OPDUALAG 240 MG/80 MG INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 1x20 ml/240 mg/80 mg (liek.inj.skl.)

Opdualag sa môže použiť bez riedenia alebo sa môže zriediť 9 mg/ml (0,9 %) injekčným roztokom chloridu sodného alebo 50 mg/ml (5 %) injekčným roztokom glukózy (pozri časť 6.6).

Pokyny na prípravu a spôsob zaobchádzania s liekom pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.
PosúdeniestavuPD-L1
Pri posudzovaní stavu PD-L1 v nádore je dôležité použiť riadne validovanú a robustnú metodiku.
Imunitnepodmienenénežiaducereakcie
Pri nivolumabe v kombinácii s relatlimabom sa môžu vyskytnúť imunitne podmienené nežiaduce
reakcie, ktoré si vyžadujú primeranú liečbu vrátane začatia liečby kortikosteroidmi a úprav liečby
(pozri časť 4.2).

Imunitne podmienené nežiaduce reakcie postihujúce viac ako jeden telesný systém sa môžu vyskytnúť súbežne.

Pacienti majú byť neustále sledovaní (minimálne do 5 mesiacov od poslednej dávky), pretože nežiaduca reakcia po Opdualagu sa môže vyskytnúť kedykoľvek  počas liečby alebo po ukončení liečby.

Pri podozrení na imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa má primerane posúdiť prípadné potvrdenie etiológie alebo sa majú vylúčiť iné príčiny. Podľa závažnosti nežiaducej reakcie sa má podávanie Opdualagu prerušiť a majú sa podať kortikosteroidy. Ak sa na liečbu nežiaducej reakcie použije imunosupresia kortikosteroidmi, po zlepšení sa má začať postupné znižovanie dávky s trvaním minimálne 1 mesiac. Náhle zníženie dávky môže viesť k zhoršeniu alebo opätovnému výskytu nežiaducej reakcie. Ak aj napriek používaniu kortikosteroidov nastane zhoršenie alebo nedochádza
k zlepšeniu, má sa pridať nekortikosteroidná imunosupresívna liečba.

Liečba Opdualagom sa nemá obnoviť dovtedy, kým pacient dostáva imunosupresívne dávky kortikosteroidov alebo inú imunosupresívnu liečbu. Na prevenciu oportúnnych infekcií u pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu, sa môžu použiť profylaktické antibiotiká.

Pri opätovnom výskyte akejkoľvek závažnej imunitne podmienenej nežiaducej reakcie a pri výskyte akejkoľvek život ohrozujúcej imunitne podmienenej nežiaducej reakcie sa musí liečba Opdualagom natrvalo ukončiť.

Imunitne podmienená pneumonitída
Pri podávaní nivolumabu v kombinácii s relatlimabom sa pozorovala závažná pneumonitída alebo intersticiálne ochorenie pľúc vrátane smrteľného prípadu (pozri časť 4.8). U pacientov sa majú
sledovať príznaky a symptómy pneumonitídy, ako sú rádiografické zmeny (napr. zatienenie charakteru mliečneho skla, škvrnité infiltráty), dyspnoe a hypoxia. Infekcie a etiológie súvisiacich ochorení sa majú vylúčiť.

Pri pneumonitíde 3. alebo 4. stupňa sa musí liečba Opdualagom natrvalo ukončiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 2 až 4 mg/kg/deň.

Pri (symptomatickej) pneumonitíde 2. stupňa sa má podávanie Opdualagu prerušiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 mg/kg/deň. Po zlepšení možno v liečbe Opdualagom pokračovať po znížení dávky kortikosteroidov. Ak napriek začatiu liečby
kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, dávka kortikosteroidu metylprednizolónu sa má zvýšiť na 2 až 4 mg/kg/deň a liečba Opdualagom sa musí natrvalo ukončiť.

Imunitne podmienená kolitída
Pri nivolumabe v kombinácii s relatlimabom sa pozorovala závažná hnačka alebo kolitída (pozri časť 4.8). U pacientov sa má sledovať hnačka a ďalšie symptómy kolitídy, ako sú bolesť brucha
a hlien a/alebo krv v stolici. Infekcia/reaktivácia cytomegalovírusu (CMV) sa hlásila u pacientov
s imunitne podmienenou kolitídou refraktérnou na kortikosteroidy. Majú sa vylúčiť infekčné a iné
etiológie hnačky, preto sa musia vykonať príslušné laboratórne testy a ďalšie vyšetrenia. Ak sa potvrdí
diagnóza imunitne podmienenej kolitídy refraktérnej na kortikosteroidy, treba zvážiť pridanie
alternatívneho imunosupresíva ku kortikosteroidnej liečbe alebo nahradenie kortikosteroidnej liečby.
Z dôvodu hnačky alebo kolitídy 4. stupňa sa musí liečba Opdualagom natrvalo ukončiť
a kortikosteroidy sa majú začať podávať v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až
2 mg/kg/deň.

Z dôvodu hnačky alebo kolitídy 3. stupňa sa má podávanie Opdualagu prerušiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň. Po zlepšení možno
v liečbe Opdualagom pokračovať po znížení dávky kortikosteroidu. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, podávanie Opdualagu sa musí natrvalo ukončiť.

Z dôvodu hnačky alebo kolitídy 2. stupňa sa má podávanie Opdualagu prerušiť. Ak hnačka alebo kolitída pretrvávajú majú sa liečiťkortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 0,5 až
1 mg/kg/deň. Po zlepšení možno v prípade potreby pokračovať v liečbe Opdualagom po znížení dávky kortikosteroidov. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, dávka kortikosteroidu sa má zvýšiť na dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu až
1 až 2 mg/kg/deň a liečba Opdualagom sa musí natrvalo ukončiť.

Imunitne podmienená hepatitída
Pri nivolumabe v kombinácii s relatlimabom sa pozorovala závažná hepatitída (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu prejavov a symptómov hepatitídy, ako sú vzostupy transaminázy a celkového bilirubínu. Infekcie a etiológie súvisiace s ochorením sa majú vylúčiť.

Ak sa AST alebo ALT zvýši o viac ako 5‑násobok ULN bez ohľadu na východiskovú hodnotu, celkový bilirubín sa zvýši o viac ako 3‑násobok ULN, alebo sa súbežne zvýši AST alebo ALT o viac ako 3‑násobok ULN a celkový bilirubín sa zvýši o viac ako 2‑násobok ULN, musí sa podávanie Opdualagu natrvalo ukončiť a kortikosteroidy sa majú začať podávať v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň.

Z dôvodu zvýšenia AST/ALT o viac ako 3 a až do 5-násobku ULN alebo zvýšenia celkového bilirubínu o viac ako 1,5 a až do 3-násobku ULN sa má podávanie Opdualagu prerušiť. Pretrvávajúce zvýšenia týchto laboratórnych hodnôt sa majú liečiťkortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 0,5 až 1 mg/kg/deň. Po zlepšení možno v prípade potreby pokračovať v liečbe Opdualagom po znížení dávky kortikosteroidov. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde
k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, dávka kortikosteroidov sa má zvýšiť na dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň a podávanie Opdualagu sa musí natrvalo ukončiť.

Imunitne podmienená nefritída a dysfunkcia obličiek
Pri nivolumabe v kombinácii s relatlimabom sa pozorovala závažná nefritída a renálna dysfunkcia (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu prejavov a symptómov nefridíty alebo dysfunkcie obličiek. U väčšiny pacientov sú prítomné asymptomatické zvýšenia kreatinínu v sére. Majú sa vylúčiť etiológie súvisiace s ochorením.

Z dôvodu zvýšenia kreatinínu v sére 4. stupňa sa musí liečba Opdualagom natrvalo ukončiť a kortikosteroidy sa majú začať podávať v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až
2 mg/kg/deň.

Z dôvodu zvýšenia kreatinínu v sére 2. alebo 3. stupňa sa má podávanie Opdualagu prerušiť a kortikosteroidy sa majú začať podávať v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 0,5 až
1 mg/kg/deň. Po zlepšení možno v liečbe Opdualagom pokračovať po znížení dávky kortikosteroidov. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, dávka kortikosteroidov sa má zvýšiť na dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň
a podávanie Opdualagu sa musí natrvalo ukončiť.

Imunitne podmienené endokrinopatie
Pri liečbe nivolumabom v kombinácii s relatlimabom  sa pozorovali závažné endokrinopatie zahŕňajúce hypotyreózu, hypertyreózu, nedostatočnosť nadobličiek (vrátane sekundárnej adrenokortikálnej insuficiencie), hypofyzitídu (vrátane hypopituitarizmu) a diabetes mellitus. Prípady diabetickej ketoacidózy sa pozorovali pri monoterapii nivolumabom  a potenciálne sa môžu vyskytnúť pri nivolumabe v kombinácii s relatlimabom (pozri časť 4.8).

U pacientov sa majú sledovať klinické prejavy a symptómy endokrinopatií a hyperglykémia a zmeny funkcie štítnej žľazy (na začiatku liečby, pravidelne počas liečby a podľa indikácie na základe klinického  hodnotenia). U pacientov sa môže vyskytnúť únava, bolesť hlavy, zmeny duševného stavu, bolesť brucha, nezvyčajné prejavy čriev a hypotenzia alebo nešpecifické symptómy, ktoré môžu pripomínať iné príčiny, ako sú metastázy v mozgu alebo základné ochorenie. Pokiaľ sa nezistila iná etiológia, prejavy alebo symptómy endokrinopatií sa majú považovať za imunitne podmienené.

Poruchafunkcieštítnejžľazy
Z dôvodu symptomatickej hypotyreózy sa má podávanie Opdualagu prerušiť a ak je to potrebné, má sa začať substitučné podávanie tyreoidného hormónu. Pri symptomatickej hypertyreóze sa má podávanie Opdualagu prerušiť a ak je to potrebné, má sa začať tyreostatická liečba. Pri podozrení akútneho
zápalu štítnej žľazy sa má zvážiť aj podanie kortikosteroidov  v dávke zodpovedajúcej
metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň. Po zlepšení možno v prípade potreby pokračovať v liečbe
Opdualagom po znížení dávky kortikosteroidov. V sledovaní funkcie štítnej žľazy sa musí pokračovať,
aby sa zaručilo, že sa používa vhodné substitučné podávanie hormónu. Podávanie Opdualagu sa musí
natrvalo ukončiť v prípade život ohrozujúcej (4. stupeň) hypertyreózy alebo hypotyreózy.

Nedostatočnosťnadobličiek
Podávanie Opdualagu sa musí natrvalo ukončiť v prípade závažnej (3. stupeň) alebo život ohrozujúcej (4. stupeň) nedostatočnosti nadobličiek. Pri symptomatickej nedostatočnosti nadobličiek 2. stupňa sa má podávanie Opdualagu prerušiť a v prípade potreby sa má začať substitučné podávanie fyziologického kortikosteroidu. V sledovaní funkcie nadobličiek a hladín hormónov sa musí pokračovať, aby sa zaručilo, že sa používa vhodné substitučné podávanie kortikosteroidu.

Hypofyzitída
Podávanie Opdualagu sa musí natrvalo ukončiť v prípade život ohrozujúcej hypofyzitídy (4. stupeň).
V prípade symptomatickej hypofyzitídy 2. alebo 3. stupňa sa má podávanie Opdualagu prerušiť
a v prípade potreby sa má začať substitučné podávanie hormónu. Pri podozrení akútneho zápalu
hypofýzy sa má zvážiť aj podanie kortikosteroidov v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až
2 mg/kg/deň. Po zlepšení možno v prípade potreby pokračovať v liečbe Opdualagom po znížení dávky
kortikosteroidov. V sledovaní funkcie hypofýzy a hladín hormónov sa musí pokračovať, aby sa
zaručilo, že sa používa vhodné substitučné podávanie hormónu.

Diabetes mellitus
Z dôvodu symptomatickej cukrovky sa má podávanie Opdualagu prerušiť a v prípade potreby sa má začať substitučné podávanie inzulínu. V sledovaní cukru v krvi sa musí pokračovať, aby sa zaručilo, že sa používa vhodné substitučné podávanie inzulínu. Podávanie Opdualagu sa musí natrvalo ukončiť v prípade život ohrozujúcej cukrovky.

Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie
Pri nivolumabe v kombinácii s relatlimabom sa pozorovala závažná vyrážka (pozri časť 4.8). Podávanie Opdualagu sa má prerušiť pri vyrážke 3. stupňa a pri vyrážke 4. stupňa sa má podávanie Opdualagu ukončiť. Závažná vyrážka sa má liečiť vysokými dávkami kortikosteroidu v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň.

Pri monoterapii nivolumabom sa pozorovali zriedkavé prípady SJS a TEN, niektoré z nich s fatálnym koncom, a potenciálne sa môžu vyskytnúť pri nivolumabe v kombinácii s relatlimabom. V prípade podozrenia na symptómy alebo prejavy SJS alebo TEN sa má podávanie Opdualagu prerušiť a pacient sa má poslať na vyšetrenie a liečbu na špecializovanú jednotku. Ak sa u pacienta pri užívaní
Opdualagu potvrdil SJS alebo TEN, odporúča sa trvalé ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

Pri zvažovaní použitia Opdualagu u pacienta, u ktorého sa v minulosti vyskytla závažná alebo život ohrozujúca kožná nežiaduca reakcia pri predchádzajúcej liečbe inými imunostimulačnými protirakovinovými látkami, je potrebná opatrnosť.

Imunitne podmienená myokarditída
Pri nivolumabe v kombinácii s relatlimabom sa pozorovala závažná imunitne podmienená myokarditída. Diagnóza myokarditídy si vyžaduje vysoký index podozrenia. Pacienti s kardiálnymi alebo kardiopulmonárnymi symptómami majú byť z dôvodu možnej myokarditídy vyšetrení. Ak je podozrenie na myokarditídu, má sa okamžite začať podávať vysoká dávka steroidov (prednizón
v dávke 1 až 2 mg/kg/deň alebo metylprednizolón v dávke 1 až 2 mg/kg/deň) a okamžite sa má začať konzultácia na kardiológii so začatím diagnostického vyšetrenia podľa súčasných klinických postupov. Po stanovení diagnózy myokarditídy sa má podávanie Opdualagu prerušiť alebo sa má podávanie Opdualagu natrvalo ukončiť, ako je uvedené vyššie.

Z dôvodu myokarditídy 3. alebo 4. stupňa sa musí podávanie Opdualagu natrvalo ukončiť
a kortikosteroidy sa majú začať podávať v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 2 až 4 mg/kg/deň
(pozri časť 4.2).

Z dôvodu myokarditídy 2. stupňa sa má podávanie Opdualagu prerušiť a kortikosteroidy sa majú začať podávať v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň. Po zlepšení možno zvážiť pokračovanie v liečbe Opdualagom po postupnom znížení dávky kortikosteroidov. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, dávka kortikosteroidov  sa má zvýšiť dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu 2 až 4 mg/kg/deň a podávanie Opdualagu sa musí natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).

Ďalšie imunitne podmienené nežiaduce reakcie
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s relatlimabom  sa zriedkavo hlásili nasledovné klinicky významné imunitne podmienené nežiaduce reakcie: uveitída, pankreatitída, Guillainov- Barrého syndróm, myozitída/rabdomyolýza, encefalitída, hemolytická anémia, Vogtov-Koyanagiho- Haradov syndróm (VKH).

Pri monoterapii nivolumabom alebo pri nivolumabe v kombinácii s inými schválenými látkami sa zriedkavo hlásili nasledovné ďalšie klinicky významné imunitne podmienené nežiaduce reakcie: demyelinizácia, autoimunitná neuropatia (zahŕňajúca parézu tvárového a odťahujúceho nervu), myasténia gravis, myastenický syndróm, aseptická meningitída, gastritída, sarkoidóza, duodenitída, hypoparatyreóza a neinfekčná cystitída.

Pri podozrení na imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa má primerane posúdiť prípadné potvrdenie etiológie alebo sa majú vylúčiť iné príčiny. Podľa závažnosti nežiaducej reakcie sa má podávanie Opdualagu prerušiť a majú sa podať kortikosteroidy. Po zlepšení možno v liečbe Opdualagom pokračovať po znížení dávky kortikosteroidov. Pri opätovnom výskyte akejkoľvek závažnej imunitne podmienenej nežiaducej reakcie a pri výskyte akejkoľvek život ohrozujúcej imunitne podmienenej nežiaducej reakcie sa musí liečba Opdualagom natrvalo ukončiť.

Ď al š ie dôležité upozornenia a opatrenia vrátane účinkov podľa farmakologickej triedy
U pacientov liečených inhibítormi PD-1 sa po uvedení lieku na trh hlásila rejekcia transplantovaného
solídneho orgánu. Liečba nivolumabom v kombinácii s relatlimabom môže u príjemcov
transplantovaného solídneho orgánu zvýšiť riziko rejekcie. U týchto pacientov treba zvážiť prínos
liečby nivolumabom v kombinácii s relatlimabom v porovnaní s rizikom možného odmietnutia
orgánu.
Pri monoterapii nivolumabom, liečbe nivolumabom v kombinácii s relatlimabom a nivolumabom
v kombinácii s inými látkami sa pozorovala hemofagocytujúca lymfohistiocytóza (haemophagocytic
lymphohistiocytosis, HLH), s fatálnou príhodou hlásenou pri liečbe nivolumabom v kombinácii
s relatlimabom. Pri podávaní nivolumabu v kombinácii s relatlimabom je potrebná opatrnosť.
V prípade potvrdenia HLH sa má podávanie nivolumabu v kombinácii s relatlimabom ukončiť a má sa
začať liečba HLH.

U pacientov liečených nivolumabom pred alebo po alogénnej transplantácii hematopoietických kmeňových buniek (haematopoietic stem cell transplant, HSCT) sa hlásil rýchly nástup a závažná reakcia štepu proti hostiteľovi (graft-versus-host-disease, GVHD), niektoré aj s fatálnym následkom. Liečba nivolumabom v kombinácii s relatlimabom môže zvýšiť riziko závažnej GVHD a úmrtia pacientov, ktorí mali predchádzajúcu alogénnu HSCT, najmä u pacientov s predchádzajúcou anamnézou GVHD. U týchto pacientov treba zvážiť prínos liečby nivolumabom v kombinácii
s relatlimabom v porovnaní s možným rizikom.
Reakcienainfúziu
V klinických štúdiách s nivolumabom v kombinácii s relatlimabom  sa hlásili závažné reakcie na
infúziu (pozri časť 4.8). V prípade závažnej alebo život ohrozujúcej reakcie na infúziu sa musí infúzia
Opdualagu prerušiť a musí sa podať vhodná medikamentózna liečba. Pacientom s miernou alebo
stredne závažnou reakciou na infúziu sa Opdualag môže podávať pri dôkladnom sledovaní a pod
podmienkou preventívnej liečby podľa miestnych usmernení na profylaxiu reakcií na infúziu.
Pacientivylúčenízpivotnej klinickej štúdiezameranej napokročiléštádiummelanómu
Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, zdravotnými stavmi, ktoré si vyžadujú systémovú
liečbu stredne vysokými alebo vysokými dávkami kortikosteroidov alebo imunosupresívnych liekov,
uveálnym melanómom, s aktívnymi alebo neliečenými metastázami v mozgu alebo
leptomeningeálnymi metastázami a pacienti s myokarditídou v anamnéze, so zvýšenými hladinami
troponínu  > 2-násobku ULN alebo so skóre výkonnostného stavu ECOG ≥ 2 boli z pivotnej klinickej
štúdie s nivolumabom v kombinácii s relatlimabom vylúčení. Vzhľadom na chýbajúce údaje sa má
nivolumab v kombinácii s relatlimabom používať u týchto pacientov s opatrnosťou po starostlivom
zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom  základe.
Kartapacienta
Predpisujúci lekár musí s pacientom prediskutovať riziká liečby Opdualagom. Pacient dostane kartu
pacienta a bude poučený, aby ju nosil stále so sebou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nivolumab aj relatlimab sú ľudské monoklonálne protilátky, preto sa žiadne štúdie interakcií nevykonali. Keďže monoklonálne protilátky nie sú metabolizované prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450 (CYP) ani inými enzýmami metabolizujúcimi liečivá, nepredpokladá sa, že inhibícia alebo indukcia týchto enzýmov pri súbežnom podávaní liekov ovplyvní farmakokinetiku relatlimabu alebo nivolumabu.

Nepredpokladá sa, že nivolumab a relatlimab ovplyvnia farmakokinetiku iných liečiv, ktoré sú metabolizované enzýmami CYP, vzhľadom na nedostatočnú významnú moduláciu cytokínov nivolumabom  a relatlimabom, a preto nemajú vplyv na expresiu enzýmu cytochrómu P450.

Syst é mov á imunosupresia
Je potrebné sa vyhnúť používaniu systémových kortikosteroidov a iných imunosupresív na začiatku,
pred začatím liečby nivolumabom v kombinácii s relatlimabom, pretože majú potenciál zasahovať do
farmakodynamickej aktivity. Systémové kortikosteroidy  a iné imunosupresíva sa však môžu použiť po
začatí liečby nivolumabom v kombinácii s relatlimabom na liečbu imunitne podmienených
nežiaducich reakcií.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženyvofertilnomveku/antikoncepcia
Opdualag sa neodporúča u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu, pokiaľ
klinický prínos neprevažuje nad možným rizikom. Účinná antikoncepcia sa má používať minimálne
5 mesiacov po poslednej dávke Opdualagu.
Gravidita
Je dostupné obmedzené množstvo údajov o použití nivolumabu v kombinácii s relatlimabom
u gravidných žien. Na základe mechanizmu účinku a údajov zo štúdií na zvieratách môže nivolumab
v kombinácii s relatlimabom poškodiť plod, keď sa podáva tehotnej žene. Štúdie na zvieratách, ktorým
sa podával nivolumab, preukázali embryofetálnu toxicitu (pozri časť 5.3). Je známe, že ľudský IgG4
prechádza placentárnou bariérou a nivolumab  a relatlimab sú IgG4. Preto nivolumab a relatlimab majú
potenciál prenosu z matky na vyvíjajúci sa plod. Opdualag sa neodporúča počas gravidity a u žien vo
fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu, pokiaľ klinický prínos neprevažuje nad
možným rizikom.
Dojčenie
Nie je známe, či sa nivolumab a/alebo relatlimab vylučujú do materského mlieka u ľudí. Je známe, že
ľudské IgG sa vylučujú do materského mlieka u ľudí počas niekoľkých  prvých dní po pôrode. Krátko
potom ich hodnota klesá na nízke koncentrácie. Počas tohto krátkeho obdobia nemožno vylúčiť riziko
pre dojčené dieťa. Následne sa Opdualag môže používať počas dojčenia, ak si to klinický stav
vyžaduje.
Fertilita
Štúdie na hodnotenie účinku nivolumabu a/alebo relatlimabu na fertilitu neboli vykonané. Preto
účinok nivolumabu a/alebo relatlimabu na fertilitu u mužov a žien nie je známy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Opdualag má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na možné nežiaduce reakcie, ako je únava a závrat (pozri časť 4.8), majú byť pacienti upozornení na to, aby boli obozretní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov, pokiaľ si nie sú istí, že na nich Opdualag nepôsobí nepriaznivo.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnprofilubezpečnosti
Nivolumab v kombinácii s relatlimabom sa spája s imunitne podmienenými nežiaducimi reakciami
(pozri nižšie „Opis vybraných nežiaducich reakcií“). Postupy liečby týchto nežiaducich reakcií sú
uvedené v časti 4.4.

Najčastejšie nežiaduce reakcie sú únava (41 %), muskuloskeletálna bolesť (32 %), vyrážka (29 %), artralgia (26 %), hnačka (26 %), pruritus (26 %), bolesť hlavy (20 %), nevoľnosť (19 %), kašeľ
(16 %), znížená chuť do jedla (16 %), hypotyreóza (16 %), bolesti brucha (14 %), vitiligo  (13 %), pyrexia (12 %), zápcha (11 %), infekcia močových ciest (11 %), dyspnoe (10 %) a vracanie (10 %).

Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie sú nedostatočnosť nadobličiek (1,4 %), anémia (1,4 %), bolesť chrbta (1,1 %), kolitída (1,1 %), hnačka (1,1 %), myokarditída  (1,1 %), pneumónia (1,1 %) a infekcia

močových ciest (1,1 %). Výskyt nežiaducich reakcií 3 až 5. stupňa u pacientov s pokročilým (neresekovateľným alebo metastatickým) melanómom bol 43 % pre nivolumab v kombinácii s relatlimabom a 35 % u pacientov liečených nivolumabom.

Zoznamnežiaducichreakciívtabuľke
Bezpečnosť nivolumabu v kombinácii s relatlimabom sa hodnotila u 355 pacientov s pokročilým
(neresekovateľným alebo metastatickým) melanómom (štúdia CA224047). Nežiaduce reakcie hlásené
v súbore údajov u pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s relatlimabom s mediánom
sledovania 19,94 mesiaca sú uvedené v tabuľke 2. Frekvencie uvedené vyššie a v tabuľke 2
vychádzajú z frekvencií výskytu všetkých príčin nežiaducich udalostí. Tieto reakcie sú uvedené podľa
triedy orgánového systému a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10);
časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000);
veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie
usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Infekcie a nákazy Veľmi časté infekcia močových ciest Časté infekcia horných dýchacích ciest Menej časté folikulitída Poruchy krvi a lymfatického systému Veľmi časté anémiaa, lymfopéniaa, neutropéniaa, leukopéniaa Časté trombocytopéniaa, eozinofília Menej časté hemolytická anémia Poruchy endokrinného systému Veľmi časté hypotyreóza Časté nedostatočnosť nadobličiek, hypofyzitída, hypertyreóza, tyreoiditída Menej časté hypopituitarizmus, hypogonadizmus Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté znížená chuť do jedla Časté diabetes mellitus, hypoglykémiaa, strata telesnej hmotnosti, hyperurikémia, hypoalbuminémia, dehydratácia Psychické poruchy Časté stav zmätenosti Poruchy nervového systému Veľmi časté bolesť hlavy Časté periférna neuropatia, závrat, dysgeúzia Menej časté encefalitída, Guillainov-Barrého syndróm, optická neuritída Poruchy oka Časté uveitída, porucha zraku, suché oko, zvýšené slzenie Menej časté Vogtov-Koyanagiho-Haradov syndróm, očná hyperémia Poruchy srdca a srdcovej činnosti Časté myokarditída Menej časté perikardiálny výpotok Poruchy ciev Časté flebitída Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Veľmi časté dyspnoe, kašeľ Časté zápal pľúcb, upchatý nos Menej časté astma

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie v klinických štúdiách

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	hnačka, vracanie, nevoľnosť, bolesť brucha, zápcha
Časté	kolitída, pankreatitída, gastritída, dysfágia, stomatitída, sucho v ústach
Menej časté	ezofagitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté	hepatitída
Menej časté	cholangitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté	vyrážka, vitiligo, pruritus
Časté	alopécia, lichenoidná keratóza, fotosenzitívna reakcia, suchá koža
Menej časté	pemfigoid, psoriáza, urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté	muskuloskeletálna bolesť, artralgia
Časté	artritída, svalové kŕče, svalová slabosť
Menej časté	myozitída, Sjogrenov syndróm, reumatická polymyalgia, reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté	zlyhanie obličiek, proteinúria
Menej časté	nefritída
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté	azoospermia
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	únava, pyrexia
Časté	edém, ochorenie podobné chrípke, triaška
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté	zvýšená ASTa, zvýšená ALTa, hyponatriémiaa, zvýšený kreatinína, zvýšená alkalická fosfatázaa, hyperkaliémiaa, hypokalciémiaa, hypomagneziémiaa, hyperkalciémiaa, hypokaliémiaa
Časté	zvýšený bilirubína, hypernatriémiaa, hypermagneziémiaa, zvýšený troponín, zvýšená gama- glutamyltransferáza, zvýšená laktátdehydrogenáza v krvi, zvýšená lipáza, zvýšená amyláza
Menej časté	zvýšený c-reaktívny proteín, zvýšená rýchlosť sedimentácie červených krviniek
Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Časté	reakcia súvisiaca s infúziou

a Frekvencie laboratórnych termínov vyjadrujú podiel pacientov, u ktorých sa vyskytlo zhoršenie v laboratórnych meraniach oproti východiskovým  hodnotám.
b V klinických štúdiách sa hlásili smrteľné prípady.
Opis vybraných nežiaducich reakcií

Imunitne podmienená pneumonitída
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s relatlimabom sa pneumonitída vrátane intersticiálnej choroby pľúc a pľúcnej infiltrácie vyskytla u 5,1 % pacientov. Incidencia udalostí
3./4. stupňa predstavovala  0,8 %. Smrteľné udalosti sa vyskytli  u 0,28 % pacientov. Medián času do nástupu bol 28 týždňov (rozsah: 3,6 – 94,4). K vyriešeniu došlo u 83,3 % pacientov s mediánom času do vyriešenia 12,0 týždňov (rozsah: 2,1 – 29,7+). Imunitne podmienená pneumonitída viedla
k trvalému ukončeniu liečby nivolumabom v kombinácii s relatlimabom u 1,7 % pacientov
a vyžadovala si vysoké dávky kortikosteroidov (prednizón  ≥ 40 mg denne alebo ekvivalent) u 55,6 %
pacientov s imunitne podmienenou pneumonitídou.

Imunitne podmienená kolitída
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s relatlimabom sa hnačka, kolitída alebo časté vyprázdňovanie vyskytli u 15,8 % pacientov. Incidencia udalostí 3./4. stupňa predstavovala 2,0 %. Medián času do nástupu bol 14 týždňov (rozsah: 0,1 – 95,6). K vyriešeniu došlo u 92,7 % pacientov s mediánom času do vyriešenia 3,9 týždňov (rozsah: 0,1 – 136,9+). Imunitne podmienená kolitída viedla k trvalému ukončeniu liečby nivolumabom v kombinácii s relatlimabom u 2,0 % pacientov

a vyžadovala si vysoké dávky kortikosteroidov (prednizón  ≥ 40 mg denne alebo ekvivalent) u 33,9 %
pacientov s imunitne podmienenou kolitídou.

Imunitne podmienená hepatitída
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s relatlimabom sa abnormality pečeňových testov vyskytli u 13,2 % pacientov. Incidencia udalostí 3./4. stupňa predstavovala 3,9 %. Medián času do nástupu bol 11 týždňov (rozsah: 2,0 – 144,9). K vyriešeniu došlo u 78,7 % pacientov s mediánom času do vyriešenia 6,1 týždňov (rozsah: 1,0 – 88,1+). Imunitne podmienená hepatitída viedla k trvalému ukončeniu liečby nivolumabom v kombinácii s relatlimabom u 2,0 % pacientov a vyžadovala si
vysoké dávky kortikosteroidov u 38,3 % pacientov s imunitne podmienenou hepatitídou.

Imunitne podmienená nefritída a dysfunkcia obličiek
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s relatlimabom sa nefritída alebo renálna dysfunkcia vyskytla u 4,5 % pacientov. Incidencia udalostí 3./4. stupňa predstavovala 1,4 %. Medián času do nástupu bol 21 týždňov (rozsah: 1,9 – 127,9). K vyriešeniu došlo u 81,3 % pacientov
s mediánom času do vyriešenia 8,1 týždňov (rozsah: 0,9 – 91,6+). Imunitne podmienená nefritída
a renálna dysfunkcia viedli k trvalému ukončeniu liečby nivolumabom v kombinácii s relatlimabom
u 1,1 % pacientov a vyžadovali si vysoké dávky kortikosteroidov (prednizón  ≥ 40 mg denne alebo
ekvivalent) u 25,0 % pacientov s imunitne podmienenou nefritídou a renálnou dysfunkciou.

Imunitne podmienené endokrinopatie
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s relatlimabom sa endokrinopatie vyskytli  u 26 %
pacientov.
Poruchy štítnej žľazy vrátane hypotyreózy alebo hypertyreózy sa vyskytli u 20,8 % pacientov.
Nevyskytli sa žiadne prípady poruchy štítnej žľazy 3./4. stupňa. Nedostatočnosť nadobličiek (vrátane
akútnej nedostatočnosti nadobličiek) sa vyskytla u 4,8 % pacientov. Výskyt udalostí 3./4. stupňa
nedostatočnosti nadobličiek sa vyskytol v 1,4 %. Nevyskytli sa žiadne prípady hypopituitarizmu
3./4. stupňa. Hypofyzitída sa vyskytla u 1,1 % pacientov. Výskyt hypofyzitídy 3./4. stupňa
predstavoval 0,3 %. Diabetes mellitus (vrátane diabetu mellitus 1. typu) sa vyskytol u 0,3 % pacientov.
Diabetes mellitus 3./4. stupňa sa vyskytol u 0,3 %.
Medián času do nástupu týchto endokrinopatií bol 13 týždňa (rozsah: 1,0–73,0). K vyriešeniu došlo
u 27,7 % pacientov. Čas do vyriešenia bol v rozsahu od 0,4 do 176,0+  týždňov. Imunitne podmienené
endokrinopatie viedli k trvalému ukončeniu liečby nivolumabom v kombinácii s relatlimabom u 1,1 %
pacientov a vyžadovali si vysoké dávky kortikosteroidov (prednizón  ≥ 40 mg denne alebo ekvivalent)
u 7,4 % pacientov s imunitne podmienenými endokrinopatiami.

Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s relatlimabom sa vyrážka vrátane pruritu a vitiliga vyskytla u 45,1 % pacientov. Incidencia udalostí 3./4. stupňa predstavovala 1,4 %. Medián času do nástupu bol 8 týždňov (rozsah: 0,1 – 116,4). K vyriešeniu došlo u 47,5 % pacientov. Čas do vyriešenia bol v rozsahu od 0,1 do 166,9+  týždňov. Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie viedli
k trvalému ukončeniu liečby nivolumabom v kombinácii s relatlimabom u 0,3 % pacientov
a vyžadovali si vysoké dávky kortikosteroidov (prednizón  ≥ 40 mg denne alebo ekvivalent) u 3,8 %
pacientov s imunitne podmienenými kožnými nežiaducimi reakciami.

Imunitne podmienená myokarditída
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s relatlimabom sa myokarditída vyskytla u 1,4 %
pacientov. Incidencia udalostí 3./4. stupňa predstavovala 0,6 %. Medián času do nástupu bol
4,14 týždňa (rozsah: 2,1 – 6,3). K vyriešeniu došlo u 100 % pacientov s mediánom času do vyriešenia
v dĺžke 3 týždňov (1,9 – 14,0). Myokarditída viedla k trvalému ukončeniu liečby nivolumabom
v kombinácii s relatlimabom u 1,4 % pacientov a vyžadovala si vysoké dávky kortikosteroidov
(prednizón  ≥ 40 mg denne alebo ekvivalent) u 100 % pacientov s myokarditídou.

Reakcie súvisiace s infúziou
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s relatlimabom sa reakcie z precitlivenosti/reakcie na infúziu vyskytli u 6,8 % pacientov. Všetky udalosti boli 1./2. stupňa.

Laboratórne abnormality
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s relatlimabom bol podiel pacientov, u ktorých došlo k posunu z východiskovej hodnoty k laboratórnej abnormalite 3. alebo 4. stupňa, nasledovný:
3,6 % z dôvodu anémie, 5,2 % z dôvodu lymfopénie, 0,3 % z dôvodu neutropénie, 0,6 % z dôvodu zvýšenej alkalickej fosfatázy, 2,9 % z dôvodu zvýšenia AST, 3,5 % z dôvodu zvýšenia ALT, 0,3 % z dôvodu zvýšenia celkového bilirubínu, 0,9 % z dôvodu zvýšenia kreatinínu, 1,5 % z dôvodu
hyponatriémie, 1,8 % z dôvodu hyperkaliémie, 0,3 % z dôvodu hypokaliémie, 0,9 % hyperkalciémie,
0,6 % z dôvodu hypokalciémie, 0,9 % z dôvodu hypermagneziémie a 0,6 % z dôvodu
hypomagneziémie.

Imunogenita
V štúdii CA224047 bol u pacientov hodnotených na protilátky proti lieku výskyt protilátok proti relatlimabu vyvolaných liečbou 5,6 % (17/301) a výskyt neutralizujúcich protilátok proti relatlimabu v skupine s Opdualagom 0,3 % (1/301). Výskyt protilátok proti nivolumabu vyvolaných liečbou bol
4,0 % (12/299) a neutralizujúcich protilátok proti nivolumabu v skupine s Opdualagom 0,3 % (1/299), čo bolo podobné ako v skupine s nivolumabom: 6,7 % (19/283) a 0,4 % (1/283). Pri vývoji protilátok proti nivolumabu alebo proti relatlimabu sa nezistil žiadny dôkaz zmenenej FK, účinnosti alebo bezpečnostného profilu.

Osobitné populácie

Starší ľudia
Medzi staršími (≥ 65 rokov) a mladšími pacientmi sa nehlásili žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti
(pozri časť 5.1).
Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania majú byť pacienti dôkladne sledovaní z dôvodu prejavov alebo príznakov nežiaducich reakcií a okamžite sa má začať vhodná symptomatická liečba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastická, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01XY03. Mechanizmusúčinku
Opdualag je kombinovaná fixná dávka (fixed-dose combination, FDC) nivolumabu, inhibítora
programovanej smrti 1 (anti-PD-1) a relatlimabu, inhibítora lymfocyty aktivujúceho génu 3
(anti-LAG-3).
Väzba ligandov PD-1, PD-L1 a PD-L2, na receptor PD-1 objavený na T bunkách inhibuje proliferáciu
T buniek a produkciu cytokínov. Pri niektorých nádoroch dochádza k zvýšeniu aktivácie ligandov
PD-1 a prenos signálov prostredníctvom tejto dráhy môže prispieť k inhibícii aktívnej imunitnej
kontroly nádorov T bunkami. Nivolumab je ľudská monoklonálna protilátka IgG4, ktorá sa viaže na
receptor PD-1, blokuje interakciu s jeho ligandmi PD-L1 a PD-L2 a znižuje inhibíciu imunitnej
odpovede sprostredkovanú dráhou PD-1 vrátane protinádorovej imunitnej odpovede. Na syngénnych
modeloch myší viedla blokáda aktivity PD-1 k zníženiu rastu nádoru.

Relatlimab je ľudská monoklonálna protilátka IgG4, ktorá sa viaže na receptor LAG-3, blokuje jeho interakciu s ligandmi vrátane MHC II a znižuje inhibíciu imunitnej odpovede sprostredkovanú dráhou LAG-3. Antagonizmus tejto dráhy podporuje proliferáciu T buniek a sekréciu cytokínov.

Kombinácia nivolumabu (anti-PD-1) a relatlimabu (anti-LAG-3) má za následok zvýšenú aktiváciu
T buniek v porovnaní s aktivitou jednej protilátky samostatne. Na syngénnych modeloch myší viedla
blokáda LAG-3 k zosilneniu protinádorovej aktivity blokádou PD-1, k inhibícii rastu nádoru
a k-podpore ústupu nádorového ochorenia.
Klinická účinnosť a bezpečnosť

Randomizovaná štúdia fázy 2/3 s nivolumabom v kombinácii s relatlimabom v porovnaní
s nivolumabom u pacientov s predtým neliečeným metastatickým alebo neresekovateľným melanómom
(CA224047)
Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v kombinácii s relatlimabom pri liečbe pacientov s predtým neliečeným metastatickým alebo neresekovateľným melanómom sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 2/3 (CA224047). Štúdia zahŕňala pacientov so skóre výkonnostného stavu ECOG 0 alebo 1 a histologicky potvrdeným melanómom v štádiu III (neresekovateľný) alebo v-štádiu IV podľa Amerického spoločného výboru pre rakovinu (AmericanJoint Committee on Cancer, AJCC) verzia 8. Pacientom bola povolená predchádzajúca adjuvantná alebo neoadjuvantná liečba melanómu (liečba anti-PD-1, anti-CTLA-4 alebo BRAF-MEK bola povolená, ak medzi poslednou dávkou liečby a dátumom recidívy uplynulo minimálne 6 mesiacov, liečba interferónom
bola povolená, ak bola posledná dávka podaná minimálne 6 týždňov pred randomizáciou). Zo štúdie boli vylúčení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, myokarditídou v anamnéze, so zvýšenými hladinami troponínu  > 2-násobok ULN alebo so skóre výkonnostného stavu ECOG ≥ 2, zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú liečbu stredne vysokými alebo vysokými dávkami kortikosteroidov alebo imunosupresívnych liekov, uveálnym melanómom a aktívnymi alebo neliečenými metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami (pozri časť 4.4).

Celkovo bolo randomizovaných 714 pacientov, ktorí dostávali buď nivolumab v kombinácii
s relatlimabom  (n = 355) alebo nivolumab (n = 359). Pacienti v skupine s kombináciou  dostávali
480 mg nivolumabu/160 mg relatlimabu počas 60 minút každé 4 týždne. Pacienti v skupine
s nivolumabom dostávali 480 mg nivolumabu každé 4 týždne. Randomizácia bola stratifikovaná podľa
stavu PD-L1 v nádore (≥ 1 % oproti < 1) pomocou  testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx a expresie LAG-3
(≥ 1 % oproti < 1) stanovenou pomocou analyticky validovanej metódy LAG-3 IHC, stavu mutácie
BRAF V600 a štádia M podľa systému určovania štádií (M0/M1any[0] oproti M1any[1]) v zmysle
AJCC verzia 8. . Pacienti sa liečili až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity.
Hodnotenia nádoru pomocou kritérií hodnotenia odpovede solídnych tumorov (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumours, RECIST), verzia 1.1, sa vykonali 12 týždňov po randomizácii a následne'
každých 8 týždňov až do 52 týždňov a potom každých 12 týždňov až do progresie ochorenia alebo
prerušenia liečby, podľa toho, čo nastalo neskôr. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola
miera prežívania bez progresie stanovená pomocou zaslepeného nezávislého centrálneho hodnotenia
(Blinded Independent Central Review, BICR). Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli
celkové prežívanie (Overall survival, OS) a celková miera odpovede (Overall response rate, ORR)
podľa BICR. Hierarchické poradie štatistického testovania bolo PFS, po ktorom nasledovalo OS
a potom ORR. Primárne a sekundárne koncové ukazovatele sa hodnotili v populácii so zámerom liečiť
(intention to treat, ITT). ORR sa formálne nijako netestovala, pretože formálne porovnanie OS nebolo
štatisticky významné.

Východiskové charakteristiky medzi dvoma skupinami v populácii ITT boli vyvážené. Medián veku bol 63 rokov (rozsah: 20 – 94) so 47 % vo veku ≥ 65 rokov a 19 % vo veku ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov boli belosi (97 %) a muži (58 %). Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (67 %) alebo 1 (33 %). Väčšina pacientov mala ochorenie v štádiu IV podľa AJCC (92 %).
38,9 % malo M1c, 2,4 % malo ochorenie M1d, 8,7 % malo predchádzajúce systémové terapie, 36 %
malo východiskovú hladinu LDH vyššiu ako ULN pri vstupe do štúdie. Tridsaťdeväť percent
pacientov malo melanóm s mutáciou pozitívnou na BRAF, 75 % malo LAG-3 ≥ 1 % a 41 % pacientov
malo expresiu PD-L1 na membráne nádorových buniek ≥ 1 %. U pacientov s merateľnou expresiou

PD-L1 v nádore bolo rozdelenie pacientov do dvoch liečených skupín vyvážené. Demografické
a východiskové  charakteristiky ochorenia u pacientov s expresiou PD-L1 < 1 % boli vo všeobecnosti
medzi liečenými skupinami vyvážené.
Pri primárnej analýze v populácii ITT s mediánom následného sledovania 13,21 mesiaca (rozsah: 0 –
33,1 mesiaca) sa pozorovalo štatisticky významné zlepšenie PFS s mediánom PFS 10,12 mesiaca
v skupine s nivolumabom v kombinácii s relatlimabom v porovnaní s PFS 4,63 mesiaca v skupine
s-nivolumabom (HR = 0,75; 95 % CI: 0,62; 0,92; p = 0,0055). V čase vopred špecifikovanej konečnej
analýzy OS v populácii ITT s mediánom následného sledovania 19,3 mesiaca nebolo OS štatisticky
významné (HR = 0,80; 95 % CT: 0,64, 1,01).

Analýza vopred špecifikovaných podskupín podľa expresie PD-L1 < 1%

Kľúčové výsledky účinnosti pre podskupiny pacientov s expresiou PD L1 < 1 % v nádore z
prieskumnej analýzy s mediánom následného sledovania 17,78 mesiaca (rozsah: 0,26 – 40,64 mesiaca)
sú zhrnuté v tabuľke 3.

Tabuľka 3: Výsledky účinnosti u pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách < 1 %
  (CA224047)

nivolumab + relatlimab

nivolumab

(n = 209) (n = 212)
Prežívanie bez progresie
Pomer rizika (95 % CI)a 0,68 (0,53; 0,86)

Medián v mesiacoch
(95 % CI)

6,7 (4,7; 12,0)

3,0 (2,8; 4,5)

Miera (95 % CI) v 12 mesiacoch 42,3
(35,1; 49,4)

26,9
(20,9; 33,3)

C elkové prežívanie b
Pomer rizika (95 % CI)a 0,78 (0,59; 1,04)

Medián v mesiacoch
(95 % CI)

NR
(27,4; NR)

27,0 (17,1; NR)

Miera (95 % CI) v 12 mesiacoch 73,9 (67,4; 79,4))
Miera (95 % CI) v 24 mesiacoch 59,6
(52,2; 66,2)

67,4 (60,6; 73,3)
53,1
(45,8; 59,9)

C elková miera odpovede (%) 36,4 24,1
(95 % CI) 29,8 (43,3) 18,5 (30,4)
Miera kompletnej odpovede (%) 25 (12,0) 20 (9,4)
Miera čiastočnej odpovede (%) 51 (24,4) 31 (14,6)
Miera stabilného ochorenia (%) 41 (19,6) 31 (14,6)
a Pomer rizika na základe nestratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.
b Výsledky OS ešte nie sú aktuálne.
Medián predĺženia následného sledovania: 17,78 mesiaca.
NR = nedosiahnuté.
Kaplanove-Meierove krivky PFS a OS u pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách < 1 %
sú uvedené na obrázkoch 1 a 2, v uvedenom poradí.

Obrázok 1: Kaplanove-Meierove krivky PFS u pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách < 1 % (CA224047)


Prežívanie bez progresie podľa BICR (mesiace) Počet jedincov s rizikom

80 65 53 44 36 33 30 27 9 2 0 57 41 34 27 24 22 20 14 8 2 0

Nivolumab/relatlimab
209 122 99
Nivolumab
212 98 71

¦	Nivolumab/relatlimab (udalosti: 124/209), medián (95 % CI): 6,67 mesiacov (4,67; 11,99)
- - -Ú- - -	Nivolumab (udalosti: 155/212), medián (95 % CI): 2,96 mesiacov (2,79; 4,50)

Obrázok 2: Kaplanove-Meierove krivky OS u pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách < 1 % (CA224047)























Celkové prežívanie (mesiace) Počet jedincov s rizikom

98 85 83 80 68 29 6 0 82 72 68 63 56 27 6 0

Nivolumab/relatlimab
209  195  177  164  147  128  114
Nivolumab
212  189  168  155  132  106 94

¦	Nivolumab/relatlimab (udalosti: 89/209), medián (95 % CI): N.A. (27,43; N.A.)
- - -Ú- - -	Nivolumab (udalosti: 104/212), medián (95 % CI): 27,04 mesiaca (17,12; N.A.)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika (PK) relatlimabu po podaní nivolumabu v kombinácii s relatlimabom bola charakterizovaná u pacientov s rôznymi druhmi rakoviny, ktorí dostávali relatlimab v dávke 20 až
800 mg každé 2 týždne a 160 až 1 440 mg každé 4 týždne, buď ako monoterapiu, alebo v kombinácii s nivolumabom v dávke 80 alebo 240 mg každé 2 týždne alebo 480 mg každé 4 týždne.

Rovnovážne koncentrácie relatlimabu sa dosiahli do 16 týždňov pri režime každé 4 týždne
a systémová kumulácia bola 1,9-násobná. Priemerná koncentrácia (Cavg) relatlimabu po prvej dávke sa
zvýšila úmerne k dávke pri dávkach ≥ 160 mg každé 4 týždne.

Cmax (μg/ml) Cmin (μg/ml) Cavg (μg/ml) Relatlimab 62,2 (30,1) 15,3 (64,3) 28,8 (44,8) Nivolumab 187 (32,9) 59,7 (58,6) 94,4 (43,3)

Tabuľka 4: Geometrický priemer (CV%) expozícií nivolumabu a relatlimabu v rovnovážnom stave po 480 mg nivolumabu a 160 mg relatlimabu v kombinovanej fixnej dávke každé 4 týždne





Na základe analýz populačnej PK sa predpokladalo, že trvanie infúzie nivolumabu a relatlimabu vo
forme kombinovanej fixnej dávky (FDC) v trvaní 30 minút a 60 minút spôsobí podobné (< 1 %
rozdielne) expozície nivolumabu a relatlimabu.
V štúdii CA224047 bol geometrický priemer Cmin nivolumabu v rovnovážnom stave v skupine
s nivolumabom v kombinácii s relatlimabom, podobný ako v skupine s nivolumabom s pomerom
geometrického priemeru 0,931 (95 % CI: 0,855 – 1,013).

Distrib ú cia
Geometrický priemer (CV%) distribučného objemu nivolumabu v rovnovážnom stave je 6,65 l
(19,2 %) a relatlimabu je 6,65 l (19,8 %).
Biotransformácia
Nivolumab a relatlimab sú terapeutické mAb IgG4, u ktorých sa predpokladá, že sa budú
katabolizovať na malé peptidy, aminokyseliny  a malé sacharidy v lyzozómoch alebo endocytózou
sprostredkovanou receptormi.
Eliminácia
Klírens nivolumabu je o 21,1 % nižší [geometrický priemer (CV%), 7,57 ml/h (40,1 %)]
v rovnovážnom stave ako po prvej dávke [9,59 ml/h (40,3 %)] a terminálny polčas (t1/2) je 26,5 dňa
(36,4 %).

Klírens relatlimabu je o 9,7 % nižší [geometrický priemer (CV%), 5,48 ml/h (41,3 %)] v rovnovážnom stave ako po prvej dávke [6,06 ml/h (38,9 %)]. Po podaní 160 mg relatlimabu a 480 mg nivolumabu každé 4 týždne je geometrický priemer (CV%) efektívneho polčasu (t1/2) relatlimabu 26,2 dňa (37 %).

Špeciálnepopulácie
Populačná PK analýza naznačila, že nasledovné faktory nemali žiadny klinicky významný vplyv na
klírens nivolumabu a relatlimabu: vek (rozsah: 17 až 92 rokov), pohlavie, [muži (1 056) a ženy (657)]
alebo rasa [kaukazská (1 655), afroamerická (167) a ázijská (41)]. Telesná hmotnosť (rozsah: 37 až
170 kg) bola významnou kovariantou na farmakokinetiku nivolumabu a relatlimabu, no na základe
analýzy reakcie na expozíciu neexistuje žiadny klinicky významný vplyv.

Pediatrická populácia
Obmedzené údaje naznačujú, že klírens nivolumabu a distribučný objem u dospievajúcich osôb so solídnymi nádormi boli o 36 % a 16 %, v uvedenom poradí, nižšie ako u dospelých referenčných pacientov. Nie je známe, či to isté platí pre pacientov s melanómom a či sú tiež klírens a distribučný objem relatlimabu nižšie u dospievajúcich ako u dospelých. Na základe simulácií populačnej PK sa však pri rovnakej odporúčanej dávke u dospievajúcich s telesnou hmotnosťou minimálne 30 kg predpokladá, že expozícia nivolumabu a relatlimabu bude mať za následok podobnú bezpečnosť
a účinnosť ako u dospelých s rovnakou telesnou hmotnosťou.

Porucha funkcie obličiek
V analýze populačnej PK sa hodnotil vplyv poruchy funkcie obličiek na klírens nivolumabu
a relatlimabu u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek v porovnaní
s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Medzi pacientmi s poruchou funkcie obličiek a pacientmi
s normálnou funkciou obličiek sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v klírense nivolumabu
alebo relatlimabu.

Porucha funkcie pečene
V analýze populačnej PK sa hodnotil účinok poruchy funkcie pečene na klírens nivolumabu
a relatlimabu u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín [total bilirubin, TB]
nižší alebo rovný hornej hranici normy [ULN] a AST vyššia ako ULN alebo TBC vyšší 1 až 1,5-
násobok ULN a akákoľvek AST) alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (TB vyšší ako 1,5 až
3-násobok ULN a akákoľvek AST) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene. Medzi
pacientmi s poruchou funkcie pečene a pacientmi s normálnou funkciou pečene sa nezistili žiadne
klinicky významné rozdiely v klírense nivolumabu alebo relatlimabu.

Imunogenita
Pozorovaná nízka miera výskytu protilátky proti nivolumabu a protilátky proti relatlimabu vzniknutej pri liečbe nemala žiadne účinky na PK nivolumabu a relatlimabu.

5 .3 Predklinické údaje o bezpečnosti

N i vo l u m a b v ko m b in á c ii s relatlimabom
Nevkonali sa žiadne štúdie na zvieratách s nivolumabom v kombinácii s relatlimabom na
vyhodnotenie potenciálnej karcinogenity, genotoxicity alebo reprodukčnej a vývojovej toxicity.
V štúdii na opiciach, ktorým sa 1 mesiac podával nivolumab a relatlimab, sa pozoroval zápal
v centrálnom nervovom systéme (plexus choroideus, vaskulatúra, meningy, miecha) a v reprodukčnom
systéme (epididymis, semenné váčky a semenníky). Hoci neboli stanovené hranice bezpečnosti pre
tieto účinky v prípade kombinovanej liečby, vyskytli sa pri dávkach, pri ktorých sa predpokladá
výrazne vyššia úroveň expozície (13-násobok pre nivolumab a 97-násobok pre relatlimab) v porovnaní
s úrovňami dosiahnutými u pacientov.
Relatlimab
Nie sú dostupné žiadne údaje o účinku relatlimabu na graviditu a reprodukciu zvierat. V štúdii
embryofetálnej toxicity na myšiach s použitím myších protilátok proti LAG3 sa nepozorovali žiadne
účinky na matku alebo vývoj. Účinky relatlimabu na prenatálny a postnatálny vývoj sa nehodnotili. Na
základe mechanizmu účinku však môže mať blokáda LAG-3 relatlimabom na graviditu podobný
negatívny účinok ako nivolumab. Žiadne štúdie fertility s relatlimabom sa nevykonali.
Nivolumab
Blokáda dráhy PD-1/PD-L1 preukázala na modeloch gravidných myší narušenú znášanlivosť plodov
a zvýšenú stratu plodov. Účinky nivolumabu na prenatálny a postnatálny vývoj sa hodnotili
na opiciach, ktoré dostali nivolumab dvakrát týždenne od nástupu organogenézy v prvom trimestri do
pôrodu, pri hladinách expozície buď 8 alebo 35-násobne vyššej než sú hladiny pozorované pri
klinickej dávke 3 mg/kg nivolumabu (na základe AUC). Na začiatku tretieho trimestra bol nárast
straty plodov a zvýšená neonatálna mortalita závislé od dávky.

Zvyšná časť potomstva samíc liečených nivolumabom prežila do plánovaného ukončenia bez klinických prejavov spojených s liečbou, zmien v normálnom vývoji, účinkov na hmotnosť orgánov alebo makro a mikroskopických patologických zmien. Výsledky indexov rastu, rovnako ako aj teratogénne, neurobehaviorálne, imunologické a klinické patologické parametre počas 6-mesačného postnatálneho obdobia boli porovnateľné s kontrolnou skupinou. Na základe ich mechanizmu účinku však môže expozícia plodu nivolumabu a podobne aj relatlimabu zvýšiť riziko vzniku imunitne podmienených porúch alebo zmeny normálnej imunitnej odpovede a imunitne podmienené poruchy sa hlásili u myší s knockoutovaným PD-1 a PD-1/LAG-3. Štúdie fertility sa s nivolumabom nevykonali.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

histidín
histidínium-chlorid, monohydrátsacharóza
kyselina pentetová (kyselina dietylentriaminpentaoctová)
polysorbát 80 (E433)
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Chýbajú štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi. Opdualag sa nesmie podávať súbežne infúziou v tej istej intravenóznej hadičke s inými liekmi.

6 .3 Čas použiteľnosti

Zatvoren á injekčná liekovka

3 roky
Po príprave infúzie

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní od času prípravy bola preukázaná nasledovne (časy
zahŕňajú obdobie podávania):

Príprava infúzie	Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní
	Uchovávanie pri teplote 2 °C až 8 °C chránené pred svetlom	Uchovávanie pri izbovej teplote (≤ 25 °C) a izbovom svetle
Nezriedená alebo zriedená 9 mg/ml (0,9 %) injekčným roztokom chloridu sodného	30 dní	24 hodín (z celkového 30 dňového uchovávania)
Zriedená 50 mg/ml (5 %) injekčným roztokom glukózy	7 dní	24 hodín (z celkového 7 dňového uchovávania)

Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený infúzny roztok bez ohľadu na zriedenie použiť
okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uchovávania a podmienky pred použitím zodpovedá
používateľ a za normálnych okolností nesmú prekročiť 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, ak príprava
neprebehla v kontrolovaných  a validovaných aseptických podmienkach (pozri časť 6.6).

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšej škatuľke na ochranu pred svetlom.
Zatvorené injekčné liekovky sa môžu uchovávať pri kontrolovanej izbovej teplote (do 25 °C) až do
72 hodín.
Podmienky na uchovávanie po príprave infúzie, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Balenie s jednou 25 ml injekčnou liekovkou (sklo typu I), so zátkou (potiahnutá butylová guma)
a žltým vyklápacím hliníkovým uzáverom. Každá injekčná liekovka je naplnená 21,3 ml roztoku,
ktorý obsahuje 1,3 ml náplne navyše.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Opdualag sa dodáva ako jednodávková injekčná liekovka a neobsahuje žiadne konzervačné látky. Prípravu musí vykonať vyškolený personál v súlade s pravidlami správnej praxe, najmä s ohľadom na aseptický postup.

Opdualag sa môže použiť na intravenózne podanie buď:
§ bez zriedenia, po prenesení do infúznej nádoby pomocou vhodnej sterilnej injekčnej striekačky;
alebo
§ po zriedení podľa nasledovných pokynov:
§ konečná koncentrácia infúzneho roztoku má byť v rozsahu medzi 3 mg/ml nivolumabu
a 1 mg/ml relatlimabu do 12 mg/ml nivolumabu a 4 mg/ml relatlimabu
§ celkový objem infúzie nesmie presiahnuť 160 ml. U pacientov vážiacich menej ako 40 kg
nesmie celkový objem infúzie presiahnuť 4 ml na kilogram telesnej hmotnosti pacienta.

Koncentrát Opdualag sa môže riediť buď s:
§ 0,9 % (9 mg/ml) injekčným roztokom chloridu sodného, alebo
§ 5 % (50 mg/ml) injekčným roztokom glukózy.

Prípravainfúznehoroztoku
§ Skontrolujte koncentrát Opdualagu na prítomnosť cudzorodých častíc alebo zmenu farby.
Injekčnú liekovku nepretrepávajte. Opdualag je číry až opalescenčný, bezfarebný až slabo žltý
roztok. Injekčnú liekovku zlikvidujte, ak je roztok zakalený, zafarbený alebo obsahuje cudzie
častice.
§ Odoberte požadovaný objem koncentrátu Opdualagu pomocou vhodnej sterilnej injekčnej
striekačky a preneste koncentrát do sterilnej intravenóznej nádoby (etylvinylacetát (EVA),
polyvinylchlorid [PVC] alebo polyolefín).
§ Ak je to aplikovateľné, narieďte roztok Opdualagu potrebným objemom 0,9 % injekčného
roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) alebo 5 % injekčného roztoku glukózy (50 mg/ml). Na
jednoduchú prípravu možno koncentrát preniesť priamo aj do predplneného vaku s obsahom
vhodného objemu injekčného roztoku 0,9 % (9 mg/ml) chloridu sodného alebo 5 % (50 mg/ml)
injekčného roztoku glukózy.
§ Infúzny roztok jemne premiešajte krúživým pohybom ruky. Nepretrepávajte.

Podávanie
Infúzny roztok Opdualagu sa nesmie podávať vo forme intravenóznej pretlakovej infúzie (tzv. i.v. push) ani bolusovej injekcie.

Infúzny roztok Opdualagu podávajte intravenózne počas obdobia 30 minút.
Odporúča sa použiť infúznu súpravu a in-line alebo prídavný filter, sterilný, nepyrogénny filter
s nízkou väzbou k bielkovinám (veľkosť pórov 0,2 μm až 1,2 μm).

Infúzny roztok Opdualagu je kompatibilný s EVA, PVC a polyolefínovými obalmi, PVC infúznymi súpravami a in-line filtrami s polyétersulfónovými (PES), nylonovými a polyvinylidénfluoridovými (PVDF) membránami s veľkosťou pórov 0,2 µm až 1,2 µm.
Nepodávajte súbežne iné lieky cez tú istú infúznu súpravu.
Po podaní dávky Opdualagu prepláchnite infúznu hadičku 0,9 % (9 mg/ml) injekčným roztokom
chloridu sodného alebo 5 % (50 mg/ml) injekčným roztokom glukózy.

Likvidácia
Nespotrebované množstvo infúzneho roztoku neuchovávajte na ďalšie použitie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Írsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/22/1679/001

9 . DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10 . DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.