OXALIPLATINA MYLAN 5 MG/ ML plv ifo 5x100 mg+20 ml solv.

Pacienti majú byť informovaní o možnosti pretrvávajúcich príznakov periférnej senzorickej neuropatie po ukončení liečby. Lokalizované mierne parestézie alebo parestézie, ktoré môžu interferovať
s funkčnými aktivitami, môžu pretrvávať do 3 rokov po ukončení adjuvantnej liečby.

Gastrointestinálna toxicita, ktorá sa prejavuje ako nauzea a vracanie, si vyžaduje profylaktickú a/alebo terapeutickú antiemetickú liečbu (pozri časť 4.8).

Závažná hnačka/vracanie môže zapríčiniť dehydratáciu, paralytický ileus, črevnú obštrukciu, hypokaliémiu, metabolickú acidózu a poškodenie funkcie obličiek, obzvlášť ak sa oxaliplatina podáva v kombinácii s 5-fluorouracilom (5-FU). V ojedinelých prípadoch sa zaznamenala pankreatitída.

Ak sa vyskytne hematologická toxicita (neutrofily < 1,5x109/l alebo trombocyty < 50x109/l), podanie nasledovného liečebného cyklu sa má odložiť až do úpravy hematologických parametrov
na akceptovateľné hodnoty. Pred začiatkom liečby a pred každým nasledujúcim cyklom sa má vykonať kompletný krvný obraz s diferenciálnym počtom bielych krviniek.

Pacienti musia byť primerane informovaní o riziku výskytu hnačky/vracania, mukozitídy/stomatitídy a neutropénie po podaní oxaliplatiny a 5-fluorouracilu (5-FU), aby mohli okamžite kontaktovať svojho ošetrujúceho lekára za účelom poskytnutia vhodnej liečby.

Pokiaľ sa mukozitída/stomatitída vyskytne s neutropéniou alebo bez nej, ďalšia liečba sa má odložiť dovtedy, kým sa mukozitída/stomatitída neupraví na stupeň 1 alebo menej a/alebo kým počet neutrofilov nie je ≥ 1,5x109/l.

Pri liečbe oxaliplatinou v kombinácii s 5-fluorouracilom (5-FU) [s alebo bez kyseliny folínovej (FA)], sa má pre toxicitu spojenú s 5-fluorouracilom (5-FU) použiť obvyklá úprava dávky.

Ak sa objaví hnačka 4. stupňa (podľa WHO), neutropénia 3.-4. stupňa (počet neutrofilov < 1,0x109/l), trombocytopénia 3.-4. stupňa (počet trombocytov < 50x109/l), dávka oxaliplatiny sa má znížiť z 85
na 65 mg/m2 (metastatická liečba) alebo na 75 mg/m2 (adjuvantná liečba), dodatočne k akémukoľvek potrebnému zníženiu dávky 5-fluorouracilu (5-FU).

V prípade nevysvetliteľných respiračných symptómov, ako je neproduktívny kašeľ, dyspnoe, chripot alebo rádiologický nález pľúcnych infiltrátov, sa liečba oxaliplatinou musí prerušiť pokiaľ ďalšie pľúcne vyšetrenia nevylúčia intersticiálne ochorenie pľúc alebo fibrózu pľúc (pozri časť 4.8).

V prípade abnormálnych výsledkov funkčných testov pečene alebo portálnej hypertenzie, ktorá zjavne nie je následkom metastáz v pečeni, je potrebné zvážiť veľmi zriedkavé prípady pečeňových cievnych ochorení vyvolaných liekom.

Použitie u gravidných žien, pozri časť 4.6.

V predklinických štúdiách s oxaliplatinou boli pozorované genotoxické účinky. Preto sa pacientom - mužom liečených oxaliplatinou neodporúča splodiť dieťa počas liečby a až do 6 mesiacov po ukončení liečby, a zároveň sa im odporúča poradiť sa o konzervácii spermií pred začiatkom liečby, pretože oxaliplatina môže mať anti-fertilný účinok, ktorý môže byť ireverzibilný.

Ženy by počas liečby oxaliplatinou nemali otehotnieť a majú používať účinnú metódu antikoncepcie
(pozri časť 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

U pacientov, ktorí tesne pred podaním 5-fluorouacilu (5-FU) dostali jednorazovú dávku oxaliplatiny
85 mg/m2, sa nepozorovala žiadna zmena stupňa expozície voči 5-fluorouracilu (5-FU).

In vitro sa nepozorovalo žiadne signifikantné vytesnenie oxaliplatiny z väzby na plazmatické bielkoviny nasledovnými liečivami: erytromycínom, salicylátmi, granisetronom, paklitaxelom a nátriumvalproátom.



4.6 Gravidita a laktácia

V súčasnosti nie sú dostupné žiadne informácie o bezpečnosti používania lieku u gravidných žien. V štúdiách na zvieratách sa pozorovala reprodukčná toxicita. V dôsledku toho sa oxaliplatina neodporúča počas tehotenstva a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. Podávanie oxaliplatiny počas gravidity je možné zvážiť iba po starostlivom posúdení možného rizika liečby pre plod a iba so súhlasom pacientky.

Vhodné antikoncepčné opatrenia sa musia prijať počas liečby a po ukončení liečby, počas 4 mesiacov u žien a počas 6 mesiacov u mužov.

Vylučovanie oxaliplatiny do materského mlieka nebolo sledované. Dojčenie je počas liečby oxaliplatinou kontraindikované.

Oxaliplatina môže mať anti-fertilný účinok (pozri časť 4.4).



4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak liečba oxaliplatinou spôsobujúca zvýšené riziko závratov, nauzey a vracania, a iných neurologických symptómov, ktoré ovplyvňujú chôdzu a rovnováhu, môže viesť k malému alebo miernemu vplyvu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.



4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce účinky oxaliplatiny v kombinácii s 5-fluorouracilom / kyselinou folínovou (5-FU/FA) boli gastrointestinálne (hnačka, nauzea, vracanie a mukozitída), hematologické (neutropénia, trombocytopénia) a neurologické (akútna a dávkou kumulatívna periférna senzorická neuropatia). Celkovo boli tieto nežiaduce účinky častejšie a závažnejšie pri oxaliplatine a v kombinácii s 5-fluorouracilom (5-FU) / kyselinou folínovou (FA) ako pri samotnom 5-fluorouracile (5-FU) / kyseline folínovej (FA).

Frekvencie výskytu zaznamenané v nasledujúcej tabuľke sú získané z klinických štúdií v liečbe metastatického kolorektálneho karcinómu a v adjuvantnej liečbe [zahŕňajúcich 416 a 1108 pacientov zaradených do ramena liečby oxaliplatinou + 5-fluorouracil (5-FU) / kyselina folínová (FA)]
a z postmarketingového sledovania.

Frekvencie výskytu v tejto tabuľke sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Ďalšie podrobnosti sú uvedené za tabuľkou:

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Infekcie a nákazy *	- Infekcia	- Rinitída - Infekcia horných dýchacích ciest - Febrilná neutropénia / neutropénická sepsa
Ochorenia krvi a lymfatického systému *	- Anémia - Neutropénia - Trombocytopénia - Leukopénia - Lymfopénia			- Imunoalergická trombocytopénia - Hemolytická anémia
Poruchy imunitného systému *	- Alergia / alergická reakcia +
Poruchy metabolizmu a výživy	- Anorexia - Abnormality glykémie - Hypokaliémia - Abnormality natriémie	- Dehydratácia	- Metabolická acidóza
Psychiatrické poruchy a ochorenia		- Depresia - Insomnia	- Nervozita
Poruchy nervového systému *	- Periférna senzorická neuropatia - Zmyslové poruchy - Dysgeúzia (porucha chuti) - Bolesť hlavy	- Závraty - Motorická neuritída - Meningizmus		- Dyzartria
Ochorenia oka		- Konjunktivitída - Poruchy zraku		- Prechodne znížená ostrosť zraku - Poruchy zorného poľa - Optická neuritída
Ochorenia ucha a labyrintu			- Ototoxicita	- Hluchota
Cievne poruchy	- Epistaxa	- Hemorágia - Návaly horúčavy - Hlboká venózna trombóza - Pľúcna embólia
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	- Dyspnoe - Kašeľ	- Čkanie		- Intersticiálne ochorenie pľúc - Fibróza pľúc **
Poruchy a ochorenia	- Nauzea - Hnačka	- Dyspepsia - Gastroezofagálny	- Ileus - Obštrukcia	- Kolitída vrátane hnačky spôsobenej

gastrointestinálneho traktu *	- Vracanie - Stomatitída / mukozitída - Abdominálna bolesť - Zápcha	reflux - Krvácanie z rekta	čriev	Clostridium difficale
Poruchy kože a podkožného tkaniva	- Poruchy kože - Alopécia	- Exfoliácia kože (t.j. syndróm ruka-noha) - Erytematózna vyrážka - Vyrážka - Nadmerné potenie - Poruchy na nechtoch
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	- Bolesť chrbta	- Artralgia - Bolesť kostí
Poruchy obličiek a močovej sústavy		- Hematúria - Dyzúria - Abnormálna frekvencia močenia
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania	- Únava - Horúčka ++ - Asténia - Bolesť - Reakcie v mieste vpichu injekcie +++
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia	- Zvýšenie hladín pečeňových enzýmov - Zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v krvi - Zvýšenie hladiny bilirubínu v krvi - Zvýšenie hladiny laktátdehydrogenázy v krvi	- Zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi - Pokles hmotnosti

* Pozri podrobnejšiu sekciu nižšie.
** Pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní.
+ Veľmi časté alergické reakcie, ako je kožná vyrážka (najmä urtikária), konjunktivitída, rinitída.
Veľmi časté anafylaktické reakcie, vrátane bronchospazmu, pocitu bolesti na hrudi, angioedému, hypotenzie a anafylaktického šoku.
++ Veľmi časté – horúčka, zimnica (tras), buď z infekcie (s alebo bez febrilnej neutropénie) alebo z dôvodu izolovanej horúčky možno na podklade imunologických mechanizmov.
+++ Zaznamenali sa reakcie v mieste vpichu injekcie, vrátane lokálnej bolesti, začervenania, opuchu a trombózy.

Extravazácia tiež môže viesť k lokálnej bolesti a zápalu, ktoré môžu byť závažného charakteru a viesť ku komplikáciám, vrátane nekrózy, obzvlášť keď sa oxaliplatina podáva infúzne do periférnej žily (pozri časť 4.4).



Ochorenia pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000):
Pečeňový sinusoidálny obštrukčný syndróm, známy aj ako veno-okluzívne ochorenie pečene, alebo
patologické prejavy súvisiace s takýmto ochorením pečene, zahŕňajúce peliózu pečene, nodulárnu regeneratívnu hyperpláziu, perisinusoidálnu fibrózu. Klinickým prejavom môže byť portálna hypertenzia a/alebo zvýšenie transamináz.

Veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000):
Pankreatitída

Poruchy obličiek a močovej sústavy
Veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000):
Akútna tubulárno-intersticiálna nefropatia vedúca k akútnemu zlyhaniu obličiek.

Hematologická toxicita

Výskyt u pacientov (%), podľa stupňa závažnosti

Oxaliplatina a 5-FU/FA 85 mg/m2	Metastatická liečba			Adjuvantná liečba
Každé 2 týždne	Všetky stupne	Stupeň 3	Stupeň 4	Všetky stupne	Stupeň 3	Stupeň 4
Anémia	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Neutropénia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocytopénia	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Febrilná neutropénia	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Neutropénická sepsa	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Gastrointestinálna toxicita

Výskyt u pacientov (%), podľa stupňa závažnosti

Oxaliplatina a 5-FU/FA 85 mg/m2	Metastatická liečba			Adjuvantná liečba
Každé 2 týždne	Všetky stupne	Stupeň 3	Stupeň 4	Všetky stupne	Stupeň 3	Stupeň 4
Nauzea	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Hnačka	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vracanie	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mukozitída / stomatitída	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Predpisuje sa profylaxia a/alebo liečba silnými antiemetikami.

Závažná hnačka / vracanie, najmä keď sa oxaliplatina kombinuje s 5-fluorouracilom (5-FU), môže spôsobiť dehydratáciu, paralytický ileus, obštrukciu čreva, hypokaliémiu, metabolickú acidózu
a poškodenie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).



Nervový systém
Neurologická toxicita je v prípade oxaliplatiny toxicita limitujúca dávku. Zahŕňa senzorickú periférnu neuropatiu charakterizovanú dyzestéziou a/alebo parestéziou končatín s alebo bez kŕčov, ktorá je často
vyvolaná chladom. Tieto symptómy sa vyskytujú až u 95 % liečených pacientov. Dĺžka trvania týchto symptómov, ktoré zvyčajne ustúpia v období medzi jednotlivými cyklami liečby, sa zvyšuje s počtom liečebných cyklov.

Nástup bolesti a/alebo funkčné poruchy sú v závislosti na dĺžke trvania symptómov indikáciami na úpravu dávky alebo dokonca prerušenie liečby (pozri časť 4.4).

Tieto funkčné poruchy, ktoré sú možným dôsledkom senzorického poškodenia, zahŕňajú ťažkosti
s vykonávaním jemných pohybov. Riziko výskytu pretrvávajúcich symptómov pri kumulatívnej dávke
850 mg/m2 (10 cyklov) je približne 10% a 20% pri kumulatívnej dávke 1020 mg/m2 (12 cyklov).

Vo väčšine prípadov sa neurologické známky a príznaky zlepšia alebo úplne vymiznú po prerušení liečby. V adjuvantnej liečbe karcinómu hrubého čreva malo 87% pacientov žiadne alebo len mierne príznaky 6 mesiacov po ukončení liečby. Do 3 rokov následného sledovania boli približne u 3% pacientov prítomné buď pretrvávajúce lokalizované parestézie miernej intenzity (2,3%) alebo parestézie, ktoré môžu interferovať s funkčnými aktivitami (0,5%).

Zaznamenali sa akútne neurosenzorické prejavy (pozri časť 5.3). Začínajú sa v priebehu niekoľkých hodín po podaní a často sa objavujú pri vystavení sa voči chladu. Zvyčajne sa prejavujú ako prechodná parestézia, dyzestézia a hypostézia. Akútny syndróm faryngolaryngálnej dyzestézie sa vyskytuje
u 1-2 % pacientov a je charakterizovaný subjektívnymi pocitmi dysfágie alebo dyspnoe/pocitom na zadusenie, bez objektívneho dôkazu dýchacích ťažkostí (žiadna cyanóza alebo hypoxia) alebo laryngospazmu alebo bronchospazmu (žiadny stridor ani sipot); boli tiež pozorované kŕče čeľusti, abnormálne pocity na jazyku, dysartria a pocity tlaku na hrudi. Aj keď v takýchto prípadoch boli podané antihistaminiká a bronchodilatanciá, uvedené príznaky rýchlo ustupujú dokonca aj pri absencii liečby. Predĺženie doby infúzie pomáha znížiť výskyt tohto syndrómu (pozri časť 4.4).

Príležitostne sa pozorovali ďalšie symptómy, ktoré zahŕňajú spazmus čeľuste / spazmus svalov / mimovoľné kontrakcie svalov / šklbanie svalov / myoklóniu, abnormálnu koordináciu / abnormálnu chôdzu / ataxiu / poruchy rovnováhy, stuhnutosť krku alebo hrudníka / tlak / nepohodlie / bolesť.

Okrem toho sa môžu pridružiť dysfunkcie kraniálnych nervov alebo sa môžu vyskytnúť ako samostatná príhoda, ako je ptóza, diplopia, afónia / dysfónia / chrapot, niekedy opísaný ako paralýza hlasiviek, abnormálne pocity na jazyku alebo dysartria, niekedy popísaná ako afázia, neuralgia trojklaného nervu / bolesť tváre / bolesť oka, pokles ostrosti zraku, poruchy zorného poľa.

Počas liečby oxaliplatinou sa zaznamenali ďalšie neurologické symptómy, ako je dysartria, strata hlbokých šľachových reflexov a Lhermitteov príznak. Hlásili sa aj ojedinelé prípady optickej neuritídy.

Alergické reakcie

Výskyt u pacientov (%), podľa stupňa závažnosti

Oxaliplatina a 5-FU/FA 85 mg/m 2	Metastatická liečba			Adjuvantná liečba
Každé 2 týždne	Všetky stupne	Stupeň 3	Stupeň 4	Všetky stupne	Stupeň 3	Stupeň 4
Alergické reakcie / alergia	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum na oxaliplatinu. V prípade predávkovania sa môže očakávať exacerbácia nežiaducich účinkov. Je potrebné zahájiť monitorovanie hematologických parametrov a podať symptomatickú liečbu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antineoplastické látky, platinové cytostatiká
ATC kód: L01XA03

Oxaliplatina je antineoplastická účinná látka patriaca do novšej skupiny platinových zlúčenín, v ktorých je atóm platiny v komplexe s 1,2-diaminocyklohexánom („DACH”) a s oxalátovou skupinou.
Oxaliplatina je jediný enantiomér, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyklohexán-1,2-diamín-kN, kN´]
[etándioát(2-)-kO1, kO2) [platina].

Oxaliplatina preukazuje široké spektrum in vitro cytotoxickej a in vivo protinádorovej aktivity
na rôznych nádorových modelových systémoch vrátane modelov ľudského kolorektálneho karcinómu. Oxaliplatina taktiež vykazuje in vitro aj in vivo aktivitu na rôznych modeloch rezistentných
na cisplatinu.
In vitro aj in vivo sa pozorovalo synergistické cytotoxické pôsobenie v kombinácii s 5-fluorouracilom
(5-FU).

Štúdie mechanizmu účinku oxaliplatiny, aj keď nie úplne objasnené, ukazujú, že akva-deriváty vznikajúce biotransformáciou oxaliplatiny interagujú s DNA a vytvárajú inter- aj intra- reťazcové krížové („cross-links”) väzby, ktoré majú za následok poškodenie syntézy DNA, čo vedie
k cytotoxickým a protinádorovým účinkom.

Účinnosť oxaliplatiny (85 mg/m2 každé 2 týždne) v kombinácii s 5-fluorouracilom (5-FU) / kyselinou folínovou (FA) u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom sa zaznamenala v 3 klinických štúdiách:
- Dvojramenná komparatívna štúdia fázy III EFC2962 v liečbe prvej línie randomizovala 420 pacientov na liečbu buď samotným 5-fluorouracilom (5-FU)/kyselinou folínovou (FA) (LV5FU2, N=210) alebo na liečbu kombináciou oxaliplatiny s 5-fluorouracilom (5- FU)/kyselinou folínovou (FA) (FOLFOX4, N=210);
- Komparatívna trojramenná štúdia fázy III EFC4584 u predliečených pacientov randomizovala
821 pacientov rezistentných na kombináciu irinotekan (CPT-11) + 5-fluorouracil (5-FU) /
kyselina folínová (FA) na liečbu buď samotným 5-fluorouracilom (5-FU) / kyselinou

folínovou (FA) (LV5FU2, N=275), oxaliplatinou v monoterapii (N=275) alebo na liečbu kombináciou oxaliplatiny s 5-fluorouracilom (5-FU) / kyselinou folínovou (FA) (FOLFOX4, N=271);
- Napokon nekontrolovaná štúdia fázy II EFC2964 zahŕňala pacientov rezistentných na samotný
5-fluorouracil (5-FU) / kyselinu folínovú (FA), ktorí boli liečení kombináciou oxaliplatiny s 5-fluorouracilom (5-FU) / kyselinou folínovou (FA) (FOLFOX4, N=57).

Dve randomizované klinické štúdie, EFC2962 v prvolíniovej liečbe a EFC4584 u predliečených pacientov preukázali signifikantne vyšší podiel pacientov s odpoveďou na liečbu a predĺženie prežívania bez progresie (PFS) / času do progresie (TTP) v porovnaní s liečbou samotným
5-fluorouracilom (5-FU) / kyselinou folínovou (FA).
V štúdii EFC4584 vykonanej na predliečených, rezistentných pacientoch rozdiel v mediáne celkového prežívania (OS) medzi kombináciou oxaliplatiny s 5-fluorouracilom (5-FU) / kyselinou folínovou
(FA) nedosiahol štatistickú významnosť.

Miera odpovede na liečbu u FOLFOX4 vs. LV5FU2







Hodnotenie odpovede každých 8 týždňov Hodnota P = 0,0001




Hodnota P < 0,0001






* N.A. : neaplikovateľné



Medián prežívania bez progresie (PFS) / Medián času do progresie (TTP) FOLFOX4 vs. LV5FU2

Medián PFS / TTP, v mesiacoch (95% CI) Nezávislá rádiologická analýza ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatina monoterapia
Liečba prvej línie EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5 - 6,5) 8,2 (7,2 – 8,8)		N.A.*
	Log-rank Hodnota P = 0,0003
Predliečení pacienti EFC4584 (TTP) (rezistentní na CPT-11 + 5-FU/FA)	2,6 1,8 – 2,9) 5,3 (4,7 – 6,1)		2,1 (1,6 – 2,7)
	Log-rank Hodnota P < 0,0001
Predliečení pacienti EFC2964 (rezistentní na 5-FU/FA)	N.A.*	5,1 (3,1 – 5,7)	N.A.*

* N.A. : neaplikovateľné

Medián celkového prežívania (OS) u FOLFOX4 vs. LV5FU2

Medián OS, v mesiacoch (95% CI) ITT analýza	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatina monoterapia
Liečba prvej línie EFC2962	14,7 (13,0 – 18,2) 16,2 (14,7 – 18,2)		N.A.*
	Log-rank Hodnota P = 0,12
Predliečení pacienti EFC4584 (rezistentní na CPT-11 + 5-FU/FA)	8,8 (7,3 – 9,3) 9,9 (9,1 – 10,5)		8,1 (7,2 – 8,7)
	Log-rank Hodnota P = 0,09
Predliečení pacienti EFC2964 (rezistentní na 5-FU/FA)	N.A.*	10,8 (9,3 – 12,8)	N.A.*

* N.A. : neaplikovateľné



U predliečených pacientov (EFC4584), ktorí boli na začiatku liečby symptomatickí, väčšie percento tých, ktorí boli liečení oxaliplatinou a 5-fluorouracilom (5-FU)/kyselinou folínovou (FA), dosiahlo signifikantné zlepšenie príznakov súvisiacich s chorobou v porovnaní s tými, ktorí boli liečení samotným 5-fluorouracilom (5-FU)/kyselinou folínovou (FA) (27,7 % vs. 14,6 %, p = 0,0033).

U nepredliečených pacientov (EFC2962) sa nepozoroval žiadny štatisticky významný rozdiel
v žiadnom aspekte kvality života medzi oboma liečebnými skupinami. Avšak skóre kvality života bolo vo všeobecnosti lepšie v kontrolnom ramene pri parametroch celkového zdravotného stavu a bolesti a horšie v oxaliplatinovom ramene pri parametroch nauzea a vracanie.'

Komparatívna štúdia fázy III MOSAÏC (EFC3313) v adjuvantnej liečbe randomizovala 2246 pacientov (899 štádia II/B2 podľa Dukesa a 1347 štádia III/C podľa Dukesa) po kompletnej resekcii primárneho nádoru karcinómu hrubého čreva na liečbu buď samotným 5-FU/FA (LV5FU2, N=1123, B2/C = 448/675) alebo na liečbu kombináciou oxaliplatina a 5-FU/FA (FOLFOX4, N=1123,
B2/C = 451/672).



EFC 3313 – 3-ročné prežívanie bez choroby (ITT analýza)* pre celkovú populáciu

Liečebné rameno	LV5FU2	FOLFOX4
Percento 3-ročného prežívania bez choroby (95% CI)	73,3 (70,6 – 75,9)	78,7 (76,2 – 81,1)
Pomer rizika (95% CI)	0,76 (0,64 – 0,89)
Rozvrstvený log-rank test	P = 0,0008

* medián sledovania 44,2 mesiacov (všetci pacienti boli sledovaní minimálne 3 roky)



Štúdia preukázala celkovú signifikantnú výhodu oxaliplatiny v kombinácii s 5-FU/FA (FOLFOX4)
oproti samotnému 5-FU/FA (LV5FU2) v 3-ročnom prežívaní bez choroby.

EFC 3313 – 3-ročné prežívanie bez choroby (ITT analýza)* podľa štádia ochorenia

Štádium pacienta	Štádium II (B2 podľa Dukesa)		Štádium III (C podľa Dukesa)
Liečebné rameno	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Percento 3-ročného prežívania bez choroby (95% CI)	84,3 (80,9 – 87,7)	87,4 (84,3 – 90,5)	65,8 (62,2 – 69,5)	72,8 (69,4 – 76,2)
Pomer rizika (95% CI)	0,79 (0,57 – 1,09)		0,75 (0,62 – 0,90)
Log-rank test	P = 0,151		P = 0,002

* medián sledovania 44,2 mesiacov (všetci pacienti boli sledovaní minimálne 3 roky)



Celkové prežívanie (ITT analýza):
V čase analýzy trojročného prežívania bez choroby, čo bol primárny koncový bod v štúdii MOSAÏC, bolo 85,1% pacientov ešte stále žijúcich v ramene FOLFOX4, oproti 83,8% pacientov v ramene LV5FU2. Tieto hodnoty prenesené do celkovej redukcie rizika úmrtnosti v hodnote 10% v prospech režimu FOLFOX4 nedosahujú štatistickú významnosť (pomer rizika = 0,90).
Číselné údaje v sub-populácii pacientov štádia II (B2 podľa Dukesa) boli 92,2% pre FOLFOX4
vs. 92,4% pre LV5FU2 (pomer rizika =1,01) a v sub-populácii štádia III (C podľa Dukesa) boli 80,4%
pre FOLFOX4 vs. 78,1% pre LV5FU2 (pomer rizika = 0,87).



5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika individuálnych účinných látok sa nestanovila. Farmakokinetika ultrafiltrovateľnej platiny predstavujúcej kombináciu všetkých neviazaných aktívnych aj neaktívnych platinových zlúčenín po 2-hodinovej infúzii oxaliplatiny v dávke 130 mg/m2 každé 3 týždne počas 1-5 cyklov a oxaliplatiny v dávke 85 mg/m2 každé 2 týždne počas 1-3 cyklov je nasledovná:













Stredné hodnoty AUC0-48 a Cmax boli stanovené pri cykle 3 (85 mg/m2) alebo pri cykle 5 (130 mg/m2). Stredné hodnoty AUC, Vss, CL a CLR0-48 boli stanovené pri cykle 1.
Hodnoty Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss a CL boli určené non-kompartmentálnou analýzou. Hodnoty t½α , t½β a t½γ boli určené kompartmentálnou analýzou (cykly 1-3 kombinované).

Na konci 2-hodinovej infúzie sa 15% podanej platiny nachádza v systémovej cirkulácii, zvyšných 85%
sa rýchlo rozdistribuováva do tkanív alebo sa eliminuje močom. Ireverzibilné väzby na erytrocyty a v plazme vedú k takým polčasom rozpadu, ktoré sa blížia prirodzenému času premeny erytrocytov a sérového albumínu. Nepozorovala sa akumulácia v plazmatickom ultrafiltráte po dávke 85 mg/m2 každé 2 týždne alebo po dávke 130 mg/m2 každé 3 týždne, pričom rovnovážny stav sa v tomto matrixe dosiahol po cykle 1. Inter- aj intra-individuálna variabilita je väčšinou nízka.

Biotransformácia in vitro sa považuje za výsledok neenzymatickej degradácie a neexistuje dôkaz
o metabolizme diaminocyklohexánového (DACH) kruhu sprostredkovaného cytochrómom P-450. Oxaliplatina podlieha v organizme pacientov rozsiahlej biotransformácii a na konci 2-hodinovej infúzie nebola v ultrafiltráte plazmy detekovateľná žiadna intaktná účinná látka. V neskoršom
časovom období sa v systémovej cirkulácii identifikovalo niekoľko cytotoxických biotransformačných produktov, vrátane monochlór-, dichlór- a dihydrát-DACH platinových zlúčenín, ako aj viacero inaktívnych konjugátov. Platina sa vylučuje prevažne močom, s klírensom zväčša v prvých
48 hodinách po podaní.
Do piateho dňa sa približne 54% celkovej dávky vylúčilo močom a menej ako 3% stolicou.

Pri poškodení funkcie obličiek sa pozoroval signifikantný pokles klírensu zo 17,6 ± 2,18 l/hod
na 9,95 ± 1,91 l/hod spolu so štatisticky signifikantným poklesom distribučného objemu z 330 ± 40,9 l na 241 ± 36,1 l. Vplyv závažného poškodenia funkcie obličiek na klírens platiny sa nehodnotil.



5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Cieľové orgány identifikované v predklinických štúdiách (na myšiach, potkanoch, psoch a/alebo opiciach) v rámci štúdií s jednorazovou dávkou a štúdií s viacnásobnými dávkami zahŕňali kostnú dreň, gastrointestinálny trakt, obličky, semenníky, nervový systém a srdce. Toxicity cieľového orgánu pozorované na zvieratách sú zhodné s tými, ktoré sú spôsobované inými cytotoxickými liekmi obsahujúcimi platinu a poškodzujúcimi DNA, ktoré sa používajú v liečbe ľudskej rakoviny
s výnimkou účinkov na srdce. Účinky na srdce sa pozorovali iba u psov a zahŕňali elektrofyziologické poruchy s letálnou ventrikulárnou fibriláciou. Kardiotoxicita sa považuje za špecifickú pre psov nielen preto, že sa pozorovala iba u psov, ale aj preto, že dávky podobné tým, ktoré zapríčiňujú letálnu kardiotoxicitu u psov (150 mg/m2) boli u ľudí dobre tolerované.

Predklinické štúdie na senzorických neurónoch u potkanov naznačili, že akútne neurosenzorické symptómy spojené s oxaliplatinou môžu vznikať na podklade interakcie s napäťovo riadenými sodíkovými Na+ kanálmi.

Oxaliplatina bola mutagénna i klastogénna na cicavčích testovaných systémoch a spôsobovala embryofetálnu toxicitu u potkanov. Oxaliplatina sa považuje za pravdepodobný karcinogén, aj keď karcinogénne štúdie sa nevykonali.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy.



6.2 Inkompatibility

Zriedený liek nesmie byť zmiešaný s inými liekmi v jednom infúznom vaku alebo infúznej súprave. Podľa pokynov na podávanie, popísaných v časti 6.6, sa oxaliplatina môže podať súbežne s kyselinou folínovou (FA) za použitia trojcestného kohútika (Y).

- NEMIEŠAJTE s alkalickými liekmi alebo roztokmi, obzvlášť nie s 5-fluorouracilom (5-FU), s liekmi s obsahom kyseliny folínovej (FA), ktoré obsahujú trometamol ako pomocnú látku a s trometamolovými soľami iných liečiv. Alkalické lieky alebo roztoky nepriaznivo ovplyvnia stabilitu oxaliplatiny (pozri časť 6.6).

- NEREKONŠTITUUJTE alebo NERIEĎTE oxaliplatinu s fyziologickým roztokom alebo s inými roztokmi obsahujúcimi chloridové ióny (vrátane chloridu vápennatého, chloridu draselného a chloridu sodného).

- NEMIEŠAJTE s inými liekmi v rovnakom infúznom vaku alebo infúznej súprave [pozri časť 6.6
pre pokyny týkajúce sa súbežného podania s kyselinou folínovou (FA)].

- NEPOUŽÍVAJTE injekčné zariadenie s obsahom hliníka.



6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Rekonštituovaný roztok v pôvodnej injekčnej liekovke:
Z mikrobiologického a chemického hľadiska sa má rekonštituovaný roztok ihneď rozriediť.

Infúzny roztok:
Po rozriedení rekonštituovaného roztoku v 5% (50 mg/ml) roztoku glukózy sa chemická a fyzikálna stabilita počas používania preukázala počas 48 hodín pri teplote 2°C – 8°C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok ihneď použiť.
Ak sa nepoužije ihneď, počas používania sú čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovednosťou používateľa a normálne by nemali byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2°C až 8°C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.



6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Pre podmienky na uchovávanie rekonštituovaného a rozriedeného lieku, pozri časť 6.3.



6.5 Druh obalu a obsah balenia

30 ml injekčná liekovka (z číreho skla typu I) obsahujúca prášok oxaliplatiny (50 mg)
s bromobutylovou gumovou zátkou a uzáverom (typu „flip off”).
50 ml injekčná liekovka (z číreho skla typu I) obsahujúca prášok oxaliplatiny (100 mg)
s bromobutylovou gumovou zátkou a uzáverom (typu „flip off”).

Veľkosti balenia: 1, 2, 3, 5, 10 alebo 50 injekčných liekoviek v balení. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.



6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tak ako pri iných potenciálne toxických zlúčeninách, pri zaobchádzaní a príprave roztokov oxaliplatiny sa vyžaduje opatrnosť.

Pokyny na zaobchádzanie

Za účelom zabezpečenia ochrany zdravotníckeho personálu zaobchádzajúceho s týmto liekom a jeho
okolia sa pri zaobchádzaní s touto cytotoxickou látkou vyžaduje zvýšená opatrnosť.

Príprava injekčných roztokov cytotoxických látok sa musí vykonať vyškoleným odborným personálom so znalosťou o používaných liekoch v podmienkach, ktoré zaručujú neporušenosť (integritu) lieku, ochranu prostredia a obzvlášť ochranu pracovníkov, ktorí s liekom manipulujú,
v súlade s predpismi zdravotníckeho zariadenia. To si vyžaduje osobitný priestor vyhradený na tento účel. V tomto priestore platí zákaz fajčenia a konzumácie jedál alebo nápojov.
Personál musí byť vybavený vhodnými pomôckami na zaobchádzanie s cytostatikami, najmä plášťami s dlhými rukávmi, ochrannými maskami, čiapkami, ochrannými okuliarmi, sterilnými rukavicami
na jednorazové použitie, ochrannými prikrývkami pracovnej plochy, nádobami a zbernými vakmi na odpad.
S výlučkami a zvratkami sa musí manipulovať s opatrnosťou.
Tehotné ženy musia byť upozornené, aby sa vyhli zaobchádzaniu s cytotoxickými látkami.
S každou poškodenou nádobou sa musí zaobchádzať s rovnakou obozretnosťou a musí sa považovať za kontaminovaný odpad. Kontaminovaný odpad sa má spáliť v primerane označenej pevnej nádobe. Pozri nižšie odsek „Likvidácia“.
Ak by sa prášok oxaliplatiny, rekonštituovaný roztok alebo infúzny roztok dostal do kontaktu s kožou, je potrebné ju ihneď a dôkladne umyť vodou.
Ak by sa prášok oxaliplatiny, rekonštituovaný roztok alebo infúzny roztok dostal do kontaktu so sliznicou, je potrebné ju ihneď a dôkladne umyť vodou.



Špeciálne opatrenia na podávanie

- NEPOUŽÍVAJTE injekčné zariadenie s obsahom hliníka.
- NEPODÁVAJTE nezriedený.
- Ako rozpúšťadlo sa môže použiť len 5% (50 mg/ml) roztok glukózy.
NEREKONŠTITUUJTE ALEBO NERIEĎTE na infúziu s roztokom chloridu sodného alebo s roztokmi obsahujúcimi chloridy.
- NEMIEŠAJTE s inými liekmi v rovnakom infúznom vaku alebo NEPODÁVAJTE súčasne cez jednu infúznu hadičku.
NEMIEŠAJTE s alkalickými liekmi alebo roztokmi, obzvlášť nie s 5-fluorouracilom (5-FU), liekmi s obsahom kyseliny folínovej (FA), ktoré obsahujú trometamol ako pomocnú látku a
s trometamolovými soľami iných liečiv. Alkalické lieky alebo roztoky nepriaznivo ovplyvnia stabilitu oxaliplatiny.



Pokyny na podávanie s kyselinou folínovou (FA) (ako folinát vápenatý alebo folinát disodný): Intravenózna infúzia oxaliplatiny v dávke 85 mg/m2 v 250 až 500 ml 5% (50 mg/ml) roztoku glukózy sa podáva súbežne s intravenóznou infúziou kyseliny folínovej (FA) v 5% (50 mg/ml) roztoku
glukózy, ako 2 až 6 hodinová intravenózna infúzia za použitia trojcestného kohútika (Y) umiestneného bezprostredne pred miestom infúzie. Tieto dva lieky sa nesmú kombinovať v tom istom infúznom vaku. Kyselina folínová (FA) nesmie obsahovať trometamol ako pomocnú látku a musí byť rozriedená iba za použitia izotonického 5% (50 mg/ml) roztoku glukózy, nikdy nie v alkalických roztokoch alebo v roztoku chloridu sodného alebo roztokoch obsahujúcich chloridy.

Pokyny na podávanie s 5-fluorouracilom (5-FU):
Oxaliplatina sa má vždy podávať pred fluoropyrimidínmi – ako je 5-fluorouracil (5-FU).
Po podaní oxaliplatiny prepláchnite infúznu hadičku a potom podávajte 5-fluorouracil (5-FU).

Pre ďalšie informácie o liekoch podávaných v kombinácii s oxaliplatinou, pozri príslušný Súhrn charakteristických vlastností daného lieku.

- POUŽÍVAJTE len odporúčané rozpúšťadlá (pozri nižšie).

- Akýkoľvek rekonštituovaný roztok, ktorý vykazuje známky precipitácie, sa nesmie použiť a je potrebné ho zlikvidovať v súlade s právoplatnými požiadavkami na likvidáciu nebezpečného odpadu (pozri nižšie).

Rekonštitúcia roztoku
- Na rekonštitúciu roztoku sa má použiť voda na injekciu alebo 5% (50 mg/ml) roztok glukózy.
- Pre injekčnú liekovku s obsahom 50 mg: pridajte 10 ml rozpúšťadla, aby sa dosiahla koncentrácia 5 mg oxaliplatiny v 1 ml (5 mg/ml).
- Pre injekčnú liekovku s obsahom 100 mg: pridajte 20 ml rozpúšťadla, aby sa dosiahla koncentrácia 5 mg oxaliplatiny v 1 ml (5 mg/ml).

Z mikrobiologického a chemického hľadiska sa má rekonštituovaný roztok ihneď nariediť s 5% (50 mg/ml) roztokom glukózy.
Pred použitím skontrolujte zrakom. Má sa použiť len číry roztok bez čiastočiek.
Liek je určený len na jednorazové použitie. Akýkoľvek nepoužitý roztok sa má zlikvidovať.

Riedenie pre intravenóznu infúziu
Odoberte požadované množstvo rekonštituovaného roztoku z injekčnej liekovky/liekoviek a potom ho narieďte v 250 až 500 ml 5% (50 mg/ml) roztoku glukózy tak, aby koncentrácia oxaliplatiny bola
v rozmedzí nie menej ako 0,2 mg/ml a 0,7 mg/ml.
Podávajte intravenóznou infúziou.

Po nariedení v 5% (50 mg/ml) roztoku glukózy sa chemická a fyzikálna stabilita počas používania preukázala počas 48 hodín pri teplote 2°C až 8°C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok ihneď použiť.
Ak sa nepoužije ihneď, počas používania sú čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovednosťou používateľa a normálne by nemali byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2°C až 8°C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Pred použitím skontrolujte zrakom. Má sa použiť len číry roztok bez čiastočiek.
Liek je určený len na jednorazové použitie. Akýkoľvek nepoužitý roztok sa má zlikvidovať (pozri odsek „Likvidácia“ nižšie).

NIKDY nepoužívajte roztok chloridu sodného alebo roztoky obsahujúce chloridy na rekonštitúciu ani na riedenie.

Kompatibilita infúzneho roztoku oxaliplatiny bola skúšaná na vzorke podávacieho setu, na báze PVC.

Infúzia
Podanie oxaliplatiny nevyžaduje prehydratáciu.
Oxaliplatina zriedená v 250 až 500 ml 5% (50 mg/ml) roztoku glukózy na koncentráciu nie menšiu ako 0,2 mg/ml sa musí podať ako 2 až 6 hodinová infúzia do periférnej žily alebo pomocou centrálneho žilového katétra.
Keď sa oxaliplatina podáva s 5-fluorouracilom (5-FU), infúzia oxaliplatiny sa musí podať
pred podaním 5-fluorouracilu (5-FU).

Likvidácia
Zvyšky lieku ako aj všetky pomôcky použité pri rekonštitúcii, riedení a podaní lieku sa musia zlikvidovať v súlade so štandardnými operačnými postupmi zdravotníckeho zariadenia týkajúcimi sa manipulácie s cytotoxickými látkami a v súlade s miestnymi požiadavkami na likvidáciu
nebezpečného odpadu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII



Mylan S.A.S.
117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44 / 0345 / 07 - S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

12.9.2007



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2008