C_max 1 530 ng/ml (761 až 2 860 ng/ml) a stredná AUC 5 619 ng.hod/ml (2 609 až 9 428 ng.hod/ml). Klírens bol 20,6 l/hod/m² (11 až 38) a distribučný objem bol 291 l/m² (121 až 638). Terminálny polčas eliminácie bol v priemere 23,7 hodiny (12 až 33).

Variabilita medzi pacientami bola pri systémovom podaní minimálna. Neexistuje dôkaz, že sa paklitaxel v tele akumuluje pri mnohonásobných liečebných cykloch.

In vitro štúdie o väzbe na ľudské sérové proteíny naznačujú, že 89-98% lieku je v plazme naviazaného. Prítomnosť cimetidínu, ranitidínu, dexametazónu alebo difenylhydramínu neovplyvňuje väzbu paklitaxelu na proteíny.


Odbúravanie paklitaxelu u ľudí zatiaľ nebolo úplne objasnené. Stredná hodnota kumulatívneho množstva nezmeneného lieku vylúčeného močom sa pohybovala medzi 1,3 a 12,6% dávky, čo naznačuje, že paklitaxel má významný nerenálny klírens. Metabolizmus pečeňou a biliárny klírens môžu byť hlavným mechanizmom vylučovania. Zdá sa, že sa paklitaxel primárne metabolizuje enzýmami cytochrómu P450. Po podaní rádioaktívne označeného paklitaxelu, sa našlo priemerne 26%, 2% a 6% rádioaktivity v stolici vo forme 6α-hydroxypaklitaxelu, 3´-p-hydroxypaklitaxelu a 6α-3´-p-dihydroxypaklitaxelu, v uvedenom poradí. Formovanie týchto hydroxylovaných metabolitov je katalyzované CYP2C8, -3A4, prípadne oboma -2C8 a -3A4, v uvedenom poradí. Vplyv porúch pečene a obličiek na vylučovanie paklitaxelu po jeho podaní počas trojhodinovej infúzie nebol zatiaľ formálne skúmaný. Farmakokinetické parametre získané od jedného pacienta, ktorý podstupoval hemodialýzu a dostal trojhodinovú infúziu paklitaxelu 135 mg/m², boli v rámci hraníc, ktoré boli charakterizované u nedialyzovaných pacientov.

V klinických štúdiách, kde bol paklitaxel podávaný súčasne s doxorubicínom, bola distribúcia a eliminácia doxorubicínu a jeho metabolitov predĺžená. Celková plazmatická expozícia doxorubicínom bola o 30% vyššia, keď sa paklitaxel podal okamžite po doxorubicíne, ako keď bol interval medzi podaním liekov 24 hodín.

Ak budete používať Paclitaxel Kabi v kombinácii s inými liekmi, prosím, pozrite si Súhrn charakteristických vlastností cisplatiny, doxorubicínu alebo trastuzumabu pre bližšie informácie o použití týchto liekov.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál Paclitaxelu Kabi nebol zatiaľ študovaný. Napriek tomu je paklitaxel na základe farmakodynamického mechanizmu účinku potenciálne karcinogénny a genotoxický liek. Paklitaxel sa ukázal byť toxický in vitro aj in vivo na cicavčích testovacích systémoch.
Paclitaxel tiež preukázal embrytoxicitu a fetotoxicitu u králikov a zníženú plodnosť u krýs.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Etanol, bezvodý (pozri časť 4.4)
Ricínoleoylmakrogol-glycerol (pozri časť 4.4)
Kyselina citrónová, bezvodá (na úpravu pH)


6.2 Inkompatibility

Makrogolglycerol ricinoleát sa môže zmeniť vylúhovaním z plastových polyvinylchloridových (PVC) obalov na DEHP (di-(2-etylhexyl)ftalát), v množstve, ktoré sa zvyšuje úmerne času expozície a koncentrácii. Preto sa má príprava, uchovávanie a podanie riedeného Paclitaxelu Kabi vykonávať so zariadením, ktoré neobsahuje PVC.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Injekčná liekovka pred otvorením
2 roky

Injekčná liekovka po otvorení pred riedením
Chemická a fyzikálna stabilita lieku zostávajúceho v injekčnej liekovke po mnohonásobných vstupoch ihly a odobratí časti liečiva bola preukázaná na dobu do 28 dní, ak je uchovávaný pri teplote do 25°C. Iný čas a podmienky uchovávania sú na zodpovednosti používateľa.

Po zriedení
Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného roztoku pre infúzie bola preukázaná pri teplote do 25°C na dobu 24 hodín, ak je liek riedený v 5% roztoku glukózy, v 0,9% roztoku chloridu sodného, v 5% roztoku glukózy v Ringerovom roztoku a v 5% roztoku glukózy/0,9% roztoku chloridu sodného.

Z mikrobiologického hľadiska má byť zriedený liek ihneď po zriedení spotrebovaný. Ak nie je použitý okamžite, čas a uchovávanie lieku po zriedení do použitia sú v zodpovednosti používateľa a nemali by byť dlhšie ako 24 hodín pri 2 až 8°C, pokiaľ sa rekonštitúcia/riedenie nevykonali za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Po zriedení je roztok určený na jednorázové použitie.


6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Injekčnú liekovku uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenená injekčná liekovka typu I (Teflonom^® pokrytá chlórbutylová gumová zátka) obsahuje 30 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg alebo 600 mg paklitaxelu v 5 ml, 16,7 ml 25 ml, 50 ml alebo 100 ml roztoku, v tomto poradí.

Balenie obsahuje 1 alebo 5 sklenených injekčných liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie s liekom:
Tak ako pri zaobchádzaní so všetkými antineoplastickými látkami, aj pri zaobchádzaní s Paclitaxelom Kabi je potrebná zvýšená opatrnosť. Riedenie má vykonávať trénovaný personál za aseptických podmienok na určenom mieste. Majú sa nosiť primerané ochranné rukavice. Zvýšená pozornosť sa má venovať tomu, aby sa vyhlo kontaktu s pokožkou a sliznicami. Po kontakte liečiva s pokožkou sa má postihnuté miesto umyť mydlom a opláchnuť vodou. Po lokálnom kontakte sa môže objaviť brnenie, pálenie a začervenanie. Pri kontakte so sliznicami sa má postihnuté miesto dôkladne opláchnuť vodou. Pri inhalácii bolo nahlásené dyspnoe, bolesti na hrudi, pálenie hrdla a nauzea.

Nemá sa používať zariadenie Chemo-Dispensing Pin alebo podobné zariadenia s bodcom, pretože môžu spôsobiť poškodenie zátky injekčnej liekovky a stratu sterility.

Pozri tiež časť 6.3 Čas použiteľnosti.

Gravidné ženy nemajú manipulovať s paklitaxelom (pozri časť 4.6).

Príprava na intravenózne podanie:
Pred infúziou sa musí roztok rozriediť za sterilných podmienok do 5% roztoku glukózy, 0,9% roztoku chloridu sodného, 5% roztoku glukózy v Ringerovom roztoku a do 5% roztoku glukózy/0,9% roztoku chloridu sodného, aby sa získala konečná koncentrácia 0,3 až 1,2 mg/ml.

Pri príprave sa môže v roztoku objaviť zahmlenie, ktoré je znakom formácie vehikula a nedá sa odstrániť filtráciou. Paclitaxel Kabi sa ma podávať cez in-line filter s mikroporóznou membránou s pórmi ≤0,22 μm. Nebola zaznamenaná strata účinnosti, keď sa roztok liečiva simulovane podával cez i.v. kanylu so zaradeným in-line filtrom.

Zriedkavo bol počas infúzie zaznamenaný vznik precipitátu, zvyčajne vznikal na konci 24 hodinovej infuzie. Aj keď sa príčina precipitácie neobjasnila, je pravdepodobne spojená so vznikom nasýteného roztoku zo zriedeného. Aby sa znížilo riziko precipitácie, má sa roztok Paclitaxelu Kabi použiť čo najskôr po príprave a má sa vyhnúť jeho nadmernému traseniu, vibráciám, miešaniu. Infúzny set sa má pred použitím prepláchnuť. Počas infúzie sa má jej vzhľad pravidelne kontrolovať a infúzia sa má zastaviť, keď sa objavia precipitáty.

Aby sa minimalizovalo vystavenie pacientov DEHP, ktorý sa môže uvoľňovať z plastových polyvinylchloridových infúznych obalov a setov alebo iných lekárskych nástrojov, má sa rozriedený roztok Paclitaxelu Kabi uchovávať v nepolyvinylchloridových fľašiach (sklo, polypropylén) alebo plastových obaloch (polypropylén, polyolefín) a podávať cez set, ktorý je vo vnútri potiahnutý vrstvou polyetylénu. Používanie filtrov (napr. IVEX-2^®), ktoré majú včlenenú krátku vstupnú a/alebo výstupnú plastovú trubičku z PVC, nevyvolalo významné uvoľňovanie DEHP.

Pozri tiež časť 6.3 Čas použiteľnosti.

Likvidácia:
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku a všetky predmety použité na prípravu, podanie, alebo ktoré sa inak dostali do kontaktu s Paclitaxelom Kabi, majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi s.r.o.
Smichov Gate
Plzenska 3217/16
CZ-150 00 Praha 5
Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)

44/0287/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Január 2011