OXANTIL sol inj 5x2 ml (amp.skl.)

4.5 Liekové a iné interakcie

Väčšina interakcií sú interakcie teofylínu. Cimetidín zvyšuje plazmatické hladiny etofylínu a teofylínu. Fajčenie, barbituráty, fenylbutazón a hydantoínové antiepileptiká zvyšujú plazmatický klírens teofylínu, naopak  alopurinol  ho  znižuje.  So  znížením  klírensu  teofylínu  je  nutné  počítať  pri  podávaní makrolidových antibiotík (erytromycín, oleandomycín). Perorálne kontraceptíva, diuretiká, kortikosteroidy, chinolóny a imunosupresíva potencujú účinky teofylínu. Po propranolole sa môžu sérové hladiny teofylínu až zdvojnásobiť, pretože dochádza k zníženiu N-demetylácie teofylínu väzbou na cytochróm P450. V kombinácii teofylínu s efedrínom môže dôjsť k zvýšenému výskytu nauzey, nespavosti  a  nervozity.  Zvýšenie  nebezpečenstva  výskytu  ventrikulárnych  arytmií  po  halotane  v interakcii s teofylínom je spôsobené zvýšenou citlivosťou ku endogénnym katecholamínom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
K podávaniu teofylínových preparátov v tehotenstve treba pristupovať s ohľadom na hmotnostný prírastok.  Klírens  teofylínu  u  tehotných  žien  nie  je  zmenený,  avšak distribučný  objem  a  polčas eliminácie je zvýšený. V treťom trimestri bolo pozorované zníženie klírensu o 20 až 53 %. Teofylín síce prestupuje  placentárnou  membránou,  údaje  o  teratogenite  však  neboli  publikované.  Plazmatické koncentrácie  u  novorodencov  môžu  byť  podobné  plazmatickým  koncentráciám  u  matiek.  U novorodencov  matiek,  ktoré  brali  teofylín  sa  pozorovala  prechodná  tachykardia,  predráždenosť a dávenie. Tieto účinky sa objavia najmä vtedy, keď plazmatické hladiny u matky dosahujú hornú terapeutickú koncentráciu.

Dojčenie
Údaje  o  etofylíne  v  materskom  mlieku  sa  v dostupnej  literatúre  nenachádzajú.  Menej  ako  1 % koncentrácie teofylínu v krvi matky sa eliminuje materským mliekom. Pomer koncentrácie teofylínu v mlieku ku koncentrácii v sére je 0,67.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Účinné zložky nemajú priamy negatívny vplyv pri terapeutických dávkach na pozornosť vodičov a osôb pri obsluhe strojov. Avšak vzhľadom na možnosť výskytu nižšie popísaných nežiaducich účinkov, o zapojení sa do cestnej premávky rozhodne lekár podľa aktuálneho stavu pacienta.

4.8 Nežiaduce účinky

Etofylín je popisovaný ako veľmi dobre znášaný derivát teofylínu. U niektorých vegetatívne labilných osôb sa môžu po aplikácii etofylínu vyskytnúť vazomotorické poruchy, ako závrat, skotómy, kruhy pred očami a pod. Boli popísané bolesti hlavy, kolaps so zimnicou, zhoršenie tinnitu. Vyskytol sa prípad zvýraznenia exantémového ochorenia.
Z nežiaducich účinkov teofylínu treba spomenúť nauzeu, búšenie srdca, stimuláciu CNS, ktorá zahŕňa iritabilitu, nespavosť a tremor. Ťažšie nežiaduce účinky sú svalové kŕče a srdcové arytmie (sínusová
tachykardia, predsieňové a komorové extrasystoly). Kŕče sa so zvýšenou frekvenciou vyskytujú vtedy,
keď plazmatické hladiny teofylínu presiahnu viac ako 40 µg/ml. Nebezpečenstvo spočíva v tom, že sa objavujú bez varovných signálov. Keďže po aplikácii bežných dávok sa takéto vysoké plazmatické hladiny nevyskytujú, prejavy teofylínových nežiaducich účinkov pravdepodobne neprichádzajú pri správnom terapeutickom režime do úvahy.

 Hl ás eni e podozr ení  na nežiaduc e r ea kcie
Hlásenie  podozrení  na  nežiaduce  reakcie  po  registrácii  lieku  je  dôležité.  Umožňuje  priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V toxikologickej štúdii na myšiach, ktorým bol aplikovaný preparát obsahujúci 22 mg teofylínu a 88
mg etofylínu sa zistili hodnoty LD50 (mg/kg) po i.p. podaní 469,9, po i.m. podaní 465,2 a po p.o. podaní
1207,0. Akútna toxicita etofylínu je menšia ako teofylínu. Pri plazmatických koncentráciách 50-100 µ g/ml teofylínu a 100-300 µg/ml etofylínu udržovaných počas 2 hodín infúziou sa nezistili zjavné toxické účinky kombinácie týchto látok. Hodnoty LD50  etofylínu zistené v semichronickom 4-týždňovom toxikologickom pokuse na myšiach boli po i.p. podaní 404 mg/kg a po p.o. podaní 600 mg/kg.

V prípade predávkovania sa môžu objaviť toxické príznaky, charakteristické pre intoxikáciu teofylínom a ostatnými metylxantínovými derivátmi. Prejavom teofylínovej toxicity v gastrointestinálnom trakte je vomitus perzistentnej povahy. U detí býva sprevádzaný hematemézou. Prejavy gastrointestinálnej toxicity sú pravdepodobnejšie vyvolané centrálnymi účinkami teofylínu ako jeho priamym účinkom na žalúdok. Stimulačný účinok metylxantínov na CNS sa prejavuje na rôznych úrovniach: medulárnej - zvýšená respiračná frekvencia a citlivosť na CO2 nauzea a dávenie, bradykardia. Stimuláciou mozgovej kôry dochádza k nepokoju, agitácii, tremoru, zvýšenej vzrušivosti, bolestiam hlavy, kŕčom, ťažkostiam v koncentrácii a k poruchám v správaní. Na úrovni hypotalamu vedie stimulačný účinok metylxantínov k hypertermii.
Z  kardiovaskulárnych  prejavov  toxicity  sa  vyskytuje  často  sínusová  tachykardia.  Pri  prejavoch teofylínovej  intoxikácie  je  často  prítomná  hyperglykémia.  Pri  otravách  teofylínom  dochádza
k hypokaliémii, ktorá sa manifestuje svalovou slabosťou, paralytickým ileom a polyúreou.

 Lie čba
Pri vysokej plazmatickej koncentrácii teofylínu a etofylínu alebo pri kŕčoch, hypotenzii alebo arytmiách je  potrebné  použiť  niektorú  eliminačnú  metódu.  Účinná  je  hemodialýza,  peritoneálna  dialýza  je
neúčinná. Ďalšia liečba je symptomatická: upravuje sa hypokaliémia, pri kŕčoch sa podáva diazepam
alebo fenobarbital, pri hypotenzii je potrebné doplniť tekutiny.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Periférne vazodilatanciá, deriváty purínu
ATC kód: C04AD

 Me chani zmus úč i nku
Etofylín bol vyvinutý v rámci hľadania rozpustných derivátov teofylínu a preto sú jeho farmakologické účinky blízke účinku teofylínu a iným xantínovým derivátom. Etofylín vyvoláva relaxáciu rôznych
druhov  hladkých  svalov,  ako napr. svalstva  ciev, žlčníka,  semenných  váčkov  i  maternice.
V experimentoch na zvieratách etofylín spôsoboval mierny pokles krvného tlaku, spojený so zvýšením minútového objemu srdca a znížením periférneho odporu, po ktorom nastupuje sekundárny vzostup
periférneho odporu. Tento dvojfázový účinok je však menej výrazný ako to možno pozorovať po
teofylíne. Zvýšenie  koronárneho prietoku, pozorované  v experimente a v klinických  skúškach je spôsobené jednak priamym vazodilatačným účinkom etofylínu na cievy, ako aj nepriamo zvýšením perfúzneho  objemu.  Priamym  vazodilatačným  účinkom  etofylínu  na  pulmonálne  cievy  dochádza k zvýšeniu prietoku z pľúc a k zvýšeniu performancie ľavej komory srdca. Nízke dávky etofylínu zvyšujú  minútový  objem  srdca  zvýšením  vývrhového  objemu  srdca.  Pozitívne  inotropný  účinok etofylínu sa prejavil aj v pokusoch na izolovanom srdci. V cerebrálnom riečisku však pravdepodobne jeho liečebný účinok nespočíva  vo vazodilatácii, ale  skôr  v redistribúcii  mozgovej  cirkulácie zo zdravých  oblastí  na  miesta  postihnuté  ischémiou.  Tu  sa  môže  uplatniť  jeho  blokujúci  vplyv  na adenozínové receptory, čo bolo zistené u iných metylxantínov, napr. teofylínu. Protiedémový účinok súvisí pravdepodobne tiež s blokádou adenozínových receptorov. Stimulačné účinky etofylínu na dýchacie centrum, spojené so zvýšením dychového objemu, sa tiež zúčastňujú na mechanizme jeho účinku v liečbe mozgových cirkulačných porúch. Bronchospazmolytické účinky etofylínu sa prejavili v pokusoch na morčatách, kde pôsobil inhibične na bronchokonstrikciu vyvolanú viacerými mediátormi. V porovnaní s teofylínom je bronchospazmolytické pôsobenie etofylínu menej výrazné. Z ďalších farmakologických účinkov etofylínu treba spomenúť jeho diuretické účinky, ktoré sú intenzívnejšie ako diuretické účinky teofylínu v rovnakých koncentráciách.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti '

 Di str i búcia  a eli mi nác i a
Farmakokinetická štúdia u ľudí, ktorým bol podaný teofylín v kombinácii s etofylínom i.v. (340 mg etofylínu + 100 mg teofylínu) a p.o. vo forme obalených tabliet, (680 mg etofylínu + 200 mg teofylínu)
a vo forme kvapiek v rovnakej dávke ukázala, že maximálne sérové koncentrácie boli dosiahnuté u
teofylínu a etofylínu približne v rovnakom čase. Polčas plazmatickej eliminácie bol 5,0 - 7,2 h pre
teofylín a 5,5 - 6,9 h pre etofylín.
Tabuľka farmakokinetických konštánt po intravenóznej aplikácii etofylínu a teofylínu v kombinácii.

P a r a m e t e r e t o f y l í n t e o f y l í n
r RV (%) t1 (h) Vcc  (l) CLtot  (l/h) AUC µg.h/ml Tcc (h)	x 0,99 2,7 5,45 32,90 5,0 72,4 7,8	s 0,004 1,03 0,93 8,3 1,2 18,3 1,2	x 0,98 4,80 5,04 28,20 4,07 26,80 7,30	s 0,03 6,0 1,13 5,4 1,5 9,4 1,6

r - korelačný koeficient jednokompartmentového modelu,
RV - zvyškový variant, t1 - biologický polčas eliminácie,
Vcc - centrálny distribučný objem, CLtot - celkový klírens,
AUC - plocha pod krivkou,
Tcc - centrálny tranzitný čas.

Teofylín a etofylín sa viažu na dve rôzne väzbové miesta ľudského plazmatického albumínu. Pri posudzovaní farmakokinetiky teofylínu a jeho derivátov je treba brať do úvahy veľkú interindividuálnu variabilitu, pretože degradácia teofylínu v pečeni nie je konštantná. Plazmatický klírens je rozdielny najmä medzi dospelými a deťmi. Najnižší je u nedonosených detí, postupne sa zvyšuje až do 6 - 17 rokov, kedy sa jeho hodnoty ustália. V dospelosti sa rozdiely veku neuplatňujú.
Hodnoty sú však ovplyvnené napr. fajčením, kedy je metabolizmus teofylínu zrýchlený, čo sa vysvetľuje stimuláciou pečeňových enzýmov polycyklickými kyselinami obsiahnutými v tabaku. Plazmatický klírens je ovplyvnený rôznymi liekmi, napr. klonidínom a makrolidovými antibiotikami, ktoré ho znižujú.  Zmeny  v  klírens  teofylínu  nastávajú  vplyvom  rôznych  chorobných  stavov,  napr. u chorôb srdca, pečene a pri infekciách, kedy sa popisuje zníženie klírensu. Naopak, u pacientov s cystickou fibrózou bolo popísané značné zvýšenie klírensu teofylínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Embryotoxické, cytotoxické, teratogénne a karcinogénne účinky lieku nie sú známe.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

etyléndiamín
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Ampulka z bezfarebného skla s etiketou, výlisok z PVC, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa.
Veľkosť balenia:
5 sklenených ampuliek po 2 ml
10 sklenených ampuliek po 2 ml

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Bez zvláštnych iných upozornení. Liek je viazaný na lekársky predpis.
Roztok použite bezprostredne po otvorení obalu.

Všetok  nepoužitý  liek  alebo  odpad  vzniknutý  z lieku  sa  má  zlikvidovať  v súlade  s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

BB Pharma a.s., Durychova 101/66, 142 00 Praha 4 - Lhotka, Česká republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

83/0769/92-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14.12.1992
Dátum posledného predĺženia registrácie: 23.08.2007



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September 2021