OZAWADE 18 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 90x18 mg (fľ.HDPE)

Závažná porucha funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie). Dojčenie (pozri časť 4.6).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Psychické poruchy


Pitolisant sa má podávať s opatrnosťou pacientom, ktorí majú v anamnéze psychické poruchy,
napríklad závažnú úzkosť alebo závažnú depresiu s rizikom samovražedných myšlienok. U pacientov s psychiatrickou anamnézou, ktorí sú liečení pitolisantom, boli hlásené samovražedné predstavy.

Porucha funkcie pečene


Pitolisant sa má podávať s opatrnosťou pacientom so stredne závažnou poruchou funkcie pečene
(trieda B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) a režim dávkovania by sa mal upraviť podľa časti 4.2.

Poruchy gastrointestinálneho traktu


Pri užívaní pitolisantu boli hlásené reakcie vo forme porúch funkcie žalúdka, a preto sa má podávať
s opatrnosťou pacientom s poruchami funkcie žalúdka, ktoré súvisia so žalúdočnou kyselinou (pozri časť 4.8), alebo v prípade spoločného podávania s látkami, ktoré dráždia žalúdok, ako sú kortikosteroidy alebo NSAID (pozri časť 4.5).

Poruchy výživy


Pitolisant sa má podávať s opatrnosťou pacientom so závažnou obezitou alebo závažnou anorexiou
(pozri časť 4.8). V prípade výraznej zmeny hmotnosti má lekár prehodnotiť liečbu.

Poruchy srdca a srdcovejčinnosti


V dvoch špecializovaných štúdiách intervalu QT viedli supraterapeutické dávky pitolisantu (6 až 12-
násobok terapeutickej dávky, teda 108 mg až 216 mg) k miernemu až stredne výraznému predĺženiu intervalu QTc (10 – 13 ms). Pacienti s ochorením srdca, hypertenziou a rizikom závažných kardiovaskulárnych príhod (major adverse cardiovascular events, MACE), ktorí sa súbežne liečia inými liekmi predlžujúcimi interval QT alebo liekmi, o ktorých sa vie, že zvyšujú riziko porúch repolarizácie, ako aj pacienti, ktorí sa súbežne liečia liekmi, ktoré výrazne zvyšujú hodnotu Cmax
a pomer AUC pitolisantu (pozri časť 4.5), alebo pacienti so závažnou poruchou obličiek alebo stredne závažnou poruchou pečene (pozri časť 4.4) sa majú pozorne sledovať (pozri časť 4.5).

Epilepsia


Pri vysokých dávkach boli u zvieracích modeloch hlásené kŕče (pozri časť 5.3). V klinických
skúšaniach bolo u jedného pacienta s epilepsiou hlásené zhoršenie epilepsie. U pacientov so závažnou epilepsiou sa má postupovať s opatrnosťou.

Ženy vo fertilnom veku


Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a aspoň 21 dní po skončení
liečby (na základe polčasu pitolisantu/metabolitov). Pitolisant môže znižovať účinnosť hormonálnej antikoncepcie. Ak teda pacientka užíva hormonálnu antikoncepciu, má sa použiť alternatívna metóda účinnej antikoncepcie (pozri časti 4.5 a 4.6).

Interakciemedziliekmi

Treba sa vyhnúť kombinácii pitolisantu so substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým rozmedzím
(pozri časť 4.5).

Zneužitie lieku, rebound efekt

V špecifickej štúdii pitolisant nepreukázal žiadny alebo len veľmi nízky potenciál na zneužitie
súčasnej liečebnej dávky 36 mg a pri dávkach až do 216 mg; z tohto vyplýva, že potenciál zneužitia lieku alebo rekreačnej drogy s pitolisantom je veľmi nízky.

V klinických skúšaniach nebol hlásený žiadny rebound efekt (návrat príznakov po prerušení/ukončení liečby). Po skončení liečby však pacienti majú byť monitorovaní.
4.5 Liekové a iné interakcie Farmakodynamické interakcie Antidepresíva

Tricyklické alebo tetracyklické antidepresíva s vlastnosťami proti histamínovému receptoru H1
(napríklad imipramín, klomipramín, mirtazapín) môžu narušiť účinnosť pitolisantu, lebo môžu znížiť účinok endogénneho histamínu vylučovaného v mozgu v dôsledku liečby, a preto sa má použiť alternatíva.

Antihistaminiká


Antihistaminiká (antagonisti receptora H1), ktoré prejdú cez hematoencefalickú bariéru (napríklad
feniramínium-hydrogen-maleát, chlórfeniramín, difenydramín, prometazín, mepyramín, doxylamín), môžu narušiť účinnosť pitolisantu, a preto sa má použiť alternatíva.

LátkypredlžujúceintervalQTalebolátky,oktorýchjeznáme,žezvyšujúrizikoporúchrepolarizácie
(napr. haloperidol, risperidón, erytromycín, klaritromycín, roxitromycín, loratadín, sildenafil)

Pri kombinácii s pitolisantom má byť pacient pozorne sledovaný (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické interakcie

U jedincov, ktorí sú stredne rýchlymi, extenzívnymi (normálnymi) alebo ultrarýchlymi metabolizátormi CYP2D6, je CYP2D6 hlavným enzýmom, ktorý sa podieľa na biotransformácii pitolisantu, pričom CYP3A zohráva menšiu úlohu. U jedincov, ktorí sú pomalými metabolizátormi CYP2D6 alebo stredne rýchlymi, extenzívnymi alebo ultrarýchlymi metabolizátormi CYP2D6
a užívajú induktory CYP3A, sa na biotransformácii pitolisantu výrazne podieľa CYP3A, pričom
CYP2D6 zohráva menšiu úlohu.

Lieky ovplyvňujúce metabolizmus pitolisantu
- Inhibítory CYP2D6
Inhibítory CYP2D6 budú mať s najväčšou pravdepodobnosťou účinok na farmakokinetiku pitolisantu u jedincov, ktorí sú stredne rýchlymi, extenzívnymi alebo ultrarýchlymi metabolizátormi CYP2D6
a neužívajú žiadne induktory CYP3A, ale nie u jedincov, ktorí sú pomalými metabolizátormi CYP2D6 alebo stredne rýchlymi, extenzívnymi metabolizátormi alebo ultrarýchlymi metabolizátormi CYP2D6 a užívajú induktory CYP3A. Počas tejto kombinovanej liečby možno zvážiť úpravu dávkovania podľa individuálnej odpovede a tolerancie.
Súbežné podávanie pitolisantu s paroxetínom výrazne zvyšuje priemernú hodnotu Cmax pitolisantu na
približne 1,5-násobok a jeho pomer AUC0–72h na približne 2-násobok. Vzhľadom na 2-násobný nárast expozície pitolisantu sa pri jeho súbežnom podávaní s inhibítormi CYP2D6 (napr. paroxetín, fluoxetín, venlafaxín, duloxetín, bupropión, chinidín, terbinafín, cinakalcet) má postupovať
s opatrnosťou.

- Induktory enzýmov
Induktory CYP3A budú mať s najväčšou pravdepodobnosťou účinok na farmakokinetiku pitolisantu
u pomalých metabolizátorov CYP2D6 a ultrarýchlych metabolizátorov CYP2D6, pričom ich účinok v týchto populáciách nie je v súčasnosti známy. V prípade kombinácie oboch liečiv má byť pacient klinicky sledovaný a v priebehu tejto kombinovanej liečby a jeden týždeň po skončení liečby induktorom sa má upraviť dávka.
Súbežné podávanie pitolisantu s rifampicínom vo viacnásobných dávkach výrazne znižuje priemernú hodnotu Cmax pitolisantu približne 0,6-násobne a jeho pomer AUC približne 0,5-násobne. Pri
súbežnom podávaní pitolisantu so silnými induktormi CYP3A4 (napr. rifampicín, fenobarbital,
karbamazepín, fenytoín) sa má preto postupovať s opatrnosťou. V prípade súčasného užívania ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum) s pitolisantom sa má vzhľadom na jeho silný indukčný účinok na CYP3A4 postupovať s opatrnosťou.

- Inhibítory CYP3A4
Inhibítory CYP3A budú mať s najväčšou pravdepodobnosťou vplyv na farmakokinetiku pitolisantu u pomalých metabolizátorov CYP2D6 a ich účinok v tejto populácii nie je v súčasnosti známy. Kombinácia pitolisantu s grapefruitovým džúsom a itrakonazolom bola vyhodnotená u zdravých dobrovoľníkov. Nezistili sa žiadne klinicky významné farmakokinetické liekové interakcie pri žiadnej z týchto kombinácií. Na základe biotransformačnej cesty je však potrebné postupovať opatrne u jedincov, ktorí sú pomalými metabolizátormi CYP2D6, z dôvodu výrazného poklesu klírensu a zvýšenia expozície.

- Iné
V klinickej štúdii s opakovaným podávaním kombinácia pitolisantu a probenecidu znížila AUC pitolisantu približne 0,7-násobne. Mechanizmus vzniku nie je známy. Počas tejto kombinovanej liečby možno zvážiť úpravu dávkovania podľa individuálnej odpovede a tolerancie.

Lieky, ktorých metabolizmus môže pitolisant ovplyvniť
- Substráty CYP3A4 a CYP2B6
Klinická štúdia indukcie ukázala, že pitolisant je slabým induktorom CYP3A (0,2-násobné zníženie expozície midazolamu). Z uvedeného dôvodu je potrebné vyhnúť sa kombinácii pitolisantu so substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým rozmedzím (napr. imunosupresíva, docetaxel, inhibítory kinázy, cisaprid, pimozid, halofantrín) (pozri časť 4.4). V prípade iných substrátov CYP3A4
a substrátov CYP2C (napr. repaglinid, fenytoín, warfarín), P-gp (napr. dabigatran, digoxín) a UGT (napr. morfín, paracetamol, irinotekán) sa má postupovať s opatrnosťou a ich účinnosť sa má klinicky
monitorovať.
Pitolisant môže znížiť expozíciu perorálnej antikoncepcie, a preto sa má použiť aj doplňujúca spoľahlivá antikoncepcia (pozri časť 4.6).

- Substráty OCT1
Na základe in vitro údajov môže byť pitolisant klinicky relevantný inhibítor OCT1 a môže sa objaviť klinicky relevantná interakcia so substrátmi OCT1 (napr. metformín).

Hoci klinický význam tohto účinku nebol stanovený, odporúča sa pri podávaní pitolisantu so substrátom OCT1 (ako je metformín (biguanidy)) postupovať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

- Iné
Kombinácia pitolisantu s modafinilom alebo nátriumoxybutyrátom bola hodnotená u zdravých dobrovoľníkov pri terapeutických dávkach. Nezistili sa žiadne klinicky významné farmakokinetické liekové interakcie s modafinilom ani nátriumoxybutyrátom a pri súbežnom podávaní pitolisantu s takouto liečbou symptómov OSA nie je nutné upraviť dávku.
Pitolisant znižuje expozíciu olanzapínu 0,3-násobne. Pediatrickápopulácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4 .6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku


Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a aspoň 21 dní po skončení
liečby (na základe polčasu pitolisantu/metabolitov). Pitolisant/metabolity môžu znižovať účinnosť hormonálnej antikoncepcie. Ak teda pacientka užíva hormonálnu antikoncepciu, má sa použiť alternatívna metóda účinnej antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Gravidita


Údaje o použití pitolisantu u gravidných žien nie sú k dispozícii vôbec alebo len v obmedzenom
množstve. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane teratogenity. Preukázalo sa, že pitolisant/metabolity prechádzajú placentou potkanov (pozri časť 5.3).

Pitolisant sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ potenciálny prínos neprevažuje nad potenciálnym rizikom pre plod.

Dojčenie


Štúdia na zvieratách preukázala vylučovanie pitolisantu/metabolitov do mlieka. Dojčenie je preto
kontraindikované počas liečby pitolisantom (pozri časť 4.3).

Fertilita


Štúdia na zvieratách preukázala účinky na parametre spermy bez výrazného vplyvu na reprodukčný
výkon samcov a zníženie percenta živých plodov u liečených samíc (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pitolisant má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pacientov s abnormálnou úrovňou ospanlivosti užívajúcich pitolisant je potrebné upozorniť, že ich úroveň bdenia sa nemusí vrátiť do normálu. Pacientov s nadmernou dennou ospanlivosťou vrátane pacientov, ktorí užívajú pitolisant, je potrebné často vyšetrovať v súvislosti s úrovňou ospanlivosti a podľa potreby sa im má odporučiť, aby neviedli vozidlá ani nevykonávali iné potenciálne nebezpečné činnosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľad bezpečnostného profilu


Najčastejšie nežiaduce reakcie sú bolesť hlavy (12,4 %), nespavosť (všetky typy, 8,9 %), nauzea
(3,3 %), úzkosť (2,2 %), bolesť brucha (2,8 %), vertigo (1,7 %) a hnačka (1 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií


Nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené pri užívaní pitolisantu počas klinických štúdií, sú ďalej uvedené
ako preferované termíny MedDRA podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované takto: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti:

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Infekcie a nákazy			Herpes zoster Vírusová infekcia horných dýchacích ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému			Zvýšená hladina alanínaminotransferázy Zvýšená hladina cholesterolu v krvi Zvýšený tlak krvi Zvýšená hladina triglyceridov Zvýšená hladina pečeňových enzýmov Zvýšená hladina transaminázy
Poruchy metabolizmu a výživy			Intolerancia alkoholu Zvýšená chuť do jedla Hypoglykémia Pokles hmotnosti Nárast hmotnosti
Psychické poruchy		Nespavosť (všetky typy) Úzkostné poruchy Poruchy spánku	Prebudenie so zmätenosťou Depresívne poruchy nálady a znepokojenie Strach Podráždenosť Nervové poruchy Poruchy libida Panická reakcia Abstinenčný syndróm
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy		Poruchy cirkadiánneho spánkového rytmu Závrat Porucha chuti Psychomotorická hyperaktivita Migréna Spánková paralýza Hypotónia
Poruchy oka			Suché oči Fotopsia
Poruchy ucha a labyrintu		Vertigo	Tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Atrioventrikulárna blokáda prvého stupňa Palpitácie Tachykardia Komorové extrasystoly Predĺžený interval QT na elektrokardiograme Zvýšená srdcová frekvencia
Poruchy ciev		Hypertenzia	Návaly horúčavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Zívanie Kašeľ Nočné dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu		Nauzea/vracanie Bolesť a nepríjemný pocit v bruchu Hnačka	Zápcha Sucho v ústach Enterokolitída Zmena farby stolice Poruchy gastrointestinálneho traktu Zápach dychu Flatulencia Rektálne krvácanie Zvýšená tvorba slín
Poruchy kože a podkožného tkaniva			Vyrážka Hyperhidróza Pruritus Erytém Studený pot Nočné potenie Solárna dermatitída
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			Nepríjemný pocit v končatinách Svalové kŕče Myalgia Artralgia Tendonitída
Poruchy obličiek a močových ciest			Polakizúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Bolesť a nepríjemný pocit	Asténia Pyrexia Smäd

Opis v y b raných n ežiaducich reakcií


Bolesť hlavy a nespavosť
Počas klinických štúdií v indikácii OSA boli hlásené epizódy bolesti hlavy a nespavosti (12,4 %
a 8,9 %), ktoré boli častejšie u žien (bolesť hlavy a nespavosť) a u starších pacientov (nespavosť). Väčšina týchto nežiaducich reakcií bola mierna až stredne závažná (pozri časť 4.2). Podľa toho by sa malo upraviť dávkovanie.

Žalúdočné poruchy
Počas klinických štúdií boli u 3,5 % pacientov užívajúcich pitolisant hlásené žalúdočné poruchy, ktoré boli pravdepodobne spôsobené hyperaciditou. Vyššia miera nauzey bola hlásená u žien. Tieto účinky boli väčšinou mierne až stredne závažné. Ak pretrvávajú, je možné začať nápravnú liečbu pomocou
inhibítora protónovej pumpy.

Pacienti s nízkym/normálnym indexom telesnej hmotnosti (BMI) (<25)
U pacientov s nízkym/normálnym BMI bola vo vyššej miere hlásená bolesť hlavy, nespavosť, nauzea
a úzkosť. Podľa toho by sa malo upraviť dávkovanie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie


Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Príznaky predávkovania pitolisantom môžu zahŕňať bolesť hlavy, nespavosť, podráždenosť, nauzeu a
bolesť brucha.

Postup


V prípade predávkovania sa odporúča hospitalizácia a sledovanie životných funkcií. Nie je k
dispozícii jasne identifikované antidotum.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: iné liečivá na centrálnu nervovú sústavu, ATC kód: N07XX11. Mechanizmusúčinku

Pitolisant je perorálne pôsobiaci antagonista/inverzný agonista histamínového receptora H3, ktorý
prostredníctvom blokády histamínových autoreceptorov zvyšuje činnosť histamínergných neurónov v mozgu, významného aktivačného systému, ktorý výrazne ovplyvňuje celý mozog. Pitolisant moduluje aj rôzne systémy neurotransmiterov, pričom zvyšuje uvoľňovanie acetylcholínu, noradrenalínu a dopamínu v mozgu.

Klinická účinnosť


Účinnosť pitolisantu v liečbe nadmernej dennej ospalosti (EDS) u pacientov s obštrukčným
spánkovým apnoe (OSA) sa skúmala v dvoch pivotných klinických štúdiách: HAROSA I a HAROSA II.

Štúdia HAROSA I skúmala účinnosť a bezpečnosť pitolisantu pri liečbe nadmernej dennej ospalosti
u pacientov s obštrukčným spánkovým apnoe (OSA), ktorí boli liečení sústavným pozitívnym tlakom v dýchacích cestách (CPAP), ale napriek tomu sa ešte stále sťažovali na nadmernú dennú ospalosť (EDS). Išlo o prospektívnu, multicentrickú, randomizovanú, dvojito zaslepenú štúdiu porovnávajúcu pitolisant s placebom v rámci 12-týždňovej dvojito zaslepenej fázy. Analyzovaných bolo 244 pacientov (183 na pitolisante, 61 na placebe), 83 % mužov s vekovým priemerom 53 rokov a 12 % nad 65 rokov. Pacienti mali nadmernú dennú ospalosť (skóre Epworthskej škály spavosti (Epworth
Sleepiness Scale, ESS) vyššie alebo rovné 12) a boli odoslaní na liečbu nCPAP minimálne na obdobie
3 mesiacov a napriek vynaloženému úsiliu na zabezpečenie účinnej nCPAP sa stále sťažovali na nadmernú dennú ospanlivosť.

Primárnou premennou účinnosti bola zmena v skóre podľa Epworthskej škály spavosti (ESS) od začiatku po koniec liečby. Počas dvojito zaslepenej fázy bola maximálna predpísaná dávka 18 mg pre
79,8 % pacientov v skupine s aktívnou liečbou a pre 88,5 % pacientov v skupine s placebom. Maximálna dávka sa dosiahne po trojtýždňovej titrácii, pričom sa začína na 4,5 mg.

Po 12 týždňoch liečby v rámci dvojito zaslepenej (DB) fázy bolo pri pitolisante zaznamenané významné zlepšenie ESS v porovnaní s placebom (tabuľka 1).

Tabuľka 1: Prehľad výsledkov účinnosti po 12 týždňoch v štúdii HAROSA I

Parametre

Liečebná skupina (n)

Počiatočné skóre (pri V2)

Konečné skóre (pri V6)

Zmena

Rozdiel oproti placebu 95 % CI

P-hodnota

ESS (SD)	Placebo (61)	14,6 (2,8)	12,1 (6,4)	-2,75	2,6 [-3,9;-1,4]	P < 0,001
	Pitolisant (183)	14,9 (2,7)	9 (4,8)	-5,52

Obrázok 1 Z meny v skóre podľa Epworthovej stupnice ospanlivosti (ESS) v štúdii
P09-08
Dvojito zaslepená fáza – populácia ITT (N = 244)




























Štúdia HAROSA II skúmala účinnosť a bezpečnosť pitolisantu pri liečbe nadmernej dennej ospalosti u pacientov s obštrukčným spánkovým apnoe (OSA), ktorí odmietli liečbu sústavným pozitívnym tlakom v dýchacích cestách (CPAP). Išlo o prospektívnu, multicentrickú, randomizovanú, dvojito zaslepenú štúdiu porovnávajúcu pitolisant s placebom v rámci 12-týždňovej dvojito zaslepenej fázy, po ktorej nasledovala 40-týždňová predĺžená otvorená fáza. Analyzovaných bolo 268 pacientov (201 na pitolisante, 67 na placebe), 75 % mužov s vekovým priemerom 52 rokov a 12 % nad 65 rokov. Pacienti mali skóre podľa Epworthovej stupnice ospanlivosti (ESS) vyššie alebo rovné 12 a odmietali liečbu nCPAP, pričom sa stále sťažovali na nadmernú dennú ospalosť.

Primárnou premennou účinnosti bola zmena v skóre podľa Epworthovej stupnice (ESS) od začiatku po koniec liečby. Počas dvojito zaslepenej fázy bola maximálna predpísaná dávka 18 mg pre 82,5 % pacientov v skupine s aktívnou liečbou a pre 86,6 % pacientov v skupine s placebom.

Po 12 týždňoch liečby v rámci dvojito zaslepenej fázy (DB) bolo hlásené významné zlepšenie ESS pri pitolisante v porovnaní s placebom (model ANCOVA upravený pre ESS a BMI pri V2 a centrum štúdie ako náhodný účinok) (Tabuľka 2).

Tabuľka 2: Prehľad výsledkov účinnosti po 12 týždňoch v štúdii HAROSA II

Parametre	Liečebná skupina (n)	Počiatočné skóre (pri V2)	Konečné skóre (pri V6)	Zmena	Rozdiel oproti placebu 95 % CI	P-hodnota
ESS (SD)	Placebo (67)	15,7 (3,6)	12,2 (6,1)	-3,6	-2,8 [-4,0;-1,5]	P < 0,001
	Pitolisant (201)	15,7 (3,1)	9,1 (4,7)	-6,3

Obrázok 2 Zmeny v skóre podľa Epworthovej škály ospalosti (ESS) v štúdii P09-09
Dvojito zaslepená fáza – populácia ITT (N = 268)






























Obe štúdie HAROSA I a II sa porovnali a skombinovali v rozšírenej analýze, v rámci ktorej preukázali významné zlepšenie pri pitolisante v porovnaní s placebom týkajúce sa hlavných parametrov (ESS, OSleR test, Pichotova stupnica únavy a CGI).'

Tabuľka 3: Hlavné výsledky účinnosti v súhrnnej analýze štúdií HAROSA I – HAROSA II

	Priemerná hodnota	95 % CI	p
Test OSleR (1)	1,18	1,02, 1,35	P = 0,022
Pichotova stupnica únavy (2)	-1,27	-2,30, -0,23	P = 0,017
CGI (3)	-0,63	-0,84, -0,47	P < 0,001

1)  priemerný pomer pitolisant/placebo
2)  účinok liečby
3)  rozdiel v pitolisant/placebo

Otvorenéúdaje
Pacienti, ktorí sa zúčastnili 12-týždňových dvojito zaslepených štúdií HAROSA I a HAROSA II, sa mohli zúčastniť 40-týždňovej otvorenej fázy. Primárnym cieľom otvorenej fázy bolo dosiahnutie dlhodobej bezpečnosti a účinnosti pitolisantu až do 18 mg/deň. Pretrvávanie účinku pitolisantu na EDS u pacientov s OSA nebolo v zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách stanovené. Účasť
na štúdii HAROSA I počas otvorenej fázy prerušilo 1,5 % pacientov z dôvodu nedostatočnej účinnosti
a 4,0 % z dôvodu nežiaducich udalostí. Účasť na štúdii HAROSA II počas otvorenej fázy prerušilo
1,3 % pacientov z dôvodu nedostatočnej účinnosti a 2,5 % z dôvodu nežiaducich udalostí.

Pediatrická populácia


Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Ozawade
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s obštrukčným spánkovým apnoe
(OSA) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Expozícia pitolisantu u zdravých dobrovoľníkov sa skúmala v štúdiách zahŕňajúcich viac než 200 dobrovoľníkov, ktorým bol podávaný pitolisant v jednorazových dávkach až do 216 mg, počas maximálne 28 dní.

Absorpcia
Pitolisant sa dobre a rýchlo absorbuje, pričom vrcholová koncentrácia v plazme sa dosiahne približne tri hodiny od podania. V ustálenom stave (geometrický priemer, CV %) dosahujú Cmax a AUC terapeutickej dávky (18 mg) hodnotu 35,5 ng/ml (59,2 %) a 378 ng x h/mL (86,3 %).
Po opakovaných podaniach sa ustálený stav dosiahne po 5 – 6 dňoch podávania, pričom sérová
hladina sa zvýši približne 2-násobne. Variabilita medzi jednotlivými pacientmi je pomerne vysoká (geom. priemer CV % na úrovni 59,2 pre Cmax a 86,3 pre AUC0-24h), pričom u niektorých dobrovoľníkov sa zistil profil s odľahlými vysokými hodnotami (bez problémov s toleranciou). Súčasný príjem potravy nemá vplyv na farmakokinetiku pitolisantu.

Distribúcia
Pitolisant vykazuje vysokú úroveň viazania na sérové proteíny (91,4 – 95,2 %) a približne rovnakú distribúciu medzi červené krvinky a plazmu.
Pitolisant sa rozsiahle distribuuje so zjavným distribučným objemom 5 – 10 l/kg.

Biotransformácia
Metabolizmus pitolisantu u ľudí je dobre charakterizovaný a predstavuje hlavnú cestu eliminácie. Najvýznamnejšie nekonjugované metabolity sú štiepené formy pitolisantu, ktoré vedú k vzniku významných neaktívnych metabolitov vo forme karboxylovej kyseliny, z ktorých tri sú hlavné
a v menšej miere je zastúpených päť hydroxylovaných/N-oxidových derivátov na rôznych pozíciách, ktoré sa nachádzajú v moči a sére. Kombináciou prínosu enzýmu stanoveného in vitro s expozíciou hlavných metabolitov identifikovaných v štúdii rovnováhy je odhadovaný celkový príspevok enzýmov CYP v metabolizme pitolisantu 60 % v prípade CYP2D6 a približne 30 % v prípade CYP3A4/3A5, ak je fenotyp CYP2D6 extenzívnym metabolizátorom. Boli identifikované viaceré konjugované metabolity, pričom najvýznamnejšími (neaktívnymi) sú dva glycínové konjugáty metabolitov kyseliny karboxylovej v pitolisante a glukuronid ketónového metabolitu monohydroxylovaného
desaturovaného pitolisantu.

Inhibícia/indukcia
Na pečeňových mikrozómoch pitolisant a jeho najvýznamnejšie metabolity výrazne neinhibujú činnosť cytochrómov CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 a CYP3A4
a izoforiem uridíndifosfát-glukuronyl-transferáz UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7 až do koncentrácie 13,3 µM, čo je výrazne vyššia hladina ako hladina dosiahnutá pri terapeutickej dávke. Pitolisant je inhibítor CYP2D6 so stredne silnou účinnosťou (IC50 = 2,6 µM).
Na základe údajov in vitro môže pitolisant a jeho hlavné metabolity pri terapeutických koncentráciách
indukovať CYP3A4 a CYP2B6 a extrapoláciou aj CYP2C, UGT a P-gp. Uskutočnila sa klinická štúdia s cieľom vyhodnotiť účinok pitolisantu na CYP3A4 a CYP2B6 použitím midazolamu
a bupropiónu ako modelov substrátu CYP3A4 a CYP2B6, v uvedenom poradí. Pitolisant nemá vplyv na farmakokinetiku bupropiónu, v dôsledku čoho nie je induktorom CYP2B6 alebo CYP1A2, a preto by sa mal považovať za hraničný/slabý induktor pri klinicky významných koncentráciách.
V štúdiách in vitro sa zistilo, že pitolisant nie je substrátom ani inhibítorom ľudského P-glykoproteínu ani proteínu zodpovedného za rezistenciu voči rakovine prsníka (BCRP). Pitolisant nie je substrátom
OATP1B1, OATP1B3. Pitolisant nie je v testovaných koncentráciách významným inhibítorom OAT1,
OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ani MATE2K. Pitolisant v množstve 1,33 µM spôsobuje vyššiu ako 50 % inhibíciu OCT1 (transportér organických katiónov 1), pričom extrapolovaná hodnota IC50 pitolisantu je 0,795 µM (pozri časť 4.5).

Eliminácia
Pitolisant má polčas v plazme 10 – 12 hodín. Eliminácia prebieha najmä močom (približne 90 %)
prostredníctvom farmakologicky neaktívneho nekonjugovaného metabolitu a glycínového
a glukuronidového konjugovaného metabolitu. Malá časť (2,3 %) sa zachytila v stolici. Linearita/nelinearita

Krížové hodnotenie údajov o jednej dávke ukazuje, že expozície pitolisantu sa zvyšujú priamo úmerne s dávkami od 18 do 216 mg pitolisantu, ale o niečo viac ako priamo úmerne dávke v rozmedzí klinických dávok 4,5 až 18 mg.

Osobitnéskupinypacientov
Je nepravdepodobné, že by existovali nejaké klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike pitolisantu z dôvodu pohlavia.
Pitolisant sa neskúmal u obéznej populácie s BMI >40 kg/m2.

Starší pacienti
Farmakokinetické vlastnosti pitolisantu u zdravých dobrovoľníkov vo veku 68 až 80 rokov sa
v porovnaní s mladšími pacientmi (vo veku 18 až 45 rokov) nelíšia. Vo veku vyššom ako 80 rokov sa kinetika mierne mení bez klinického významu. K dispozícii sú obmedzené údaje o použití u starších pacientov. Dávkovanie sa má preto upraviť podľa ich stavu funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek (fázy 2 až 4 podľa medzinárodnej klasifikácie chronického ochorenia obličiek, t. j. klírens kreatinínu medzi 15 a 89 ml/min.), sa hodnoty Cmax a AUC podľa všetkého zvyšovali 2,5-násobne (pozri časť 4.2). Mechanizmus vzniku nie je známy.

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) sa v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi hodnota AUC zvýšila 1,4-násobne, pričom hodnota Cmax zostala nezmenená.
U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childovej-Pughovej
klasifikácie) sa hodnota AUC zvýšila 2,4-násobne, pričom hodnota Cmax zostala nezmenená (pozri časť 4.2). Farmakokinetické vlastnosti pitolisantu po opakovanom podávaní pacientom s poruchou funkcie pečene sa zatiaľ neskúmali.

Rasa
Všetky štúdie boli vykonané prevažne na belošskej populácii (počet belochov = 270; černochov = 38; Ázijcov = 20; ostatných = 3). Na základe údajov, ktoré poskytol žiadateľ, sa expozícia zdá byť u jednotlivých rás podobná.

Fenotypy CYP2D6 a polymorfizmus CYP3A
Expozícia pitolisantu bola vyššia u pomalých metabolizátorov CYP2D6 po jednej dávke a pri ustálenom stave; Cmax a AUC(0-tau) boli približne 2,7-násobne a 3,2-násobne vyššie v 1. deň a 2,1- násobne resp. 2,4-násobne vyššie na 7. deň. Polčas pitolisantu v sére bol dlhší u pomalých metabolizátorov CYP2D6 v porovnaní s extenzívnymi metabolizátormi.

U jedincov, ktorí sú stredne rýchlymi, extenzívnymi (normálnymi) alebo ultrarýchlymi metabolizátormi CYP2D6, je CYP2D6 hlavným enzýmom, ktorý sa podieľa na biotransformácii pitolisantu, pričom CYP3A zohráva menšiu úlohu. Genetické polymorfizmy CYP3A4 a CYP3A5 pravdepodobne nemajú výrazný vplyv na farmakokinetiku pitolisantu.
U týchto jedincov budú mať vplyv na farmakokinetiku pitolisantu inhibítory CYP2D6 a nie inhibítory CYP3A. U jedincov, ktorí sú ultrarýchlymi metabolizátormi CYP2D6, môžu induktory CYP3A viesť k ešte rýchlejšej eliminácii pitolisantu a k ešte nižšej miere expozície v porovnaní s ostatnými podskupinami. V dôsledku toho nemusia expozície dosahovať úrovne terapeutických koncentrácií.

U jedincov, ktorí sú pomalými metabolizátormi CYP2D6 alebo stredne rýchlymi, extenzívnymi alebo ultrarýchlymi metabolizátormi CYP2D6 a užívajú induktory CYP3A, sa na biotransformácii pitolisantu výrazne podieľa CYP3A, pričom CYP2D6 zohráva menšiu úlohu. Len za týchto podmienok môžu mať genetické polymorfizmy CYP3A4 a 3A5 výrazný vplyv na farmakokinetiku pitolisantu.
U jedincov, ktorí sú pomalými metabolizátormi CYP2D6, budú farmakokinetiku pitolisantu ovplyvňovať inhibítory a induktory CYP3A, pričom vplyv inhibítorov CYP2D6 bude oveľa menší. U , ktorí sú stredne rýchlymi, extenzívnymi alebo ultrarýchlymi metabolizátormi CYP2D6 a užívajú

induktor CYP3A, bude inhibítor CYP3A viesť k nižšiemu prínosu CYP3A k celkovému metabolizmu. Expozícia je však s najväčšou pravdepodobnosťou podobná expozícii u , ktorí neužívajú induktor CYP3A. Je preto nepravdepodobné, že by v tejto subpopulácii mala inhibícia CYP3A vplyv na farmakokinetiku pitolisantu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U potkanov sa v čase Tmax vyskytli prechodné reverzibilné kŕčové epizódy, ktoré možno pripísať metabolitu hojne prítomnému u tohto druhu, nie však u ľudí. U opíc boli pri najvyšších dávkach hlásené prechodné klinické prejavy súvisiace s CNS vrátane vracania, trasu a kŕčov. Pri najvyšších dávkach sa u potkanov vyskytli určité menšie histopatologické zmeny v niektorých orgánoch (pečeň, dvanástnik, týmus, nadoblička a pľúca).

Pitolisant blokoval kanál hERG s hodnotou IC50 prekračujúcou terapeutické koncentrácie a vyvolal mierne predĺženie intervalu QTc u psov.

V rámci predklinických štúdií sa uskutočnili štúdie závislosti na lieku a náchylnosti na zneužitie lieku u myší, potkanov a opíc. Nemožno však vyvodiť žiadne konečné závery o tolerancii, závislosti
a samopodávaní.

Pitolisant nebol genotoxický ani karcinogénny.

Teratogénny účinok pitolisantu sa pozoroval pri dávkach toxických pre matku (bezpečnostná rezerva teratogenity 7,3 u potkanov a 2,6 u králikov). Pitolisant vo vysokých dávkach vyvolával abnormality morfológie a zníženú motilitu spermií samcov potkanov bez významného vplyvu na indexy fertility
a znížil percento živých zárodkov a zvýšil výskyt postimplantačnej straty u samíc potkanov
(bezpečnostná rezerva 2,3). Spôsobilo to oneskorenie postnatálneho vývinu (bezpečnostná rezerva
2,3).

Preukázalo sa, že pitolisant/metabolity prechádzajú u zvierat placentovou bariérou a vylučujú sa do materského mlieka.

Štúdietoxicityumláďat
Štúdie toxicity u nedospelých potkanov odhalili, že podanie pitolisantu vo vysokých dávkach vyvoláva mortalitu a kŕčové epizódy závislé od dávky, ktoré možno pripísať metabolitu hojne prítomnému u potkanov, nie však u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Vnútro tablety


mikrokryštalická celulóza (E 460)
krospovidón typu A (E 1202)
mastenec (E 553b)
stearát horečnatý
koloidný bezvodný oxid kremičitý (E 551)

Obal


polyvinylalkohol (E 1203)
oxid titaničitý (E 171) makrogol 3350 (E1521) mastenec (E 553b)

6 .2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým závitovým uzáverom odolným voči manipulácii a voči otvoreniu deťmi obsahujúca vysúšadlo (silikagél).

Ozawade 4,5 mg
dostupný v baleniach obsahujúcich 1 fľašu s 30 tabletami.

Ozawade 18 mg
dostupný v baleniach obsahujúcich 1 fľašu s 30 tabletami alebo 1 fľašu s 90 tabletami. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bioprojet Pharma
9, rue Rameau
75002 Paris
Francúzsko
Tel.: +33 (0)1 47 03 66 33
Fax: +33 (0)1 47 03 66 30
e-mail: contact@bioprojet.com



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/21/1546/001
EU/1/21/1546/002
EU/1/21/1546/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.