e na oxaliplatinu podobnej anafylaktickej reakcii sa má infúzia okamžite prerušiť a začať vhodná symptomatická liečba. Opätovné nasadenie oxaliplatiny je kontraindikované.
V prípade extravazácie sa musí infúzia okamžite zastaviť a začať zvyčajná lokálna symptomatická liečba.
Neurologická toxicita oxaliplatiny sa má dôkladne sledovať, hlavne ak sa podáva súbežne s inými liekmi so špecifickou neurologickou toxicitou. Neurologické vyšetrenie sa má previesť pred každým podaním a potom v pravidelných intervaloch.
Pacientom, u ktorých sa počas 2-hodinovej infúzie alebo niekoľko hodín po nej vyvinie akútna laryngofaryngeálna dyzestézia (pozri časť 4.8), sa má ďalšia dávka oxaliplatiny podávať viac ako 6 hodín.
Ak sa vyskytnú neurologické príznaky (parestézia, dyzestézia), nasledujúca odporúčaná úprava dávky oxaliplatiny má vychádzať z trvania a závažnosti týchto príznakov:
- ak príznaky trvajú dlhšie ako sedem dní a spôsobujú ťažkosti, nasledujúca dávka oxaliplatiny sa má znížiť z 85 mg/m
2 na 65 mg/m
2 (pri liečbe metastatického ochorenia) alebo na 75 mg/m
2 (pri adjuvantnej liečbe).
- ak parestézia bez poškodenia funkcie pretrváva až do ďalšieho cyklu, nasledujúca dávka oxaliplatiny sa má znížiť z 85 mg/ m
2 na 65 mg/m
2 (pri liečbe metastatického ochorenia) alebo na 75 mg/m
2 (pri adjuvantnej liečbe).
- ak parestézia s poškodením funkcie pretrváva až do ďalšieho cyklu, liečba oxaliplatinou sa má prerušiť.
- ak sa tieto príznaky zmiernia po prerušení liečby oxaliplatinou, je možné uvažovať o obnovení liečby.
Pacientov treba informovať o tom, že príznaky periférnej senzorickej neuropatie môžu po ukončení liečby pretrvávať. Lokalizované stredne závažné parestézie alebo parestézie, ktoré môžu zasahovať do funkčných aktivít, môžu pretrvávať až 3 roky po skončení adjuvantnej liečby.
Gastrointestinálna toxicita, ktorá sa prejavuje ako nauzea a vracanie, si vyžaduje profylaktickú a/alebo terapeutickú antiemetickú liečbu (pozri časť 4.8).
Závažná hnačka/eméza môže spôsobiť dehydratáciu, paralytický ileus, črevnú obštrukciu, hypokaliémiu, metabolickú acidózu a poruchu renálnej funkcie, hlavne keď sa oxaliplatina kombinuje s 5‑fluóruracilom.
Ak sa vyskytne hematologická toxicita (počet neutrofilov < 1,5 x 10
9/l alebo počet krvných doštičiek < 50 x 10
9/l), podávanie ďalšieho cyklu liečby sa má odložiť až dovtedy, kým sa hematologické hodnoty nevrátia na prijateľnú úroveň. Pred začiatkom liečby a pred každým ďalším cyklom sa má vyšetriť kompletný krvný obraz s diferenciálnym počtom bielych krviniek.
Pacientov treba dostatočne informovať o riziku hnačky/emézy, mukozitídy/stomatitídy a neutropénie po podaní oxaliplatiny/5‑fluóruracilu, aby mohli bezodkladne kontaktovať svojho ošetrujúceho lekára kvôli náležitej liečbe.
Ak sa vyskytne mukozitída/stomatitída s neutropéniou alebo bez nej, ďalšia liečba sa má odložiť až dovtedy, kým nedôjde k zmierneniu mukozitídy/stomatitídy na 1. stupeň alebo nižší stupeň a/alebo kým počet neutrofilov nebude ³ 1,5 x 10
9/l.
Ak sa oxaliplatina kombinuje s 5‑fluóruracilom (s kyselinou folínovou alebo bez nej), zvyčajná dávka 5‑fluóruracilu sa má upraviť podľa jeho toxicity.
Ak sa vyskytne hnačka 4. stupňa, neutropénia 3.‑4. stupňa (počet neutrofilov < 1,0 x 10
9/l), trombocytopénia 3.‑4. stupňa (počet krvných doštičiek < 50 x 10
9/l), dávka oxaliplatiny sa má znížiť z 85 mg/m
2 na 65 mg/m
2 (pri liečbe metastatického ochorenia) alebo na 75 mg/m
2 (pri adjuvantnej liečbe), a to navyše k akýmkoľvek potrebným zníženiam dávky 5‑fluóruracilu.
V prípade neobjasnených respiračných príznakov, ako sú neproduktívny kašeľ, dyspnoe, chrapot alebo rádiologické pľúcne infiltráty, sa má liečba oxaliplatinou prerušiť až dovtedy, kým ďalšie pľúcne vyšetrenia nevylúčia intersticiálne pľúcne ochorenie alebo pľúcnu fibrózu (pozri časť 4.8).
V prípade abnormálnych výsledkov pečeňových funkcií alebo portálnej hypertenzie, ktoré evidentne nie sú dôsledkom metastáz do pečene, sa majú vziať do úvahy veľmi zriedkavé prípady vaskulárnych ochorení pečene spôsobených liečivom.
Použitie u gravidných žien, pozri časť 4.6.
V predklinických štúdiách sa pozorovali genotoxické účinky. Z tohto dôvodu sa mužom liečeným oxaliplatinou neodporúča splodiť dieťa počas liečby oxaliplatinou a ešte 6 mesiacov po jej ukončení a informovať sa o možnosti konzervácie spermií pred liečbou, pretože oxaliplatina môže mať antikoncepčný účinok, ktorý môže byť ireverzibilný.
Ženy nemajú otehotnieť počas liečby oxaliplatinou a majú používať účinný spôsob antikoncepcie (pozri časť 4.6).
4.5 Liekové a iné interakcieU pacientov, ktorí bezprostredne pred podaním 5‑fluóruracilu dostali jednorazovú dávku 85 mg/m
2 oxaliplatiny, sa nepozorovala žiadna zmena hladiny expozície 5‑fluóruracilu.
In vitro nebolo pozorované žiadne významné vytesnenie oxaliplatiny z väzby na plazmatické bielkoviny nasledujúcimi látkami: erytromycín, salicyláty, granisetron, paklitaxel a valproát sodný.
4.6 Gravidita a laktáciaDosiaľ nie sú k dispozícii žiadne informácie týkajúce sa bezpečnosti použitia u gravidných žien. V štúdiách na zvieratách sa pozorovala reprodukčná toxicita. Preto sa oxaliplatina neodporúča počas gravidity a u žien v reprodukčnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.
Používanie oxaliplatiny sa má zvážiť len po dostatočnom zhodnotení rizika pre plod a so súhlasom pacienta.
Vhodná antikoncepcia sa musí používať počas liečby a ešte 4 mesiace po skončení liečby v prípade žien a ešte 6 mesiacov po skončení liečby v prípade mužov.
Vylučovanie do mlieka sa neskúmalo. Dojčenie je počas liečby oxaliplatinou kontraindikované.
Oxaliplatina môže mať antikoncepčný účinok (pozri časť 4.4).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeNeuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Liečba oxaliplatinou však môže zvýšiť riziko vzniku závratu, nauzey a vracania a iných neurologických príznakov, ktoré ovplyvňujú chôdzu a rovnováhu. To môže viesť k miernemu až stredne závažnému vplyvu na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyNajčastejšie nežiaduce udalosti oxaliplatiny v kombinácii s 5‑fluóruracilom/kyselinou folínovou (5FU/FA) boli gastrointestinálne (hnačka, nauzea, vracanie a mukozitída), hematologické (neutropénia, trombocytopénia) a neurologické (akútna periférna senzorická neuropatia a periférna senzorická neuropatia po kumulovanej dávke). Celkovo boli tieto nežiaduce udalosti častejšie a závažnejšie po podaní kombinácie oxaliplatiny a 5FU/FA ako po podaní samotného 5FU/FA.
Frekvencie uvedené v tabuľke nižšie sa získali z klinických štúdií zameraných na liečbu metastatického ochorenia a na adjuvantnú liečbu (v liečebnom ramene s oxaliplatinou + 5FU/FA bolo zaradených 416 pacientov v rámci liečby metastatického ochorenia a 1 108 pacientov v rámci adjuvantnej liečby) a z postmarketingových skúseností.
Frekvencie v tejto tabuľke sú definované nasledujúcou konvenciou: veľmi časté (³1/10), časté (³1/100, <1/10), menej časté (³1/1 000, <1/100), zriedkavé (³1/10 000, <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Ďalšie podrobnosti sú uvedené za tabuľkou.
Trieda orgánových systémov podľa MedDRA
| Veľmi časté
| Časté
| Menej časté
| Zriedkavé
|
Infekcie a nákazy*
| - Infekcia
| - Rinitída
- Infekcia horných dýchacích ciest
- Febrilná neutropénia /Neutropenická sepsa
|
|
|
Poruchy krvi a lymfatického systému*
| - Anémia
- Neutropénia
- Trombo-cytopénia
- Leukopénia
- Lymfopénia
|
|
| - Imunoalergická trombocytopénia
- Hemolytická anémia
|
Poruchy imunitného systému*
| - Alergia/ alergická reakcia+
|
|
|
|
Poruchy metabolizmu a výživy
| - Anorexia
- Zmeny glykémie
- Hypokaliémia
- Zmeny natriémie
| - Dehydratácia
| - Metabolická acidóza
|
|
Psychické poruchy
|
| - Depresia
- Insomnia
| - Nervozita
|
|
Poruchy nervového systému*
| - Periférna senzorická neuropatia
- Senzorická porucha
- Dysgeúzia
- Bolesť hlavy
| - Závrat
- Motorická neuritída
- Meningitída
|
| - Dyzartria
|
Poruchy oka
|
| - Konjunkti-vitída
- Vizuálna porucha
|
| - Prechodné zníženie vizuálnej ostrosti
- Poruchy zorného poľa
- Optická neuritída
|
Poruchy ucha a labyrintu
|
|
| - Ototoxicita
| - Hluchota
|
Poruchy ciev
| - Epistaxa
| - Hemorágia
- Sčervenanie
- Hlboká žilová trombóza
- Pľúcna embólia
|
|
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
| - Dyspnoe
- Kašeľ
| - Štikútanie
- Bolesť na hrudi
|
| - Intersticiálna pľúcna choroba
- Pľúcna fibróza**
|
Poruchy gastrointestinál-neho traktu*
| - Nauzea
- Hnačka
- Vracanie
- Stomatitída /Mukozitída
- Bolesť brucha
- Zápcha
| - Dyspepsia
- Gastro-ezofageálny reflux
- Rektálna hemorágia
| - Ileus
- Intestinálna obštrukcia
| - Kolitída
vrátane hnačky vyvolanej
Clostridium
difficile
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
| - Poruchy kože
- Alopécia
| - Exfoliácia kože (t.j. syndróm ruka-noha)
- Erytematózna vyrážka
- Vyrážka
- Hyperhidróza
- Ochorenie nechtov
|
|
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
| - Bolesť chrbta
| - Artralgia
- Bolesť kostí
|
|
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
| - Dyzúria
- Nezvyčajná frekvencia močenia
- Hematúria
|
|
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
| - Únava
- Horúčka++
- Asténia
- Bolesť
- Reakcia v mieste vpichu+++
|
|
|
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
| - Zvýšenie pečeňových enzýmov
- Zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi
- Zvýšenie bilirubínu v krvi
- Zvýšenie laktát
dehydrogenázy v krvi
- Zvýšenie hmotnosti (adjuvantná liečba)
| - Zvýšenie kreatinínu v krvi
- Zníženie hmotnosti (liečba metastatického ochorenia)
|
|
|
* Pozri podrobnú časť nižšie
** Pozri časť 4.4.
+ Časté alergické reakcie, ako je kožná vyrážka (hlavne urtikária), konjunktivitída, rinitída.
Časté anafylaktické reakcie, vrátane bronchospazmu, pocitu bolesti na hrudi, angioedému, hypotenzie a anafylaktického šoku.
++ Veľmi časté horúčka, zimnica (tremor), buď z dôvodu infekcie (s febrilnou neutropéniou alebo bez nej) alebo eventuálne z imunologického mechanizmu.
+++ Bola hlásená reakcia v mieste vpichu vrátane lokálnej bolesti, sčervenania, opuchu a trombózy. Extravazácia môže viesť k lokálnej bolesti a zápalu, ktoré môžu byť závažné a môžu viesť ku komplikáciám vrátane nekrózy, predovšetkým keď sa oxaliplatina podáva infúziou cez periférnu žilu (pozri 4.4).
Poruchy pečene a žlčových ciestVeľmi zriedkavé (≤1/10 000):
Syndróm obštrukcie pečeňových sínusoidov, taktiež známy ako venookluzívna choroba pečene alebo patologické prejavy súvisiace s touto poruchou pečene, vrátane peliózy pečene, nodulárnej regeneratívnej hyperplázie, perisínusoidálnej fibrózy. Klinickými prejavmi môžu byť portálna hypertenzia a/alebo zvýšené hladiny transamináz.
Poruchy obličiek a močových ciestVeľmi zriedkavé (≤1/10 000):
Akútna tubulo-intersticiálna nefropatia vedúca k akútnemu zlyhaniu obličiek.
Hematologická toxicitaVýskyt u pacientov (%) podľa stupňa závažnostiOxaliplatina/5FU/FA
85 mg/m2 každé 2 týždne
| Liečba metastatického ochorenia
| Adjuvantná liečba
|
Všetky stupne
| 3. stupeň
| 4. stupeň
| Všetky stupne
| 3. stupeň
| 4. stupeň
|
Anémia
| 82,2
| 3
| <1
| 75,6
| 0,7
| 0,1
|
Neutropénia
| 71,4
| 28
| 14
| 78,9
| 28,8
| 12,3
|
Trombocytopénia
| 71,6
| 4
| <1
| 77,4
| 1,5
| 0,2
|
Febrilná neutropénia
| 5,0
| 3,6
| 1,4
| 0,7
| 0,7
| 0,0
|
Neutropenická sepsa
| 1,1
| 0,7
| 0,4
| 1,1
| 0,6
| 0,4
|
Gastrointestinálna toxicitaVýskyt u pacientov (%) podľa stupňa závažnostiOxaliplatina/5FU/FA
85 mg/m2 každé 2 týždne
| Liečba metastatického ochorenia
| Adjuvantná liečba
|
Všetky stupne
| 3. stupeň
| 4. stupeň
| Všetky stupne
| 3. stupeň
| 4. stupeň
|
Nauzea
| 69,9
| 8
| <1
| 73,7
| 4,8
| 0,3
|
Hnačka
| 60,8
| 9
| 2
| 56,3
| 8,3
| 2,5
|
Vracanie
| 49,0
| 6
| 1
| 47,2
| 5,3
| 0,5
|
Mukozitída/stomatitída
| 39,9
| 4
| <1
| 42,1
| 2,8
| 0,1
|
Indikovaná je profylaxia a/alebo liečba silne účinnými antiemetikami.
Závažná hnačka/eméza môže spôsobiť dehydratáciu, paralytický ileus, črevnú obštrukciu, hypokaliémiu, metabolickú acidózu a poruchu funkcie obličiek, najmä keď sa oxaliplatina podáva v kombinácii s 5-fluóruracilom (pozri časť 4.4).
Nervový systémNeurologická toxicita je toxicita limitujúca dávku. Zahŕňa periférnu senzorickú neuropatiu charakterizovanú dyzestéziou a/alebo parestéziou končatín s kŕčmi alebo bez nich, často vyvolaná chladom. Tieto príznaky sa vyskytujú až u 95% liečených pacientov. Trvanie týchto príznakov, ktoré zvyčajne ustupujú v období medzi cyklami liečby, sa predlžuje so zvyšujúcim sa počtom liečebných cyklov.
Nástup bolesti a/alebo funkčnej poruchy sú v závislosti od trvania príznakov dôvodmi pre úpravu dávky alebo dokonca aj pre prerušenie liečby (pozri časť 4.4). Táto funkčná porucha zahŕňa problémy s jemnou motorikou a je možným dôsledkom poruchy senzorických funkcií. Riziko výskytu pretrvávajúcich príznakov pri kumulatívnej dávke 850 mg/m
2 (10 cyklov) je približne 10% a pri kumulatívnej dávke 1 020 mg/m
2 (12 cyklov) je 20%.
Vo väčšine prípadov sa po prerušení liečby neurologické znaky a príznaky zmiernia alebo úplne ustúpia. 6 mesiacov po skončení adjuvantnej liečby karcinómu hrubého čreva 87% pacientov nemalo žiadne príznaky alebo malo len mierne príznaky. Po sledovaní trvajúcom až 3 roky sa približne u 3% pacientov vyskytli buď pretrvávajúce lokalizované parestézie stredne závažnej intenzity (2,3%) alebo parestézie, ktoré môžu narúšať funkčné schopnosti (0,5%).
Boli hlásené akútne neurosenzorické prejavy (pozri časť 5.3). Začínajú sa objavovať v priebehu niekoľkých hodín po podaní a často sa vyskytujú po vystavení chladu. Zvyčajne sa prejavujú ako prechodná parestézia, dyzestézia a hypoestézia. Akútny syndróm faryngolaryngeálnej dyzestézie sa vyskytuje u 1% až 2% pacientov a je charakterizovaný subjektívnymi pocitmi dysfágie alebo dyspnoe/pocitom dusenia sa, a to bez akéhokoľvek objektívneho dôkazu respiračnej tiesne (bez cyanózy alebo hypoxie) alebo laryngospazmu alebo bronchospazmu (bez stridoru alebo piskotu). Aj keď sa v takýchto prípadoch podávali antihistaminiká a bronchodilatanciá, tieto príznaky sú rýchlo reverzibilné dokonca aj bez liečby. Predĺženie infúzie pomáha znižovať výskyt tohto syndrómu (pozri časť 4.4).
Ďalšie ojedinele pozorované príznaky zahŕňajú spazmus čeľuste/svalový spazmus /mimovoľné svalové kontrakcie/zášklby svalov/myoklóniu, poruchy koordinácie/nezvyčajnú chôdzu/ataxiu/poruchy rovnováhy, pocit zovretia/tlaku/nepríjemného pocitu/bolesti v hrdle alebo na hrudníku. Okrem toho sa môžu pridružiť poruchy funkcie hlavových nervov, alebo sa môžu vyskytovať ako jednotlivá udalosť ako je ptóza, diplopia, afónia/dysfónia, zachrípnutie, niekedy popisované ako paralýza hlasivkových väzov, abnormálne pocity na jazyku alebo dyzartria, niekedy popisované ako afázia, neuralgia trojklaného nervu/bolesť na tvári/bolesť očí, zníženie zrakovej ostrosti, poruchy zorného poľa.
Počas liečby oxaliplatinou boli hlásené ďalšie neurologické príznaky ako sú dyzartria, strata hlbokých šľachových reflexov a Lhermittov príznak. Boli hlásené jednotlivé prípady optickej neuritídy.
Alergické reakcieVýskyt u pacientov (%) podľa stupňa závažnostiOxaliplatina/5FU/FA
85 mg/m2 každé 2 týždne
| Liečba metastatického ochorenia
| Adjuvantná liečba
|
Všetky stupne
| 3. stupeň
| 4. stupeň
| Všetky stupne
| 3. stupeň
| 4. stupeň
|
Alergické reakcie/alergia
| 9,1
| 1
| <1
| 10,3
| 2,3
| 0,6
|
4.9 PredávkovaniePre oxaliplatinu neexistuje žiadne známe antidotum. V prípadoch predávkovania je možné očakávať zhoršenie nežiaducich udalostí. Je potrebné začať sledovať hematologické parametre a poskytnúť symptomatickú liečbu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: iné antineoplastické látky, zlúčeniny platiny
ATC kód: L01XA03
Oxaliplatina je antineoplastická látka, ktorá patrí do novej skupiny zlúčenín na báze platiny, u ktorých je atóm platiny viazaný v komplexe s 1,2‑diaminocyklohexánom („DACH“) a oxalátovou skupinou.
Oxaliplatina je jeden enantiomér, Cis‑ [oxalát (trans-1-1,2‑ DACH) platiny].
Oxaliplatina vykazuje široké spektrum cytotoxických účinkov
in vitro ako aj protinádorový účinok
in vivo na rôznych nádorových modelových systémoch vrátane modelov kolorektálneho karcinómu u ľudí. U oxaliplatiny sa taktiež preukázala účinnosť
in vitro a
in vivo na rôznych modeloch rezistentných voči cisplatine.
V kombinácii s 5‑fluóruracilom sa pozorovalo synergické cytotoxické pôsobenie
in vitro aj
in vivo.
Štúdie mechanizmu účinku oxaliplatiny, aj keď ešte nie je úplne objasnený, preukázali, že deriváty s obsahom vody vznikajúce biotransformáciou oxaliplatiny interagujú s DNA, a tým dochádza k tvorbe priečnych väzieb medzi vláknami DNA ako aj v rámci jedného vlákna DNA, čo vedie k ukončeniu syntézy DNA, a tým k cytotoxickým a protinádorovým účinkom.
U pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom sa účinnosť oxaliplatiny (v dávke 85 mg/m
2 opakovanej každé dva týždne) v kombinácii s 5‑fluóruracilom/kyselinou folínovou preukázala v troch klinických štúdiách:
- V komparatívnej EFC2962 štúdii fázy III zameranej na liečbu prvej línie s 2 ramenami, v ktorej boli pacienti randomizovaní buď k samotnému podávaniu 5‑fluóruracilu/kyseliny folínovej (LV5FU2, N = 210) alebo ku kombinácii oxaliplatiny s 5‑fluóruracilom/kyselinou folínovou (FOLFOX4, N = 210).
- V komparatívnej EFC4584 štúdii fázy III s troma ramenami predliečených pacientov, v ktorej boli pacienti refraktérni na kombináciu irinotekan (CPT-11) + 5‑fluóruracil/kyselina folínová randomizovaní buď k samotnému 5‑fluóruracilu/kyseline folínovej (LV5FU2, N = 275), k oxaliplatine ako jedinej látke (N = 275) alebo ku kombinácii oxaliplatiny s 5‑fluóruracilom/kyselinou folínovou (FOLFOX4, N = 271).
- A napokon v nekontrolovanej EFC2964 štúdii fázy II zahŕňajúcej pacientov refraktérnych na liečbu samotným 5‑fluóruracilom/kyselinou folínovou, ktorí boli liečení kombináciou oxaliplatiny a 5‑fluóruracilu/kyseliny folínovej (FOLFOX4, N = 57).
Dve randomizované klinické štúdie, EFC2962 štúdia zameraná na liečbu prvej línie a EFC4584 štúdia u predliečených pacientov, preukázali významne vyššiu mieru odpovede a predĺženie prežívania bez progresie (PFS)/času do progresie (TTP) v porovnaní s liečbou samotným 5‑fluóruracilom/kyselinou folínovou. V štúdii EFC4584 vykonanej u predliečených refraktérnych pacientov sa nezistil štatisticky významný rozdiel v mediáne celkového prežívania (OS) medzi kombináciou oxaliplatiny a 5FU/FA.
Miera odpovede pri FOLFOX4 oproti LV5FU2Miera odpovede, % (95% CI) nezávislá rádiologická kontrolná analýza ITT
| LV5FU2
| FOLFOX4
| Oxaliplatina v monoterapii
|
Liečba prvej línie
EFC2962
Hodnotenie odpovede každých 8 týždňov
| 22
(16‑27)
| 49
(42‑46)
| NA*
|
P hodnota = 0,0001
|
Predliečení pacienti
EFC4584
(refraktérni na CPT-11 + 5FU / FA)
Hodnotenie odpovede každých 6 týždňov
| 0,7
(0,0‑2,7)
| 11,1
(7,6‑15,5)
| 1,1
(0,2‑3,2)
|
P hodnota < 0,0001
|
Predliečení pacienti
(refraktérni na 5FU / FA)
Hodnotenie odpovede každých 12 týždňov
| NA*
| 23
(13‑36)
| NA*
|
*NA: Neaplikovateľné
Medián prežívania bez progresie (PFS) / medián času do progresie (TTP) pri oxaliplatineFOLFOX4 oproti LV5FU2Medián PFS/TTP, mesiace (95% CI),
nezávislá rádiologická kontrolná analýza ITT
| LV5FU2
| FOLFOX4
| Oxaliplatina
v monoterapii
|
Liečba prvej línie
EFC2962 (PFS)
| 6,0
(5,5‑6,5)
| 8,2
(7,2‑8,8)
| NA*
|
| Log-rank P hodnota = 0,0003
|
|
Predliečení pacienti
EFC4584 (TTP)
(refraktérni na
CPT-11 + 5FU/FA)
| 2,6
(1,8‑2,9)
| 5,3
(4,7‑6,1)
| 2,1
(1,6‑2,7)
|
| Log-rank P hodnota < 0,0001
|
|
Predliečení pacienti
EFC2964
(refraktérni na 5FU/FA)
| NA*
| 5,1
(3,1‑5,7)
| NA*
|
*NA: Neaplikovateľné
Medián celkového prežívania (OS) FOLFOX4 oproti LV5FU2Medián OS; mesiace
(95% CI)
analýza ITT
| LV5FU2
| FOLFOX4
| Oxaliplatina v monoterapii
|
Liečba prvej línie
EFC2962
| 14,7
(13,0‑18,2)
| 16,2
(14,7‑18,2)
| NA*
|
| Log-rank P hodnota = 0,12
|
|
Predliečení pacienti
EFC4584*
(refraktérni na CPT-11 + 5FU/FA)
| 8,8
(7,3 ‑ 9,3)
| 9,9
(9,1‑10,5)
| 8,1
(7,2‑8,7)
|
| Log-rank P hodnota = 0,09
|
|
Predliečení pacienti
EFC2964
(refraktérni na 5FU/FA)
| NA
| 10,8
(9,3‑12,8)
| NA*
|
*NA: Neaplikovateľné
U predliečených pacientov (EFC4584), ktorí boli na začiatku liečby symptomatickí, došlo k významnému zlepšeniu symptómov súvisiacich s ochorením u vyššieho podielu pacientov liečených oxaliplatinou a 5‑fluóruracilom/kyselinou folínovou v porovnaní s pacientmi liečenými samotným 5-fluóruracilom/kyselinou folínovou (LV5FU2)
(27,7% oproti 14,6%, p < 0,0033).
U predtým neliečených pacientov (EFC2962) nebol medzi dvoma liečebnými skupinami zistený žiadny štatisticky významný rozdiel v ktorýchkoľvek aspektoch kvality života. Skóre kvality života však bolo zvyčajne lepšie v kontrolnej skupine pri hodnotení celkového zdravotného stavu a bolesti a horšie v skupine s oxaliplatinou pri hodnotení nauzey a vracania.
V komparatívnej MOSAIC štúdii fázy III (EFC3313) zameranej na adjuvantnú liečbu bolo 2 246 pacientov (899 s karcinómom II. štádia/Dukeho štádia B2 a 1347 s karcinómom III. štádia/Dukeho štádia C) po kompletnej resekcii primárneho karcinómu hrubého čreva randomizovaných buď k samotnému 5FU/FA (LV5FU2) alebo ku kombinácii oxaliplatiny a 5FU/FA (FOLFOX4).
EFC 3313 3‑ročné prežívanie bez príznakov ochorenia (analýza ITT)* v celkovej populáciiLiečebné rameno
| LV5FU2
| FOLFOX4
|
Percento 3‑ročného prežívania bez príznakov ochorenia
(95% CI)
| 73,3
(70,6‑75,9)
| 78,7
(76,2‑81,1)
|
Pomer rizika (95% CI)
| 0,76
(0,64‑0,89)
|
Stratifikovaný log rank test
| P= 0,0008
|
* medián sledovania 44,2 mesiacov (všetci pacienti boli sledovaní aspoň 3 roky)
Štúdia preukázala celkovú významnú výhodu kombinácie oxaliplatiny a 5FU/FA (FOLFOX4) pred samotným 5FU/FA (LV5FU2) v 3-ročnom prežívaní bez príznakov ochorenia.
EFC 3313 3‑ročné prežívanie bez príznakov ochorenia (analýza ITT)* podľa štádia ochoreniaŠtádium pacienta
| II. štádium
(Dukeho štádium B2)
| III. štádium
(Dukeho štádium C)
|
Liečebné rameno
| LV5FU2
| FOLFOX4
| LV5FU2'
| FOLFOX4
|
Percento 3‑ročného prežívania bez príznakov ochorenia
(95% CI)
| 84,3
(80,9‑87,7)
| 87,4
(84,3‑90,5)
| 65,8
(62,2‑69,5)
| 72,8
(69,4‑76,2)
|
Pomer rizika (95% CI)
| 0,79
(0,57‑1,09)
| 0,75
(0,62‑0,90)
|
Log‑rank test
| P=0,151
| P=0,002
|
* medián doby sledovania 44,2 mesiacov (všetci pacienti boli sledovaní aspoň 3 roky)
Celkové prežívanie (analýza ITT)V čase analýzy 3-ročného prežívania bez príznakov ochorenia, ktoré bolo primárnym koncovým ukazovateľom štúdie MOSAIC, bolo stále nažive 85,1% pacientov v ramene FOLFOX4 oproti 83,8% pacientov v ramene LV5FU2. To znamená celkové zníženie rizika mortality o 10% v prospech FOLFOX4, ktoré však nedosiahlo štatistickú významnosť (pomer rizika = 0,90).
V subpopulácii v II. štádiu (Dukeho štádium B2) boli tieto hodnoty 92,2% pre FOLFOX4 oproti 92,4% pre LV5FU2 (pomer rizika = 1,01) a v subpopulácii v III. štádiu (Dukeho štádium C) boli tieto hodnoty 80,4% pre FOLFOX4 oproti 78,1% pre LV5FU2 (pomer rizika = 0,87).
Pediatrickí pacientiOxaliplatina v monoterapii bola hodnotená u pediatrickej populácie v dvoch štúdiách fázy I (69 pacientov) a dvoch štúdiách fázy II (90 pacientov). Celkovo bolo liečených 159 pediatrických pacientov (vo veku 7 mesiacov – 22 rokov) so solídnymi tumormi. Účinnosť oxaliplatiny v monoterapii sa nestanovila v liečených pediatrických populáciách. Nárast v oboch štúdiách fázy II bol zastavený z dôvodu chýbajúcej odpovede tumoru.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiFarmakokinetika jednotlivých účinných látok sa nestanovila. Farmakokinetika ultrafiltrovateľnej platiny, predstavujúcej zmes všetkých neviazaných, účinných a neúčinných platinových zlúčenín, je po dvojhodinovej infúzii oxaliplatiny v dávke 130 mg/m
2 každé tri týždne počas 1 až 5 cyklov a oxaliplatiny v dávke 85 mg/m
2 každé dva týždne počas 1 až 3 cyklov nasledujúca:
Súhrn odhadovaných farmakokinetických parametrov platiny v ultrafiltráte po opakovaných dávkach oxaliplatiny 85 mg/m
2 každé dva týždne alebo 130 mg/m
2 každé tri týždne
Dávka
| Cmax
| AUC0-48
| AUC
| t1/2α
| t1/2b
| t1/2γ
| Vss
| CL
|
| µg
/ml
| µg.h
/ml
| µg.h
/ml
| h
| h
| h
| l
| l/h
|
85 mg/m2
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Priemer
| 0,814
| 4,19
| 4,68
| 0,43
| 16,8
| 391
| 440
| 17,4
|
SD
| 0,193
| 0,647
| 1,40
| 0,35
| 5,74
| 406
| 199
| 6,35
|
130 mg/m2
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Priemer
| 1,21
| 8,20
| 11,9
| 0,28
| 16,3
| 273
| 582
| 10,1
|
SD
| 0,10
| 2,40
| 4,60
| 0,06
| 2,90
| 19,0
| 261
| 3,07
|
Priemerné hodnoty AUC
0-48 a C
max boli stanovené v 3. cykle (85 mg/m
2) alebo v 5. cykle (130 mg/m
2).
Priemerné hodnoty AUC, V
ss, CL a CL
RO-48 boli stanovené v 1. cykle.
Hodnoty C
end, C
max, AUC, AUC
0-48, V
ss a CL boli stanovené pomocou nekompartmentovej analýzy.
Hodnoty t
1/2α, t
1/2b a t
1/2γ boli stanovené pomocou kompartmentovej analýzy (kombinované z 1.‑3. cyklu).
Na konci 2‑hodinovej infúzie sa 15% podanej platiny nachádza v systémovej cirkulácii, zvyšných 85% sa rýchlo distribuuje do tkanív alebo sa vylučuje močom. Ireverzibilná väzba na červené krvinky a plazmu vedie v tomto prostredí k polčasu, ktorý je blízky prirodzenému obratu červených krviniek a sérového albumínu. Žiadna kumulácia v ultrafiltráte plazmy po podaní 85 mg/m
2 každé dva týždne alebo 130 mg/m
2 každé tri týždne sa nepozorovala a rovnovážny stav sa dosiahol v tomto prostredí v priebehu prvého cyklu. Interindividuálna a intraindividuálna variabilita je zvyčajne nízka.
Biotransformácia
in vitro sa považuje za dôsledok neenzymatického rozkladu a neexistuje dôkaz o metabolizme diaminocyklohexánového (DACH) kruhu sprostredkovanom cytochrómom P450.
U pacientov oxaliplatina podlieha rozsiahlej biotransformácii a na konci 2‑hodinovej infúzie sa v ultrafiltráte plazmy nezistilo žiadne liečivo v nezmenenej forme. Po dlhších časových úsekoch sa v systémovej cirkulácii zistilo niekoľko cytotoxických produktov biotransformácie, vrátane monochlóro‑, dichlóro‑ a dihydro‑DACH platinových zlúčenín, spolu s niekoľkými neúčinnými konjugátmi.
Platina sa vylučuje hlavne močom, pričom najväčšie množstvo sa vylúči v priebehu 48 hodín po podaní.
Do 5. dňa sa približne 54% celkovej dávky vylúči močom a < 3% stolicou.
Pri poruche funkcie obličiek sa pozoroval významné zníženie klírensu zo 17,6 ± 2,18 l/h na 9,95 ± 1,91 l/h spolu so štatisticky významným poklesom distribučného objemu z 330 ± 40,9 na 241 ± 36,1 l. Vplyv závažnej poruchy funkcie obličiek na klírens platiny sa nehodnotil.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiCieľové orgány identifikované u predklinických druhov (myši, potkany, psy a/alebo opice) v štúdiách toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní zahŕňali kostnú dreň, gastrointestinálny systém, obličky, semenníky, nervový systém a srdce. Toxicity cieľových orgánov pozorované u zvierat sa zhodujú s toxicitami spôsobenými inými liekmi s obsahom platiny a cytotoxickými liekmi poškodzujúcimi DNA, ktoré sa používajú na liečbu karcinómov u ľudí, s výnimkou účinkov na srdce. Účinky na srdce boli pozorované len u psov a zahŕňali elektrofyziologické poruchy s letálnou ventrikulárnou fibriláciou. Kardiotoxicita sa považuje za špecifickú pre psov nielen preto, že bola pozorovaná iba u psov, ale aj preto, že dávky podobné dávkam, ktoré u psov vyvolávali letálnu kardiotoxicitu (150 mg/m
2), boli u ľudí dobre tolerované. Predklinické štúdie, ktoré využívali senzorické neuróny potkanov svedčia o tom, že akútne neurosenzorické príznaky súvisiace s oxaliplatinou môžu zahŕňať interakciu s napäťovo riadenými Na+ kanálmi.
Oxaliplatina vykazovala mutagénne a klastogénne účinky v testoch na cicavcoch a u potkanov spôsobovala embryo-fetálnu toxicitu. Oxaliplatina sa považuje za pravdepodobný karcinogén, aj keď štúdie karcinogenity sa neuskutočnili.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokKyselina jantárová
Hydroxid sodný
Voda na injekcie
6.2 InkompatibilityTento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6. Oxaliplatina sa môže podávať súbežne s kyselinou folínovou pomocou Y spojky.
- nemiešajte so zásaditými liekmi alebo roztokmi, hlavne s 5‑fluóruracilom, s prípravkami kyseliny folínovej obsahujúcimi trometamol ako pomocnú látku a s trometamolovými soľami iných liečiv. Zásadité lieky alebo roztoky budú mať nepriaznivý vplyv na stabilitu oxaliplatiny (pozri časť 6.6).
- Oxaliplatinu NERIEĎTE soľnými alebo inými roztokmi obsahujúcimi chloridové ióny (vrátane chloridu vápenatého, chloridu draselného alebo chloridu sodného).
- NEPOUŽÍVAJTE injekčné vybavenie obsahujúce hliník.
- nemiešajte s inými liekmi v rovnakom infúznom vaku alebo infúznej súprave (pozri časť 6.6 na kontrolu pokynov týkajúcich sa súbežného podávania s kyselinou folínovou).
6.3 Čas použiteľnosti2 roky
Po zriedení v 5% roztoku glukózy sa chemická a fyzikálna stabilita pri používaní stanovila na 24 hodín pri izbovej teplote (15 °C – 25 °C) a v chladničke (2 °C – 8 °C).
Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť okamžite.
Ak sa nepoužije okamžite, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykoná za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieNeuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte pri teplote do 30°C.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia10 ml koncentrátu v injekčnej liekovke (z číreho skla typu I) s chlorobutylovou elastomerovou zátkou
20 ml koncentrátu v injekčnej liekovke (z číreho skla typu I) s chlorobutylovou elastomerovou zátkou
40 ml koncentrátu v injekčnej liekovke (z číreho skla typu I) s chlorobutylovou elastomerovou zátkou
Veľkosti balenia: 1 injekčná liekovka v jednodávkovej škatuli.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomTak ako pri iných potenciálne toxických zlúčeninách, pri zaobchádzaní s roztokmi oxaliplatiny a pri ich príprave je potrebná opatrnosť.
Pokyny na zaobchádzanieZdravotnícky personál musí pri zaobchádzaní s touto cytotoxickou látkou dodržiavať všetky opatrenia, ktoré zaručujú ochranu osoby, ktorá s cytotoxickou látkou zaobchádza, a jej okolia.
Prípravu injekčných roztokov cytotoxických látok musí vykonávať vyškolený odborný personál so znalosťami o používaných liekoch, v podmienkach, ktoré zaručujú integritu lieku, ochranu životného prostredia a hlavne ochranu pracovníkov, ktorí zaobchádzajú s liekmi, v súlade s nariadením nemocnice. Pre tento účel je potrebné vyhradiť priestor na prípravu. V tomto priestore je zakázané fajčiť, jesť alebo piť.
Personál musí mať vhodné vybavenie na manipuláciu, predovšetkým plášť s dlhými rukávmi, ochranné masky, čiapky, ochranné okuliare, sterilné jednorazové rukavice, ochranné kryty pre pracovnú plochu, nádoby a zberné odpadové vrecia.
S exkrementmi a zvratkami sa musí zaobchádzať opatrne.
Gravidné ženy musia byť upozornené, aby sa vyhýbali manipulácii s cytotoxickými látkami.
S akoukoľvek poškodenou nádobou sa musí zaobchádzať rovnako opatrne ako s kontaminovaným odpadom. Kontaminovaný odpad sa má spaľovať vo vhodne označených pevných nádobách. Pozri nižšie uvedenú časť „Likvidácia“.
Ak sa koncentrát alebo infúzny roztok oxaliplatiny dostane do kontaktu s kožou, postihnuté miesto ihneď dôkladne umyte vodou.
Ak sa koncentrát alebo infúzny roztok oxaliplatiny dostane do kontaktu so sliznicami, postihnuté miesto ihneď dôkladne umyte vodou.
Osobitné opatrenia pri podávaní- NEPOUŽÍVAJTE injekčný materiál obsahujúci hliník.
- NEPODÁVAJTE v nezriedenej forme.
- Na zriedenie sa má použiť len 5% infúzny roztok glukózy. Na prípravu infúzie NERIEĎTE roztokmi chloridu sodného alebo roztokmi obsahujúcimi chloridy.
- NEMIEŠAJTE so žiadnym iným liekom v tom istom infúznom vaku ani nepodávajte súbežne tou istou infúznou sústavou.
- nemiešajte so zásaditými liekmi alebo roztokmi, hlavne s 5‑fluóruracilom, s prípravkami kyseliny folínovej obsahujúcimi trometamol ako pomocnú látku ani s trometamolovými soľami iných liečiv. Zásadité lieky alebo roztoky majú nepriaznivý vplyv na stabilitu oxaliplatiny.
Pokyny na použitie s kyselinou folínovou (FA) (kalciumfolinát alebo nátriumfolinát)Intravenózna infúzia oxaliplatiny 85 mg/m
2 v 250 ml až 500 ml 5% roztoku glukózy sa podáva v rovnakom čase ako intravenózna infúzia kyseliny folínovej (FA) v 5% roztoku glukózy, a to počas 2 až 6 hodín, cez Y spojku umiestnenú čo najbližšie k miestu vpichu infúzie.
Tieto dva lieky sa
nemajú kombinovať v tom istom infúznom vaku. Kyselina folínová nesmie obsahovať trometamol ako pomocnú látku a musí sa zriediť len izotonickým 5% roztokom glukózy, nikdy nie zásaditými roztokmi alebo roztokom chloridu sodného alebo roztokmi obsahujúcich chloridy.
Pokyny na použitie s 5-fluóruracilomOxaliplatina sa má vždy podávať pred fluoropyrimidínmi, t.j. 5‑fluóruracilom. Po podaní oxaliplatiny infúznu súpravu prepláchnite a až potom podávajte 5‑fluóruracil.Ďalšie informácie o liekoch, ktoré sa podávajú v kombinácii s oxaliplatinou, sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností pre konkrétny liek.
Infúzny koncentrátPred použitím opticky skontrolujte. Používať sa majú len číre roztoky bez častíc. Liek je určený len na jednorazové použitie. Všetok nespotrebovaný koncentrát sa má zlikvidovať (pozri likvidáciu nižšie).
Zriedenie roztoku pre intravenóznu infúziuOdoberte z injekčnej liekovky (liekoviek) potrebné množstvo koncentrátu a potom ho zrieďte s 250 ml až 500 ml 5% roztoku glukózy tak, aby koncentrácia oxaliplatiny bola v rozmedzí 0,20 mg/ml a 0,7 mg/ml. Rozmedzie koncentrácie, v rámci ktorého bola preukázaná fyzikálna a chemická stabilita oxaliplatiny, je 0,20 mg/ml až 2,0 mg/ml.
Podávajte intravenóznou infúziou.
Po zriedení v 5% roztoku glukózy je chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa stanovila na 24 hodín pri izbovej teplote (15 °C – 25 °C) a v chladničke (2 °C – 8 °C).
Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravená infúzia použiť
okamžite.
Ak sa nepoužije okamžite, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykoná za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.
Pred použitím opticky skontrolujte. Používať sa majú len číre roztoky bez častíc.
Liek je určený len na jednorazové použitie. Všetok nespotrebovaný infúzny roztok sa má zlikvidovať (pozri časť „Likvidácia“ nižšie).
Na zriedenie
NIKDY nepoužívajte roztok chloridu sodného alebo roztoky obsahujúce chloridy.
Kompatibilita infúzneho roztoku oxaliplatiny bola skúšaná s reprezentatívnymi súpravami na podávanie na báze PVC.
InfúziaPodanie oxaliplatiny si nevyžaduje predchádzajúcu hydratáciu.
Oxaliplatina zriedená v 250 ml až 500 ml 5% roztoku glukózy tak, aby jej koncentrácia nebola nižšia ako 0,2 mg/ml, sa
musí podávať infúziou cez centrálny žilový katéter alebo do periférnej žily počas 2 až 6 hodín. Keď sa oxaliplatina podáva s 5-fluóruracilom, infúzia oxaliplatiny sa musí podať pred podaním 5-fluóruracilu.
LikvidáciaZvyšky lieku rovnako ako aj všetky materiály, ktoré boli použité na zriedenie a podanie, musia byť zlikvidované v súlade so štandardnými postupmi nemocnice, ktoré sa vzťahujú na cytotoxické látky a v súlade s národnými požiadavkami na likvidáciu nebezpečného odpadu.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIFresenius Kabi Oncolgy Plc,
Lion Court, Farnham Road, Bordon, Hampshire, GU35 0NF,Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO44/0590/09-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUJúl 2011