ONDANSETRON ACCORD 2 MG/ML INJEKČNÝ ALEBO INFÚZNY ROZTOK sol ijf 5x2 ml/4 mg (amp.skl.)

dobu 15 minút bezprostredne pred chemoterapiou, po ktorej nasledujú ďalšie dve intravenózne dávky v množstve 8 mg v intervale 2-4 hodín alebo nepretržitá infúzia 1 mg/hodinu počas 24 hodín.

· Dávky ondansetronu v rozsahu od 8 mg do 32 mg sa môžu podávať iba formou intravenóznej infúzie zriedenej v 50-100 ml roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9%) alebo iného kompatibilného infúzneho roztoku (pozri časť 6.6) a podávanej v čase nie kratšom ako 15 minút.

Dávkovací režim sa má zvoliť podľa závažnosti emetogénneho účinku chemoterapie.
Účinok ondansetronu vo vysoko emetogénnej chemoterapii je možné zvýšiť jednorazovým intravenóznym podaním 20 mg sodnej soli dexametazónfosfátu pred chemoterapiou.

Aby sa zabránilo oneskorenému alebo dlhodobému vracaniu po prvých 24 hodinách, perorálna alebo rektálna liečba ondansetronom pokračuje až do 5 dní po ukončení liečby.

Deti a dospievajúci:
Nevoľnosť a vracanie vyvolané chemoterapiou u detí ≥6 mesiacov a dospievajúcich:
Dávku na liečbu nevoľnosti a vracania vyvolaných chemoterapiou je možné vypočítať na základe hodnoty telesného povrchu (BSA) alebo hmotnosti – pozri nižšie. Dávkovanie na základe hmotnosti vedie k vyšším celkovým denným dávkam než v prípade dávkovania na základe telesného povrchu – pozri časti 4.4 a 5.1

O používaní injekcie Ondansetron Accord na prevenciu oneskorenej alebo dlhodobej nevoľnosti a vracania nie sú k dispozícii žiadne údaje z kontrolovaných klinických štúdií. O používaní injekcie Ondansetron Accord na prevenciu nevoľnosti a vracania vyvolaného rádioterapiou u detí nie sú k dispozícii žiadne údaje z kontrolovaných klinických štúdií.

Dávkovanie podľa telesného povrchu:
Ondansetron by sa mal podávať okamžite po chemoterapii vo forme jednej intravenóznej dávky 5 mg/m². Intravenózna dávka nesmie prekročiť 8 mg.
Perorálna liečba môže začať o dvanásť hodín neskôr a môže pokračovať až do 5 dní. Pozri Tabuľka č. 1 nižšie.
Celková denná dávka nesmie prekročiť dávku pre dospelých, ktorá predstavuje 32 mg.

Tabuľka č. 1: Dávkovanie na základe telesného povrchu v prípade chemoterapie – deti vo veku ≥6 mesiacov a dospievajúcif

Telesný povrch	1. deň 1a,b	2. až 6. deňb
< 0,6 m2	5 mg/m2 i.v. 2 mg sirup alebo tableta po 12 hodinách	2 mg (sirup alebo tableta) každých 12 hodín
> 0,6 m2	5 mg/m2 i.v. 4 mg sirup alebo tableta po 12 hodinách	4 mg (sirup alebo tableta) každých 12 hodín

^a Intravenózna dávka nesmie prekročiť 8 mg.
^b Celková denná dávka nesmie prekročiť dávku pre dospelých, ktorá predstavuje 32 mg.

Dávkovanie podľa hmotnosti:
Dávkovanie na základe hmotnosti vedie k vyšším celkovým denným dávkam než v prípade dávkovania na základe telesného povrchu – pozri časti 4.4 a 5.1 Ondansetron sa má podať bezprostredne pred chemoterapiou ako jedna intravenózna dávka s koncentráciou 0,15 mg/kg. Intravenózna dávka nesmie prekročiť 8 mg.

Môžu sa podať dve ďalšie intravenózne dávky v štvorhodinových intervaloch. Celková denná dávka nesmie prekročiť dávku pre dospelých, ktorá predstavuje 32 mg.
Perorálna liečba môže začať o dvanásť hodín neskôr a môže pokračovať až 5 dní. Pozri Tabuľka č. 2 nižšie.

Tabuľka č. 2: Dávkovanie na základe hmotnosti v prípade chemoterapie – deti vo veku ≥6 mesiacov a dospievajúci

Hmotnosť	1. deňa,b	2. až 6. deňb
≤10 kg	Maximálne 3 dávky s koncentráciou 0,15 mg/kg v štvorhodinových intervaloch.	2 mg (sirup alebo tableta) každých 12 hodín
> 10 kg	Maximálne 3 dávky s koncentráciou 0,15 mg/kg v štvorhodinových intervaloch.	4 mg (sirup alebo tableta) každých 12 hodín

^a Intravenózna dávka nesmie prekročiť 8 mg.
^b Celková denná dávka nesmie prekročiť dávku pre dospelých, ktorá predstavuje 32 mg.
Starší pacienti: Ondansetron je dobre tolerovaný pacientmi nad 65 rokov, a preto sa u nich nevyžaduje žiadna úprava dávkovania, intervalu dávkovania alebo spôsobu podávania.
Pozri tiež Osobitné skupiny pacientov.

Pooperačná nevoľnosť a vracania (PONV):

Prevencia PONV
Dospelí: Na prevenciu PONV sa ondansetron môže podávať orálne alebo formou intravenóznej alebo intramuskulárnej injekcie.

Ondansetron sa môže podávať intramuskulárnou alebo pomalou intravenóznou injekciou ako jednorazová 4 mg dávka pri indukcii anestézie.

Na liečbu preukázanej PONV sa odporúča podať jednu dávku v množstve 4 mg intramuskulárnou alebo pomalou intravenóznou injekciou.

Deti a dospievajúci:

Pooperačná nevoľnosť a vracanie u detí vo veku ≥1 mesiac a dospievajúcich.

Na prevenciu PONV u pediatrických pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok v celkovej anestézii je možné podávať jednu dávku ondansetronu pomalou intravenóznou injekciou (nie menej ako 30 sekúnd) v koncentrácii 0,1 mg/kg až do maximálnej hodnoty 4 mg pred indukciou anestézie, počas nej alebo po nej.

Na liečbu PONV u pediatrických pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok v celkovej anestézii je možné podávať jednu dávku ondansetronu pomalou intravenóznou injekciou (nie menej ako 30 sekúnd) v koncentrácii 0,1 mg/kg až do maximálnej hodnoty 4 mg.

U detí mladších ako 2 roky existujú len obmedzené skúsenosti s použitím injekcie Ondansetron Accord pri prevencii a liečbe pooperačnej nevoľnosti a vracania.

Starší pacienti: Skúsenosti s užívaním ondansetronu v prevencii a liečbe pooperačnej nevoľnosti a vracania u starších pacientov sú obmedzené, avšak ondansetron je dobre tolerovaný u pacientov starších ako 65 rokov, ktorí sa liečia chemoterapiou.

Pozri tiež Osobitné skupiny pacientov.
Osobitné skupiny pacientov
Pacienti s poškodením funkcie obličiek: Nevyžaduje sa žiadna úprava denného dávkovania, intervalu dávkovania alebo spôsobu podávania.

Pacienti s poškodením funkcie pečene: Klírens ondansetronu je významne znížený a sérový polčas významne predĺžený u jedincov so stredným alebo závažným poškodením funkcie pečene. U týchto pacientov sa nemá prekročiť celková denná dávka 8 mg.

Pacienti s odchýlkou sparteínového/debrisochínového metabolizmu: Eliminačný polčas ondansetronu sa nemení u jedincov klasifikovaných ako osoby s poruchou sparteínového a debrisochínového metabolizmu. U týchto pacientov sa po opakovanom podávaní dávok zistili rovnaké koncentrácie liečiva ako v bežnej populácii. Nevyžadujú sa žiadne úpravy denného dávkovania alebo intervalu dávkovania.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na ondansetron alebo na ostatných selektívnych antagonistov 5HT₃ receptorov (napr. granisetron, dolasetron) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Reakcie precitlivenosti boli popísané u pacientov, u ktorých sa zistila precitlivenosť na ostatných selektívnych antagonistov 5HT₃ receptorov.

Respiračné udalosti by mali byť liečené symptomaticky a lekári im majú venovať zvláštnu pozornosť ako prekurzorom reakcií precitlivenosti.

Deti a dospievajúci:
U detí a dospievajúcich, ktorým sa podáva ondansetron s hepatotoxickými chemoterapeutikami, sa má pozorne sledovať narušenie funkcií pečene.

Vo veľmi zriedkavých prípadoch a predovšetkým v prípade intravenózneho lieku Ondansetron Accord boli hlásené prechodné zmeny EKG vrátane predĺženia QT intervalu. U pacientov prijímajúcich kardiotoxické prostriedky a pacientov s anamnézou alebo rodinnou anamnézou syndrómu predĺženia QT intervalu sa odporúča postupovať opatrne (pozri časť 4.8).

V súvislosti s ondansetronom je známe, že predlžuje čas prechodu hrubým črevom, a preto je pacientov s príznakmi subakútnej intestinálnej obštrukcie potrebné sledovať po jeho podaní.

Tento liek obsahuje 2,5 mmol (alebo 57,9 mg) sodíka na maximálnu dennú dávku 32 mg. Toto je potrebné vziať do úvahy u pacientov s diétou s obmedzeným príjmom sodíka.

Nevoľnosť a vracanie vyvolané chemoterapiou:
Pri výpočte dávky na základe mg/kg a podávaní troch dávok v štvorhodinových intervaloch bude celková denná dávka vyššia než v prípade jednorazovej dávky 5 mg/m² po perorálnom podaní dávky. Komparatívna účinnosť týchto dvoch rôznych režimov dávkovania nebola preskúmaná v klinických štúdiách. Krížové skúšobné porovnávanie indikuje podobnú účinnosť v oboch režimoch – pozri sekciu 5.1

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky ondansetronu na iné lieky

Nedokázala sa indukcia alebo inhibícia metabolizmu liečiv podávaných spolu s ondansetronom. Vykonané štúdie nepreukázali interakcie ondansetronu s alkoholom, temazepanom, furosemidom, propofolom, afentanilom a tiopentalom.
Tramadol
Údaje z malých štúdií naznačujú, že ondansetron môže znižovať analgetický účinok tramadolu.

Účinky iných liekov na ondansetron
Ondansetron sa metabolizuje prostredníctvom viacerých pečeňových enzýmov cytochrómu P450: CYP3A4, CYP2D6 a CYP1A2. Vzhľadom na existenciu niekoľkých enzýmov schopných metabolizovať ondansetron je inhibícia alebo znížená aktivita jedného enzýmu (napr. pri genetickej deficiencii enzýmu CYP2D6) normálne kompenzovaná inými enzýmami a nespôsobuje žiadnu alebo iba malú zmenu celkového klírensu ondansetronu alebo potreby dávkovania.

Fenytoín, karbamazepín a rifampicín: U pacientov liečených silnými induktormi CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín a rifampicín) bol celkový klírens ondansetronu zvýšený a koncentrácie ondansetronu v krvi znížené.

Užívanie lieku Ondansetron Accord s liekmi predlžujúcimi QT interval môže viesť k ďalšiemu predĺženiu QT intervalu. Súbežné užívanie lieku Ondansetron Accord s kardiotoxickými liekmi (napr. s antracyklínmi) môže zvýšiť riziko arytmií (pozri časť 4.4).

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Bezpečnosť užívania ondansetronu počas gravidity u ľudí sa nezisťovala. Pri vyhodnotení štúdií na experimentálnych zvieratách sa nedokázali priame alebo nepriame škodlivé vplyvy na vývin embrya a plodu v priebehu tehotenstva, ako aj pri peri- a postnatálnom vývoji. Na druhej strane však údaje získané na zvieratách neumožňujú vždy predpovedať reakciu ľudského organizmu na ondansetron, a preto sa jeho použitie v gravidite neodporúča. Pri predpisovaní lieku Ondansetron Accord gravidným ženám je potrebná opatrnosť najmä v prvom trimestri. Je potrebné starostlivé zhodnotenie rizika a prínosu liečby.

Laktácia
Testami sa ondansetron dokázal v materskom mlieku zvierat. Preto sa odporúča, aby matky užívajúce ondansetron nedojčili svoje dojčatá.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ondansetron Accord 2 mg/ml nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sú nižšie uvedené podľa orgánových systémov a frekvencie: Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (> 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: Okamžité reakcie precitlivenosti, niekedy závažné, vrátane anafylaxie. Anafylaxia môže byť fatálna.

Reakcie precitlivenosti sa tiež pozorovali u pacientov, ktorí boli citliví na iných selektívnych antagonistov 5-HT₃.
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Bolesť hlavy.

Zriedkavé: Hlásené boli prípady mimovoľných pohybov, ako sú extrapyramídové reakcie, napr. okulogyrická kríza/dystonické reakcie bez zrejmého dôkazu pretrvávajúcich klinických následkov a zriedkavo sa pozorovali kŕče, hoci žiadny známy mechanizmus nedokáže vysvetliť tieto účinky ondansetronu. Závraty počas rýchleho intravenózneho podávania.

Poruchyoka
Zriedkavé: Prechodné poruchy videnia (napr. rozmazané videnie) prevažne počas rýchleho intravenózneho podávania.
Veľmi zriedkavé: Prechodná slepota, prevažne počas intravenózneho podávania.
Väčšina nahlásených prípadov slepoty vymizla do 20 minút. Väčšine pacientov boli podané chemoterapeutiká, ktoré zahŕňali cisplatinu. V niektorých prípadoch bolo nahlásené, že výskyt prechodnej slepoty mal kortikálne príčiny.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé: Bolesť na hrudníku s depresiou ST segmentu alebo bez nej, srdcové arytmie, hypotenzia a bradykardia. Bolesť na hrudníku a srdcová arytmia môžu byť v individuálnych prípadoch fatálne.

Veľmi zriedkavé: Prechodné zmeny v EKG, zahŕňajúce predĺženie QT intervalu, sa zaznamenali prednostne po intravenóznej aplikácií ondansetronu.

Menej časté: Arytmie, bolesti na hrudníku s depresiou ST segmentu alebo bez nej, bradykardia.

Poruchy ciev
Časté: Pocity tepla alebo sčervenanie.

Menej časté: Hypotenzia.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Čkanie.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: Zápcha.
Je známe, že ondansetron predlžuje čas pasáže hrubým črevom a u niektorých pacientov môže spôsobovať zápchu.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: Pozorovalo sa príležitostné asymptomatické zvýšenie hodnôt funkčných pečeňových testov.
Tieto reakcie sa často pozorovali u pacientov liečených počas chemoterapie cisplatinou.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Hypersenzitívne reakcie v mieste vpichu (napr. vyrážka, žihľavka, svrbenie), niekedy šíriace sa pozdĺž žily po intravenóznom podaní lieku.

Deti a dospievajúci

Profil nežiaducich účinkov u detí a dospievajúcich bol porovnateľný s profilom pozorovaným u dospelých.

4.9 Predávkovanie

V súčasnosti je k dispozícii len málo údajov o predávkovaní ondansetronom, hoci u obmedzeného počtu pacientov došlo k predávkovaniu. Hlásené prejavy zahŕňali poruchy videnia, ťažkú zápchu, hypotenziu a vazovagálnu reakciu s prechodným AV blokom druhého stupňa. Vo všetkých prípadoch došlo k úplnému ústupu prejavov. Špecifické antidotum pre ondansetron neexistuje, preto pri všetkých prípadoch podozrenia na predávkovanie sa má podať vhodná symptomatická a podporná liečba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetiká, antagonisti serotonínových 5HT₃ receptorov.
ATC kód: A04AA01

Ondansetron je silný a vysoko selektívny antagonista 5HT₃ receptorov.

Presný mechanizmus jeho účinku na potlačenie nevoľnosti a vracania nie je známy. Chemoterapia a rádioterapia môžu spôsobovať uvoľňovanie 5HT v tenkom čreve, a tak spúšťať reflex vracania aktiváciou aferentných dráh blúdivého nervu prostredníctvom 5HT₃ receptorov. Ondansetron blokuje iniciáciu tohto reflexu. Aktivácia aferentných dráh blúdivého nervu môže tiež spôsobovať uvoľnenie 5HT v area postrema, ktorá sa nachádza na spodine štvrtej mozgovej komory, a týmto spôsobom môže tiež dochádzať k vyvolaniu vracania centrálnym mechanizmom. Tlmivý účinok ondansetronu na nevoľnosť a vracanie indukované cytotoxickou chemoterapiou a rádioterapiou je preto pravdepodobne sprostredkovaný antagonistickým účinkom na receptory 5HT₃ v neurónoch periférneho i centrálneho nervového systému. Mechanizmus účinku pri pooperačnej nevoľnosti a vracaní nie je známy, ale môže byť rovnaký ako u cytotoxicky vyvolanej nevoľnosti a vracaní.

Vo farmakopsychologickej štúdii u zdravých dobrovoľníkov ondansetron nevykazoval sedatívne účinky.

Ondansetron nemení plazmatické koncentrácie prolaktínu.

Úloha ondansetronu pri vracaní indukovanom opiátmi sa doposiaľ nezistila.

Deti a dospievajúci:
Nevoľnosť a vracanie vyvolané chemoterapiou
Účinnosť lieku Ondansetron Accord pri kontrole vracania a nevoľnosti indukovanej chemoterapiou rakoviny sa vyhodnocovala v dvojito zaslepenej randomizovanej štúdii u 415 pacientov vo veku od 1 do 18 rokov. V dňoch chemoterapie bol pacientom podaný ondansetron v dávke 5 mg/m² i.v. + po 8 až 12 hodinách ondansetron 4 mg p.o. alebo ondansetron v dávke 0,45 mg/kg i.v. + po 8 až 12 hodinách placebo p.o. Po chemoterapii bola obom skupinám podávaná dávka 4 mg ondansetronu vo forme sirupu dvakrát denne počas 3 dní. Úplná kontrola vracania počas najhoršieho dňa chemoterapie bola 49% (5 mg/m² i.v. + ondansetron 4 mg p.o.) a 41% (0,45 mg/kg i.v. + placebo p.o.). Po chemoterapii bola obom skupinám podávaná dávka 4 mg ondansetronu vo forme sirupu dvakrát denne počas 3 dní. Dvojito zaslepená randomizovaná a placebom kontrolovaná štúdia u 438 pacientov vo veku od 1 do 17 rokov preukázala úplnú kontrolu vracania počas najhoršieho dňa chemoterapie u 73% pacientov, keď bol ondansetron podávaný intravenózne v dávke 5 mg/m² i.v. spolu s 2 až 4 mg dexametazónu p.o. a u 71% pacientov, keď bol ondansetron podávaný ako sirup v dávke 8 mg + 2 až 4 mg dexametazónu p.o. v dňoch chemoterapie. Po chemoterapii bola obom skupinám podávaná dávka 4 mg ondansetronu vo forme sirupu dvakrát denne počas 2 dní. Účinnosť ondansetronu u 75 detí vo veku 6 až 48 mesiacov bola preskúmaná v rámci otvorenej, nekomparatívnej a jednoramennej štúdii. Všetkým deťom boli podané tri dávky 0,15 mg/kg intravenózneho ondansetronu 30 minút pred začiatkom chemoterapie a potom štyri a osem hodín po prvej dávke. Úplná kontrola vracania sa dosiahla u 56% pacientov. Ďalšia otvorená, neoperatívna a jednoramenná štúdia skúmala účinnosť jednej intravenóznej dávky 0,15 mg/kg ondansetronu, po ktorej nasledovali dve dávky ondansetronu (4 mg u detí vo veku < 12 rokov a 8 mg u detí vo veku ≥ 12 rokov) (celkový počet detí n = 28). Úplná kontrola vracania sa dosiahla u 42% pacientov.

Prevencia pooperačnej nevoľnosti a vracania
Účinnosť jednej dávky lieku Ondansetron Accord pri prevencii pooperačnej nevoľnosti a vracania sa skúmala v randomizovanej, dvojito zaslepenej a placebom kontrolovanej štúdie u 670 detí vo veku od 1 do 24 mesiacov (postkonceptuálny vek ≥ 44 týždňov, hmotnosť ≥3 kg). U indukovaných subjektov bol naplánovaný chirurgický zákrok vo všeobecnej anestézii a ich stav ASA bol ≤ III. Jedna dávka ondansetronu v koncentrácii 0,1 mg/kg bola podaná do piatich minút po indukcii anestézie. Pomer subjektov, u ktorých sa vyskytla aspoň jedna epizóda vracania počas 24-hodinového obdobia hodnotenia (ITT), bol vyšší u pacientov s placebom než u pacientov prijímajúcich ondansetron (28%, resp. 11% p < 0,0001).

Štyri dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie sa vykonali u 1 469 pediatrických pacientov (vo veku 2 až 12 rokov), ktorí podstúpili celkovú anestéziu. Pacienti boli randomizovaní buď na jednotlivé intravenózne dávky ondansetronu (0,1 mg/kg u pediatrických pacientov s hmotnosťou 40 kg alebo menej, 4 mg u pediatrických pacientov s hmotnosťou menej ako 40 kg; počet pacientov = 735)) alebo na placebo (počet pacientov = 734). Študovaný liek sa podával po dobu aspoň 30 sekúnd ihneď pred alebo po indukcii anestézie. Ondansetron bol signifikantne účinnejší v prevencii nauzey a vracania ako placebo. Výsledky týchto štúdií sú zhrnuté v Tabuľke č. 3.

Tabuľka č. 3: Prevencia a liečba PONV u pediatrických pacientov – Odpoveď na liečbu počas 24 hodín

Štúdia	Koncový bod	Ondansetron %	Placebo %	p hodnota
S3A380	CR	68	39	≤0,001
S3GT09	CR	61	35	≤0,001
S3A381	CR	53	17	≤0,001
S3GT11	žiadna nauzea	64	51	0,004
S3GT11	žiadne vracanie	60	47	0,004

CR = žiadne epizódy vracania, záchrany alebo ukončenia

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti ondansetronu zostávajú pri opakovanom podávaní nezmenené.
Nepreukázala sa priama korelácia medzi plazmatickou koncentráciou a antiemetickým účinkom.

Absorpcia

Po perorálnom podaní je ondansetron pasívne a úplne absorbovaný z gastrointestinálneho traktu a metabolizuje sa pri prvom prechode pečeňou (biodostupnosť je asi 60%). Maximálne plazmatické koncentrácie približne 30 ng/ml sa dosiahnu asi 1,5 hodiny po podaní 8 mg dávky. Pri dávkach prevyšujúcich 8 mg nárast systémovej expozície ondansetronu stúpa s dávkou viac než priamo úmerne; táto skutočnosť môže byť odrazom určitého poklesu metabolizmu v dôsledku prvého prechodu pečeňou po podaní vyšších perorálnych dávok. Po perorálnom podaní je biodostupnosť mierne zvýšená prítomnosťou potravy, avšak antacidá ju neovplyvňujú.
Maximálna plazmatická koncentrácia približne 65 ng/ml sa dosiahne počas 5 minút po podaní 4 mg ondansetronu intravenóznou infúziou. Po intramuskulárnom podaní ondansetronu sa maximálna plazmatická koncentrácia (približne 25 ng/ml) dosiahne do 10 minút od podania injekcie.'

Distribúcia

Prerozdelenie ondansetronu po perorálnom, intramuskulárnom (i.m.) a intravenóznom (i.v.) podaní je podobne ako v prípade polčasu terminálnej eliminácie približne 3 hodiny a distribučným objemom v rovnovážnom stave približne 140 l. Po i.m. a i.v. podaní ondansetronu sa dosiahne rovnaká systémová expozícia.
 
Väzbovosť ondansetronu na bielkoviny nie je vysoká (70-76%).
 
Metabolizmus

Ondansetron sa zo systémového obehu odstraňuje predovšetkým pečeňovým metabolizmom niekoľkými enzýmovými cestami. Neprítomnosť enzýmu CYP2D6 (debrisochínový polymorfizmus) nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku ondansetronu.

Vylučovanie

Menej ako 5% absorbovanej dávky sa vylučuje v nezmenenej forme do moču. Terminálny polčas je približne 3 hodiny.

Osobitné skupiny pacientov
Deti a dospievajúci (vo veku od 1 mesiaca do 17 rokov)
U pediatrických pacientov vo veku od 1 do 4 mesiacov (n=19) podstupujúcich zákrok bol klírens normalizovaný na hmotnosť približne o 30% pomalší než u pacientov vo veku od 5 do 24 mesiacov (n=22), ale porovnateľný s pacientmi vo veku od 3 do 12 rokov. Priemerný nahlásený polčas u populácie pacientov vo veku od 1 do 4 mesiacov bol 6,7 hodiny v porovnaní s 2,9 hodiny u pacientov vo veku od 5 do 24 mesiacov a od 3 do 12 rokov. Rozdiely vo farmakokinetických parametroch populácie pacientov vo veku od 1 do 4 mesiacov je možné čiastočne vysvetliť vyššou percentuálnou hodnotou celkového obsahu vody v tele u novorodencov a detí a vyšším distribučným objemom pre vo vode rozpustné lieky, medzi ktoré patrí aj ondansetron.

U pediatrických pacientov vo veku 3 až 12 rokov, ktorí podstúpili elektívny operačný výkon v celkovej anestézii, boli absolútne hodnoty klírensu a distribučného objemu ondansetronu redukované v porovnaní s hodnotami u dospelých pacientov. Hodnoty oboch parametrov lineárne rástli spolu s rastúcimi hodnotami hmotnosti a do 12 rokov veku sa hodnoty približovali hodnotám mladých dospelých jedincov. Keď boli hodnoty klírensu a distribučného objemu normalizované podľa telesnej hmotnosti, hodnoty týchto parametrov boli v jednotlivých populáciách rôznych vekových skupín podobné. Použitie dávkovania na základe telesnej hmotnosti tieto zmeny vyrovnáva a je efektívne v normalizovaní systémovej expozície u pediatrických pacientov.

Farmakokinetická analýza populácie sa vykonala u 428 jedincov (pacienti s rakovinou, pacienti s chirurgickým zákrokom a zdraví dobrovoľníci) vo veku 1 mesiac až 44 rokov po intravenóznom podaní ondansetronu. Na základe tejto analýzy bola systémová expozícia (AUC) ondansetronu po perorálnom alebo i.v. podaní u detí a dospievajúcich porovnateľná s dospelými s výnimkou dojčiat vo veku 1 až 4 mesiace. Objem súvisel s vekom a bol nižší u dospelých ako u dojčiat a detí. Klírens súvisel s hmotnosťou, ale nie s vekom, s výnimkou dojčiat vo veku 1 až 4 mesiace. Je ťažké dospieť k záveru, či došlo k ďalšiemu zníženiu klírensu v súvislosti s vekom u dojčiat vo veku 1 až 4 mesiace alebo jednoducho prirodzenou variabilitou vzhľadom na nízky počet jedincov sledovaných v tejto vekovej skupine. Vzhľadom na to, že pacienti vo veku menej ako 6 mesiacov dostanú len jednu dávku pri PONV, znížený klírens nebude pravdepodobne klinicky relevantný.

Starší pacienti
Štúdie u zdravých starších dobrovoľníkov ukázali mierne s vekom súvisiace nárasty perorálnej biodostupnosti (65%) a polčasu eliminácie (5 hodín) ondansetronu.

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 15-60 ml/min) dochádza po intravenóznom podaní ondansetronu k zníženiu celkového klírensu a distribučného objemu, čo vedie k miernemu, avšak klinicky nevýznamnému predĺženiu eliminačného polčasu (5,4 h). U pacientov s výrazne zhoršenou funkciou obličiek, ktorí si vyžadovali pravidelnú dialýzu (sledovanie v období medzi dialýzami), sa po intravenóznom podaní v podstate nezmenila farmakokinetika ondansetronu.

Poškodenie funkcie pečene

U pacientov so závažným poškodením pečene sa po perorálnom, intravenóznom alebo intramuskulárnom podaní systémový klírens ondansetronu významne znížil s predĺženými polčasmi eliminácie (15-32 h) a perorálna biodostupnosť sa blížila 100% vzhľadom na znížený presystémový metabolizmus. Farmakokinetika ondansetronu po podaní čapíkov sa nehodnotila u pacientov s poškodením funkcie pečene.

Rozdiely medzi pohlaviami

Boli zistené rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach ondansetronu medzi pohlaviami, keďže u žien bola rýchlosť a miera absorpcie po perorálnom podaní dávky vyššia, systematický klírens a distribučný objem (s úpravou na telesnú hmotnosť) boli znížené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Ondansetron a jeho metabolity sa akumulujú v mlieku potkanov, pričom pomer jeho koncentrácie v mlieku a plazme bol 5,2:1.

V štúdii s klonovanými iónovými kanálmi ľudského srdca sa ukázalo, že ondansetron má potenciál ovplyvňovať repolarizáciu srdca blokovaním HERG draslíkových kanálov.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát kyseliny citrónovej
Citrónan sodný
Chlorid sodný
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková, koncentrovaná (na úpravu pH)
Voda na injekciu.

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené
3 roky

Injekcie
Po prvom otvorení ihneď použite.
Infúzie
Chemická a fyzikálna stabilita roztokov uvedených v časti 6.6 bola preukázaná po dobu do 7 dní pri teplote 25 °C a 2 až 8 °C.

Z mikrobiologického hľadiska by sa produkt mal použiť okamžite. Ak sa prípravok nepoužije okamžite, za podmienky a čas uchovávania zodpovedá používateľ. Liek sa môže uchovávať pri teplote 2 až 8 °C nie dlhšie ako 24 hodín pred podaním, pokiaľ roztok nebol nariedený za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Ampule uchovávajte v škatuli, aby boli chránené pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Číre sklenené ampulky typu I
2 ml:
Veľkosť balenia: Jeden kartón obsahujúci 10 ampuliek.
Jeden kartón obsahujúci 5 ampuliek.
4 ml:
Veľkosť balenia: Jeden kartón obsahujúci 10 ampuliek.
Jeden kartón obsahujúci 5 ampuliek.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Roztok sa nesmie sterilizovať v autokláve.

Injekcia Ondansetron Accord by mala byť namiešaná iba s odporúčanými infúznymi roztokmi:

infúzny intravenózny roztok chloridu sodného 0,9% w/v,
infúzny intravenózny roztok glukózy 5% w/v,
infúzny intravenózny roztok manitolu 10% w/v,
Ringerov intravenózny roztok,
infúzny intravenózny roztok chloridu draselného 0,3% w/v a chloridu sodného 0,9% w/v,
infúzny intravenózny roztok chloridu draselného 0,3% w/v a glukózy 5% w/v.

Stabilita injekcie Ondansetron Accord po nariedení s odporúčanými infúznymi tekutinami bola preukázaná v koncentráciách 0,016 mg/ml a 0,64 mg/ml.

Štúdie o kompatibilite sa vykonávali s polyvinylchloridovými infúznymi vakmi s polyvinylchloridovými infúznymi súpravami, polyetylénovými infúznymi vakmi, sklenenými fľašami typu 1 a polypropylénovými striekačkami. Pri nariedení injekcie Ondansetron Accord s 10% manitolovým infúznym roztokom, Ringerovym infúznym roztokom, 0,3% roztokom chloridu draselného a 0,9% roztokom chloridu sodného, 0,3% roztoku chloridu draselného a roztoku 5% dextrózy, 0,9% roztoku chloridu sodného a 5% glukózového roztoku sa preukázalo, že je stabilný v polyvinylchloridových infúznych vakoch a polyvinylchloridových infúznych súpravách, polyetylénových infúznych vakoch, sklenených fľašiach typu 1 a polypropylénových striekačkách.

Kompatibilita s ostatnými liekmi: Injekcia Ondansetron Accord by sa mala podávať intravenóznou infúziou s použitím 0,9% roztok chloridu sodného a 5% injekčného roztoku dextrózy rýchlosťou 1 mg/h, napr. pomocou infúzneho vaku alebo striekačkovej pumpy. Uvedené lieky sa môžu podávať pomocou Y spojky injekcie Ondansetron Accord v koncentráciách ondansetronu od 16 do 160 mg/ml (napr. 8 mg/500 ml, resp. 8 mg/50 ml).

Cisplatina: Koncentrácia až do 0,48 mg/ml (napr. 240 mg v 500 ml) sa môže podávať počas jednej až ôsmich hodín.

Karboplatina: Koncentrácie v rozsahu 0,18 mg/ml do 9,9 mg/ml (90 mg v 500 ml až 990 mg v 100 ml) podávané počas 10 minút až jednej hodiny.

Etopozid: Koncentrácie v rozsahu 0,14 mg/ml do 0,25 mg/ml (72 mg v 500 ml až 250 mg v 1 litri) podávané počas 30 minút až jednej hodiny.

Ceftazidim: Dávky v rozsahu od 250 mg do 2 000 mg rozpustené vo vode na injekciu podľa odporúčania výrobcu (napr. 2,5 ml na 250 mg a 10 ml na 2 g), podávané ako intravenózny bolus injekcie počas približne piatich minút.

Cyklofosfamid: Dávky v rozsahu od 100 mg do 1 g rozpustené vo vode na injekciu podľa odporúčania výrobcu (napr. 5 ml na 100 mg), podávané ako intravenózny bolus injekcie počas približne piatich minút.

Doxorubicín: Dávky v rozsahu od 10 mg do 100 mg rozpustené vo vode na injekciu podľa odporúčania výrobcu (napr. 5 ml na 100 mg), podávané ako intravenózny bolus injekcie počas približne piatich minút.

Dexametazón: Sodná soľ dexametazónfosfátu v dávke 20 mg sa má podávať v pomalej intravenóznej injekcii počas 2 - 5 minút cez Y spojku spolu s 8 alebo 32 mg ondansetronu rozriedeného s 50 - 100 ml kompatibilného infúzneho roztoku počas asi 15 minút. Kompatibilita medzi sodnou soľou dexametazónfosfátu a ondansetronom preukázala podporu podávania týchto liekov rovnakou sadou v koncentráciách od 32 mg až po 2,5 mg/ml sodnej soli dexametazónfosfátu a 8 mg po 0,75 mg/ml ondansetronu.
 
Roztok je pred použitím (a po nariedení) nutné vizuálne skontrolovať. Môžu sa používať iba číre roztoky, ktoré neobsahujú žiadne čiastočky.

Zriedené roztoky by sa mali skladovať na mieste chránenom pred svetlom.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited
Sage House
319, Pinner Road
North Harrow
Middlesex HA1 4HF,
Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

20/0435/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

--

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU 11/2010