OLANZAPIN APOTEX 10 MG ORODISPERGOVATEĽNÉ TABLETY tbl oro 28x10 mg (blister Al/Al)

v prípade schizofrénie (6 týţdňov) a mánie v súvislosti s bipolárnou poruchou I (3 týţdne), ktoré zahŕňali menej ako 200 mladistvých. Olanzapín sa podával vo flexibilnej dávke od 2,5 mg aţ do 20 mg denne. Počas liečby olanzapínom sa zvýšila hmotnosť u mladistvých podstatne viac ako
u dospelých. Rozsah zmien celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridov a prolaktínu nalačno (pozri časť 4.4 a 4.8) bol väčší u mladistvých ako u dospelých. Nie sú k dispozícii údaje o pretrvávaní účinku a údaje o dlhodobej bezpečnosti sú obmedzené (pozri časti 4.4 a 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Olanzapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie za 5 aţ 8 hodín. Vstrebávanie nie je ovplyvnené jedlom. Absolútna perorálna biologická dostupnosť vo vzťahu k intravenóznemu podaniu nebola stanovená.

Olanzapín sa metabolizuje v pečeni konjugáciou a oxidáciou. Hlavným metabolitom v obehu je
10-N-glukuronid, ktorý neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochrómy P450-CYP1A2
a P450-CYP2D6 prispievajú k tvorbe metabolitov N-desmetylu a 2-hydroxymetylu, vykazujúcich in vivo významne niţšiu farmakologickú aktivitu ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevaţná
časť famakologickej aktivity je spôsobená pôvodným olanzapínom. Po perorálnom podaní, priemerný
terminálny polčas vylučovania olanzapínu sa u zdravých jedincov líšil podľa veku a pohlavia.

U zdravých starších jedincov (nad 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími jedincami priemerný polčas vylučovania predĺţil (51,8 oproti 33,8 hod) a klírens sa zníţil (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetické odchýlky pozorované u starších jedincov sú v medziach odchýlok mladších jedincov. U 44 schizofrenických pacientov starších ako 65 rokov sa pri dávkach 5-20 mg/deň nepozoroval zvýšený výskyt neţiaducich účinkov.

Priemerný polčas vylučovania u ţien sa oproti muţom predĺţil (36,7 oproti 32,3 hod) a klírens sa zníţil (18,9 oproti 27,3 l/hod). Napriek tomu vykazoval olanzapín (5-20 mg) porovnateľný bezpečnostný profil tak u ţien (n=467) ako aj u muţov (n=869).

U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) v porovnaní so zdravými jedincami nespôsobovala významný rozdiel priemerného polčasu eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) alebo klírensu (21,2 oproti 25,0 l/hod). Štúdia rovnováhy ukázala, ţe pribliţne 57 % olanzapínu označeného rádioaktívnym izotopom sa vylučuje do moča vo forme metabolitov.

U fajčiarov s miernym poškodením pečene, v porovnaní so zdravými nefajčiarmi, sa priemerný polčas vylučovania (39,3 hod) predĺţil a klírens (18,0 l/hod) sa zníţil (48,8 hod resp. 14,1 l/hod).

U nefajčiarov oproti fajčiarom (ţeny i muţi) sa priemerný polčas vylučovania predĺţil (38,6 oproti
30,4 hod) a klírens zníţil (18,6 oproti 27,7 l/hod).

Plazmatický klírens olanzapínu je niţší u starších ako u mladších jedincov, u ţien ako u muţov
a u nefajčiarov oproti fajčiarom. Avšak závaţnosť vplyvu veku, pohlavia alebo fajčenia na klírens
a polčas vylučovania olanzapínu sú malé v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.

V klinickej štúdii neboli ţiadne rozdiely farmakokinetických parametrov medzi belochmi, Japoncami
a Číňanmi.

Pri plazmatickej koncentrácii 7 aţ pribliţne 1 000 ng/ml sa olanzapín viaţe pribliţne z 93 % na
plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumíny a α1-kyslý-glykoproteín.

Deti a dospievajúci
Mladiství (vek 13 aţ 17 rokov): Farmakokinetika olanzapínu je podobná u mladistvých a dospelých. V klinických štúdiách bola priemerná expozícia olanzapínu pribliţne o 27 % vyššia u mladistvých. Demografické rozdiely medzi mladistvými a dospelými zahŕňali niţšiu priemernú telesnú hmotnosť
a menší počet fajčiarov medzi mladistvými. Tieto faktory moţno prispeli k vyššej priemernej expozícii
pozorovanej u mladistvých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita (po jednorazovom podaní)
Príznaky toxicity po perorálnom podaní hlodavcom obsahovali silnú neuroleptickú zloţku:
hypoaktivitu, kómu, trasenie, klonické kŕče, slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Stredná letálna dávka u myší bola 210 mg/kg a u krýs 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorazovú dávku aţ do 100 mg/kg
s nulovou mortalitou. Medzi klinické príznaky patril útlm, ataxia, trasenie, zrýchlený pulz, sťaţené
dýchanie, mióza a anorexia. U opíc vyvolala jednorazová perorálna dávka do 100 mg/kg vyčerpanosť
a vyššie dávky čiastočné bezvedomie.

Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov
a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula tolerancia. Pri vysokých dávkach poklesli parametre rastu. Reverzibilné účinky spojené so zvýšenou hladinou prolaktínu u krýs zahŕňali pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické zmeny vaginálneho epitelu a prsných ţliaz.

Hematologická toxicita
U všetkých druhov boli pozorované účinky na hematologické ukazovatele, vrátane na dávke závislom poklese počtu leukocytov v krvi u myší a nešpecifickom poklese leukocytov v krvi u krýs; cytotoxický
účinok na kostnú dreň sa však nedokázal. U niekoľkých psov, ktorým sa podávalo 8 alebo
10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12- aţ 15-krát vyššia neţ pri podaní dávky
12 mg človeku), sa vyvinula reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia. U psov
s cytopéniou sa nepozorovali ţiadne nepriaznivé účinky na progenitorové a proliferujúce bunky kostnej drene.

 Reprodukč ná  t oxi ci t a
Olanzapín nemá ţiadne teratogénne účinky. U samcov potkanov sa pozoroval pokles libida ako dôsledok sedácie. Estrálne cykly boli ovplyvnené dávkou 1,1 mg/kg (čo je 3-násobok maximálnej
dávky u človeka) a reprodukčné parametre boli u potkanov ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (čo je
9-násobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov, ktorým sa podával olanzapín, sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja a prechodný pokles aktivity.

Mutagenita
Olanzapín nemal mutanogénne ani klastogénne účinky v ţiadnom zo štandardných testov, vrátane
testov bakteriálnych mutácií in vivo a in vitro testov na cicavcoch.

Karcinogenita
Na základe výsledkov štúdií na myšiach a potkanoch sa zistilo, ţe olanzapín nie je karcinogénny.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tabliet Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Kukuričný škrob Magnéziumstearát

Obal tabliet Mypromelóza Hydroxypropylcelulóza Makrogol 8000
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas pouţiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyţaduje ţiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkové/hliníkové blistrové balenia po 28 filmom obalených tabletách v škatuli. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Ţiadne zvláštne poţiadavky.



7. DRŢITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Apotex Europe B.V. Darwinweg 20
2333 CR Leiden
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŢENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Olanzapin Apotex 5 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŢENIE

Kaţdá filmom obalená tableta obsahuje 5 mg olanzapínu.

Pomocná látka: Kaţdá filmom obalená tableta obsahuje 126,34 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Biele, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety s vyrytým nápisom „APO“ na jednej strane
a „OLA“ nad hodnotou „5“ na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Dospelí
Olanzapín je indikovaný na liečbu schizofrénie.

Olanzapín je účinný pri udrţaní klinického zlepšenia počas pokračujúcej terapie u pacientov, ktorí na začiatku liečby odpovedali zlepšením.

Olanzapín je indikovaný na liečbu stredne ťaţkých aţ ťaţkých manických epizód.

Olanzapín je indikovaný na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou, u ktorých liečba
manickej epizódy olanzapínom bola účinná (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí
Schizofrénia: Odporúčaná počiatočná dávka olanzapínu je 10 mg/deň.

Manická epizóda: Počiatočná dávka je 15 mg v jednej dávke denne v monoterapii alebo 10 mg denne pri kombinovanej terapii (pozri časť 5.1).

Prevencia rekurencie bipolárnej poruchy: Odporúčaná počiatočná dávka je 10 mg/deň. U pacientov, ktorí boli v manickej epizóde liečení olanzapínom, pokračujte pre prevenciu rekurencie v terapii rovnakou dávkou. Pokiaľ sa objaví nová manická, zmiešaná alebo depresívna epizóda, liečba olanzapínom má pokračovať (s optimalizáciou dávky podľa potreby) s prídavnou terapiou príznakov poruchy nálady podľa klinickej indikácie.

V priebehu liečby schizofrénie, manických epizód a prevencie rekurencie bipolárnej poruchy môţe byť denné dávkovanie následne prispôsobované na základe individuálneho klinického stavu
v rozmedzí 5-20 mg/deň. Zvýšenie na vyššiu ako odporúčanú počiatočnú dávku sa odporúča len po
patričnom opätovnom klinickom zhodnotení a nemalo by sa spravidla objaviť v intervaloch kratších
ako 24 hodín.


16

Olanzapín sa môţe podávať bez ohľadu na jedlo, pretoţe absorpcia nie je ovplyvňovaná potravou. Pri vysadzovaní olanzapínu sa má zváţiť postupné zniţovanie dávky.

Deti a mladiství
Olanzapín sa neodporúča pouţívať u detí a mladistvých vo veku do 18 rokov kvôli nedostatočným
údajom o bezpečnosti a účinnosti. Vyšší stupeň prírastku na hmotnosti, zmien lipidov a prolaktínu boli hlásené v krátkodobých štúdiách u adolescentných pacientov v porovnaní so štúdiami s dospelými pacientmi (pozri časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).

 St arší
Podanie niţšej počiatočnej dávky (5 mg/deň) nie je zvyčajne indikované, avšak má sa zváţiť
u pacientov vo veku 65 rokov a viac, ak to ich klinický stav vyţaduje (pozri časť 4.4).

 Poškodeni e  f unkci e obl iči ek  a/ alebo peč ene
U týchto pacientov je vhodné zváţiť niţšiu počiatočnú dávku (5 mg). V prípade mierneho poškodenia pečene (cirhóza, Child-Pugh trieda A alebo B) má byť počiatočná dávka 5 mg a zvyšovať sa má len
s opatrnosťou.

Pohlavie
Ţenám, v porovnaní s muţmi, nie je zvyčajne nutné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.

 Fajči ari
Nefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku
a dávkovacie rozpätie.

Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý môţe spomaľovať metabolizmus (ţenské pohlavie, vyšší vek, nefajčenie) sa má zváţiť zníţenie počiatočnej dávky.
Zvyšovanie dávky u týchto osôb, ak je indikované, musí byť opatrné.

(Pozri časti 4.5 a 5.2)

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Pacienti so známym rizikom glaukómu s úzkym uhlom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri pouţívaní

Počas antipsychotickej liečby môţe trvať niekoľko dní aţ týţdňov, kým dôjde k zlepšeniu klinického
stavu pacienta V tomto období musia byť pacienti podrobení starostlivej kontrole.

Psychóza súvisiaca s demenciou a/alebo poruchy správania
Olanzapín nie je schválený na liečbu psychózy súvisiacej s demenciou a/alebo porúch správania a jeho
podávanie tejto skupine pacientov sa neodporúča z dôvodu zvýšenej mortality a rizika cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných klinických štúdiách (trvanie 6-12 týţdňov)
u starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami
správania bola u pacientov liečených olanzapínom 2-násobná incidencia úmrtia v porovnaní
s pacientami uţívajúcimi placebo (3,5 % vs. 1,5 %). Vyššia incidencia úmrtia nesúvisela s dávkou olanzapínu (priemerná denná dávka 4,4 mg) alebo s dĺţkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môţu
podieľať na zvýšenej mortalite u tejto skupiny pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia, malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenia (napr. pneumónia s alebo bez aspirácie) alebo súčasné
uţívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených olanzapínom v porovnaní s pacientami uţívajúcimi placebo bola však od týchto rizikových faktorov nezávislá.

V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne neţiaduce príhody (CVAE napr.
mozgová poráţka, tranzitórny ischemický atak), vrátane úmrtí. U pacientov liečených olanzapínom

bol v porovnaní s pacientami uţívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3 % vs. 0,4 %). U všetkých pacientov liečených olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla cerebrovaskulárna príhoda, boli uţ predtým prítomné rizikové faktory. Vek > 75 rokov
a vaskulárna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.

Parkinsonova choroba
Neodporúča sa pouţitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických štúdiách boli veľmi často a s vyššou
frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri
časť 4.8), pričom olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najniţšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa uváţenia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.

Neuroleptický malígny syndróm (NMS)
NMS je potenciálne ţivot ohrozujúci stav, ktorý sa objavil v súvislosti s podávaním antipsychotík.
Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej instability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová dysrytmia). Ďalšími príznakmi môţu byť zvýšená hladina kreatínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú znaky a príznaky, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.

Hyperglykémia a diabetes
Zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo exacerbácia preexistujúceho diabetu, príleţitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom.
Odporúča sa príslušné klinické monitorovanie s vyuţitím zavedených smerníc pre antipsychotickú liečbu. U pacientov liečených akýmkoľvek antipsychotikom vrátane Olanzapinu Apotex by mali byť
sledované príznaky a symptómy hyperglykémie (akými sú napríklad polydipsia, polyúria, polyfágia
a slabosť) a pacienti s diabetom a pacienti s rizikovými faktormi pre vývoj diabetu by mali byť pravidelne sledovaní kvôli moţnému zhoršovaniu sa glukózovej regulácie. Hmotnosť sa má sledovať
pravidelne.

Zmeny lipidov
Neţiaduce zmeny lipidov sa pozorovali u pacientov liečených olanzapínom v placebom
kontrolovaných klinických štúdiách (pozri časť 4.8). Zmeny lipidov sa majú liečiť tak, ako je to klinicky vhodné, najmä u pacientov s dyslipidémiou a u pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj porúch lipidového spektra. U pacientov liečených akýmkoľvek antipsychotikom vrátane Olanzapinu Apotex by mali byť pravidelne sledované lipidy s vyuţitím zavedených smerníc pre antipsychotickú liečbu.

 Anticholi nergný  účinok
Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergný účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky
výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďţe sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbeţnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.

 Funkcia peče ne
Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových transamináz, alanín transferázy (ALT) a aspartáttransferázy (AST). Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou

pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. V prípade vyššej hladiny ALT a/alebo AST počas liečby, je potrebné hladinu sledovať a zváţiť zníţenie dávok. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene), musí sa liečba olanzapínom ukončiť.

Neutropénia
Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníţeným počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek
dôvodu, u pacientov uţívajúcich lieky, o ktorých je známe, ţe spôsobujú neutropéniu, u pacientov s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene
spôsobeným súbeţným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou a u pacientov
s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbeţnom uţívaní olanzapínu a valproátu (pozri časť 4.8).

 Ukonč eni e  l ieč by
Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo (< 0,01 %) hlásené akútne príznaky
ako potenie, nespavosť, trasenie, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.

QT interval
V klinických štúdiách bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺţenie QTc intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥ 500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF< 500 msec) menej časté (0,1 % aţ 1 %), bez signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. Tak ako u ostatných antipsychotík, je však potrebná opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom predlţujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným
syndrómom predĺţeného QT, s kongestívnou srdcovou nedostatočnosťou, hypertrofiou srdca,
hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.

Tromboembólia
Časová súvislosť liečby olanzapínom a venóznej tromboembólie (VTE) bola hlásená veľmi zriedkavo
(  0,01 %). Príčinná súvislosť medzi výskytom venóznej tromboembólie a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďţe sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory venóznej tromboembólie, je nutné brať do úvahy všetky moţné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.

 Cel kový úči nok na CNS
Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbeţnom uţívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretoţe pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môţe olanzapín antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.

Záchvaty
Olanzapín sa má pouţívať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú vystavení faktorom, ktoré môţu zniţovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli záchvaty hlásené zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.

Tardívna dyskinéza
V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často
spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom uţívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zváţiť zníţenie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môţu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.

Posturálna hypotenzia
V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia.
U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať
krvný tlak.

 Náhl a srdc ová s mrť
V postmarketingovom sledovaní olanzapínu boli nahlásené prípady náhlej srdcovej smrti u pacientov liečených olanzapínom. V retrospektívnej observačnej kohortnej štúdii bolo riziko predpokladanej náhlej srdcovej smrti u pacientov liečených olanzapínom pribliţne dvojnásobné oproti pacientom,
ktorí neuţívali antipsychotiká. V danej štúdii bolo riziko pri pouţití olanzapínu porovnateľné s rizikom
pouţitia atypických antipsychotík spojených do jednej analýzy.

 Použí vanie u detí a mladistvých do 18 rokov
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých. Štúdie s pacientami vo veku 13-17 rokov preukázali rozličné neţiaduce reakcie, vrátane zvýšenia telesnej hmotnosti, zmien metabolických parametrov a zvýšenia hladín prolaktínu. Dlhodobé výsledky súvisiace s týmito udalosťami neboli skúmané a teda nie sú známe (pozri časti 4.8 a 5.1).

Laktóza
Filmom obalené tablety Olanzapin Apotex obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými
problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej
malabsorpcie nesmú uţívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

 M ožné i nt erak ci e ovplyv ňujúce  ol anzapí n
Vzhľadom na fakt, ţe olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré špecificky
indukujú alebo inhibujú tento izoenzým, môţu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.

Indukcia CYP1A2
Fajčenie a karbamazepín môţu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môţe následne viesť ku zníţeniu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a v nevyhnutných prípadoch je moţné zváţiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri
časť 4.2).

Inhibícia CYP1A2
Preukázalo sa, ţe fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54 % u ţien nefajčiarok a 77 % u muţov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC) olanzapínu bolo 52 % u ţien nefajčiarok a 108 % u muţov fajčiarov. U pacientov uţívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zváţiť zníţenie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri zahájení liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zváţiť zníţenie dávok olanzapínu.

 Zníž eni e  bi ol ogi ckej  dostupnosti
Aktívne uhlie zniţuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50 aţ 60 %, preto sa
má uţívať minimálne 2 hodiny pred, resp. po podaní olanzapínu.

Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo
cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.

 M ožné ov pl yvneni e úči nku inýc h  l i ekov  ol anzapínom
Olanzapín môţe antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.

Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto ţiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevaţne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).

Olanzapín nevykazoval ţiadnu interakciu so súbeţne podávaným lítiom alebo biperidenom.

Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, ţe by pri zahájení prídavnej medikácie olanzapínom bola poţadovaná úprava dávkovania valproátu.

 Všeobecná CNS akt ivit a
Opatrnosť je potrebná u pacientov konzumujúcich alkohol alebo uţívajúcich lieky, ktoré môţu spôsobiť depresiu centrálneho nervového systému.
Súbeţné uţívanie olanzapínu s antiparkinsonikami u pacientov s Parkinsonovou chorobou
a demenciou sa neodporúča (pozri časť 4.4).

QTc interval
Opatrnosť je potrebná, ak sa olanzapín podáva súbeţne s liekmi, ktoré predlţujú QTc interval (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

U gravidných ţien sa nevykonali ţiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovania svojich lekárov vtedy, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši moţné riziko pre plod.

Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené neţiaduce udalosti ako trasenie, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré uţívali olanzapín v treťom trimestri.

V štúdii sa u zdravých dojčiacich ţien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná
expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnováţnom stave bola odhadnutá na 1,8 % z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg).
Pacientky je potrebné poučiť o tom, ţe počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa ţiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môţe spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.

4.8 Neţiaduce účinky

Dospelí
Najčastejšie hlásené neţiaduce reakcie (pozorované u ≥ 1 % pacientov) spojené s uţívaním olanzapínu v klinických štúdiách boli ospalosť, nárast telesnej hmotnosti, eozinofília, zvýšenie hladiny prolaktínu, cholesterolu, glukózy a triglyceridov (pozri časť 4.4), glukozúria, zvýšená chuť do jedla, závrat, akatízia, parkinsonizmus (pozri časť 4.4), dyskinéza, ortostatická hypotenzia, anticholinergné účinky, prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (pozri časť 4.4), vyráţka, asténia, únava a edém.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené neţiaduce reakcie a laboratórne vyšetrenia získané zo spontánnych hlásení a z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú neţiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závaţnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne:
Veľmi časté (  1/10), časté (≥ 1/100 aţ < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 aţ < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 aţ < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému
	Eozinofília	Leukopénia Neutropénia	Trombocytopénia

V eľmi časté	Č asté	Menej časté	N eznáme
P oruchy imunitného systému
			Alergická reakcia
P oruchy metabolizmu a výţivy
Zvýšenie telesnej hmotnosti1	Zvýšené hladiny cholesterolu2,3 Zvýšené hladiny glukózy 4 Zvýšené hladiny triglyceridov2,5 Glukozúria Zvýšená chuť do jedla		Vznik alebo exacerbácia diabetu príleţitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, vrátane niekoľkých fatálnych prípadov (pozri časť 4.4) Hypotermia
P oruchy nervového systému
Ospalosť	Závrat Akatízia6 Parkinsonizmus6 Dyskinéza6		Záchvaty, pričom väčšinou bol hlásený ich výskyt v anamnéze alebo rizikové faktory pre ich vznik Neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.4) Dystónia (vrátane kruhových pohybov očných gúľ) Tardívna dyskinéza Symptómy z vysadenia7
P oruchy srdca a srdcovej činnosti
		Bradykardia Predĺţenie QTc (pozri časť 4.4)	Ventrikulárna tachykardia/fibrilácia, náhle úmrtie (pozri časť 4.4)
P oruchy ciev
	Ortostatická hypotenzia		Tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a hlbokej ţilovej trombózy)
P oruchy gastrointestinálneho traktu
	Mierne, prechodné anticholinergné účinky vrátane zápchy a sucha v ústach		Pankreatitída
P oruchy pečene a ţlčových ciest
	Prechodné, asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (ALT, AST), hlavne na začiatku liečby (pozri časť 4.4)		Hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia)
P oruchy koţe a podkoţného tkaniva
	Vyráţka	Fotosenzitívna reakcia Alopécia
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
			Rabdomyolýza

V eľmi časté	Č asté	Menej časté	N eznáme
P oruchy obličiek a močovej sústavy
		Inkontinencia moču	Oneskorené močenie
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov
			Priapizmus
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
	Asténia Únava Edém
L aboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšené hladiny prolaktínu8		Vysoká kreatinín fosfokináza Zvýšený celkový bilirubín	Zvýšená alkalická fosfatáza

1 Klinicky signifikantný nárast telesnej hmotnosti sa pozoroval vo všetkých kategóriách východiskovej
hodnoty indexu telesnej hmotnosti (Body Mass Index – BMI). Po krátkodobej liečbe (medián trvania
47 dní) bol nárast telesnej hmotnosti ≥ 7 % pôvodnej telesnej hmotnosti veľmi častý (22,2 %), ≥ 15 % častý (4,2 %) a ≥ 25 % menej častý (0,8 %). Zvýšenie telesnej hmotnosti o ≥ 7 %, ≥ 15 % a ≥ 25 % pôvodnej telesnej hmotnosti bolo veľmi časté (64,4 %, 31,7 % a 12,3 %) u pacientov s dlhodobou expozíciou (minimálne 48 týţdňov).

2 Priemerné zvýšenia lipidových hodnôt nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy)
boli vyššie u pacientov bez predtým dokázanej lipidovej dysregulácie.

3 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 5,17 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 6,2 mmol/l). Zmeny celkového cholesterolu nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 6,2 mmol/l) boli veľmi časté.

4 Pozorované pri normálnych východiskových hladinách nalačno (< 5,56 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 7 mmol/l). Zmeny glukózy nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,56 -
< 7 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 7 mmol/l) boli veľmi časté.

5 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 1,69 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 2,26 mmol/l). Zmeny triglyceridov nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 2,26 mmol/l) boli veľmi časté.

6
V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom
početne vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov uţívajúcich olanzapín bola, v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie
a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je moţné v súčasnosti dôjsť k záveru, či
olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové
syndrómy.

7 Akútne symptómy, ako sú potenie, nespavosť, tremor, úzkosť, nauzea a vracanie, boli hlásené po
náhlom skončení liečby olanzapínom.

8 V klinických štúdiách trvajúcich do 12 týţdňov prekročili koncentrácie plazmatického prolaktínu hornú hranicu normálneho rozmedzia u pribliţne 30 % pacientov liečených olanzapínom s normálnou počiatočnou hladinou prolaktínu. U väčšiny týchto pacientov boli zvýšenia väčšinou mierne a ostali pod dvojnásobkom hornej hranice normálneho rozmedzia. U pacientov so schizofréniou priemerné zmeny prolaktínovej hladiny klesali s pokračujúcou liečbou, zatiaľ čo priemerné nárasty sa pozorovali u pacientov s inými diagnózami. Priemerné zmeny boli malé. Vo všeobecnosti sa u pacientov liečených olanzapínom zriedkavo objavili moţné súvisiace klinické prejavy spojené s prsníkmi
a menštruáciou (napr.: amenorea, zväčšenie prsníkov, galaktorea u ţien a gynekomastia / zväčšenie

prsníkov u muţov). Často sa pozorovali moţné súvisiace neţiaduce reakcie spojené so sexuálnou
funkciou (napr.: erektilná disfunkcia u muţov a zníţené libido u obidvoch pohlaví).

 Dl hodobá ex pozí ci a (aspoň 48 t ýždňov )
Pomer pacientov, u ktorých sa vyskytli neţiaduce, klinicky signifikantné zmeny týkajúce sa hmotnostného prírastku, glukózy, celkového/LDL/HDL cholesterolu alebo triglyceridov sa časom
zvýšil. U dospelých pacientov, ktorí absolvovali 9-12 mesačnú terapiu, sa rýchlosť zvýšenia
priemernej hladiny krvnej glukózy spomalila pribliţne po 4 aţ 6 mesiacoch.

 Ďal šie i nf ormácie o  zvl ášt nyc h popul áci ách
V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní
s placebom vyššia incidencia úmrtí a cerebrovaskulárnych neţiaducich reakcií (pozri tieţ časť 4.4).
Veľmi časté neţiaduce reakcie pri uţívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové
halucinácie a inkontinencia moču.

V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.

V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1 %; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbeţné podanie olanzapínu s lítiom alebo valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (  10 %) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči. Počas liečby olanzapínom
v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týţdňov) k nárastu telesnej
hmotnosti o  7 % v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 17,4 % pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o  7 % v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9 % pacientov.

Deti a mladiství
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých pacientov do 18 rokov.
Hoci sa neuskutočnili ţiadne klinické štúdie porovnávajúce mladistvých pacientov s dospelými, údaje získané zo štúdií s mladistvými pacientmi boli porovnané s údajmi získanými zo štúdií s dospelými pacientami.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené neţiaduce reakcie hlásené s vyššou frekvenciou u mladistvých pacientov (vo veku 13 – 17 rokov) ako u dospelých pacientov alebo neţiaduce reakcie, ktoré boli zistené len počas krátkodobých klinických štúdií u mladistvých pacientov. Zdá sa, ţe klinicky významný prírastok na hmotnosti (≥ 7 %) sa vyskytuje častejšie u mladistvých v porovnaní
s dospelými pri porovnateľných expozíciách. Výška hmotnostného prírastku a pomer adolescentných pacientov, u ktorých bol klinicky signifikantný hmotnostný prírastok, bol vyšší pri dlhodobej expozícii (aspoň 24 týţdňov) ako pri krátkodobej expozícii.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú neţiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej
závaţnosti.
Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (  1/10), časté (≥ 1/100 aţ < 1/10).

Poruchy metabolizmu a výţivy Veľmi časté: Hmotnostný prírastok9, zvýšená hladina triglyceridov10, zvýšená chuť do jedla. Časté: Zvýšená hladina cholesterolu11

Poruchy nervového systému Veľmi časté: Útlm (vrátane: hypersomnie, letargie, somnolencie).

Gastrointestinálne poruchy Časté: Suchosť v ústach.

Poruchy pečene a ţlčových ciest

Veľmi časté: Zvýšenie pečeňových transamináz (ALT/AST; pozri časť 4.4).
Vyšetrenia
Veľmi časté: Zníţenie celkového bilirubínu, zvýšenie GMT, zvýšenie plazmatickej hladiny
prolaktínu12.

9 Po krátkodobej liečbe (medián trvania 22 dní) sa nárast hmotnosti o ≥ 7 % v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou (kg) vyskytoval veľmi často (40,6 %), o ≥ 15 % v porovnaní s počiatočnou
telesnou hmotnosťou často (7,1 %) a ≥ 25 % často (2,5 %). Pri dlhodobej expozícii (aspoň 24 týţdňov)
89,4 % pribralo ≥ 7 %, 55,3 % pribralo ≥ 15 % a 29,1 % pribralo ≥ 25 % pôvodnej telesnej hmotnosti.

10 Pozorované pri normálnych počiatočných hladinách nalačno (< 1,016 mmol/l), ktoré sa zvýšili na
≥ 1,467 mmol/l a zmeny triglyceridov nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 1,016 mmol/l -
< 1,467 mmol/l) na ≥ 1,467 mmol/l.

11 Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z normálnej počiatočnej hodnoty (< 4,39 mmol/l) na
≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali často. Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) na ≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali veľmi často.

12 Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu bolo hlásené u 47,4 % mladistvých pacientov.

4.9 Predávkovanie

Príznaky a symptómy
Medzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt 10 %) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a niţší stupeň vedomia od útlmu aţ po kómu.

K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, moţný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (  2 % prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli uţ po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané preţitie po akútnom predávkovaní dávkou pribliţne 2 g perorálneho olanzapínu.

 Lie čba  predávk ovani a
Pre olanzapín neexistuje ţiadne špecifické antidotum. Neodporúča sa vyvolávanie vracania. Môţu byť indikované štandardné postupy pouţívané pri liečbe predávkovania (tj. výplach ţalúdka, podanie aktívneho uhlia). Ukázalo sa, ţe súbeţné podanie aktívneho uhlia zniţuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50-60 %.

Podľa klinického stavu je potrebné zahájiť symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie, cirkulačného šoku a podpory respiračných funkcií. Nepouţívajte adrenalín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na  -receptoroch, keďţe beta stimulácia môţe viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike moţných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť aţ do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antipsychotiká: diazepíny, oxazepíny a tiazepíny. ATC kód: N05AH03. Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil
farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.

V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; 100 nM) –
k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergným

muskarínovým M1-M5; α1-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu
k serotonínovým 5HT2 receptorom neţ k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, ţe olanzapín selektívne zniţuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín zniţoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.

V štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou (10 mg) a sledovaním pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u zdravých dobrovoľníkov obsadzoval olanzapín viac 5HT2A receptory ako dopamínové D2 receptory. Navyše, v zobrazovacej štúdii SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) bola miera obsadzovania D2 receptorov u schizofrenických pacientov odpovedajúcich na olanzapín niţšia ako u pacientov odpovedajúcich na iné antipsychotiká a risperidón, zatiaľ čo
u pacientov odpovedajúcich na klozapín bola porovnateľná.

V dvoch z dvoch placebo kontrolovaných a dvoch z troch porovnávacích kontrolovaných štúdií s viac ako 2 900 schizofrenickými pacientami s pozitívnymi i negatívnymi symptómami vykazoval olanzapín štatisticky významne väčšie zlepšenie ako u negatívnych, tak aj u pozitívnych symptómov.

V medzinárodnej, dvojito zaslepenej, porovnávacej štúdii zahŕňajúcej 1 481 pacientov so schizofréniou, schizoafektívnymi a príbuznými poruchami a s rôznymi stupňami pridruţených depresívnych symptómov (priemerné východiskové skóre 16,6 škály MADRS /the
Montgomery-Asberg Depression Rating Scale/) preukázala prospektívna sekundárna analýza zmenu skóre od východiskovej po konečnú hodnotu štatisticky významné zlepšenie (p=0,001) v prospech olanzapínu
(-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).

U pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy preukázal olanzapín v zníţení manických symptómov za 3 týţdne vyššiu účinnosť ako placebo a valproát semisodium (divalproex). Olanzapín taktieţ preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom v zmysle podielu pacientov
v symptomatickej remisii mánie a depresie po 6 a 12 týţdňoch. V štúdii kombinovanej terapie
u pacientov liečených lítiom alebo valproátom po dobu minimálne 2 týţdne viedlo pridanie olanzapínu v dávke 10 mg (v kombinácii s lítiom alebo valproátom) ku väčšej redukcii symptómov mánie ako
tomu bolo pri liečbe lítiom alebo valproátom v rámci monoterapie za 6 týţdňov.

V 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe olanzapínom a boli potom randomizovaní na uţívanie olanzapínu alebo placeba, preukázal olanzapín voči placebu v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky významnú nadradenosť. Olanzapín taktieţ vykázal v porovnaní s placebom štatisticky významnú výhodu buď z hľadiska prevencie rekurencie mánie alebo prevencie rekurencie depresie.

V druhej 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe kombináciou olanzapínu a lítia a boli potom randomizovaní na uţívanie samotného olanzapínu alebo lítia, nebol olanzapín v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky podradený voči lítiu (olanzapín 30,0 %, lítium 38,3 %; p = 0,055).

V 18-mesačnej štúdii s kombinovanou terapiou u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou, ktorí boli stabilizovaní pri liečbe olanzapínom spolu so stabilizátorom nálady (lítium alebo valproát), nebola dlhodobá kombinovaná terapia olanzapínom spolu s lítiom alebo valproátom štatisticky významne superiorná voči liečbe samotným lítiom alebo valproátom v predĺţení doby do rekurencie bipolárnej poruchy definovanej podľa syndrómových (diagnostických) kritérií.

Deti a dospievajúci
Skúsenosti s mladistvými (vo veku 13 aţ 17 rokov) sú obmedzené na údaje o krátkodobej účinnosti

v prípade schizofrénie (6 týţdňov) a mánie v súvislosti s bipolárnou poruchou I (3 týţdne), ktoré zahŕňali menej ako 200 mladistvých. Olanzapín sa podával vo flexibilnej dávke od 2,5 mg aţ do 20 mg denne. Počas liečby olanzapínom sa zvýšila hmotnosť u mladistvých podstatne viac ako
u dospelých. Rozsah zmien celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridov a prolaktínu nalačno (pozri časť 4.4 a 4.8) bol väčší u mladistvých ako u dospelých. Nie sú k dispozícii údaje o pretrvávaní účinku a údaje o dlhodobej bezpečnosti sú obmedzené (pozri časti 4.4 a 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Olanzapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie za 5 aţ 8 hodín. Vstrebávanie nie je ovplyvnené jedlom. Absolútna perorálna biologická dostupnosť vo vzťahu k intravenóznemu podaniu nebola stanovená.

Olanzapín sa metabolizuje v pečeni konjugáciou a oxidáciou. Hlavným metabolitom v obehu je
10-N-glukuronid, ktorý neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochrómy P450-CYP1A2
a P450-CYP2D6 prispievajú k tvorbe metabolitov N-desmetylu a 2-hydroxymetylu, vykazujúcich in vivo významne niţšiu farmakologickú aktivitu ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevaţná
časť famakologickej aktivity je spôsobená pôvodným olanzapínom. Po perorálnom podaní, priemerný
terminálny polčas vylučovania olanzapínu sa u zdravých jedincov líšil podľa veku a pohlavia.

U zdravých starších jedincov (nad 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími jedincami priemerný polčas vylučovania predĺţil (51,8 oproti 33,8 hod) a klírens sa zníţil (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetické odchýlky pozorované u starších jedincov sú v medziach odchýlok mladších jedincov. U 44 schizofrenických pacientov starších ako 65 rokov sa pri dávkach 5-20 mg/deň nepozoroval zvýšený výskyt neţiaducich účinkov.

Priemerný polčas vylučovania u ţien sa oproti muţom predĺţil (36,7 oproti 32,3 hod) a klírens sa zníţil (18,9 oproti 27,3 l/hod). Napriek tomu vykazoval olanzapín (5-20 mg) porovnateľný bezpečnostný profil tak u ţien (n=467) ako aj u muţov (n=869).

U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) v porovnaní so zdravými jedincami nespôsobovala významný rozdiel priemerného polčasu eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) alebo klírensu (21,2 oproti 25,0 l/hod). Štúdia rovnováhy ukázala, ţe pribliţne 57 % olanzapínu označeného rádioaktívnym izotopom sa vylučuje do moča vo forme metabolitov.

U fajčiarov s miernym poškodením pečene, v porovnaní so zdravými nefajčiarmi, sa priemerný polčas vylučovania (39,3 hod) predĺţil a klírens (18,0 l/hod) sa zníţil (48,8 hod resp. 14,1 l/hod).

U nefajčiarov oproti fajčiarom (ţeny i muţi) sa priemerný polčas vylučovania predĺţil (38,6 oproti
30,4 hod) a klírens zníţil (18,6 oproti 27,7 l/hod).

Plazmatický klírens olanzapínu je niţší u starších ako u mladších jedincov, u ţien ako u muţov
a u nefajčiarov oproti fajčiarom. Avšak závaţnosť vplyvu veku, pohlavia alebo fajčenia na klírens
a polčas vylučovania olanzapínu sú malé v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.

V klinickej štúdii neboli ţiadne rozdiely farmakokinetických parametrov medzi belochmi, Japoncami
a Číňanmi.

Pri plazmatickej koncentrácii 7 aţ pribliţne 1 000 ng/ml sa olanzapín viaţe pribliţne z 93 % na
plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumíny a α1-kyslý-glykoproteín.

Deti a dospievajúci
Mladiství (vek 13 aţ 17 rokov): Farmakokinetika olanzapínu je podobná u mladistvých a dospelých. V klinických štúdiách bola priemerná expozícia olanzapínu pribliţne o 27 % vyššia u mladistvých. Demografické rozdiely medzi mladistvými a dospelými zahŕňali niţšiu priemernú telesnú hmotnosť
a menší počet fajčiarov medzi mladistvými. Tieto faktory moţno prispeli k vyššej priemernej expozícii pozorovanej u mladistvých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita (po jednorazovom podaní)
Príznaky toxicity po perorálnom podaní hlodavcom obsahovali silnú neuroleptickú zloţku:
hypoaktivitu, kómu, trasenie, klonické kŕče, slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Stredná letálna dávka u myší bola 210 mg/kg a u krýs 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorazovú dávku aţ do 100 mg/kg
s nulovou mortalitou. Medzi klinické príznaky patril útlm, ataxia, trasenie, zrýchlený pulz, sťaţené
dýchanie, mióza a anorexia. U opíc vyvolala jednorazová perorálna dávka do 100 mg/kg vyčerpanosť
a vyššie dávky čiastočné bezvedomie.

Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov
a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula tolerancia. Pri vysokých dávkach poklesli parametre rastu. Reverzibilné účinky spojené so zvýšenou hladinou prolaktínu u krýs zahŕňali pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické zmeny vaginálneho epitelu a prsných ţliaz.

Hematologická toxicita
U všetkých druhov boli pozorované účinky na hematologické ukazovatele, vrátane na dávke závislom poklese počtu leukocytov v krvi u myší a nešpecifickom poklese leukocytov v krvi u krýs; cytotoxický
účinok na kostnú dreň sa však nedokázal. U niekoľkých psov, ktorým sa podávalo 8 alebo
10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12- aţ 15-krát vyššia neţ pri podaní dávky
12 mg človeku), sa vyvinula reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia. U psov
s cytopéniou sa nepozorovali ţiadne nepriaznivé účinky na progenitorové a proliferujúce bunky kostnej drene.

 Reprodukč ná  t oxi ci t a
Olanzapín nemá ţiadne teratogénne účinky. U samcov potkanov sa pozoroval pokles libida ako dôsledok sedácie. Estrálne cykly boli ovplyvnené dávkou 1,1 mg/kg (čo je 3-násobok maximálnej
dávky u človeka) a reprodukčné parametre boli u potkanov ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (čo je
9-násobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov, ktorým sa podával olanzapín, sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja a prechodný pokles aktivity.

Mutagenita
Olanzapín nemal mutanogénne ani klastogénne účinky v ţiadnom zo štandardných testov, vrátane
testov bakteriálnych mutácií in vivo a in vitro testov na cicavcoch.

Karcinogenita
Na základe výsledkov štúdií na myšiach a potkanoch sa zistilo, ţe olanzapín nie je karcinogénny.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tabliet Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Kukuričný škrob Magnéziumstearát

Obal tabliet Mypromelóza Hydroxypropylcelulóza Makrogol 8000
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas pouţiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyţaduje ţiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkové/hliníkové blistrové balenia po 28 a 56 filmom obalených tabletách v škatuli. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Ţiadne zvláštne poţiadavky.



7. DRŢITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Apotex Europe B.V. Darwinweg 20
2333 CR Leiden
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŢENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Olanzapin Apotex 7,5 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŢENIE

Kaţdá filmom obalená tableta obsahuje 7,5 mg olanzapínu.

Pomocná látka: Kaţdá filmom obalená tableta obsahuje 189,50 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Biele, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety s vyrytým nápisom „APO“ na jednej strane a „OLA“ nad hodnotou „7.5“ na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Dospelí
Olanzapín je indikovaný na liečbu schizofrénie.

Olanzapín je účinný pri udrţaní klinického zlepšenia počas pokračujúcej terapie u pacientov, ktorí na začiatku liečby odpovedali zlepšením.

Olanzapín je indikovaný na liečbu stredne ťaţkých aţ ťaţkých manických epizód.

Olanzapín je indikovaný na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou, u ktorých liečba manickej epizódy olanzapínom bola účinná (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí
Schizofrénia: Odporúčaná počiatočná dávka olanzapínu je 10 mg/deň.

Manická epizóda: Počiatočná dávka je 15 mg v jednej dávke denne v monoterapii alebo 10 mg denne pri kombinovanej terapii (pozri časť 5.1).

Prevencia rekurencie bipolárnej poruchy: Odporúčaná počiatočná dávka je 10 mg/deň. U pacientov, ktorí boli v manickej epizóde liečení olanzapínom, pokračujte pre prevenciu rekurencie v terapii rovnakou dávkou. Pokiaľ sa objaví nová manická, zmiešaná alebo depresívna epizóda, liečba olanzapínom má pokračovať (s optimalizáciou dávky podľa potreby) s prídavnou terapiou príznakov poruchy nálady podľa klinickej indikácie.

V priebehu liečby schizofrénie, manických epizód a prevencie rekurencie bipolárnej poruchy môţe byť denné dávkovanie následne prispôsobované na základe individuálneho klinického stavu
v rozmedzí 5-20 mg/deň. Zvýšenie na vyššiu ako odporúčanú počiatočnú dávku sa odporúča len po
patričnom opätovnom klinickom zhodnotení a nemalo by sa spravidla objaviť v intervaloch kratších
ako 24 hodín.


30

Olanzapín sa môţe podávať bez ohľadu na jedlo, pretoţe absorpcia nie je ovplyvňovaná potravou. Pri vysadzovaní olanzapínu sa má zváţiť postupné zniţovanie dávky.

Deti a mladiství
Olanzapín sa neodporúča pouţívať u detí a mladistvých vo veku do 18 rokov kvôli nedostatočným
údajom o bezpečnosti a účinnosti. Vyšší stupeň prírastku na hmotnosti, zmien lipidov a prolaktínu boli hlásené v krátkodobých štúdiách u adolescentných pacientov v porovnaní so štúdiami s dospelými pacientmi (pozri časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).

 St arší
Podanie niţšej počiatočnej dávky (5 mg/deň) nie je zvyčajne indikované, avšak má sa zváţiť
u pacientov vo veku 65 rokov a viac, ak to ich klinický stav vyţaduje (pozri časť 4.4).

 Poškodeni e  f unkci e obl iči ek  a/ alebo peč ene
U týchto pacientov je vhodné zváţiť niţšiu počiatočnú dávku (5 mg). V prípade mierneho poškodenia pečene (cirhóza, Child-Pugh trieda A alebo B) má byť počiatočná dávka 5 mg a zvyšovať sa má len
s opatrnosťou.

Pohlavie
Ţenám, v porovnaní s muţmi, nie je zvyčajne nutné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.

 Fajči ari
Nefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku
a dávkovacie rozpätie.

Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý môţe spomaľovať metabolizmus (ţenské pohlavie, vyšší vek, nefajčenie) sa má zváţiť zníţenie počiatočnej dávky.
Zvyšovanie dávky u týchto osôb, ak je indikované, musí byť opatrné.

(Pozri časti 4.5 a 5.2)

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Pacienti so známym rizikom glaukómu s úzkym uhlom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri pouţívaní

Počas antipsychotickej liečby môţe trvať niekoľko dní aţ týţdňov, kým dôjde k zlepšeniu klinického
stavu pacienta V tomto období musia byť pacienti podrobení starostlivej kontrole.

Psychóza súvisiaca s demenciou a/alebo poruchy správania
Olanzapín nie je schválený na liečbu psychózy súvisiacej s demenciou a/alebo porúch správania a jeho
podávanie tejto skupine pacientov sa neodporúča z dôvodu zvýšenej mortality a rizika cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných klinických štúdiách (trvanie 6-12 týţdňov)
u starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami
správania bola u pacientov liečených olanzapínom 2-násobná incidencia úmrtia v porovnaní
s pacientami uţívajúcimi placebo (3,5 % vs. 1,5 %). Vyššia incidencia úmrtia nesúvisela s dávkou olanzapínu (priemerná denná dávka 4,4 mg) alebo s dĺţkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môţu
podieľať na zvýšenej mortalite u tejto skupiny pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia, malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenia (napr. pneumónia s alebo bez aspirácie) alebo súčasné
uţívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených olanzapínom v porovnaní s pacientami uţívajúcimi placebo bola však od týchto rizikových faktorov nezávislá.

V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne neţiaduce príhody (CVAE napr. mozgová poráţka, tranzitórny ischemický atak), vrátane úmrtí. U pacientov liečených olanzapínom

bol v porovnaní s pacientami uţívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3 % vs. 0,4 %). U všetkých pacientov liečených olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla cerebrovaskulárna príhoda, boli uţ predtým prítomné rizikové faktory. Vek > 75 rokov
a vaskulárna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou
olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.

Parkinsonova choroba
Neodporúča sa pouţitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických štúdiách boli veľmi často a s vyššou
frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri
časť 4.8), pričom olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najniţšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa uváţenia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.

Neuroleptický malígny syndróm (NMS)
NMS je potenciálne ţivot ohrozujúci stav, ktorý sa objavil v súvislosti s podávaním antipsychotík.
Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej instability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová dysrytmia). Ďalšími príznakmi môţu byť zvýšená hladina kreatínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú znaky a príznaky, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.

Hyperglykémia a diabetes
Zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo exacerbácia preexistujúceho diabetu, príleţitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom.
Odporúča sa príslušné klinické monitorovanie s vyuţitím zavedených smerníc pre antipsychotickú liečbu. U pacientov liečených akýmkoľvek antipsychotikom vrátane Olanzapinu Apotex by mali byť
sledované príznaky a symptómy hyperglykémie (akými sú napríklad polydipsia, polyúria, polyfágia
a slabosť) a pacienti s diabetom a pacienti s rizikovými faktormi pre vývoj diabetu by mali byť pravidelne sledovaní kvôli moţnému zhoršovaniu sa glukózovej regulácie. Hmotnosť sa má sledovať
pravidelne.

Zmeny lipidov
Neţiaduce zmeny lipidov sa pozorovali u pacientov liečených olanzapínom v placebom
kontrolovaných klinických štúdiách (pozri časť 4.8). Zmeny lipidov sa majú liečiť tak, ako je to klinicky vhodné, najmä u pacientov s dyslipidémiou a u pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj porúch lipidového spektra. U pacientov liečených akýmkoľvek antipsychotikom vrátane Olanzapinu Apotex by mali byť pravidelne sledované lipidy s vyuţitím zavedených smerníc pre antipsychotickú liečbu.

 Anticholi nergný  účinok
Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergný účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky
výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďţe sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbeţnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.

 Funkcia peče ne
Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových transamináz, alanín transferázy (ALT) a aspartáttransferázy (AST). Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou

pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. V prípade vyššej hladiny ALT a/alebo AST počas liečby, je potrebné hladinu sledovať a zváţiť zníţenie dávok. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene), musí sa liečba olanzapínom ukončiť.

Neutropénia
Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníţeným počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek
dôvodu, u pacientov uţívajúcich lieky, o ktorých je známe, ţe spôsobujú neutropéniu, u pacientov s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene
spôsobeným súbeţným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou a u pacientov
s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbeţnom uţívaní olanzapínu a valproátu (pozri časť 4.8).

 Ukonč eni e  l ieč by
Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo (< 0,01 %) hlásené akútne príznaky
ako potenie, nespavosť, trasenie, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.

QT interval
V klinických štúdiách bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺţenie QTc intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥ 500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF< 500 msec) menej časté (0,1 % aţ 1 %), bez signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. Tak ako u ostatných antipsychotík, je však potrebná opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom predlţujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným
syndrómom predĺţeného QT, s kongestívnou srdcovou nedostatočnosťou, hypertrofiou srdca,
hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.

Tromboembólia
Časová súvislosť liečby olanzapínom a venóznej tromboembólie (VTE) bola hlásená veľmi zriedkavo
(  0,01 %). Príčinná súvislosť medzi výskytom venóznej tromboembólie a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďţe sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory venóznej tromboembólie, je nutné brať do úvahy všetky moţné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.

 Cel kový úči nok na CNS
Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbeţnom uţívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretoţe pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môţe olanzapín antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.

Záchvaty
Olanzapín sa má pouţívať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú vystavení faktorom, ktoré môţu zniţovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli záchvaty hlásené zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.

Tardívna dyskinéza
V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často
spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom uţívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zváţiť zníţenie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môţu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.

Posturálna hypotenzia
V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia.
U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať
krvný tlak.

N áhl a srdc ová s mrť
V postmarketingovom sledovaní olanzapínu boli nahlásené prípady náhlej srdcovej smrti u pacientov liečených olanzapínom. V retrospektívnej observačnej kohortnej štúdii bolo riziko predpokladanej náhlej srdcovej smrti u pacientov liečených olanzapínom pribliţne dvojnásobné oproti pacientom,
ktorí neuţívali antipsychotiká. V danej štúdii bolo riziko pri pouţití olanzapínu porovnateľné s rizikom
pouţitia atypických antipsychotík spojených do jednej analýzy.

 Použí vanie u detí a mladistvých do 18 rokov
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých. Štúdie s pacientami vo veku 13-17 rokov preukázali rozličné neţiaduce reakcie, vrátane zvýšenia telesnej hmotnosti, zmien metabolických parametrov a zvýšenia hladín prolaktínu. Dlhodobé výsledky súvisiace s týmito udalosťami neboli skúmané a teda nie sú známe (pozri časti 4.8 a 5.1).

Laktóza
Filmom obalené tablety Olanzapin Apotex obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými
problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej
malabsorpcie nesmú uţívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

 M ožné i nt erak ci e ovplyv ňujúce  ol anzapí n
Vzhľadom na fakt, ţe olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré špecificky indukujú alebo inhibujú tento izoenzým, môţu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.

Indukcia CYP1A2
Fajčenie a karbamazepín môţu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môţe následne viesť ku zníţeniu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a v nevyhnutných prípadoch je moţné zváţiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri
časť 4.2).

Inhibícia CYP1A2
Preukázalo sa, ţe fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54 % u ţien nefajčiarok a 77 % u muţov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC) olanzapínu bolo 52 % u ţien nefajčiarok a 108 % u muţov fajčiarov. U pacientov uţívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zváţiť zníţenie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri zahájení liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zváţiť zníţenie dávok olanzapínu.

 Zníž eni e  bi ol ogi ckej  dostupnosti
Aktívne uhlie zniţuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50 aţ 60 %, preto sa
má uţívať minimálne 2 hodiny pred, resp. po podaní olanzapínu.

Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo
cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.

 M ožné ov pl yvneni e úči nku inýc h  l i ekov  ol anzapínom
Olanzapín môţe antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.

Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto ţiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevaţne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).

Olanzapín nevykazoval ţiadnu interakciu so súbeţne podávaným lítiom alebo biperidenom.

Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, ţe by pri zahájení prídavnej medikácie olanzapínom bola poţadovaná úprava dávkovania valproátu.

 Všeobecná CNS akt ivit a
Opatrnosť je potrebná u pacientov konzumujúcich alkohol alebo uţívajúcich lieky, ktoré môţu spôsobiť depresiu centrálneho nervového systému.
Súbeţné uţívanie olanzapínu s antiparkinsonikami u pacientov s Parkinsonovou chorobou
a demenciou sa neodporúča (pozri časť 4.4).

QTc interval
Opatrnosť je potrebná, ak sa olanzapín podáva súbeţne s liekmi, ktoré predlţujú QTc interval (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

U gravidných ţien sa nevykonali ţiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovania svojich lekárov vtedy, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši moţné riziko pre plod.

Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené neţiaduce udalosti ako trasenie, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré uţívali olanzapín v treťom trimestri.

V štúdii sa u zdravých dojčiacich ţien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná
expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnováţnom stave bola odhadnutá na 1,8 % z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg).
Pacientky je potrebné poučiť o tom, ţe počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa ţiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môţe spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.

4.8 Neţiaduce účinky

Dospelí
Najčastejšie hlásené neţiaduce reakcie (pozorované u ≥ 1 % pacientov) spojené s uţívaním olanzapínu v klinických štúdiách boli ospalosť, nárast telesnej hmotnosti, eozinofília, zvýšenie hladiny prolaktínu, cholesterolu, glukózy a triglyceridov (pozri časť 4.4), glukozúria, zvýšená chuť do jedla, závrat, akatízia, parkinsonizmus (pozri časť 4.4), dyskinéza, ortostatická hypotenzia, anticholinergné účinky, prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (pozri časť 4.4), vyráţka, asténia, únava a edém.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené neţiaduce reakcie a laboratórne vyšetrenia získané zo spontánnych hlásení a z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú neţiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závaţnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne:
Veľmi časté (  1/10), časté (≥ 1/100 aţ < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 aţ < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 aţ < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému
	Eozinofília	Leukopénia Neutropénia	Trombocytopénia

V eľmi časté	Č asté	Menej časté	N eznáme
P oruchy imunitného systému
			Alergická reakcia
P oruchy metabolizmu a výţivy
Zvýšenie telesnej hmotnosti1	Zvýšené hladiny cholesterolu2,3 Zvýšené hladiny glukózy 4 Zvýšené hladiny triglyceridov2,5 Glukozúria Zvýšená chuť do jedla		Vznik alebo exacerbácia diabetu príleţitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, vrátane niekoľkých fatálnych prípadov (pozri časť 4.4) Hypotermia
P oruchy nervového systému
Ospalosť	Závrat Akatízia6 Parkinsonizmus6 Dyskinéza6		Záchvaty, pričom väčšinou bol hlásený ich výskyt v anamnéze alebo rizikové faktory pre ich vznik Neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.4) Dystónia (vrátane kruhových pohybov očných gúľ) Tardívna dyskinéza Symptómy z vysadenia7
P oruchy srdca a srdcovej činnosti
		Bradykardia Predĺţenie QTc (pozri časť 4.4)	Ventrikulárna tachykardia/fibrilácia, náhle úmrtie (pozri časť 4.4)
P oruchy ciev
	Ortostatická hypotenzia		Tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a hlbokej ţilovej trombózy)
P oruchy gastrointestinálneho traktu
	Mierne, prechodné anticholinergné účinky vrátane zápchy a sucha v ústach		Pankreatitída
P oruchy pečene a ţlčových ciest
	Prechodné, asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (ALT, AST), hlavne na začiatku liečby (pozri časť 4.4)		Hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia)
P oruchy koţe a podkoţného tkaniva
	Vyráţka	Fotosenzitívna reakcia Alopécia
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
			Rabdomyolýza

V eľmi časté	Č asté	Menej časté	N eznáme
P oruchy obličiek a močovej sústavy
		Inkontinencia moču	Oneskorené močenie
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov
			Priapizmus
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
	Asténia Únava Edém
L aboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšené hladiny prolaktínu8		Vysoká kreatinín fosfokináza Zvýšený celkový bilirubín	Zvýšená alkalická fosfatáza

1 Klinicky signifikantný nárast telesnej hmotnosti sa pozoroval vo všetkých kategóriách východiskovej
hodnoty indexu telesnej hmotnosti (Body Mass Index – BMI). Po krátkodobej liečbe (medián trvania
47 dní) bol nárast telesnej hmotnosti ≥ 7 % pôvodnej telesnej hmotnosti veľmi častý (22,2 %), ≥ 15 % častý (4,2 %) a ≥ 25 % menej častý (0,8 %). Zvýšenie telesnej hmotnosti o ≥ 7 %, ≥ 15 % a ≥ 25 % pôvodnej telesnej hmotnosti bolo veľmi časté (64,4 %, 31,7 % a 12,3 %) u pacientov s dlhodobou expozíciou (minimálne 48 týţdňov).

2 Priemerné zvýšenia lipidových hodnôt nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy)
boli vyššie u pacientov bez predtým dokázanej lipidovej dysregulácie.

3 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 5,17 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 6,2 mmol/l). Zmeny celkového cholesterolu nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 6,2 mmol/l) boli veľmi časté.

4 Pozorované pri normálnych východiskových hladinách nalačno (< 5,56 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 7 mmol/l). Zmeny glukózy nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,56 -
< 7 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 7 mmol/l) boli veľmi časté.

5 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 1,69 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 2,26 mmol/l). Zmeny triglyceridov nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 2,26 mmol/l) boli veľmi časté.

6
V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom
početne vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov uţívajúcich olanzapín
bola, v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie
a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je moţné v súčasnosti dôjsť k záveru, či olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.

7 Akútne symptómy, ako sú potenie, nespavosť, tremor, úzkosť, nauzea a vracanie, boli hlásené po
náhlom skončení liečby olanzapínom.

8 V klinických štúdiách trvajúcich do 12 týţdňov prekročili koncentrácie plazmatického prolaktínu hornú hranicu normálneho rozmedzia u pribliţne 30 % pacientov liečených olanzapínom s normálnou počiatočnou hladinou prolaktínu. U väčšiny týchto pacientov boli zvýšenia väčšinou mierne a ostali pod dvojnásobkom hornej hranice normálneho rozmedzia. U pacientov so schizofréniou priemerné zmeny prolaktínovej hladiny klesali s pokračujúcou liečbou, zatiaľ čo priemerné nárasty sa pozorovali u pacientov s inými diagnózami. Priemerné zmeny boli malé. Vo všeobecnosti sa u pacientov liečených olanzapínom zriedkavo objavili moţné súvisiace klinické prejavy spojené s prsníkmi
a menštruáciou (napr.: amenorea, zväčšenie prsníkov, galaktorea u ţien a gynekomastia / zväčšenie

prsníkov u muţov). Často sa pozorovali moţné súvisiace neţiaduce reakcie spojené so sexuálnou
funkciou (napr.: erektilná disfunkcia u muţov a zníţené libido u obidvoch pohlaví).

 Dl hodobá ex pozí ci a (aspoň 48 t ýždňov )
Pomer pacientov, u ktorých sa vyskytli neţiaduce, klinicky signifikantné zmeny týkajúce sa hmotnostného prírastku, glukózy, celkového/LDL/HDL cholesterolu alebo triglyceridov sa časom
zvýšil. U dospelých pacientov, ktorí absolvovali 9-12 mesačnú terapiu, sa rýchlosť zvýšenia
priemernej hladiny krvnej glukózy spomalila pribliţne po 4 aţ 6 mesiacoch.

 Ďal šie i nf ormácie o  zvl ášt nyc h popul áci ách
V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní
s placebom vyššia incidencia úmrtí a cerebrovaskulárnych neţiaducich reakcií (pozri tieţ časť 4.4).
Veľmi časté neţiaduce reakcie pri uţívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové
halucinácie a inkontinencia moču.

V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.

V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1 %; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbeţné podanie olanzapínu s lítiom alebo valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (  10 %) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči. Počas liečby olanzapínom
v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týţdňov) k nárastu telesnej
hmotnosti o  7 % v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 17,4 % pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o  7 % v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9 % pacientov.

Deti a mladiství
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých pacientov do 18 rokov.
Hoci sa neuskutočnili ţiadne klinické štúdie porovnávajúce mladistvých pacientov s dospelými, údaje získané zo štúdií s mladistvými pacientmi boli porovnané s údajmi získanými zo štúdií s dospelými pacientami.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené neţiaduce reakcie hlásené s vyššou frekvenciou u mladistvých pacientov (vo veku 13 – 17 rokov) ako u dospelých pacientov alebo neţiaduce reakcie, ktoré boli zistené len počas krátkodobých klinických štúdií u mladistvých pacientov. Zdá sa, ţe klinicky významný prírastok na hmotnosti (≥ 7 %) sa vyskytuje častejšie u mladistvých v porovnaní
s dospelými pri porovnateľných expozíciách. Výška hmotnostného prírastku a pomer adolescentných pacientov, u ktorých bol klinicky signifikantný hmotnostný prírastok, bol vyšší pri dlhodobej expozícii (aspoň 24 týţdňov) ako pri krátkodobej expozícii.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú neţiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej
závaţnosti.
Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (  1/10), časté (≥ 1/100 aţ < 1/10).

Poruchy metabolizmu a výţivy Veľmi časté: Hmotnostný prírastok9, zvýšená hladina triglyceridov10, zvýšená chuť do jedla. Časté: Zvýšená hladina cholesterolu11

Poruchy nervového systému Veľmi časté: Útlm (vrátane: hypersomnie, letargie, somnolencie).

Gastrointestinálne poruchy Časté: Suchosť v ústach.

Poruchy pečene a ţlčových ciest

Veľmi časté: Zvýšenie pečeňových transamináz (ALT/AST; pozri časť 4.4).
Vyšetrenia
Veľmi časté: Zníţenie celkového bilirubínu, zvýšenie GMT, zvýšenie plazmatickej hladiny
prolaktínu12.

9 Po krátkodobej liečbe (medián trvania 22 dní) sa nárast hmotnosti o ≥ 7 % v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou (kg) vyskytoval veľmi často (40,6 %), o ≥ 15 % v porovnaní s počiatočnou
telesnou hmotnosťou často (7,1 %) a ≥ 25 % často (2,5 %). Pri dlhodobej expozícii (aspoň 24 týţdňov)
89,4 % pribralo ≥ 7 %, 55,3 % pribralo ≥ 15 % a 29,1 % pribralo ≥ 25 % pôvodnej telesnej hmotnosti.

10 Pozorované pri normálnych počiatočných hladinách nalačno (< 1,016 mmol/l), ktoré sa zvýšili na
≥ 1,467 mmol/l a zmeny triglyceridov nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 1,016 mmol/l -
< 1,467 mmol/l) na ≥ 1,467 mmol/l.

11 Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z normálnej počiatočnej hodnoty (< 4,39 mmol/l) na
≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali často. Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) na ≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali veľmi často.

12 Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu bolo hlásené u 47,4 % mladistvých pacientov.

4.9 Predávkovanie

Príznaky a symptómy
Medzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt 10 %) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a niţší stupeň vedomia od útlmu aţ po kómu.

K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, moţný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (  2 % prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli uţ po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané preţitie po akútnom predávkovaní dávkou pribliţne 2 g perorálneho olanzapínu.

 Lie čba  predávk ovani a
Pre olanzapín neexistuje ţiadne špecifické antidotum. Neodporúča sa vyvolávanie vracania. Môţu byť indikované štandardné postupy pouţívané pri liečbe predávkovania (tj. výplach ţalúdka, podanie aktívneho uhlia). Ukázalo sa, ţe súbeţné podanie aktívneho uhlia zniţuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50-60 %.

Podľa klinického stavu je potrebné zahájiť symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie, cirkulačného šoku a podpory respiračných funkcií. Nepouţívajte adrenalín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na  -receptoroch, keďţe beta stimulácia môţe viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike moţných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť aţ do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antipsychotiká: diazepíny, oxazepíny a tiazepíny. ATC kód: N05AH03. Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil
farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.

V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; 100 nM) –
k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergným

muskarínovým M1-M5; α1-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu
k serotonínovým 5HT2 receptorom neţ k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, ţe olanzapín selektívne zniţuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín zniţoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.

V štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou (10 mg) a sledovaním pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u zdravých dobrovoľníkov obsadzoval olanzapín viac 5HT2A receptory ako dopamínové D2 receptory. Navyše, v zobrazovacej štúdii SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) bola miera obsadzovania D2 receptorov u schizofrenických pacientov odpovedajúcich na olanzapín niţšia ako u pacientov odpovedajúcich na iné antipsychotiká a risperidón, zatiaľ čo
u pacientov odpovedajúcich na klozapín bola porovnateľná.

V dvoch z dvoch placebo kontrolovaných a dvoch z troch porovnávacích kontrolovaných štúdií s viac ako 2 900 schizofrenickými pacientami s pozitívnymi i negatívnymi symptómami vykazoval olanzapín štatisticky významne väčšie zlepšenie ako u negatívnych, tak aj u pozitívnych symptómov.

V medzinárodnej, dvojito zaslepenej, porovnávacej štúdii zahŕňajúcej 1 481 pacientov so schizofréniou, schizoafektívnymi a príbuznými poruchami a s rôznymi stupňami pridruţených depresívnych symptómov (priemerné východiskové skóre 16,6 škály MADRS /the
Montgomery-Asberg Depression Rating Scale/) preukázala prospektívna sekundárna analýza zmenu skóre od východiskovej po konečnú hodnotu štatisticky významné zlepšenie (p=0,001) v prospech olanzapínu
(-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).

U pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy preukázal olanzapín v zníţení manických symptómov za 3 týţdne vyššiu účinnosť ako placebo a valproát semisodium (divalproex). Olanzapín taktieţ preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom v zmysle podielu pacientov
v symptomatickej remisii mánie a depresie po 6 a 12 týţdňoch. V štúdii kombinovanej terapie
u pacientov liečených lítiom alebo valproátom po dobu minimálne 2 týţdne viedlo pridanie olanzapínu
v dávke 10 mg (v kombinácii s lítiom alebo valproátom) ku väčšej redukcii symptómov mánie ako tomu bolo pri liečbe lítiom alebo valproátom v rámci monoterapie za 6 týţdňov.

V 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe olanzapínom a boli potom randomizovaní na uţívanie olanzapínu alebo placeba, preukázal olanzapín voči placebu v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky významnú nadradenosť. Olanzapín taktieţ vykázal v porovnaní s placebom štatisticky významnú výhodu buď z hľadiska prevencie rekurencie mánie alebo prevencie rekurencie depresie.

V druhej 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe kombináciou olanzapínu a lítia a boli potom randomizovaní na uţívanie samotného olanzapínu alebo lítia, nebol olanzapín v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky podradený voči lítiu (olanzapín 30,0 %, lítium 38,3 %; p = 0,055).

V 18-mesačnej štúdii s kombinovanou terapiou u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou, ktorí boli stabilizovaní pri liečbe olanzapínom spolu so stabilizátorom nálady (lítium alebo valproát), nebola dlhodobá kombinovaná terapia olanzapínom spolu s lítiom alebo valproátom štatisticky významne superiorná voči liečbe samotným lítiom alebo valproátom v predĺţení doby do rekurencie bipolárnej poruchy definovanej podľa syndrómových (diagnostických) kritérií.

Deti a dospievajúci
Skúsenosti s mladistvými (vo veku 13 aţ 17 rokov) sú obmedzené na údaje o krátkodobej účinnosti

v prípade schizofrénie (6 týţdňov) a mánie v súvislosti s bipolárnou poruchou I (3 týţdne), ktoré zahŕňali menej ako 200 mladistvých. Olanzapín sa podával vo flexibilnej dávke od 2,5 mg aţ do 20 mg denne. Počas liečby olanzapínom sa zvýšila hmotnosť u mladistvých podstatne viac ako
u dospelých. Rozsah zmien celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridov a prolaktínu nalačno (pozri časť 4.4 a 4.8) bol väčší u mladistvých ako u dospelých. Nie sú k dispozícii údaje o pretrvávaní účinku a údaje o dlhodobej bezpečnosti sú obmedzené (pozri časti 4.4 a 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Olanzapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie za 5 aţ 8 hodín. Vstrebávanie nie je ovplyvnené jedlom. Absolútna perorálna biologická dostupnosť vo vzťahu k intravenóznemu podaniu nebola stanovená.

Olanzapín sa metabolizuje v pečeni konjugáciou a oxidáciou. Hlavným metabolitom v obehu je
10-N-glukuronid, ktorý neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochrómy P450-CYP1A2
a P450-CYP2D6 prispievajú k tvorbe metabolitov N-desmetylu a 2-hydroxymetylu, vykazujúcich in vivo významne niţšiu farmakologickú aktivitu ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevaţná
časť famakologickej aktivity je spôsobená pôvodným olanzapínom. Po perorálnom podaní, priemerný
terminálny polčas vylučovania olanzapínu sa u zdravých jedincov líšil podľa veku a pohlavia.

U zdravých starších jedincov (nad 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími jedincami priemerný polčas vylučovania predĺţil (51,8 oproti 33,8 hod) a klírens sa zníţil (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetické odchýlky pozorované u starších jedincov sú v medziach odchýlok mladších jedincov. U 44 schizofrenických pacientov starších ako 65 rokov sa pri dávkach 5-20 mg/deň nepozoroval zvýšený výskyt neţiaducich účinkov.

Priemerný polčas vylučovania u ţien sa oproti muţom predĺţil (36,7 oproti 32,3 hod) a klírens sa zníţil (18,9 oproti 27,3 l/hod). Napriek tomu vykazoval olanzapín (5-20 mg) porovnateľný bezpečnostný profil tak u ţien (n=467) ako aj u muţov (n=869).

U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) v porovnaní so zdravými jedincami nespôsobovala významný rozdiel priemerného polčasu eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) alebo klírensu (21,2 oproti 25,0 l/hod). Štúdia rovnováhy ukázala, ţe pribliţne 57 % olanzapínu označeného rádioaktívnym izotopom sa vylučuje do moča vo forme metabolitov.

U fajčiarov s miernym poškodením pečene, v porovnaní so zdravými nefajčiarmi, sa priemerný polčas vylučovania (39,3 hod) predĺţil a klírens (18,0 l/hod) sa zníţil (48,8 hod resp. 14,1 l/hod).

U nefajčiarov oproti fajčiarom (ţeny i muţi) sa priemerný polčas vylučovania predĺţil (38,6 oproti
30,4 hod) a klírens zníţil (18,6 oproti 27,7 l/hod).

Plazmatický klírens olanzapínu je niţší u starších ako u mladších jedincov, u ţien ako u muţov
a u nefajčiarov oproti fajčiarom. Avšak závaţnosť vplyvu veku, pohlavia alebo fajčenia na klírens
a polčas vylučovania olanzapínu sú malé v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.

V klinickej štúdii neboli ţiadne rozdiely farmakokinetických parametrov medzi belochmi, Japoncami
a Číňanmi.

Pri plazmatickej koncentrácii 7 aţ pribliţne 1 000 ng/ml sa olanzapín viaţe pribliţne z 93 % na
plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumíny a α1-kyslý-glykoproteín.

Deti a dospievajúci
Mladiství (vek 13 aţ 17 rokov): Farmakokinetika olanzapínu je podobná u mladistvých a dospelých. V klinických štúdiách bola priemerná expozícia olanzapínu pribliţne o 27 % vyššia u mladistvých. Demografické rozdiely medzi mladistvými a dospelými zahŕňali niţšiu priemernú telesnú hmotnosť
a menší počet fajčiarov medzi mladistvými. Tieto faktory moţno prispeli k vyššej priemernej expozícii
pozorovanej u mladistvých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita (po jednorazovom podaní)
Príznaky toxicity po perorálnom podaní hlodavcom obsahovali silnú neuroleptickú zloţku:
hypoaktivitu, kómu, trasenie, klonické kŕče, slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Stredná letálna dávka u myší bola 210 mg/kg a u krýs 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorazovú dávku aţ do 100 mg/kg
s nulovou mortalitou. Medzi klinické príznaky patril útlm, ataxia, trasenie, zrýchlený pulz, sťaţené
dýchanie, mióza a anorexia. U opíc vyvolala jednorazová perorálna dávka do 100 mg/kg vyčerpanosť
a vyššie dávky čiastočné bezvedomie.

Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov
a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula tolerancia. Pri vysokých dávkach poklesli parametre rastu. Reverzibilné účinky spojené so zvýšenou hladinou prolaktínu u krýs zahŕňali pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické zmeny vaginálneho epitelu a prsných ţliaz.

Hematologická toxicita
U všetkých druhov boli pozorované účinky na hematologické ukazovatele, vrátane na dávke závislom poklese počtu leukocytov v krvi u myší a nešpecifickom poklese leukocytov v krvi u krýs; cytotoxický
účinok na kostnú dreň sa však nedokázal. U niekoľkých psov, ktorým sa podávalo 8 alebo
10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12- aţ 15-krát vyššia neţ pri podaní dávky
12 mg človeku), sa vyvinula reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia. U psov
s cytopéniou sa nepozorovali ţiadne nepriaznivé účinky na progenitorové a proliferujúce bunky kostnej drene.

 Reprodukč ná  t oxi ci t a
Olanzapín nemá ţiadne teratogénne účinky. U samcov potkanov sa pozoroval pokles libida ako dôsledok sedácie. Estrálne cykly boli ovplyvnené dávkou 1,1 mg/kg (čo je 3-násobok maximálnej
dávky u človeka) a reprodukčné parametre boli u potkanov ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (čo je
9-násobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov, ktorým sa podával olanzapín, sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja a prechodný pokles aktivity.

Mutagenita
Olanzapín nemal mutanogénne ani klastogénne účinky v ţiadnom zo štandardných testov, vrátane
testov bakteriálnych mutácií in vivo a in vitro testov na cicavcoch.

Karcinogenita
Na základe výsledkov štúdií na myšiach a potkanoch sa zistilo, ţe olanzapín nie je karcinogénny.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tabliet Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Kukuričný škrob Magnéziumstearát

Obal tabliet Mypromelóza Hydroxypropylcelulóza Makrogol 8000
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas pouţiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyţaduje ţiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkové/hliníkové blistrové balenia po 28 a 56 filmom obalených tabletách v škatuli. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Ţiadne zvláštne poţiadavky.



7. DRŢITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Apotex Europe B.V. Darwinweg 20
2333 CR Leiden
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŢENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry (EMA)  http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Olanzapin Apotex 10 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŢENIE



Kaţdá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg olanzapínu.

Pomocná látka: Kaţdá filmom obalená tableta obsahuje 252,70 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Biele, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety s vyrytým nápisom „APO“ na jednej strane
a „OLA“ nad hodnotou „10“ na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Dospelí
Olanzapín je indikovaný na liečbu schizofrénie.

Olanzapín je účinný pri udrţaní klinického zlepšenia počas pokračujúcej terapie u pacientov, ktorí na začiatku liečby odpovedali zlepšením.

Olanzapín je indikovaný na liečbu stredne ťaţkých aţ ťaţkých manických epizód.

Olanzapín je indikovaný na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou, u ktorých liečba manickej epizódy olanzapínom bola účinná (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí
Schizofrénia: Odporúčaná počiatočná dávka olanzapínu je 10 mg/deň.

Manická epizóda: Počiatočná dávka je 15 mg v jednej dávke denne v monoterapii alebo 10 mg denne pri kombinovanej terapii (pozri časť 5.1).

Prevencia rekurencie bipolárnej poruchy: Odporúčaná počiatočná dávka je 10 mg/deň. U pacientov, ktorí boli v manickej epizóde liečení olanzapínom, pokračujte pre prevenciu rekurencie v terapii rovnakou dávkou. Pokiaľ sa objaví nová manická, zmiešaná alebo depresívna epizóda, liečba olanzapínom má pokračovať (s optimalizáciou dávky podľa potreby) s prídavnou terapiou príznakov poruchy nálady podľa klinickej indikácie.

V priebehu liečby schizofrénie, manických epizód a prevencie rekurencie bipolárnej poruchy môţe byť denné dávkovanie následne prispôsobované na základe individuálneho klinického stavu
v rozmedzí 5-20 mg/deň. Zvýšenie na vyššiu ako odporúčanú počiatočnú dávku sa odporúča len po patričnom opätovnom klinickom zhodnotení a nemalo by sa spravidla objaviť v intervaloch kratších ako 24 hodín.

44

Olanzapín sa môţe podávať bez ohľadu na jedlo, pretoţe absorpcia nie je ovplyvňovaná potravou. Pri
vysadzovaní olanzapínu sa má zváţiť postupné zniţovanie dávky.

Deti a mladiství
Olanzapín sa neodporúča pouţívať u detí a mladistvých vo veku do 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti. Vyšší stupeň prírastku na hmotnosti, zmien lipidov a prolaktínu boli hlásené v krátkodobých štúdiách u adolescentných pacientov v porovnaní so štúdiami s dospelými pacientmi (pozri časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).

 St arší
Podanie niţšej počiatočnej dávky (5 mg/deň) nie je zvyčajne indikované, avšak má sa zváţiť
u pacientov vo veku 65 rokov a viac, ak to ich klinický stav vyţaduje (pozri časť 4.4).

 Poškodeni e  f unkci e obl iči ek  a/ alebo peč ene
U týchto pacientov je vhodné zváţiť niţšiu počiatočnú dávku (5 mg). V prípade mierneho poškodenia pečene (cirhóza, Child-Pugh trieda A alebo B) má byť počiatočná dávka 5 mg a zvyšovať sa má len
s opatrnosťou.

Pohlavie
Ţenám, v porovnaní s muţmi, nie je zvyčajne nutné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.

 Fajči ari
Nefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku
a dávkovacie rozpätie.

Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý môţe spomaľovať metabolizmus (ţenské pohlavie, vyšší vek, nefajčenie) sa má zváţiť zníţenie počiatočnej dávky.
Zvyšovanie dávky u týchto osôb, ak je indikované, musí byť opatrné.

(Pozri časti 4.5 a 5.2)

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Pacienti so známym rizikom glaukómu s úzkym uhlom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri pouţívaní

Počas antipsychotickej liečby môţe trvať niekoľko dní aţ týţdňov, kým dôjde k zlepšeniu klinického
stavu pacienta V tomto období musia byť pacienti podrobení starostlivej kontrole.

Psychóza súvisiaca s demenciou a/alebo poruchy správania
Olanzapín nie je schválený na liečbu psychózy súvisiacej s demenciou a/alebo porúch správania a jeho
podávanie tejto skupine pacientov sa neodporúča z dôvodu zvýšenej mortality a rizika cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných klinických štúdiách (trvanie 6-12 týţdňov)
u starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami správania bola u pacientov liečených olanzapínom 2-násobná incidencia úmrtia v porovnaní
s pacientami uţívajúcimi placebo (3,5 % vs. 1,5 %). Vyššia incidencia úmrtia nesúvisela s dávkou
olanzapínu (priemerná denná dávka 4,4 mg) alebo s dĺţkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môţu podieľať na zvýšenej mortalite u tejto skupiny pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia, malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenia (napr. pneumónia s alebo bez aspirácie) alebo súčasné uţívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených olanzapínom v porovnaní s pacientami uţívajúcimi placebo bola však od týchto rizikových faktorov nezávislá.

V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne neţiaduce príhody (CVAE napr.

mozgová poráţka, tranzitórny ischemický atak), vrátane úmrtí. U pacientov liečených olanzapínom
bol v porovnaní s pacientami uţívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3 % vs. 0,4 %). U všetkých pacientov liečených olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla cerebrovaskulárna príhoda, boli uţ predtým prítomné rizikové faktory. Vek > 75 rokov
a vaskulárna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.

Parkinsonova choroba
Neodporúča sa pouţitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických štúdiách boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri časť 4.8), pričom olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najniţšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa uváţenia
vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.

Neuroleptický malígny syndróm (NMS)
NMS je potenciálne ţivot ohrozujúci stav, ktorý sa objavil v súvislosti s podávaním antipsychotík. Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej instability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová dysrytmia). Ďalšími príznakmi môţu byť zvýšená hladina kreatínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú znaky a príznaky, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.

Hyperglykémia a diabetes
Zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo exacerbácia preexistujúceho diabetu, príleţitostne
spojená s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov (pozri
časť 4.8). V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom.
Odporúča sa príslušné klinické monitorovanie s vyuţitím zavedených smerníc pre antipsychotickú liečbu. U pacientov liečených akýmkoľvek antipsychotikom vrátane Olanzapinu Apotex by mali byť sledované príznaky a symptómy hyperglykémie (akými sú napríklad polydipsia, polyúria, polyfágia
a slabosť) a pacienti s diabetom a pacienti s rizikovými faktormi pre vývoj diabetu by mali byť
pravidelne sledovaní kvôli moţnému zhoršovaniu sa glukózovej regulácie. Hmotnosť sa má sledovať
pravidelne.

Zmeny lipidov
Neţiaduce zmeny lipidov sa pozorovali u pacientov liečených olanzapínom v placebom kontrolovaných klinických štúdiách (pozri časť 4.8). Zmeny lipidov sa majú liečiť tak, ako je to klinicky vhodné, najmä u pacientov s dyslipidémiou a u pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj porúch lipidového spektra. U pacientov liečených akýmkoľvek antipsychotikom vrátane Olanzapinu Apotex by mali byť pravidelne sledované lipidy s vyuţitím zavedených smerníc pre antipsychotickú liečbu.

 Anticholi nergný  účinok
Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergný účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky
výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďţe sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbeţnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou
prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.

 Funkcia peče ne
Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových transamináz, alanín transferázy (ALT) a aspartáttransferázy (AST). Zvýšená opatrnosť je
potrebná u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi

poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. V prípade vyššej hladiny ALT a/alebo AST počas liečby, je potrebné hladinu sledovať a zváţiť zníţenie dávok. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene), musí sa liečba olanzapínom ukončiť.

Neutropénia
Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníţeným počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek
dôvodu, u pacientov uţívajúcich lieky, o ktorých je známe, ţe spôsobujú neutropéniu, u pacientov s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene spôsobeným súbeţným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou a u pacientov
s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbeţnom uţívaní olanzapínu a valproátu (pozri časť 4.8).

 Ukonč eni e  l ieč by
Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo (< 0,01 %) hlásené akútne príznaky
ako potenie, nespavosť, trasenie, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.

QT interval
V klinických štúdiách bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺţenie QTc
intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥ 500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF< 500 msec) menej časté (0,1 % aţ 1 %), bez signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. Tak ako u ostatných antipsychotík, je však potrebná opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom predlţujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným
syndrómom predĺţeného QT, s kongestívnou srdcovou nedostatočnosťou, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.

Tromboembólia
Časová súvislosť liečby olanzapínom a venóznej tromboembólie (VTE) bola hlásená veľmi zriedkavo
(  0,01 %). Príčinná súvislosť medzi výskytom venóznej tromboembólie a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďţe sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory venóznej tromboembólie, je nutné brať do úvahy všetky moţné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.

 Cel kový účinok na CNS
Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbeţnom uţívaní
s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretoţe pôsobí in vitro ako dopamínový
antagonista, môţe olanzapín antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.

Záchvaty
Olanzapín sa má pouţívať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú
vystavení faktorom, ktoré môţu zniţovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli záchvaty hlásené zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.

Tardívna dyskinéza
V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom uţívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zváţiť zníţenie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môţu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.

Posturálna hypotenzia
V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia.
U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať
krvný tlak.

 Náhl a srdc ová s mrť
V postmarketingovom sledovaní olanzapínu boli nahlásené prípady náhlej srdcovej smrti u pacientov
liečených olanzapínom. V retrospektívnej observačnej kohortnej štúdii bolo riziko predpokladanej
náhlej srdcovej smrti u pacientov liečených olanzapínom pribliţne dvojnásobné oproti pacientom,
ktorí neuţívali antipsychotiká. V danej štúdii bolo riziko pri pouţití olanzapínu porovnateľné s rizikom
pouţitia atypických antipsychotík spojených do jednej analýzy.

 Použí vanie u detí a mladistvých do 18 rokov
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých. Štúdie s pacientami vo veku 13-17 rokov
preukázali rozličné neţiaduce reakcie, vrátane zvýšenia telesnej hmotnosti, zmien metabolických parametrov a zvýšenia hladín prolaktínu. Dlhodobé výsledky súvisiace s týmito udalosťami neboli skúmané a teda nie sú známe (pozri časti 4.8 a 5.1).

Laktóza
Filmom obalené tablety Olanzapin Apotex obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú uţívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

 M ožné i nt erak ci e ovplyv ňujúce  ol anzapí n
Vzhľadom na fakt, ţe olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré špecificky indukujú alebo inhibujú tento izoenzým, môţu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.

Indukcia CYP1A2
Fajčenie a karbamazepín môţu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môţe následne viesť ku zníţeniu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty
klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické
monitorovanie a v nevyhnutných prípadoch je moţné zváţiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri
časť 4.2).

Inhibícia CYP1A2
Preukázalo sa, ţe fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54 % u ţien nefajčiarok a 77 % u muţov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC) olanzapínu bolo 52 % u ţien nefajčiarok a 108 % u muţov fajčiarov. U pacientov uţívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zváţiť zníţenie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri zahájení liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zváţiť zníţenie dávok olanzapínu.

 Zníž eni e  bi ol ogi ckej  dostupnosti
Aktívne uhlie zniţuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50 aţ 60 %, preto sa
má uţívať minimálne 2 hodiny pred, resp. po podaní olanzapínu.

Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo
cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.

 M ožné ov pl yvneni e úči nku inýc h l i ekov  ol anzapí nom
Olanzapín môţe antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.

Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto ţiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevaţne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu

(CYP3A4 a 2C19).
Olanzapín nevykazoval ţiadnu interakciu so súbeţne podávaným lítiom alebo biperidenom. Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, ţe by pri zahájení prídavnej
medikácie olanzapínom bola poţadovaná úprava dávkovania valproátu.

 Všeobecná CNS akt ivit a
Opatrnosť je potrebná u pacientov konzumujúcich alkohol alebo uţívajúcich lieky, ktoré môţu spôsobiť depresiu centrálneho nervového systému.
Súbeţné uţívanie olanzapínu s antiparkinsonikami u pacientov s Parkinsonovou chorobou
a demenciou sa neodporúča (pozri časť 4.4).

QTc interval
Opatrnosť je potrebná, ak sa olanzapín podáva súbeţne s liekmi, ktoré predlţujú QTc interval (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

U gravidných ţien sa nevykonali ţiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovania svojich lekárov vtedy, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši moţné riziko pre plod.

Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené neţiaduce udalosti ako trasenie, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré uţívali olanzapín v treťom trimestri.

V štúdii sa u zdravých dojčiacich ţien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná
expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnováţnom stave bola odhadnutá na 1,8 % z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg).
Pacientky je potrebné poučiť o tom, ţe počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa ţiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môţe spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.

4.8 Neţiaduce účinky

Dospelí
Najčastejšie hlásené neţiaduce reakcie (pozorované u ≥ 1 % pacientov) spojené s uţívaním olanzapínu
v klinických štúdiách boli ospalosť, nárast telesnej hmotnosti, eozinofília, zvýšenie hladiny prolaktínu, cholesterolu, glukózy a triglyceridov (pozri časť 4.4), glukozúria, zvýšená chuť do jedla, závrat, akatízia, parkinsonizmus (pozri časť 4.4), dyskinéza, ortostatická hypotenzia, anticholinergné účinky, prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (pozri časť 4.4), vyráţka, asténia, únava a edém.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené neţiaduce reakcie a laboratórne vyšetrenia získané zo spontánnych hlásení a z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú neţiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závaţnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne:
Veľmi časté (  1/10), časté (≥ 1/100 aţ < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 aţ < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 aţ < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému
	Eozinofília	Leukopénia	Trombocytopénia

V eľmi časté	Č asté	Menej časté	N eznáme
		Neutropénia
P oruchy imunitného systému
			Alergická reakcia
P oruchy metabolizmu a výţivy
Zvýšenie telesnej hmotnosti1	Zvýšené hladiny cholesterolu2,3 Zvýšené hladiny glukózy 4 Zvýšené hladiny triglyceridov2,5 Glukozúria Zvýšená chuť do jedla		Vznik alebo exacerbácia diabetu príleţitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, vrátane niekoľkých fatálnych prípadov (pozri časť 4.4) Hypotermia
P oruchy nervového systému
Ospalosť	Závrat Akatízia6 Parkinsonizmus6 Dyskinéza6		Záchvaty, pričom väčšinou bol hlásený ich výskyt v anamnéze alebo rizikové faktory pre ich vznik Neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.4) Dystónia (vrátane kruhových pohybov očných gúľ) Tardívna dyskinéza Symptómy z vysadenia7
P oruchy srdca a srdcovej činnosti
		Bradykardia Predĺţenie QTc (pozri časť 4.4)	Ventrikulárna tachykardia/fibrilácia, náhle úmrtie (pozri časť 4.4)
P oruchy ciev
	Ortostatická hypotenzia		Tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a hlbokej ţilovej trombózy)
P oruchy gastrointestinálneho traktu
	Mierne, prechodné anticholinergné účinky vrátane zápchy a sucha v ústach		Pankreatitída
P oruchy pečene a ţlčových ciest
	Prechodné, asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (ALT, AST), hlavne na začiatku liečby (pozri časť 4.4)		Hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia)
P oruchy koţe a podkoţného tkaniva
	Vyráţka	Fotosenzitívna reakcia Alopécia
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

V eľmi časté	Č asté	Menej časté	N eznáme
			Rabdomyolýza
P oruchy obličiek a močovej sústavy
		Inkontinencia moču	Oneskorené močenie
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov
			Priapizmus
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
	Asténia Únava Edém
L aboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšené hladiny prolaktínu8		Vysoká kreatinín fosfokináza Zvýšený celkový bilirubín	Zvýšená alkalická fosfatáza

1 Klinicky signifikantný nárast telesnej hmotnosti sa pozoroval vo všetkých kategóriách východiskovej hodnoty indexu telesnej hmotnosti (Body Mass Index – BMI). Po krátkodobej liečbe (medián trvania
47 dní) bol nárast telesnej hmotnosti ≥ 7 % pôvodnej telesnej hmotnosti veľmi častý (22,2 %), ≥ 15 %
častý (4,2 %) a ≥ 25 % menej častý (0,8 %). Zvýšenie telesnej hmotnosti o ≥ 7 %, ≥ 15 % a ≥ 25 % pôvodnej telesnej hmotnosti bolo veľmi časté (64,4 %, 31,7 % a 12,3 %) u pacientov s dlhodobou expozíciou (minimálne 48 týţdňov).

2 Priemerné zvýšenia lipidových hodnôt nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy)
boli vyššie u pacientov bez predtým dokázanej lipidovej dysregulácie.

3 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 5,17 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 6,2 mmol/l). Zmeny celkového cholesterolu nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 6,2 mmol/l) boli veľmi časté.

4 Pozorované pri normálnych východiskových hladinách nalačno (< 5,56 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 7 mmol/l). Zmeny glukózy nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,56 -
< 7 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 7 mmol/l) boli veľmi časté.

5 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 1,69 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 2,26 mmol/l). Zmeny triglyceridov nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 2,26 mmol/l) boli veľmi časté.

6
V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom
početne vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov uţívajúcich olanzapín
bola, v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie
a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je moţné v súčasnosti dôjsť k záveru, či
olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové
syndrómy.

7 Akútne symptómy, ako sú potenie, nespavosť, tremor, úzkosť, nauzea a vracanie, boli hlásené po
náhlom skončení liečby olanzapínom.

8 V klinických štúdiách trvajúcich do 12 týţdňov prekročili koncentrácie plazmatického prolaktínu hornú hranicu normálneho rozmedzia u pribliţne 30 % pacientov liečených olanzapínom s normálnou počiatočnou hladinou prolaktínu. U väčšiny týchto pacientov boli zvýšenia väčšinou mierne a ostali pod dvojnásobkom hornej hranice normálneho rozmedzia. U pacientov so schizofréniou priemerné zmeny prolaktínovej hladiny klesali s pokračujúcou liečbou, zatiaľ čo priemerné nárasty sa pozorovali u pacientov s inými diagnózami. Priemerné zmeny boli malé. Vo všeobecnosti sa u pacientov liečených olanzapínom zriedkavo objavili moţné súvisiace klinické prejavy spojené s prsníkmi

a menštruáciou (napr.: amenorea, zväčšenie prsníkov, galaktorea u ţien a gynekomastia / zväčšenie prsníkov u muţov). Často sa pozorovali moţné súvisiace neţiaduce reakcie spojené so sexuálnou funkciou (napr.: erektilná disfunkcia u muţov a zníţené libido u obidvoch pohlaví).

 Dl hodobá ex pozí ci a (aspoň 48 t ýždňov )
Pomer pacientov, u ktorých sa vyskytli neţiaduce, klinicky signifikantné zmeny týkajúce sa hmotnostného prírastku, glukózy, celkového/LDL/HDL cholesterolu alebo triglyceridov sa časom zvýšil. U dospelých pacientov, ktorí absolvovali 9-12 mesačnú terapiu, sa rýchlosť zvýšenia priemernej hladiny krvnej glukózy spomalila pribliţne po 4 aţ 6 mesiacoch.

 Ďal šie i nf ormácie o  zvl ášt nyc h popul áci ách
V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní
s placebom vyššia incidencia úmrtí a cerebrovaskulárnych neţiaducich reakcií (pozri tieţ časť 4.4).
Veľmi časté neţiaduce reakcie pri uţívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.

V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.

V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1 %; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbeţné podanie olanzapínu s lítiom alebo valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (  10 %) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči. Počas liečby olanzapínom
v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týţdňov) k nárastu telesnej
hmotnosti o  7 % v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 17,4 % pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o  7 % v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9 % pacientov.

Deti a mladiství
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých pacientov do 18 rokov.
Hoci sa neuskutočnili ţiadne klinické štúdie porovnávajúce mladistvých pacientov s dospelými, údaje
získané zo štúdií s mladistvými pacientmi boli porovnané s údajmi získanými zo štúdií s dospelými pacientami.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené neţiaduce reakcie hlásené s vyššou frekvenciou u mladistvých pacientov (vo veku 13 – 17 rokov) ako u dospelých pacientov alebo neţiaduce reakcie, ktoré boli zistené len počas krátkodobých klinických štúdií u mladistvých pacientov. Zdá sa, ţe klinicky významný prírastok na hmotnosti (≥ 7 %) sa vyskytuje častejšie u mladistvých v porovnaní
s dospelými pri porovnateľných expozíciách. Výška hmotnostného prírastku a pomer adolescentných pacientov, u ktorých bol klinicky signifikantný hmotnostný prírastok, bol vyšší pri
dlhodobej expozícii (aspoň 24 týţdňov) ako pri krátkodobej expozícii.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú neţiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej
závaţnosti.
Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (  1/10), časté (≥ 1/100 aţ < 1/10).

Poruchy metabolizmu a výţivy
Veľmi časté: Hmotnostný prírastok9, zvýšená hladina triglyceridov10, zvýšená chuť do jedla. Časté: Zvýšená hladina cholesterolu11
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Útlm (vrátane: hypersomnie, letargie, somnolencie).
Gastrointestinálne poruchy
Časté: Suchosť v ústach.

P oruchy pečene a ţlčových ciest
Veľmi časté: Zvýšenie pečeňových transamináz (ALT/AST; pozri časť 4.4).
Vyšetrenia
Veľmi časté: Zníţenie celkového bilirubínu, zvýšenie GMT, zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu12.

9 Po krátkodobej liečbe (medián trvania 22 dní) sa nárast hmotnosti o ≥ 7 % v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou (kg) vyskytoval veľmi často (40,6 %), o ≥ 15 % v porovnaní s počiatočnou
telesnou hmotnosťou často (7,1 %) a ≥ 25 % často (2,5 %). Pri dlhodobej expozícii (aspoň 24 týţdňov)
89,4 % pribralo ≥ 7 %, 55,3 % pribralo ≥ 15 % a 29,1 % pribralo ≥ 25 % pôvodnej telesnej hmotnosti.

10 Pozorované pri normálnych počiatočných hladinách nalačno (< 1,016 mmol/l), ktoré sa zvýšili na
≥ 1,467 mmol/l a zmeny triglyceridov nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 1,016 mmol/l -
< 1,467 mmol/l) na ≥ 1,467 mmol/l.

11 Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z normálnej počiatočnej hodnoty (< 4,39 mmol/l) na
≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali často. Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) na ≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali veľmi často.

12 Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu bolo hlásené u 47,4 % mladistvých pacientov.

4.9 Predávkovanie

Príznaky a symptómy
Medzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt 10 %) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a niţší stupeň vedomia od útlmu aţ po kómu.

K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, moţný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (  2 % prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli uţ po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané preţitie po akútnom predávkovaní dávkou pribliţne 2 g perorálneho olanzapínu.

 Lie čba  predávk ovani a
Pre olanzapín neexistuje ţiadne špecifické antidotum. Neodporúča sa vyvolávanie vracania. Môţu byť indikované štandardné postupy pouţívané pri liečbe predávkovania (tj. výplach ţalúdka, podanie
aktívneho uhlia). Ukázalo sa, ţe súbeţné podanie aktívneho uhlia zniţuje biologickú dostupnosť
olanzapínu po perorálnom podaní o 50-60 %.

Podľa klinického stavu je potrebné zahájiť symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie, cirkulačného šoku a podpory respiračných funkcií. Nepouţívajte adrenalín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na  -receptoroch, keďţe beta stimulácia môţe viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike moţných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť aţ do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antipsychotiká: diazepíny, oxazepíny a tiazepíny. ATC kód: N05AH03. Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil
farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.

V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; 100 nM) –

k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergným muskarínovým M1-M5; α1-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu
k serotonínovým 5HT2 receptorom neţ k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, ţe olanzapín selektívne zniţuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín zniţoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.

V štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou (10 mg) a sledovaním pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u zdravých dobrovoľníkov obsadzoval olanzapín viac 5HT2A receptory ako dopamínové D2 receptory. Navyše, v zobrazovacej štúdii SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) bola miera obsadzovania D2 receptorov u schizofrenických pacientov odpovedajúcich na olanzapín niţšia ako u pacientov odpovedajúcich na iné antipsychotiká a risperidón, zatiaľ čo
u pacientov odpovedajúcich na klozapín bola porovnateľná.

V dvoch z dvoch placebo kontrolovaných a dvoch z troch porovnávacích kontrolovaných štúdií s viac ako 2 900 schizofrenickými pacientami s pozitívnymi i negatívnymi symptómami vykazoval olanzapín štatisticky významne väčšie zlepšenie ako u negatívnych, tak aj u pozitívnych symptómov.

V medzinárodnej, dvojito zaslepenej, porovnávacej štúdii zahŕňajúcej 1 481 pacientov so schizofréniou, schizoafektívnymi a príbuznými poruchami a s rôznymi stupňami pridruţených depresívnych symptómov (priemerné východiskové skóre 16,6 škály MADRS /the
Montgomery-Asberg Depression Rating Scale/) preukázala prospektívna sekundárna analýza zmenu skóre od východiskovej po konečnú hodnotu štatisticky významné zlepšenie (p=0,001) v prospech
olanzapínu
(-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).

U pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy preukázal olanzapín v zníţení manických symptómov za 3 týţdne vyššiu účinnosť ako placebo a valproát semisodium (divalproex). Olanzapín taktieţ preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom v zmysle podielu pacientov
v symptomatickej remisii mánie a depresie po 6 a 12 týţdňoch. V štúdii kombinovanej terapie
u pacientov liečených lítiom alebo valproátom po dobu minimálne 2 týţdne viedlo pridanie olanzapínu v dávke 10 mg (v kombinácii s lítiom alebo valproátom) ku väčšej redukcii symptómov mánie ako tomu bolo pri liečbe lítiom alebo valproátom v rámci monoterapie za 6 týţdňov.

V 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe olanzapínom a boli potom randomizovaní na uţívanie olanzapínu alebo placeba, preukázal olanzapín voči placebu v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky významnú nadradenosť. Olanzapín taktieţ vykázal v porovnaní s placebom štatisticky významnú výhodu buď z hľadiska prevencie rekurencie mánie alebo prevencie rekurencie depresie.

V druhej 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe kombináciou olanzapínu a lítia a boli potom randomizovaní na uţívanie samotného olanzapínu alebo lítia, nebol olanzapín v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky podradený voči lítiu (olanzapín 30,0 %, lítium 38,3 %; p = 0,055).

V 18-mesačnej štúdii s kombinovanou terapiou u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou, ktorí boli stabilizovaní pri liečbe olanzapínom spolu so stabilizátorom nálady (lítium alebo valproát), nebola dlhodobá kombinovaná terapia olanzapínom spolu s lítiom alebo valproátom štatisticky významne superiorná voči liečbe samotným lítiom alebo valproátom v predĺţení doby do rekurencie bipolárnej poruchy definovanej podľa syndrómových (diagnostických) kritérií.

Deti a dospievajúci

Skúsenosti s mladistvými (vo veku 13 aţ 17 rokov) sú obmedzené na údaje o krátkodobej účinnosti v prípade schizofrénie (6 týţdňov) a mánie v súvislosti s bipolárnou poruchou I (3 týţdne), ktoré zahŕňali menej ako 200 mladistvých. Olanzapín sa podával vo flexibilnej dávke od 2,5 mg aţ do 20 mg denne. Počas liečby olanzapínom sa zvýšila hmotnosť u mladistvých podstatne viac ako
u dospelých. Rozsah zmien celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridov a prolaktínu
nalačno (pozri časť 4.4 a 4.8) bol väčší u mladistvých ako u dospelých. Nie sú k dispozícii údaje o pretrvávaní účinku a údaje o dlhodobej bezpečnosti sú obmedzené (pozri časti 4.4 a 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Olanzapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie za 5 aţ 8 hodín. Vstrebávanie nie je ovplyvnené jedlom. Absolútna perorálna biologická dostupnosť vo vzťahu k intravenóznemu podaniu nebola stanovená.

Olanzapín sa metabolizuje v pečeni konjugáciou a oxidáciou. Hlavným metabolitom v obehu je
10-N-glukuronid, ktorý neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochrómy P450-CYP1A2
a P450-CYP2D6 prispievajú k tvorbe metabolitov N-desmetylu a 2-hydroxymetylu, vykazujúcich in vivo významne niţšiu farmakologickú aktivitu ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevaţná
časť famakologickej aktivity je spôsobená pôvodným olanzapínom. Po perorálnom podaní, priemerný
terminálny polčas vylučovania olanzapínu sa u zdravých jedincov líšil podľa veku a pohlavia.

U zdravých starších jedincov (nad 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími jedincami priemerný polčas vylučovania predĺţil (51,8 oproti 33,8 hod) a klírens sa zníţil (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetické odchýlky pozorované u starších jedincov sú v medziach odchýlok mladších jedincov. U 44 schizofrenických pacientov starších ako 65 rokov sa pri dávkach 5-20 mg/deň nepozoroval zvýšený výskyt neţiaducich účinkov.

Priemerný polčas vylučovania u ţien sa oproti muţom predĺţil (36,7 oproti 32,3 hod) a klírens sa zníţil (18,9 oproti 27,3 l/hod). Napriek tomu vykazoval olanzapín (5-20 mg) porovnateľný bezpečnostný profil tak u ţien (n=467) ako aj u muţov (n=869).

U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) v porovnaní so zdravými jedincami nespôsobovala významný rozdiel priemerného polčasu eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) alebo klírensu (21,2 oproti 25,0 l/hod). Štúdia rovnováhy ukázala, ţe pribliţne 57 % olanzapínu označeného rádioaktívnym izotopom sa vylučuje do moča vo forme metabolitov.

U fajčiarov s miernym poškodením pečene, v porovnaní so zdravými nefajčiarmi, sa priemerný polčas vylučovania (39,3 hod) predĺţil a klírens (18,0 l/hod) sa zníţil (48,8 hod resp. 14,1 l/hod).

U nefajčiarov oproti fajčiarom (ţeny i muţi) sa priemerný polčas vylučovania predĺţil (38,6 oproti
30,4 hod) a klírens zníţil (18,6 oproti 27,7 l/hod).

Plazmatický klírens olanzapínu je niţší u starších ako u mladších jedincov, u ţien ako u muţov
a u nefajčiarov oproti fajčiarom. Avšak závaţnosť vplyvu veku, pohlavia alebo fajčenia na klírens
a polčas vylučovania olanzapínu sú malé v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.

V klinickej štúdii neboli ţiadne rozdiely farmakokinetických parametrov medzi belochmi, Japoncami
a Číňanmi.

Pri plazmatickej koncentrácii 7 aţ pribliţne 1 000 ng/ml sa olanzapín viaţe pribliţne z 93 % na
plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumíny a α1-kyslý-glykoproteín.

Deti a dospievajúci
Mladiství (vek 13 aţ 17 rokov): Farmakokinetika olanzapínu je podobná u mladistvých a dospelých. V klinických štúdiách bola priemerná expozícia olanzapínu pribliţne o 27 % vyššia u mladistvých.
Demografické rozdiely medzi mladistvými a dospelými zahŕňali niţšiu priemernú telesnú hmotnosť
a menší počet fajčiarov medzi mladistvými. Tieto faktory moţno prispeli k vyššej priemernej expozícii

pozorovanej u mladistvých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita (po jednorazovom podaní)
Príznaky toxicity po perorálnom podaní hlodavcom obsahovali silnú neuroleptickú zloţku: hypoaktivitu, kómu, trasenie, klonické kŕče, slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Stredná letálna dávka u myší bola 210 mg/kg a u krýs 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorazovú dávku aţ do 100 mg/kg
s nulovou mortalitou. Medzi klinické príznaky patril útlm, ataxia, trasenie, zrýchlený pulz, sťaţené
dýchanie, mióza a anorexia. U opíc vyvolala jednorazová perorálna dávka do 100 mg/kg vyčerpanosť
a vyššie dávky čiastočné bezvedomie.

Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov
a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula
tolerancia. Pri vysokých dávkach poklesli parametre rastu. Reverzibilné účinky spojené so zvýšenou hladinou prolaktínu u krýs zahŕňali pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické zmeny vaginálneho epitelu a prsných ţliaz.

Hematologická toxicita
U všetkých druhov boli pozorované účinky na hematologické ukazovatele, vrátane na dávke závislom poklese počtu leukocytov v krvi u myší a nešpecifickom poklese leukocytov v krvi u krýs; cytotoxický účinok na kostnú dreň sa však nedokázal. U niekoľkých psov, ktorým sa podávalo 8 alebo
10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12- aţ 15-krát vyššia neţ pri podaní dávky
12 mg človeku), sa vyvinula reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia. U psov
s cytopéniou sa nepozorovali ţiadne nepriaznivé účinky na progenitorové a proliferujúce bunky kostnej drene.

 Reprodukč ná t oxi ci t a
Olanzapín nemá ţiadne teratogénne účinky. U samcov potkanov sa pozoroval pokles libida ako dôsledok sedácie. Estrálne cykly boli ovplyvnené dávkou 1,1 mg/kg (čo je 3-násobok maximálnej
dávky u človeka) a reprodukčné parametre boli u potkanov ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (čo je
9-násobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov, ktorým sa podával olanzapín, sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja a prechodný pokles aktivity.

Mutagenita
Olanzapín nemal mutanogénne ani klastogénne účinky v ţiadnom zo štandardných testov, vrátane
testov bakteriálnych mutácií in vivo a in vitro testov na cicavcoch.

Karcinogenita
Na základe výsledkov štúdií na myšiach a potkanoch sa zistilo, ţe olanzapín nie je karcinogénny.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tabliet Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Kukuričný škrob Magnéziumstearát

Obal tabliet Mypromelóza Hydroxypropylcelulóza Makrogol 8000

Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas pouţiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyţaduje ţiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkové/hliníkové blistrové balenia po 28 a 56 filmom obalených tabletách v škatuli. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Ţiadne zvláštne poţiadavky.



7. DRŢITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Apotex Europe B.V. Darwinweg 20
2333 CR Leiden
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŢENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry (EMA)  http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Olanzapin Apotex 5 mg orodispergovateľné tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŢENIE Kaţdá orodispergovateľná tableta obsahuje 5 mg olanzapínu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Orodispergovateľná tableta

Ţlté, okrúhle, ploché tablety so zošikmeným okrajom s vyrytým nápisom „APO“ na jednej strane
a „OL“ nad hodnotou „5“ na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Dospelí
Olanzapín je indikovaný na liečbu schizofrénie.

Olanzapín je účinný pri udrţaní klinického zlepšenia počas pokračujúcej terapie u pacientov, ktorí na začiatku liečby odpovedali zlepšením.

Olanzapín je indikovaný na liečbu stredne ťaţkých aţ ťaţkých manických epizód.

Olanzapín je indikovaný na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou, u ktorých liečba manickej epizódy olanzapínom bola účinná (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí
Schizofrénia: Odporúčaná počiatočná dávka olanzapínu je 10 mg/deň.

Manická epizóda: Počiatočná dávka je 15 mg v jednej dávke denne v monoterapii alebo 10 mg denne pri kombinovanej terapii (pozri časť 5.1).

Prevencia rekurencie bipolárnej poruchy: Odporúčaná počiatočná dávka je 10 mg/deň. U pacientov, ktorí boli v manickej epizóde liečení olanzapínom, pokračujte pre prevenciu rekurencie v terapii rovnakou dávkou. Pokiaľ sa objaví nová manická, zmiešaná alebo depresívna epizóda, liečba olanzapínom má pokračovať (s optimalizáciou dávky podľa potreby) s prídavnou terapiou príznakov poruchy nálady podľa klinickej indikácie.

V priebehu liečby schizofrénie, manických epizód a prevencie rekurencie bipolárnej poruchy môţe byť denné dávkovanie následne prispôsobované na základe individuálneho klinického stavu
v rozmedzí 5-20 mg/deň. Zvýšenie na vyššiu ako odporúčanú počiatočnú dávku sa odporúča len po
patričnom opätovnom klinickom zhodnotení a nemalo by sa spravidla objaviť v intervaloch kratších
ako 24 hodín.

Olanzapín sa môţe podávať bez ohľadu na jedlo, pretoţe absorpcia nie je ovplyvňovaná potravou. Pri
vysadzovaní olanzapínu sa má zváţiť postupné zniţovanie dávky.

58

Orodispergovateľná tableta Olanzapin Apotex sa má vloţiť do úst, kde sa rýchlo rozpustí
v slinách, aby sa dala ľahko prehltnúť. Vybratie neporušenej orodispergovateľnej tablety z úst je
ťaţké. Keďţe orodispergovateľná tableta je krehká, má sa uţiť okamţite po otvorení pretlačovacieho balenia. Prípadne sa môţe tesne pred podaním rozpustiť v pohári plnom vody alebo iného vhodného nápoja (oranţový dţús, jablčný dţús, mlieko alebo káva).
Orodispergovateľné tablety sa nemajú chytať mokrými rukami, pretoţe tablety sa môţu zlomiť. Olanzapínová orodispergovateľná tableta je biologicky ekvivalentná s olanzapínovými filmom
obalenými tabletami, s podobnou rýchlosťou a podobným rozsahom absorpcie. Má rovnaké
dávkovanie a rovnakú frekvenciu podávania ako olanzapínové filmom obalené tablety. Olanzapínové
orodispergovateľné tablety sa môţu pouţívať ako alternatíva k olanzapínovým filmom obaleným tabletám.

Deti a mladiství
Olanzapín sa neodporúča pouţívať u detí a mladistvých vo veku do 18 rokov kvôli nedostatočným
údajom o bezpečnosti a účinnosti. Vyšší stupeň prírastku na hmotnosti, zmien lipidov a prolaktínu boli hlásené v krátkodobých štúdiách u adolescentných pacientov v porovnaní so štúdiami s dospelými
pacientmi (pozri časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).

 St arší
Podanie niţšej počiatočnej dávky (5 mg/deň) nie je zvyčajne indikované, avšak má sa zváţiť
u pacientov vo veku 65 rokov a viac, ak to ich klinický stav vyţaduje (pozri časť 4.4).

 Poškodeni e  f unkci e obl iči ek  a/ alebo peč ene
U týchto pacientov je vhodné zváţiť niţšiu počiatočnú dávku (5 mg). V prípade mierneho poškodenia pečene (cirhóza, Child-Pugh trieda A alebo B) má byť počiatočná dávka 5 mg a zvyšovať sa má len
s opatrnosťou.

Pohlavie
Ţenám, v porovnaní s muţmi, nie je zvyčajne nutné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.

 Fajči ari
Nefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku
a dávkovacie rozpätie.

Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý môţe spomaľovať metabolizmus (ţenské pohlavie, vyšší vek, nefajčenie) sa má zváţiť zníţenie počiatočnej dávky.
Zvyšovanie dávky u týchto osôb, ak je indikované, musí byť opatrné.

V prípadoch, kedy sa povaţujú za potrebné zvýšenia dávok o 2,5 mg, sa majú pouţívať filmom
obalené tablety Olanzapin Apotex.

(Pozri časti 4.5 a 5.2)

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Pacienti so známym rizikom glaukómu s úzkym uhlom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri pouţívaní

Počas antipsychotickej liečby môţe trvať niekoľko dní aţ týţdňov, kým dôjde k zlepšeniu klinického
stavu pacienta V tomto období musia byť pacienti podrobení starostlivej kontrole.

Psychóza súvisiaca s demenciou a/alebo poruchy správania
Olanzapín nie je schválený na liečbu psychózy súvisiacej s demenciou a/alebo porúch správania a jeho podávanie tejto skupine pacientov sa neodporúča z dôvodu zvýšenej mortality a rizika cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných klinických štúdiách (trvanie 6-12 týţdňov)
u starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami správania bola u pacientov liečených olanzapínom 2-násobná incidencia úmrtia v porovnaní
s pacientami uţívajúcimi placebo (3,5 % vs. 1,5 %). Vyššia incidencia úmrtia nesúvisela s dávkou
olanzapínu (priemerná denná dávka 4,4 mg) alebo s dĺţkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môţu podieľať na zvýšenej mortalite u tejto skupiny pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia,
malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenia (napr. pneumónia s alebo bez aspirácie) alebo súčasné
uţívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených olanzapínom v porovnaní s pacientami uţívajúcimi placebo bola však od týchto rizikových faktorov nezávislá.

V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne neţiaduce príhody (CVAE napr. mozgová poráţka, tranzitórny ischemický atak), vrátane úmrtí. U pacientov liečených olanzapínom bol v porovnaní s pacientami uţívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3 % vs. 0,4 %).
U všetkých pacientov liečených olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla
cerebrovaskulárna príhoda, boli uţ predtým prítomné rizikové faktory. Vek > 75 rokov
a vaskulárna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.

Parkinsonova choroba
Neodporúča sa pouţitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických štúdiách boli veľmi často a s vyššou
frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri
časť 4.8), pričom olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najniţšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa uváţenia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.

Neuroleptický malígny syndróm (NMS)
NMS je potenciálne ţivot ohrozujúci stav, ktorý sa objavil v súvislosti s podávaním antipsychotík. Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej instability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová dysrytmia). Ďalšími príznakmi môţu byť zvýšená hladina kreatínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú znaky a príznaky, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.

Hyperglykémia a diabetes
Zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo exacerbácia preexistujúceho diabetu, príleţitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom.
Odporúča sa príslušné klinické monitorovanie s vyuţitím zavedených smerníc pre antipsychotickú liečbu. U pacientov liečených akýmkoľvek antipsychotikom vrátane Olanzapinu Apotex by mali byť
sledované príznaky a symptómy hyperglykémie (akými sú napríklad polydipsia, polyúria, polyfágia
a slabosť) a pacienti s diabetom a pacienti s rizikovými faktormi pre vývoj diabetu by mali byť
pravidelne sledovaní kvôli moţnému zhoršovaniu sa glukózovej regulácie. Hmotnosť sa má sledovať
pravidelne.

Zmeny lipidov
Neţiaduce zmeny lipidov sa pozorovali u pacientov liečených olanzapínom v placebom kontrolovaných klinických štúdiách (pozri časť 4.8). Zmeny lipidov sa majú liečiť tak, ako je to klinicky vhodné, najmä u pacientov s dyslipidémiou a u pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj

porúch lipidového spektra. U pacientov liečených akýmkoľvek antipsychotikom vrátane Olanzapinu Apotex by mali byť pravidelne sledované lipidy s vyuţitím zavedených smerníc pre antipsychotickú liečbu.

 Anticholi nergný  účinok
Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergný účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky
výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďţe sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbeţnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou
prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.

 Funkcia peče ne
Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových transamináz, alanín transferázy (ALT) a aspartáttransferázy (AST). Zvýšená opatrnosť je
potrebná u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi
poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. V prípade vyššej hladiny ALT
a/alebo AST počas liečby, je potrebné hladinu sledovať a zváţiť zníţenie dávok. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia
pečene), musí sa liečba olanzapínom ukončiť.

Neutropénia
Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníţeným počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek
dôvodu, u pacientov uţívajúcich lieky, o ktorých je známe, ţe spôsobujú neutropéniu, u pacientov s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene
spôsobeným súbeţným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou a u pacientov
s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbeţnom uţívaní olanzapínu a valproátu (pozri časť 4.8).

 Ukonč eni e  l ieč by
Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo (< 0,01 %) hlásené akútne príznaky
ako potenie, nespavosť, trasenie, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.

QT interval
V klinických štúdiách bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺţenie QTc
intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥ 500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF< 500 msec) menej časté (0,1 % aţ 1 %), bez
signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. Tak ako
u ostatných antipsychotík, je však potrebná opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom
predlţujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným
syndrómom predĺţeného QT, s kongestívnou srdcovou nedostatočnosťou, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.

Tromboembólia
Časová súvislosť liečby olanzapínom a venóznej tromboembólie (VTE) bola hlásená veľmi zriedkavo
(  0,01 %). Príčinná súvislosť medzi výskytom venóznej tromboembólie a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďţe sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory venóznej tromboembólie, je nutné brať do úvahy všetky moţné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.

Celkový úči nok na CNS
Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbeţnom uţívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretoţe pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môţe olanzapín antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.

Záchvaty
Olanzapín sa má pouţívať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú
vystavení faktorom, ktoré môţu zniţovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli

záchvaty hlásené zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.

Tardívna dyskinéza
V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často
spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom uţívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zváţiť zníţenie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môţu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.

Posturálna hypotenzia
V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia.
U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať
krvný tlak.

 Náhl a srdc ová s mrť
V postmarketingovom sledovaní olanzapínu boli nahlásené prípady náhlej srdcovej smrti u pacientov
liečených olanzapínom. V retrospektívnej observačnej kohortnej štúdii bolo riziko predpokladanej
náhlej srdcovej smrti u pacientov liečených olanzapínom pribliţne dvojnásobné oproti pacientom,
ktorí neuţívali antipsychotiká. V danej štúdii bolo riziko pri pouţití olanzapínu porovnateľné s rizikom
pouţitia atypických antipsychotík spojených do jednej analýzy.

 Použí vanie u detí a mladistvých do 18 rokov
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých. Štúdie s pacientami vo veku 13-17 rokov preukázali rozličné neţiaduce reakcie, vrátane zvýšenia telesnej hmotnosti, zmien metabolických parametrov a zvýšenia hladín prolaktínu. Dlhodobé výsledky súvisiace s týmito udalosťami neboli skúmané a teda nie sú známe (pozri časti 4.8 a 5.1).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

 M ožné i nt erak ci e ovplyv ňujúce  ol anzapí n
Vzhľadom na fakt, ţe olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré špecificky indukujú alebo inhibujú tento izoenzým, môţu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.

Indukcia CYP1A2
Fajčenie a karbamazepín môţu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môţe následne viesť ku zníţeniu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a v nevyhnutných prípadoch je moţné zváţiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri
časť 4.2).

Inhibícia CYP1A2
Preukázalo sa, ţe fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54 % u ţien nefajčiarok a 77 % u muţov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC) olanzapínu bolo 52 % u ţien nefajčiarok a 108 % u muţov fajčiarov. U pacientov uţívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zváţiť zníţenie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri zahájení liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zváţiť zníţenie dávok olanzapínu.

 Zníž eni e  bi ol ogi ckej  dostupnosti
Aktívne uhlie zniţuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50 aţ 60 %, preto sa
má uţívať minimálne 2 hodiny pred, resp. po podaní olanzapínu.

Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo

cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.

 M ožné ov pl yvneni e  úči nku inýc h  l i ekov  ol anzapínom
Olanzapín môţe antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.

Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto ţiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevaţne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapín nevykazoval ţiadnu interakciu so súbeţne podávaným lítiom alebo biperidenom. Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, ţe by pri zahájení prídavnej
medikácie olanzapínom bola poţadovaná úprava dávkovania valproátu.

 Všeobecná CNS aktivita
Opatrnosť je potrebná u pacientov konzumujúcich alkohol alebo uţívajúcich lieky, ktoré môţu spôsobiť depresiu centrálneho nervového systému.
Súbeţné uţívanie olanzapínu s antiparkinsonikami u pacientov s Parkinsonovou chorobou
a demenciou sa neodporúča (pozri časť 4.4).

QTc interval
Opatrnosť je potrebná, ak sa olanzapín podáva súbeţne s liekmi, ktoré predlţujú QTc interval (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

U gravidných ţien sa nevykonali ţiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovania svojich lekárov vtedy, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši moţné riziko pre plod.

Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené neţiaduce udalosti ako trasenie, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré uţívali olanzapín v treťom trimestri.

V štúdii sa u zdravých dojčiacich ţien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná
expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnováţnom stave bola odhadnutá na 1,8 % z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg).
Pacientky je potrebné poučiť o tom, ţe počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa ţiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môţe spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.

4.8 Neţiaduce účinky

Dospelí
Najčastejšie hlásené neţiaduce reakcie (pozorované u ≥ 1 % pacientov) spojené s uţívaním olanzapínu v klinických štúdiách boli ospalosť, nárast telesnej hmotnosti, eozinofília, zvýšenie hladiny prolaktínu, cholesterolu, glukózy a triglyceridov (pozri časť 4.4), glukozúria, zvýšená chuť do jedla, závrat, akatízia, parkinsonizmus (pozri časť 4.4), dyskinéza, ortostatická hypotenzia, anticholinergné účinky, prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (pozri časť 4.4), vyráţka, asténia, únava a edém.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené neţiaduce reakcie a laboratórne vyšetrenia získané zo spontánnych hlásení a z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú neţiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závaţnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne:
Veľmi časté (  1/10), časté (≥ 1/100 aţ < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 aţ < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 aţ < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému
	Eozinofília	Leukopénia Neutropénia	Trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
			Alergická reakcia
Poruchy metabolizmu a výţivy
Zvýšenie telesnej hmotnosti1	Zvýšené hladiny cholesterolu2,3 Zvýšené hladiny glukózy 4 Zvýšené hladiny triglyceridov2,5 Glukozúria Zvýšená chuť do jedla		Vznik alebo exacerbácia diabetu príleţitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, vrátane niekoľkých fatálnych prípadov (pozri časť 4.4) Hypotermia
Poruchy nervového systému
Ospalosť	Závrat Akatízia6 Parkinsonizmus6 Dyskinéza6		Záchvaty, pričom väčšinou bol hlásený ich výskyt v anamnéze alebo rizikové faktory pre ich vznik Neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.4) Dystónia (vrátane kruhových pohybov očných gúľ) Tardívna dyskinéza Symptómy z vysadenia7
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
		Bradykardia Predĺţenie QTc (pozri časť 4.4)	Ventrikulárna tachykardia/fibrilácia, náhle úmrtie (pozri časť 4.4)
Poruchy ciev
	Ortostatická hypotenzia		Tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a hlbokej ţilovej trombózy)
Poruchy gastrointestinálneho traktu
	Mierne, prechodné anticholinergné účinky vrátane zápchy a sucha v ústach		Pankreatitída
Poruchy pečene a ţlčových ciest
	Prechodné, asymptomatické zvýšenie pečeňových		Hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo

V eľmi časté	Č asté	Menej časté	N eznáme
	transamináz (ALT, AST), hlavne na začiatku liečby (pozri časť 4.4)		zmiešaného poškodenia)
P oruchy koţe a podkoţného tkaniva
	Vyráţka	Fotosenzitívna reakcia Alopécia
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
			Rabdomyolýza
P oruchy obličiek a močovej sústavy
		Inkontinencia moču	Oneskorené močenie
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov
			Priapizmus
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
	Asténia Únava Edém
L aboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšené hladiny prolaktínu8		Vysoká kreatinín fosfokináza Zvýšený celkový bilirubín	Zvýšená alkalická fosfatáza

1 Klinicky signifikantný nárast telesnej hmotnosti sa pozoroval vo všetkých kategóriách východiskovej
hodnoty indexu telesnej hmotnosti (Body Mass Index – BMI). Po krátkodobej liečbe (medián trvania
47 dní) bol nárast telesnej hmotnosti ≥ 7 % pôvodnej telesnej hmotnosti veľmi častý (22,2 %), ≥ 15 %
častý (4,2 %) a ≥ 25 % menej častý (0,8 %). Zvýšenie telesnej hmotnosti o ≥ 7 %, ≥ 15 % a ≥ 25 % pôvodnej telesnej hmotnosti bolo veľmi časté (64,4 %, 31,7 % a 12,3 %) u pacientov s dlhodobou expozíciou (minimálne 48 týţdňov).

2 Priemerné zvýšenia lipidových hodnôt nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy)
boli vyššie u pacientov bez predtým dokázanej lipidovej dysregulácie.

3 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 5,17 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 6,2 mmol/l). Zmeny celkového cholesterolu nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 6,2 mmol/l) boli veľmi časté.

4 Pozorované pri normálnych východiskových hladinách nalačno (< 5,56 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 7 mmol/l). Zmeny glukózy nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,56 -
< 7 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 7 mmol/l) boli veľmi časté.

5 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 1,69 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 2,26 mmol/l). Zmeny triglyceridov nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 2,26 mmol/l) boli veľmi časté.

6
V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom
početne vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov uţívajúcich olanzapín
bola, v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je moţné v súčasnosti dôjsť k záveru, či olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.

7 Akútne symptómy, ako sú potenie, nespavosť, tremor, úzkosť, nauzea a vracanie, boli hlásené po
náhlom skončení liečby olanzapínom.

8 V klinických štúdiách trvajúcich do 12 týţdňov prekročili koncentrácie plazmatického prolaktínu hornú hranicu normálneho rozmedzia u pribliţne 30 % pacientov liečených olanzapínom s normálnou počiatočnou hladinou prolaktínu. U väčšiny týchto pacientov boli zvýšenia väčšinou mierne a ostali pod dvojnásobkom hornej hranice normálneho rozmedzia. U pacientov so schizofréniou priemerné zmeny prolaktínovej hladiny klesali s pokračujúcou liečbou, zatiaľ čo priemerné nárasty sa pozorovali u pacientov s inými diagnózami. Priemerné zmeny boli malé. Vo všeobecnosti sa u pacientov liečených olanzapínom zriedkavo objavili moţné súvisiace klinické prejavy spojené s prsníkmi
a menštruáciou (napr.: amenorea, zväčšenie prsníkov, galaktorea u ţien a gynekomastia / zväčšenie prsníkov u muţov). Často sa pozorovali moţné súvisiace neţiaduce reakcie spojené so sexuálnou funkciou (napr.: erektilná disfunkcia u muţov a zníţené libido u obidvoch pohlaví).

 Dl hodobá ex pozí ci a (aspoň 48 t ýždňov )
Pomer pacientov, u ktorých sa vyskytli neţiaduce, klinicky signifikantné zmeny týkajúce sa hmotnostného prírastku, glukózy, celkového/LDL/HDL cholesterolu alebo triglyceridov sa časom zvýšil. U dospelých pacientov, ktorí absolvovali 9-12 mesačnú terapiu, sa rýchlosť zvýšenia priemernej hladiny krvnej glukózy spomalila pribliţne po 4 aţ 6 mesiacoch.

 Ďal šie i nf ormácie o  zvl ášt nyc h popul áci ách
V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní
s placebom vyššia incidencia úmrtí a cerebrovaskulárnych neţiaducich reakcií (pozri tieţ časť 4.4). Veľmi časté neţiaduce reakcie pri uţívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.

V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.

V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1 %; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbeţné podanie olanzapínu s lítiom alebo valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (  10 %) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči. Počas liečby olanzapínom
v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týţdňov) k nárastu telesnej
hmotnosti o  7 % v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 17,4 % pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o  7 % v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9 % pacientov.

Deti a mladiství
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých pacientov do 18 rokov.
Hoci sa neuskutočnili ţiadne klinické štúdie porovnávajúce mladistvých pacientov s dospelými, údaje
získané zo štúdií s mladistvými pacientmi boli porovnané s údajmi získanými zo štúdií s dospelými pacientami.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené neţiaduce reakcie hlásené s vyššou frekvenciou u mladistvých pacientov (vo veku 13 – 17 rokov) ako u dospelých pacientov alebo neţiaduce reakcie, ktoré boli zistené len počas krátkodobých klinických štúdií u mladistvých pacientov. Zdá sa, ţe klinicky významný prírastok na hmotnosti (≥ 7 %) sa vyskytuje častejšie u mladistvých v porovnaní
s dospelými pri porovnateľných expozíciách. Výška hmotnostného prírastku a pomer adolescentných pacientov, u ktorých bol klinicky signifikantný hmotnostný prírastok, bol vyšší pri dlhodobej expozícii (aspoň 24 týţdňov) ako pri krátkodobej expozícii.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú neţiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej
závaţnosti.
Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (  1/10), časté (≥ 1/100 aţ < 1/10).

P oruchy metabolizmu a výţivy Veľmi časté: Hmotnostný prírastok9, zvýšená hladina triglyceridov10, zvýšená chuť do jedla. Časté: Zvýšená hladina cholesterolu11

P oruchy nervového systému Veľmi časté: Útlm (vrátane: hypersomnie, letargie, somnolencie).

G astrointestinálne poruchy Časté: Suchosť v ústach.

P oruchy pečene a ţlčových ciest Veľmi časté: Zvýšenie pečeňových transamináz (ALT/AST; pozri časť 4.4).

V yšetrenia Veľmi časté: Zníţenie celkového bilirubínu, zvýšenie GMT, zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu12.

9 Po krátkodobej liečbe (medián trvania 22 dní) sa nárast hmotnosti o ≥ 7 % v porovnaní s počiatočnou
telesnou hmotnosťou (kg) vyskytoval veľmi často (40,6 %), o ≥ 15 % v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou často (7,1 %) a ≥ 25 % často (2,5 %). Pri dlhodobej expozícii (aspoň 24 týţdňov)
89,4 % pribralo ≥ 7 %, 55,3 % pribralo ≥ 15 % a 29,1 % pribralo ≥ 25 % pôvodnej telesnej hmotnosti.

10 Pozorované pri normálnych počiatočných hladinách nalačno (< 1,016 mmol/l), ktoré sa zvýšili na
≥ 1,467 mmol/l a zmeny triglyceridov nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 1,016 mmol/l -
< 1,467 mmol/l) na ≥ 1,467 mmol/l.

11 Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z normálnej počiatočnej hodnoty (< 4,39 mmol/l) na
≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali často. Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) na ≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali veľmi často.

12 Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu bolo hlásené u 47,4 % mladistvých pacientov.

4.9 Predávkovanie

Príznaky a symptómy
Medzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt 10 %) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a niţší stupeň vedomia od útlmu aţ po kómu.

K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, moţný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (  2 % prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli uţ po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané preţitie po akútnom predávkovaní dávkou pribliţne 2 g perorálneho olanzapínu.

 Lie čba  predávk ovani a
Pre olanzapín neexistuje ţiadne špecifické antidotum. Neodporúča sa vyvolávanie vracania. Môţu byť indikované štandardné postupy pouţívané pri liečbe predávkovania (tj. výplach ţalúdka, podanie
aktívneho uhlia). Ukázalo sa, ţe súbeţné podanie aktívneho uhlia zniţuje biologickú dostupnosť
olanzapínu po perorálnom podaní o 50-60 %.

Podľa klinického stavu je potrebné zahájiť symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie, cirkulačného šoku a podpory respiračných funkcií. Nepouţívajte adrenalín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na  -receptoroch, keďţe beta stimulácia môţe viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike moţných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť aţ do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antipsychotiká: diazepíny, oxazepíny a tiazepíny. ATC kód: N05AH03. Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil
farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.

V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; 100 nM) – k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergným muskarínovým M1-M5; α1-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu
k serotonínovým 5HT2 receptorom neţ k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, ţe olanzapín selektívne zniţuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín zniţoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.

V štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou (10 mg) a sledovaním pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u zdravých dobrovoľníkov obsadzoval olanzapín viac 5HT2A receptory ako dopamínové D2 receptory. Navyše, v zobrazovacej štúdii SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) bola miera obsadzovania D2 receptorov u schizofrenických pacientov odpovedajúcich na olanzapín niţšia ako u pacientov odpovedajúcich na iné antipsychotiká a risperidón, zatiaľ čo
u pacientov odpovedajúcich na klozapín bola porovnateľná.

V dvoch z dvoch placebo kontrolovaných a dvoch z troch porovnávacích kontrolovaných štúdií s viac ako 2 900 schizofrenickými pacientami s pozitívnymi i negatívnymi symptómami vykazoval olanzapín štatisticky významne väčšie zlepšenie ako u negatívnych, tak aj u pozitívnych symptómov.

V medzinárodnej, dvojito zaslepenej, porovnávacej štúdii zahŕňajúcej 1 481 pacientov so schizofréniou, schizoafektívnymi a príbuznými poruchami a s rôznymi stupňami pridruţených depresívnych symptómov (priemerné východiskové skóre 16,6 škály MADRS /the
Montgomery-Asberg Depression Rating Scale/) preukázala prospektívna sekundárna analýza zmenu
skóre od východiskovej po konečnú hodnotu štatisticky významné zlepšenie (p=0,001) v prospech olanzapínu
(-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).

U pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy preukázal olanzapín v zníţení manických symptómov za 3 týţdne vyššiu účinnosť ako placebo a valproát semisodium (divalproex). Olanzapín taktieţ preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom v zmysle podielu pacientov
v symptomatickej remisii mánie a depresie po 6 a 12 týţdňoch. V štúdii kombinovanej terapie
u pacientov liečených lítiom alebo valproátom po dobu minimálne 2 týţdne viedlo pridanie olanzapínu
v dávke 10 mg (v kombinácii s lítiom alebo valproátom) ku väčšej redukcii symptómov mánie ako tomu bolo pri liečbe lítiom alebo valproátom v rámci monoterapie za 6 týţdňov.

V 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe olanzapínom a boli potom randomizovaní na uţívanie olanzapínu alebo placeba, preukázal olanzapín voči placebu v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky významnú nadradenosť. Olanzapín taktieţ vykázal v porovnaní s placebom štatisticky významnú výhodu buď z hľadiska prevencie rekurencie mánie alebo prevencie rekurencie depresie.

V druhej 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe kombináciou olanzapínu a lítia a boli potom randomizovaní na uţívanie samotného olanzapínu alebo lítia, nebol olanzapín v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky podradený voči lítiu (olanzapín 30,0 %, lítium 38,3 %; p = 0,055).

V 18-mesačnej štúdii s kombinovanou terapiou u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou, ktorí boli stabilizovaní pri liečbe olanzapínom spolu so stabilizátorom nálady (lítium alebo valproát), nebola dlhodobá kombinovaná terapia olanzapínom spolu s lítiom alebo valproátom štatisticky významne superiorná voči liečbe samotným lítiom alebo valproátom v predĺţení doby do rekurencie bipolárnej poruchy definovanej podľa syndrómových (diagnostických) kritérií.

Deti a dospievajúci
Skúsenosti s mladistvými (vo veku 13 aţ 17 rokov) sú obmedzené na údaje o krátkodobej účinnosti v prípade schizofrénie (6 týţdňov) a mánie v súvislosti s bipolárnou poruchou I (3 týţdne), ktoré zahŕňali menej ako 200 mladistvých. Olanzapín sa podával vo flexibilnej dávke od 2,5 mg aţ do 20 mg denne. Počas liečby olanzapínom sa zvýšila hmotnosť u mladistvých podstatne viac ako
u dospelých. Rozsah zmien celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridov a prolaktínu
nalačno (pozri časť 4.4 a 4.8) bol väčší u mladistvých ako u dospelých. Nie sú k dispozícii údaje o pretrvávaní účinku a údaje o dlhodobej bezpečnosti sú obmedzené (pozri časti 4.4 a 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Olanzapínová orodispergovateľná tableta je biologicky ekvivalentná s olanzapínovými obalenými tabletami, s podobnou rýchlosťou a podobným rozsahom absorpcie. Olanzapínové orodispergovateľné tablety sa môţu pouţívať ako alternatíva k olanzapínovým obaleným tabletám.

Olanzapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie za 5 aţ 8 hodín. Vstrebávanie nie je ovplyvnené jedlom. Absolútna perorálna biologická dostupnosť vo vzťahu k intravenóznemu podaniu nebola stanovená.

Olanzapín sa metabolizuje v pečeni konjugáciou a oxidáciou. Hlavným metabolitom v obehu je
10-N-glukuronid, ktorý neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochrómy P450-CYP1A2
a P450-CYP2D6 prispievajú k tvorbe metabolitov N-desmetylu a 2-hydroxymetylu, vykazujúcich in vivo významne niţšiu farmakologickú aktivitu ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevaţná
časť famakologickej aktivity je spôsobená pôvodným olanzapínom. Po perorálnom podaní, priemerný
terminálny polčas vylučovania olanzapínu sa u zdravých jedincov líšil podľa veku a pohlavia.

U zdravých starších jedincov (nad 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími jedincami priemerný polčas vylučovania predĺţil (51,8 oproti 33,8 hod) a klírens sa zníţil (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetické odchýlky pozorované u starších jedincov sú v medziach odchýlok mladších jedincov. U 44 schizofrenických pacientov starších ako 65 rokov sa pri dávkach 5-20 mg/deň nepozoroval zvýšený výskyt neţiaducich účinkov.

Priemerný polčas vylučovania u ţien sa oproti muţom predĺţil (36,7 oproti 32,3 hod) a klírens sa zníţil (18,9 oproti 27,3 l/hod). Napriek tomu vykazoval olanzapín (5-20 mg) porovnateľný bezpečnostný profil tak u ţien (n=467) ako aj u muţov (n=869).

U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) v porovnaní so zdravými jedincami nespôsobovala významný rozdiel priemerného polčasu eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) alebo klírensu (21,2 oproti 25,0 l/hod). Štúdia rovnováhy ukázala, ţe pribliţne 57 % olanzapínu označeného rádioaktívnym izotopom sa vylučuje do moča vo forme metabolitov.

U fajčiarov s miernym poškodením pečene, v porovnaní so zdravými nefajčiarmi, sa priemerný polčas vylučovania (39,3 hod) predĺţil a klírens (18,0 l/hod) sa zníţil (48,8 hod resp. 14,1 l/hod).

U nefajčiarov oproti fajčiarom (ţeny i muţi) sa priemerný polčas vylučovania predĺţil (38,6 oproti
30,4 hod) a klírens zníţil (18,6 oproti 27,7 l/hod).

Plazmatický klírens olanzapínu je niţší u starších ako u mladších jedincov, u ţien ako u muţov
a u nefajčiarov oproti fajčiarom. Avšak závaţnosť vplyvu veku, pohlavia alebo fajčenia na klírens
a polčas vylučovania olanzapínu sú malé v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.

V klinickej štúdii neboli ţiadne rozdiely farmakokinetických parametrov medzi belochmi, Japoncami
a Číňanmi.

Pri plazmatickej koncentrácii 7 aţ pribliţne 1 000 ng/ml sa olanzapín viaţe pribliţne z 93 % na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumíny a α1-kyslý-glykoproteín.

Deti a dospievajúci
Mladiství (vek 13 aţ 17 rokov): Farmakokinetika olanzapínu je podobná u mladistvých a dospelých. V klinických štúdiách bola priemerná expozícia olanzapínu pribliţne o 27 % vyššia u mladistvých. Demografické rozdiely medzi mladistvými a dospelými zahŕňali niţšiu priemernú telesnú hmotnosť
a menší počet fajčiarov medzi mladistvými. Tieto faktory moţno prispeli k vyššej priemernej expozícii
pozorovanej u mladistvých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita (po jednorazovom podaní)
Príznaky toxicity po perorálnom podaní hlodavcom obsahovali silnú neuroleptickú zloţku:
hypoaktivitu, kómu, trasenie, klonické kŕče, slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Stredná letálna dávka u myší bola 210 mg/kg a u krýs 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorazovú dávku aţ do 100 mg/kg
s nulovou mortalitou. Medzi klinické príznaky patril útlm, ataxia, trasenie, zrýchlený pulz, sťaţené dýchanie, mióza a anorexia. U opíc vyvolala jednorazová perorálna dávka do 100 mg/kg vyčerpanosť a vyššie dávky čiastočné bezvedomie.

Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov
a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula
tolerancia. Pri vysokých dávkach poklesli parametre rastu. Reverzibilné účinky spojené so zvýšenou hladinou prolaktínu u krýs zahŕňali pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické zmeny vaginálneho epitelu a prsných ţliaz.

Hematologická toxicita
U všetkých druhov boli pozorované účinky na hematologické ukazovatele, vrátane na dávke závislom poklese počtu leukocytov v krvi u myší a nešpecifickom poklese leukocytov v krvi u krýs; cytotoxický účinok na kostnú dreň sa však nedokázal. U niekoľkých psov, ktorým sa podávalo 8 alebo
10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12- aţ 15-krát vyššia neţ pri podaní dávky
12 mg človeku), sa vyvinula reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia. U psov
s cytopéniou sa nepozorovali ţiadne nepriaznivé účinky na progenitorové a proliferujúce bunky kostnej drene.

 Reprodukč ná  t oxi ci t a
Olanzapín nemá ţiadne teratogénne účinky. U samcov potkanov sa pozoroval pokles libida ako dôsledok sedácie. Estrálne cykly boli ovplyvnené dávkou 1,1 mg/kg (čo je 3-násobok maximálnej
dávky u človeka) a reprodukčné parametre boli u potkanov ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (čo je
9-násobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov, ktorým sa podával olanzapín, sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja a prechodný pokles aktivity.

Mutagenita
Olanzapín nemal mutanogénne ani klastogénne účinky v ţiadnom zo štandardných testov, vrátane
testov bakteriálnych mutácií in vivo a in vitro testov na cicavcoch.

Karcinogenita
Na základe výsledkov štúdií na myšiach a potkanoch sa zistilo, ţe olanzapín nie je karcinogénny.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol (E421) Mikrokryštalická celulóza Vápenná karmelóza Sukralóza Magnéziumstearát Koloidný bezvodý silikát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas pouţiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyţaduje ţiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

7 x 1 tableta v hliníkových/hliníkových perforovaných jednodávkových pásoch pretlačovacích balení
v škatuliach po 28 a 56 orodispergovateľných tabletách v kaţdej škatuli.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Ţiadne zvláštne poţiadavky.



7. DRŢITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Apotex Europe B.V. Darwinweg 20
2333 CR Leiden
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŢENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry (EMA)  http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Olanzapin Apotex 10 mg orodispergovateľné tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŢENIE Kaţdá orodispergovateľná tableta obsahuje 10 mg olanzapínu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Orodispergovateľná tableta

Ţlté, okrúhle, ploché tablety so zošikmeným okrajom s vyrytým nápisom „APO“ na jednej strane
a „OL“ nad hodnotou „10“ na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Dospelí
Olanzapín je indikovaný na liečbu schizofrénie.

Olanzapín je účinný pri udrţaní klinického zlepšenia počas pokračujúcej terapie u pacientov, ktorí na začiatku liečby odpovedali zlepšením.

Olanzapín je indikovaný na liečbu stredne ťaţkých aţ ťaţkých manických epizód.

Olanzapín je indikovaný na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou, u ktorých liečba manickej epizódy olanzapínom bola účinná (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí
Schizofrénia: Odporúčaná počiatočná dávka olanzapínu je 10 mg/deň.

Manická epizóda: Počiatočná dávka je 15 mg v jednej dávke denne v monoterapii alebo 10 mg denne pri kombinovanej terapii (pozri časť 5.1).

Prevencia rekurencie bipolárnej poruchy: Odporúčaná počiatočná dávka je 10 mg/deň. U pacientov, ktorí boli v manickej epizóde liečení olanzapínom, pokračujte pre prevenciu rekurencie v terapii rovnakou dávkou. Pokiaľ sa objaví nová manická, zmiešaná alebo depresívna epizóda, liečba olanzapínom má pokračovať (s optimalizáciou dávky podľa potreby) s prídavnou terapiou príznakov poruchy nálady podľa klinickej indikácie.

V priebehu liečby schizofrénie, manických epizód a prevencie rekurencie bipolárnej poruchy môţe byť denné dávkovanie následne prispôsobované na základe individuálneho klinického stavu
v rozmedzí 5-20 mg/deň. Zvýšenie na vyššiu ako odporúčanú počiatočnú dávku sa odporúča len po
patričnom opätovnom klinickom zhodnotení a nemalo by sa spravidla objaviť v intervaloch kratších
ako 24 hodín.

Olanzapín sa môţe podávať bez ohľadu na jedlo, pretoţe absorpcia nie je ovplyvňovaná potravou. Pri vysadzovaní olanzapínu sa má zváţiť postupné zniţovanie dávky.

72

Orodispergovateľná tableta Olanzapin Apotex sa má vloţiť do úst, kde sa rýchlo rozpustí
v slinách, aby sa dala ľahko prehltnúť. Vybratie neporušenej orodispergovateľnej tablety z úst je
ťaţké. Keďţe orodispergovateľná tableta je krehká, má sa uţiť okamţite po otvorení pretlačovacieho balenia. Prípadne sa môţe tesne pred podaním rozpustiť v pohári plnom vody alebo iného vhodného nápoja (oranţový dţús, jablčný dţús, mlieko alebo káva).
Orodispergovateľné tablety sa nemajú chytať mokrými rukami, pretoţe tablety sa môţu zlomiť. Olanzapínová orodispergovateľná tableta je biologicky ekvivalentná s olanzapínovými filmom
obalenými tabletami, s podobnou rýchlosťou a podobným rozsahom absorpcie. Má rovnaké
dávkovanie a rovnakú frekvenciu podávania ako olanzapínové filmom obalené tablety. Olanzapínové
orodispergovateľné tablety sa môţu pouţívať ako alternatíva k olanzapínovým filmom obaleným tabletám.

Deti a mladiství
Olanzapín sa neodporúča pouţívať u detí a mladistvých vo veku do 18 rokov kvôli nedostatočným
údajom o bezpečnosti a účinnosti. Vyšší stupeň prírastku na hmotnosti, zmien lipidov a prolaktínu boli hlásené v krátkodobých štúdiách u adolescentných pacientov v porovnaní so štúdiami s dospelými
pacientmi (pozri časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).

 St arší
Podanie niţšej počiatočnej dávky (5 mg/deň) nie je zvyčajne indikované, avšak má sa zváţiť
u pacientov vo veku 65 rokov a viac, ak to ich klinický stav vyţaduje (pozri časť 4.4).

 Poškodeni e  f unkci e obl iči ek  a/ alebo peč ene
U týchto pacientov je vhodné zváţiť niţšiu počiatočnú dávku (5 mg). V prípade mierneho poškodenia pečene (cirhóza, Child-Pugh trieda A alebo B) má byť počiatočná dávka 5 mg a zvyšovať sa má len
s opatrnosťou.

Pohlavie
Ţenám, v porovnaní s muţmi, nie je zvyčajne nutné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.

 Fajči ari
Nefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku
a dávkovacie rozpätie.

Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý môţe spomaľovať metabolizmus (ţenské pohlavie, vyšší vek, nefajčenie) sa má zváţiť zníţenie počiatočnej dávky.
Zvyšovanie dávky u týchto osôb, ak je indikované, musí byť opatrné.

V prípadoch, kedy sa povaţujú za potrebné zvýšenia dávok o 2,5 mg, sa majú pouţívať filmom
obalené tablety Olanzapin Apotex.

(Pozri časti 4.5 a 5.2)

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Pacienti so známym rizikom glaukómu s úzkym uhlom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri pouţívaní

Počas antipsychotickej liečby môţe trvať niekoľko dní aţ týţdňov, kým dôjde k zlepšeniu klinického
stavu pacienta V tomto období musia byť pacienti podrobení starostlivej kontrole.

Psychóza súvisiaca s demenciou a/alebo poruchy správania
Olanzapín nie je schválený na liečbu psychózy súvisiacej s demenciou a/alebo porúch správania a jeho podávanie tejto skupine pacientov sa neodporúča z dôvodu zvýšenej mortality a rizika cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných klinických štúdiách (trvanie 6-12 týţdňov)
u starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami správania bola u pacientov liečených olanzapínom 2-násobná incidencia úmrtia v porovnaní
s pacientami uţívajúcimi placebo (3,5 % vs. 1,5 %). Vyššia incidencia úmrtia nesúvisela s dávkou
olanzapínu (priemerná denná dávka 4,4 mg) alebo s dĺţkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môţu podieľať na zvýšenej mortalite u tejto skupiny pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia,
malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenia (napr. pneumónia s alebo bez aspirácie) alebo súčasné
uţívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených olanzapínom v porovnaní s pacientami uţívajúcimi placebo bola však od týchto rizikových faktorov nezávislá.

V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne neţiaduce príhody (CVAE napr. mozgová poráţka, tranzitórny ischemický atak), vrátane úmrtí. U pacientov liečených olanzapínom bol v porovnaní s pacientami uţívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3 % vs. 0,4 %).
U všetkých pacientov liečených olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla cerebrovaskulárna príhoda, boli uţ predtým prítomné rizikové faktory. Vek > 75 rokov
a vaskulárna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.

Parkinsonova choroba
Neodporúča sa pouţitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických štúdiách boli veľmi často a s vyššou
frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri
časť 4.8), pričom olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najniţšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa uváţenia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.

Neuroleptický malígny syndróm (NMS)
NMS je potenciálne ţivot ohrozujúci stav, ktorý sa objavil v súvislosti s podávaním antipsychotík. Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej instability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová dysrytmia). Ďalšími príznakmi môţu byť zvýšená hladina kreatínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú znaky a príznaky, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.

Hyperglykémia a diabetes
Zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo exacerbácia preexistujúceho diabetu, príleţitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom.
Odporúča sa príslušné klinické monitorovanie s vyuţitím zavedených smerníc pre antipsychotickú liečbu. U pacientov liečených akýmkoľvek antipsychotikom vrátane Olanzapinu Apotex by mali byť
sledované príznaky a symptómy hyperglykémie (akými sú napríklad polydipsia, polyúria, polyfágia
a slabosť) a pacienti s diabetom a pacienti s rizikovými faktormi pre vývoj diabetu by mali byť pravidelne sledovaní kvôli moţnému zhoršovaniu sa glukózovej regulácie. Hmotnosť sa má sledovať
pravidelne.

Zmeny lipidov
Neţiaduce zmeny lipidov sa pozorovali u pacientov liečených olanzapínom v placebom kontrolovaných klinických štúdiách (pozri časť 4.8). Zmeny lipidov sa majú liečiť tak, ako je to klinicky vhodné, najmä u pacientov s dyslipidémiou a u pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj

porúch lipidového spektra. U pacientov liečených akýmkoľvek antipsychotikom vrátane Olanzapinu Apotex by mali byť pravidelne sledované lipidy s vyuţitím zavedených smerníc pre antipsychotickú liečbu.

 Anticholi nergný účinok
Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergný účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky
výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďţe sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbeţnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou
prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.

 Funkcia peče ne
Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových transamináz, alanín transferázy (ALT) a aspartáttransferázy (AST). Zvýšená opatrnosť je
potrebná u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi
poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou
pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. V prípade vyššej hladiny ALT a/alebo AST počas liečby, je potrebné hladinu sledovať a zváţiť zníţenie dávok. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene), musí sa liečba olanzapínom ukončiť.

Neutropénia
Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníţeným počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek
dôvodu, u pacientov uţívajúcich lieky, o ktorých je známe, ţe spôsobujú neutropéniu, u pacientov s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene
spôsobeným súbeţným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou a u pacientov
s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbeţnom uţívaní olanzapínu a valproátu (pozri časť 4.8).

 Ukonč eni e  l ieč by
Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo (< 0,01 %) hlásené akútne príznaky
ako potenie, nespavosť, trasenie, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.

QT interval
V klinických štúdiách bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺţenie QTc intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥ 500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom
vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF< 500 msec) menej časté (0,1 % aţ 1 %), bez signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. Tak ako
u ostatných antipsychotík, je však potrebná opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom
predlţujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným
syndrómom predĺţeného QT, s kongestívnou srdcovou nedostatočnosťou, hypertrofiou srdca,
hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.

Tromboembólia
Časová súvislosť liečby olanzapínom a venóznej tromboembólie (VTE) bola hlásená veľmi zriedkavo
(  0,01 %). Príčinná súvislosť medzi výskytom venóznej tromboembólie a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďţe sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory venóznej tromboembólie, je nutné brať do úvahy všetky moţné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.

 Cel kový úči nok na CNS
Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbeţnom uţívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretoţe pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môţe olanzapín antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.

Záchvaty
Olanzapín sa má pouţívať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú
vystavení faktorom, ktoré môţu zniţovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli

záchvaty hlásené zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.

Tardívna dyskinéza
V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často
spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom uţívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zváţiť zníţenie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môţu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.

Posturálna hypotenzia
V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia.
U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať
krvný tlak.

 Náhl a srdc ová s mrť
V postmarketingovom sledovaní olanzapínu boli nahlásené prípady náhlej srdcovej smrti u pacientov
liečených olanzapínom. V retrospektívnej observačnej kohortnej štúdii bolo riziko predpokladanej
náhlej srdcovej smrti u pacientov liečených olanzapínom pribliţne dvojnásobné oproti pacientom,
ktorí neuţívali antipsychotiká. V danej štúdii bolo riziko pri pouţití olanzapínu porovnateľné s rizikom
pouţitia atypických antipsychotík spojených do jednej analýzy.

 Použí vanie u detí a mladistvých do 18 rokov
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých. Štúdie s pacientami vo veku 13-17 rokov preukázali rozličné neţiaduce reakcie, vrátane zvýšenia telesnej hmotnosti, zmien metabolických parametrov a zvýšenia hladín prolaktínu. Dlhodobé výsledky súvisiace s týmito udalosťami neboli skúmané a teda nie sú známe (pozri časti 4.8 a 5.1).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

 M ožné i nt erak ci e ovplyv ňujúce  ol anzapí n
Vzhľadom na fakt, ţe olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré špecificky
indukujú alebo inhibujú tento izoenzým, môţu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.

Indukcia CYP1A2
Fajčenie a karbamazepín môţu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môţe následne viesť ku zníţeniu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a v nevyhnutných prípadoch je moţné zváţiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri
časť 4.2).

Inhibícia CYP1A2
Preukázalo sa, ţe fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54 % u ţien nefajčiarok a 77 % u muţov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC) olanzapínu bolo 52 % u ţien nefajčiarok a 108 % u muţov fajčiarov. U pacientov uţívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zváţiť zníţenie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri zahájení liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zváţiť zníţenie dávok olanzapínu.

 Zníž eni e  bi ol ogi ckej  dostupnosti
Aktívne uhlie zniţuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50 aţ 60 %, preto sa
má uţívať minimálne 2 hodiny pred, resp. po podaní olanzapínu.

Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo

cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.

 M ožné ov pl yvneni e úči nku inýc h  l i ekov  ol anzapínom
Olanzapín môţe antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.

Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto ţiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevaţne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).

Olanzapín nevykazoval ţiadnu interakciu so súbeţne podávaným lítiom alebo biperidenom.

Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, ţe by pri zahájení prídavnej medikácie olanzapínom bola poţadovaná úprava dávkovania valproátu.

 Všeobecná CNS akt ivit a
Opatrnosť je potrebná u pacientov konzumujúcich alkohol alebo uţívajúcich lieky, ktoré môţu spôsobiť depresiu centrálneho nervového systému.
Súbeţné uţívanie olanzapínu s antiparkinsonikami u pacientov s Parkinsonovou chorobou
a demenciou sa neodporúča (pozri časť 4.4).

QTc interval
Opatrnosť je potrebná, ak sa olanzapín podáva súbeţne s liekmi, ktoré predlţujú QTc interval (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

U gravidných ţien sa nevykonali ţiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovania svojich lekárov vtedy, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši moţné riziko pre plod.

Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené neţiaduce udalosti ako trasenie, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré uţívali olanzapín v treťom trimestri.

V štúdii sa u zdravých dojčiacich ţien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná
expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnováţnom stave bola odhadnutá na 1,8 % z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg).
Pacientky je potrebné poučiť o tom, ţe počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa ţiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môţe spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.

4.8 Neţiaduce účinky

Dospelí
Najčastejšie hlásené neţiaduce reakcie (pozorované u ≥ 1 % pacientov) spojené s uţívaním olanzapínu v klinických štúdiách boli ospalosť, nárast telesnej hmotnosti, eozinofília, zvýšenie hladiny prolaktínu, cholesterolu, glukózy a triglyceridov (pozri časť 4.4), glukozúria, zvýšená chuť do jedla, závrat, akatízia, parkinsonizmus (pozri časť 4.4), dyskinéza, ortostatická hypotenzia, anticholinergné účinky, prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (pozri časť 4.4), vyráţka, asténia, únava a edém.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené neţiaduce reakcie a laboratórne vyšetrenia získané zo spontánnych hlásení a z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú neţiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závaţnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne:
Veľmi časté (  1/10), časté (≥ 1/100 aţ < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 aţ < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 aţ < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému
	Eozinofília	Leukopénia Neutropénia	Trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
			Alergická reakcia
Poruchy metabolizmu a výţivy
Zvýšenie telesnej hmotnosti1	Zvýšené hladiny cholesterolu2,3 Zvýšené hladiny glukózy 4 Zvýšené hladiny triglyceridov2,5 Glukozúria Zvýšená chuť do jedla		Vznik alebo exacerbácia diabetu príleţitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, vrátane niekoľkých fatálnych prípadov (pozri časť 4.4) Hypotermia
Poruchy nervového systému
Ospalosť	Závrat Akatízia6 Parkinsonizmus6 Dyskinéza6		Záchvaty, pričom väčšinou bol hlásený ich výskyt v anamnéze alebo rizikové faktory pre ich vznik Neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.4) Dystónia (vrátane kruhových pohybov očných gúľ) Tardívna dyskinéza Symptómy z vysadenia7
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
		Bradykardia Predĺţenie QTc (pozri časť 4.4)	Ventrikulárna tachykardia/fibrilácia, náhle úmrtie (pozri časť 4.4)
Poruchy ciev
	Ortostatická hypotenzia		Tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a hlbokej ţilovej trombózy)
Poruchy gastrointestinálneho traktu
	Mierne, prechodné anticholinergné účinky vrátane zápchy a sucha v ústach		Pankreatitída
Poruchy pečene a ţlčových ciest
	Prechodné, asymptomatické zvýšenie pečeňových		Hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo

V eľmi časté	Č asté	Menej časté	N eznáme
	transamináz (ALT, AST), hlavne na začiatku liečby (pozri časť 4.4)		zmiešaného poškodenia)
P oruchy koţe a podkoţného tkaniva
	Vyráţka	Fotosenzitívna reakcia Alopécia
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
			Rabdomyolýza
P oruchy obličiek a močovej sústavy
		Inkontinencia moču	Oneskorené močenie
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov
			Priapizmus
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
	Asténia Únava Edém
L aboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšené hladiny prolaktínu8		Vysoká kreatinín fosfokináza Zvýšený celkový bilirubín	Zvýšená alkalická fosfatáza

1 Klinicky signifikantný nárast telesnej hmotnosti sa pozoroval vo všetkých kategóriách východiskovej
hodnoty indexu telesnej hmotnosti (Body Mass Index – BMI). Po krátkodobej liečbe (medián trvania
47 dní) bol nárast telesnej hmotnosti ≥ 7 % pôvodnej telesnej hmotnosti veľmi častý (22,2 %), ≥ 15 %
častý (4,2 %) a ≥ 25 % menej častý (0,8 %). Zvýšenie telesnej hmotnosti o ≥ 7 %, ≥ 15 % a ≥ 25 % pôvodnej telesnej hmotnosti bolo veľmi časté (64,4 %, 31,7 % a 12,3 %) u pacientov s dlhodobou expozíciou (minimálne 48 týţdňov).

2 Priemerné zvýšenia lipidových hodnôt nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy)
boli vyššie u pacientov bez predtým dokázanej lipidovej dysregulácie.

3 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 5,17 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 6,2 mmol/l). Zmeny celkového cholesterolu nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 6,2 mmol/l) boli veľmi časté.

4 Pozorované pri normálnych východiskových hladinách nalačno (< 5,56 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 7 mmol/l). Zmeny glukózy nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,56 -
< 7 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 7 mmol/l) boli veľmi časté.

5 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 1,69 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 2,26 mmol/l). Zmeny triglyceridov nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 2,26 mmol/l) boli veľmi časté.

6
V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom
početne vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov uţívajúcich olanzapín bola, v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie
a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých
extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je moţné v súčasnosti dôjsť k záveru, či olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.

7 Akútne symptómy, ako sú potenie, nespavosť, tremor, úzkosť, nauzea a vracanie, boli hlásené po
náhlom skončení liečby olanzapínom.

8 V klinických štúdiách trvajúcich do 12 týţdňov prekročili koncentrácie plazmatického prolaktínu hornú hranicu normálneho rozmedzia u pribliţne 30 % pacientov liečených olanzapínom s normálnou počiatočnou hladinou prolaktínu. U väčšiny týchto pacientov boli zvýšenia väčšinou mierne a ostali pod dvojnásobkom hornej hranice normálneho rozmedzia. U pacientov so schizofréniou priemerné zmeny prolaktínovej hladiny klesali s pokračujúcou liečbou, zatiaľ čo priemerné nárasty sa pozorovali u pacientov s inými diagnózami. Priemerné zmeny boli malé. Vo všeobecnosti sa u pacientov liečených olanzapínom zriedkavo objavili moţné súvisiace klinické prejavy spojené s prsníkmi
a menštruáciou (napr.: amenorea, zväčšenie prsníkov, galaktorea u ţien a gynekomastia / zväčšenie prsníkov u muţov). Často sa pozorovali moţné súvisiace neţiaduce reakcie spojené so sexuálnou funkciou (napr.: erektilná disfunkcia u muţov a zníţené libido u obidvoch pohlaví).

 Dl hodobá ex pozí ci a (aspoň 48 t ýždňov )
Pomer pacientov, u ktorých sa vyskytli neţiaduce, klinicky signifikantné zmeny týkajúce sa hmotnostného prírastku, glukózy, celkového/LDL/HDL cholesterolu alebo triglyceridov sa časom zvýšil. U dospelých pacientov, ktorí absolvovali 9-12 mesačnú terapiu, sa rýchlosť zvýšenia priemernej hladiny krvnej glukózy spomalila pribliţne po 4 aţ 6 mesiacoch.

 Ďal šie i nf ormácie o  zvl ášt nyc h popul áci ách
V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní
s placebom vyššia incidencia úmrtí a cerebrovaskulárnych neţiaducich reakcií (pozri tieţ časť 4.4). Veľmi časté neţiaduce reakcie pri uţívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.'

V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.

V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1 %; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbeţné podanie olanzapínu s lítiom alebo valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (  10 %) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči. Počas liečby olanzapínom
v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týţdňov) k nárastu telesnej
hmotnosti o  7 % v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 17,4 % pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o  7 % v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9 % pacientov.

Deti a mladiství
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých pacientov do 18 rokov.
Hoci sa neuskutočnili ţiadne klinické štúdie porovnávajúce mladistvých pacientov s dospelými, údaje
získané zo štúdií s mladistvými pacientmi boli porovnané s údajmi získanými zo štúdií s dospelými pacientami.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené neţiaduce reakcie hlásené s vyššou frekvenciou u mladistvých pacientov (vo veku 13 – 17 rokov) ako u dospelých pacientov alebo neţiaduce reakcie, ktoré boli zistené len počas krátkodobých klinických štúdií u mladistvých pacientov. Zdá sa, ţe klinicky významný prírastok na hmotnosti (≥ 7 %) sa vyskytuje častejšie u mladistvých v porovnaní
s dospelými pri porovnateľných expozíciách. Výška hmotnostného prírastku a pomer adolescentných pacientov, u ktorých bol klinicky signifikantný hmotnostný prírastok, bol vyšší pri dlhodobej expozícii (aspoň 24 týţdňov) ako pri krátkodobej expozícii.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú neţiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej
závaţnosti.
Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (  1/10), časté (≥ 1/100 aţ < 1/10).

P oruchy metabolizmu a výţivy Veľmi časté: Hmotnostný prírastok9, zvýšená hladina triglyceridov10, zvýšená chuť do jedla. Časté: Zvýšená hladina cholesterolu11

P oruchy nervového systému Veľmi časté: Útlm (vrátane: hypersomnie, letargie, somnolencie).

G astrointestinálne poruchy Časté: Suchosť v ústach.

P oruchy pečene a ţlčových ciest Veľmi časté: Zvýšenie pečeňových transamináz (ALT/AST; pozri časť 4.4).

V yšetrenia Veľmi časté: Zníţenie celkového bilirubínu, zvýšenie GMT, zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu12.

9 Po krátkodobej liečbe (medián trvania 22 dní) sa nárast hmotnosti o ≥ 7 % v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou (kg) vyskytoval veľmi často (40,6 %), o ≥ 15 % v porovnaní s počiatočnou
telesnou hmotnosťou často (7,1 %) a ≥ 25 % často (2,5 %). Pri dlhodobej expozícii (aspoň 24 týţdňov)
89,4 % pribralo ≥ 7 %, 55,3 % pribralo ≥ 15 % a 29,1 % pribralo ≥ 25 % pôvodnej telesnej hmotnosti.

10 Pozorované pri normálnych počiatočných hladinách nalačno (< 1,016 mmol/l), ktoré sa zvýšili na
≥ 1,467 mmol/l a zmeny triglyceridov nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 1,016 mmol/l -
< 1,467 mmol/l) na ≥ 1,467 mmol/l.

11 Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z normálnej počiatočnej hodnoty (< 4,39 mmol/l) na
≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali často. Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) na ≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali veľmi často.

12 Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu bolo hlásené u 47,4 % mladistvých pacientov.

4.9 Predávkovanie

Príznaky a symptómy
Medzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt 10 %) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a niţší stupeň vedomia od útlmu aţ po kómu.

K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, moţný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (  2 % prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli uţ po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané preţitie po akútnom predávkovaní dávkou pribliţne 2 g perorálneho olanzapínu.

 Lie čba  predávk ovani a
Pre olanzapín neexistuje ţiadne špecifické antidotum. Neodporúča sa vyvolávanie vracania. Môţu byť indikované štandardné postupy pouţívané pri liečbe predávkovania (tj. výplach ţalúdka, podanie
aktívneho uhlia). Ukázalo sa, ţe súbeţné podanie aktívneho uhlia zniţuje biologickú dostupnosť
olanzapínu po perorálnom podaní o 50-60 %.

Podľa klinického stavu je potrebné zahájiť symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie, cirkulačného šoku a podpory respiračných funkcií. Nepouţívajte adrenalín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na  -receptoroch, keďţe beta stimulácia môţe viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike moţných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť aţ do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antipsychotiká: diazepíny, oxazepíny a tiazepíny. ATC kód: N05AH03. Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil
farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.

V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; 100 nM) – k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergným muskarínovým M1-M5; α1-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu
k serotonínovým 5HT2 receptorom neţ k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, ţe olanzapín selektívne zniţuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín zniţoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.

V štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou (10 mg) a sledovaním pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u zdravých dobrovoľníkov obsadzoval olanzapín viac 5HT2A receptory ako dopamínové D2 receptory. Navyše, v zobrazovacej štúdii SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) bola miera obsadzovania D2 receptorov u schizofrenických pacientov odpovedajúcich na olanzapín niţšia ako u pacientov odpovedajúcich na iné antipsychotiká a risperidón, zatiaľ čo
u pacientov odpovedajúcich na klozapín bola porovnateľná.

V dvoch z dvoch placebo kontrolovaných a dvoch z troch porovnávacích kontrolovaných štúdií s viac ako 2 900 schizofrenickými pacientami s pozitívnymi i negatívnymi symptómami vykazoval olanzapín štatisticky významne väčšie zlepšenie ako u negatívnych, tak aj u pozitívnych symptómov.

V medzinárodnej, dvojito zaslepenej, porovnávacej štúdii zahŕňajúcej 1 481 pacientov so schizofréniou, schizoafektívnymi a príbuznými poruchami a s rôznymi stupňami pridruţených depresívnych symptómov (priemerné východiskové skóre 16,6 škály MADRS /the
Montgomery-Asberg Depression Rating Scale/) preukázala prospektívna sekundárna analýza zmenu
skóre od východiskovej po konečnú hodnotu štatisticky významné zlepšenie (p=0,001) v prospech olanzapínu
(-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).

U pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy preukázal olanzapín v zníţení manických symptómov za 3 týţdne vyššiu účinnosť ako placebo a valproát semisodium (divalproex). Olanzapín taktieţ preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom v zmysle podielu pacientov
v symptomatickej remisii mánie a depresie po 6 a 12 týţdňoch. V štúdii kombinovanej terapie
u pacientov liečených lítiom alebo valproátom po dobu minimálne 2 týţdne viedlo pridanie olanzapínu v dávke 10 mg (v kombinácii s lítiom alebo valproátom) ku väčšej redukcii symptómov mánie ako
tomu bolo pri liečbe lítiom alebo valproátom v rámci monoterapie za 6 týţdňov.

V 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe olanzapínom a boli potom randomizovaní na uţívanie olanzapínu alebo placeba, preukázal olanzapín voči placebu v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky významnú nadradenosť. Olanzapín taktieţ vykázal v porovnaní s placebom štatisticky významnú výhodu buď z hľadiska prevencie rekurencie mánie alebo prevencie rekurencie depresie.

V druhej 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe kombináciou olanzapínu a lítia a boli potom randomizovaní na uţívanie samotného olanzapínu alebo lítia, nebol olanzapín v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky podradený voči lítiu (olanzapín 30,0 %, lítium 38,3 %; p = 0,055).

V 18-mesačnej štúdii s kombinovanou terapiou u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou, ktorí boli stabilizovaní pri liečbe olanzapínom spolu so stabilizátorom nálady (lítium alebo valproát), nebola dlhodobá kombinovaná terapia olanzapínom spolu s lítiom alebo valproátom štatisticky významne superiorná voči liečbe samotným lítiom alebo valproátom v predĺţení doby do rekurencie bipolárnej poruchy definovanej podľa syndrómových (diagnostických) kritérií.

Deti a dospievajúci
Skúsenosti s mladistvými (vo veku 13 aţ 17 rokov) sú obmedzené na údaje o krátkodobej účinnosti v prípade schizofrénie (6 týţdňov) a mánie v súvislosti s bipolárnou poruchou I (3 týţdne), ktoré zahŕňali menej ako 200 mladistvých. Olanzapín sa podával vo flexibilnej dávke od 2,5 mg aţ do 20 mg denne. Počas liečby olanzapínom sa zvýšila hmotnosť u mladistvých podstatne viac ako
u dospelých. Rozsah zmien celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridov a prolaktínu
nalačno (pozri časť 4.4 a 4.8) bol väčší u mladistvých ako u dospelých. Nie sú k dispozícii údaje o pretrvávaní účinku a údaje o dlhodobej bezpečnosti sú obmedzené (pozri časti 4.4 a 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Olanzapínová orodispergovateľná tableta je biologicky ekvivalentná s olanzapínovými obalenými tabletami, s podobnou rýchlosťou a podobným rozsahom absorpcie. Olanzapínové orodispergovateľné tablety sa môţu pouţívať ako alternatíva k olanzapínovým obaleným tabletám.

Olanzapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie za 5 aţ 8 hodín. Vstrebávanie nie je ovplyvnené jedlom. Absolútna perorálna biologická dostupnosť vo vzťahu k intravenóznemu podaniu nebola stanovená.

Olanzapín sa metabolizuje v pečeni konjugáciou a oxidáciou. Hlavným metabolitom v obehu je
10-N-glukuronid, ktorý neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochrómy P450-CYP1A2
a P450-CYP2D6 prispievajú k tvorbe metabolitov N-desmetylu a 2-hydroxymetylu, vykazujúcich in vivo významne niţšiu farmakologickú aktivitu ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevaţná
časť famakologickej aktivity je spôsobená pôvodným olanzapínom. Po perorálnom podaní, priemerný
terminálny polčas vylučovania olanzapínu sa u zdravých jedincov líšil podľa veku a pohlavia.

U zdravých starších jedincov (nad 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími jedincami priemerný polčas vylučovania predĺţil (51,8 oproti 33,8 hod) a klírens sa zníţil (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetické odchýlky pozorované u starších jedincov sú v medziach odchýlok mladších jedincov. U 44 schizofrenických pacientov starších ako 65 rokov sa pri dávkach 5-20 mg/deň nepozoroval zvýšený výskyt neţiaducich účinkov.

Priemerný polčas vylučovania u ţien sa oproti muţom predĺţil (36,7 oproti 32,3 hod) a klírens sa zníţil (18,9 oproti 27,3 l/hod). Napriek tomu vykazoval olanzapín (5-20 mg) porovnateľný bezpečnostný profil tak u ţien (n=467) ako aj u muţov (n=869).

U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) v porovnaní so zdravými jedincami nespôsobovala významný rozdiel priemerného polčasu eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) alebo klírensu (21,2 oproti 25,0 l/hod). Štúdia rovnováhy ukázala, ţe pribliţne 57 % olanzapínu označeného rádioaktívnym izotopom sa vylučuje do moča vo forme metabolitov.

U fajčiarov s miernym poškodením pečene, v porovnaní so zdravými nefajčiarmi, sa priemerný polčas vylučovania (39,3 hod) predĺţil a klírens (18,0 l/hod) sa zníţil (48,8 hod resp. 14,1 l/hod).

U nefajčiarov oproti fajčiarom (ţeny i muţi) sa priemerný polčas vylučovania predĺţil (38,6 oproti
30,4 hod) a klírens zníţil (18,6 oproti 27,7 l/hod).

Plazmatický klírens olanzapínu je niţší u starších ako u mladších jedincov, u ţien ako u muţov
a u nefajčiarov oproti fajčiarom. Avšak závaţnosť vplyvu veku, pohlavia alebo fajčenia na klírens
a polčas vylučovania olanzapínu sú malé v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.

V klinickej štúdii neboli ţiadne rozdiely farmakokinetických parametrov medzi belochmi, Japoncami
a Číňanmi.

Pri plazmatickej koncentrácii 7 aţ pribliţne 1 000 ng/ml sa olanzapín viaţe pribliţne z 93 % na
plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumíny a α1-kyslý-glykoproteín.

Deti a dospievajúci
Mladiství (vek 13 aţ 17 rokov): Farmakokinetika olanzapínu je podobná u mladistvých a dospelých. V klinických štúdiách bola priemerná expozícia olanzapínu pribliţne o 27 % vyššia u mladistvých. Demografické rozdiely medzi mladistvými a dospelými zahŕňali niţšiu priemernú telesnú hmotnosť
a menší počet fajčiarov medzi mladistvými. Tieto faktory moţno prispeli k vyššej priemernej expozícii pozorovanej u mladistvých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita (po jednorazovom podaní)
Príznaky toxicity po perorálnom podaní hlodavcom obsahovali silnú neuroleptickú zloţku:
hypoaktivitu, kómu, trasenie, klonické kŕče, slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Stredná letálna dávka u myší bola 210 mg/kg a u krýs 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorazovú dávku aţ do 100 mg/kg
s nulovou mortalitou. Medzi klinické príznaky patril útlm, ataxia, trasenie, zrýchlený pulz, sťaţené dýchanie, mióza a anorexia. U opíc vyvolala jednorazová perorálna dávka do 100 mg/kg vyčerpanosť a vyššie dávky čiastočné bezvedomie.

Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov
a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula
tolerancia. Pri vysokých dávkach poklesli parametre rastu. Reverzibilné účinky spojené so zvýšenou hladinou prolaktínu u krýs zahŕňali pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické zmeny vaginálneho epitelu a prsných ţliaz.

Hematologická toxicita
U všetkých druhov boli pozorované účinky na hematologické ukazovatele, vrátane na dávke závislom poklese počtu leukocytov v krvi u myší a nešpecifickom poklese leukocytov v krvi u krýs; cytotoxický účinok na kostnú dreň sa však nedokázal. U niekoľkých psov, ktorým sa podávalo 8 alebo
10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12- aţ 15-krát vyššia neţ pri podaní dávky
12 mg človeku), sa vyvinula reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia. U psov
s cytopéniou sa nepozorovali ţiadne nepriaznivé účinky na progenitorové a proliferujúce bunky kostnej drene.

 Reprodukč ná  t oxi ci t a
Olanzapín nemá ţiadne teratogénne účinky. U samcov potkanov sa pozoroval pokles libida ako dôsledok sedácie. Estrálne cykly boli ovplyvnené dávkou 1,1 mg/kg (čo je 3-násobok maximálnej
dávky u človeka) a reprodukčné parametre boli u potkanov ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (čo je
9-násobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov, ktorým sa podával olanzapín, sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja a prechodný pokles aktivity.

Mutagenita
Olanzapín nemal mutanogénne ani klastogénne účinky v ţiadnom zo štandardných testov, vrátane
testov bakteriálnych mutácií in vivo a in vitro testov na cicavcoch.

Karcinogenita
Na základe výsledkov štúdií na myšiach a potkanoch sa zistilo, ţe olanzapín nie je karcinogénny.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol (E421) Mikrokryštalická celulóza Vápenná karmelóza Sukralóza Magnéziumstearát Koloidný bezvodý silikát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas pouţiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyţaduje ţiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

7 x 1 tableta v hliníkových/hliníkových perforovaných jednodávkových pásoch pretlačovacích balení
v škatuliach po 28 a 56 orodispergovateľných tabletách v kaţdej škatuli.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Ţiadne zvláštne poţiadavky.



7. DRŢITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Apotex Europe B.V. Darwinweg 20
2333 CR Leiden
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŢENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry (EMA)  http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Olanzapin Apotex 15 mg orodispergovateľné tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŢENIE Kaţdá orodispergovateľná tableta obsahuje 15 mg olanzapínu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Orodispergovateľná tableta

Ţlté, okrúhle, ploché tablety so zošikmeným okrajom s vyrytým nápisom „APO“ na jednej strane
a „OL“ nad hodnotou „15“ na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Dospelí
Olanzapín je indikovaný na liečbu schizofrénie.

Olanzapín je účinný pri udrţaní klinického zlepšenia počas pokračujúcej terapie u pacientov, ktorí na začiatku liečby odpovedali zlepšením.

Olanzapín je indikovaný na liečbu stredne ťaţkých aţ ťaţkých manických epizód.

Olanzapín je indikovaný na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou, u ktorých liečba
manickej epizódy olanzapínom bola účinná (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí
Schizofrénia: Odporúčaná počiatočná dávka olanzapínu je 10 mg/deň.

Manická epizóda: Počiatočná dávka je 15 mg v jednej dávke denne v monoterapii alebo 10 mg denne pri kombinovanej terapii (pozri časť 5.1).

Prevencia rekurencie bipolárnej poruchy: Odporúčaná počiatočná dávka je 10 mg/deň. U pacientov, ktorí boli v manickej epizóde liečení olanzapínom, pokračujte pre prevenciu rekurencie v terapii rovnakou dávkou. Pokiaľ sa objaví nová manická, zmiešaná alebo depresívna epizóda, liečba olanzapínom má pokračovať (s optimalizáciou dávky podľa potreby) s prídavnou terapiou príznakov poruchy nálady podľa klinickej indikácie.

V priebehu liečby schizofrénie, manických epizód a prevencie rekurencie bipolárnej poruchy môţe byť denné dávkovanie následne prispôsobované na základe individuálneho klinického stavu
v rozmedzí 5-20 mg/deň. Zvýšenie na vyššiu ako odporúčanú počiatočnú dávku sa odporúča len po
patričnom opätovnom klinickom zhodnotení a nemalo by sa spravidla objaviť v intervaloch kratších
ako 24 hodín.

Olanzapín sa môţe podávať bez ohľadu na jedlo, pretoţe absorpcia nie je ovplyvňovaná potravou. Pri vysadzovaní olanzapínu sa má zváţiť postupné zniţovanie dávky.

86

Orodispergovateľná tableta Olanzapin Apotex sa má vloţiť do úst, kde sa rýchlo rozpustí
v slinách, aby sa dala ľahko prehltnúť. Vybratie neporušenej orodispergovateľnej tablety z úst je
ťaţké. Keďţe orodispergovateľná tableta je krehká, má sa uţiť okamţite po otvorení pretlačovacieho balenia. Prípadne sa môţe tesne pred podaním rozpustiť v pohári plnom vody alebo iného vhodného nápoja (oranţový dţús, jablčný dţús, mlieko alebo káva).
Orodispergovateľné tablety sa nemajú chytať mokrými rukami, pretoţe tablety sa môţu zlomiť. Olanzapínová orodispergovateľná tableta je biologicky ekvivalentná s olanzapínovými filmom
obalenými tabletami, s podobnou rýchlosťou a podobným rozsahom absorpcie. Má rovnaké
dávkovanie a rovnakú frekvenciu podávania ako olanzapínové filmom obalené tablety. Olanzapínové
orodispergovateľné tablety sa môţu pouţívať ako alternatíva k olanzapínovým filmom obaleným tabletám.

Deti a mladiství
Olanzapín sa neodporúča pouţívať u detí a mladistvých vo veku do 18 rokov kvôli nedostatočným
údajom o bezpečnosti a účinnosti. Vyšší stupeň prírastku na hmotnosti, zmien lipidov a prolaktínu boli hlásené v krátkodobých štúdiách u adolescentných pacientov v porovnaní so štúdiami s dospelými
pacientmi (pozri časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).

 St arší
Podanie niţšej počiatočnej dávky (5 mg/deň) nie je zvyčajne indikované, avšak má sa zváţiť
u pacientov vo veku 65 rokov a viac, ak to ich klinický stav vyţaduje (pozri časť 4.4).

 Poškodeni e  f unkci e obl iči ek  a/ alebo peč ene
U týchto pacientov je vhodné zváţiť niţšiu počiatočnú dávku (5 mg). V prípade mierneho poškodenia pečene (cirhóza, Child-Pugh trieda A alebo B) má byť počiatočná dávka 5 mg a zvyšovať sa má len
s opatrnosťou.

Pohlavie
Ţenám, v porovnaní s muţmi, nie je zvyčajne nutné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.

 Fajči ari
Nefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku
a dávkovacie rozpätie.

Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý môţe spomaľovať metabolizmus (ţenské pohlavie, vyšší vek, nefajčenie) sa má zváţiť zníţenie počiatočnej dávky.
Zvyšovanie dávky u týchto osôb, ak je indikované, musí byť opatrné.

V prípadoch, kedy sa povaţujú za potrebné zvýšenia dávok o 2,5 mg, sa majú pouţívať filmom
obalené tablety Olanzapin Apotex.

(Pozri časti 4.5 a 5.2)

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Pacienti so známym rizikom glaukómu s úzkym uhlom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri pouţívaní

Počas antipsychotickej liečby môţe trvať niekoľko dní aţ týţdňov, kým dôjde k zlepšeniu klinického
stavu pacienta V tomto období musia byť pacienti podrobení starostlivej kontrole.

Psychóza súvisiaca s demenciou a/alebo poruchy správania
Olanzapín nie je schválený na liečbu psychózy súvisiacej s demenciou a/alebo porúch správania a jeho podávanie tejto skupine pacientov sa neodporúča z dôvodu zvýšenej mortality a rizika cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných klinických štúdiách (trvanie 6-12 týţdňov)
u starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami správania bola u pacientov liečených olanzapínom 2-násobná incidencia úmrtia v porovnaní
s pacientami uţívajúcimi placebo (3,5 % vs. 1,5 %). Vyššia incidencia úmrtia nesúvisela s dávkou
olanzapínu (priemerná denná dávka 4,4 mg) alebo s dĺţkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môţu podieľať na zvýšenej mortalite u tejto skupiny pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia,
malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenia (napr. pneumónia s alebo bez aspirácie) alebo súčasné
uţívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených olanzapínom v porovnaní s pacientami uţívajúcimi placebo bola však od týchto rizikových faktorov nezávislá.

V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne neţiaduce príhody (CVAE napr. mozgová poráţka, tranzitórny ischemický atak), vrátane úmrtí. U pacientov liečených olanzapínom bol v porovnaní s pacientami uţívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3 % vs. 0,4 %).
U všetkých pacientov liečených olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla
cerebrovaskulárna príhoda, boli uţ predtým prítomné rizikové faktory. Vek > 75 rokov
a vaskulárna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.

Parkinsonova choroba
Neodporúča sa pouţitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických štúdiách boli veľmi často a s vyššou
frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri
časť 4.8), pričom olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najniţšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa uváţenia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.

Neuroleptický malígny syndróm (NMS)
NMS je potenciálne ţivot ohrozujúci stav, ktorý sa objavil v súvislosti s podávaním antipsychotík. Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej instability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová dysrytmia). Ďalšími príznakmi môţu byť zvýšená hladina kreatínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú znaky a príznaky, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.

Hyperglykémia a diabetes
Zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo exacerbácia preexistujúceho diabetu, príleţitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom.
Odporúča sa príslušné klinické monitorovanie s vyuţitím zavedených smerníc pre antipsychotickú liečbu. U pacientov liečených akýmkoľvek antipsychotikom vrátane Olanzapinu Apotex by mali byť
sledované príznaky a symptómy hyperglykémie (akými sú napríklad polydipsia, polyúria, polyfágia
a slabosť) a pacienti s diabetom a pacienti s rizikovými faktormi pre vývoj diabetu by mali byť pravidelne sledovaní kvôli moţnému zhoršovaniu sa glukózovej regulácie. Hmotnosť sa má sledovať
pravidelne.

Zmeny lipidov
Neţiaduce zmeny lipidov sa pozorovali u pacientov liečených olanzapínom v placebom kontrolovaných klinických štúdiách (pozri časť 4.8). Zmeny lipidov sa majú liečiť tak, ako je to klinicky vhodné, najmä u pacientov s dyslipidémiou a u pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj

porúch lipidového spektra. U pacientov liečených akýmkoľvek antipsychotikom vrátane Olanzapinu Apotex by mali byť pravidelne sledované lipidy s vyuţitím zavedených smerníc pre antipsychotickú liečbu.

 Anticholi nergný  účinok
Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergný účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky
výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďţe sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbeţnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou
prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.

 Funkcia peče ne
Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových transamináz, alanín transferázy (ALT) a aspartáttransferázy (AST). Zvýšená opatrnosť je
potrebná u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi
poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. V prípade vyššej hladiny ALT
a/alebo AST počas liečby, je potrebné hladinu sledovať a zváţiť zníţenie dávok. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia
pečene), musí sa liečba olanzapínom ukončiť.

Neutropénia
Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníţeným počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek
dôvodu, u pacientov uţívajúcich lieky, o ktorých je známe, ţe spôsobujú neutropéniu, u pacientov s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene
spôsobeným súbeţným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou a u pacientov
s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbeţnom uţívaní olanzapínu a valproátu (pozri časť 4.8).

 Ukonč eni e  l ieč by
Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo (< 0,01 %) hlásené akútne príznaky
ako potenie, nespavosť, trasenie, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.

QT interval
V klinických štúdiách bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺţenie QTc intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥ 500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom
vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF< 500 msec) menej časté (0,1 % aţ 1 %), bez signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. Tak ako
u ostatných antipsychotík, je však potrebná opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom
predlţujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným
syndrómom predĺţeného QT, s kongestívnou srdcovou nedostatočnosťou, hypertrofiou srdca,
hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.

Tromboembólia
Časová súvislosť liečby olanzapínom a venóznej tromboembólie (VTE) bola hlásená veľmi zriedkavo
(  0,01 %). Príčinná súvislosť medzi výskytom venóznej tromboembólie a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďţe sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory venóznej tromboembólie, je nutné brať do úvahy všetky moţné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.

 Cel kový úči nok na CNS
Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbeţnom uţívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretoţe pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môţe olanzapín antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.

Záchvaty
Olanzapín sa má pouţívať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú
vystavení faktorom, ktoré môţu zniţovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli

záchvaty hlásené zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.

Tardívna dyskinéza
V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často
spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom uţívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zváţiť zníţenie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môţu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.

Posturálna hypotenzia
V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia.
U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať
krvný tlak.

Náhla srdcová s mrť
V postmarketingovom sledovaní olanzapínu boli nahlásené prípady náhlej srdcovej smrti u pacientov
liečených olanzapínom. V retrospektívnej observačnej kohortnej štúdii bolo riziko predpokladanej
náhlej srdcovej smrti u pacientov liečených olanzapínom pribliţne dvojnásobné oproti pacientom,
ktorí neuţívali antipsychotiká. V danej štúdii bolo riziko pri pouţití olanzapínu porovnateľné s rizikom
pouţitia atypických antipsychotík spojených do jednej analýzy.

 Použí vanie u detí a mladistvých do 18 rokov
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých. Štúdie s pacientami vo veku 13-17 rokov preukázali rozličné neţiaduce reakcie, vrátane zvýšenia telesnej hmotnosti, zmien metabolických parametrov a zvýšenia hladín prolaktínu. Dlhodobé výsledky súvisiace s týmito udalosťami neboli skúmané a teda nie sú známe (pozri časti 4.8 a 5.1).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

 M ožné i nt erak ci e ovplyv ňujúce  ol anzapí n
Vzhľadom na fakt, ţe olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré špecificky indukujú alebo inhibujú tento izoenzým, môţu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.

Indukcia CYP1A2
Fajčenie a karbamazepín môţu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môţe následne viesť ku zníţeniu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a v nevyhnutných prípadoch je moţné zváţiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri
časť 4.2).

Inhibícia CYP1A2
Preukázalo sa, ţe fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54 % u ţien nefajčiarok a 77 % u muţov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC) olanzapínu bolo 52 % u ţien nefajčiarok a 108 % u muţov fajčiarov. U pacientov uţívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zváţiť zníţenie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri zahájení liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zváţiť zníţenie dávok olanzapínu.

 Zníž eni e  bi ol ogi ckej  dostupnosti
Aktívne uhlie zniţuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50 aţ 60 %, preto sa
má uţívať minimálne 2 hodiny pred, resp. po podaní olanzapínu.

Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo

cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.

 M ožné ov pl yvneni e úči nku inýc h  l i ekov  ol anzapínom
Olanzapín môţe antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.

Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto ţiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevaţne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapín nevykazoval ţiadnu interakciu so súbeţne podávaným lítiom alebo biperidenom. Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, ţe by pri zahájení prídavnej
medikácie olanzapínom bola poţadovaná úprava dávkovania valproátu.

 Všeobecná CNS akt ivit a
Opatrnosť je potrebná u pacientov konzumujúcich alkohol alebo uţívajúcich lieky, ktoré môţu spôsobiť depresiu centrálneho nervového systému.
Súbeţné uţívanie olanzapínu s antiparkinsonikami u pacientov s Parkinsonovou chorobou
a demenciou sa neodporúča (pozri časť 4.4).

QTc interval
Opatrnosť je potrebná, ak sa olanzapín podáva súbeţne s liekmi, ktoré predlţujú QTc interval (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

U gravidných ţien sa nevykonali ţiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovania svojich lekárov vtedy, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši moţné riziko pre plod.

Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené neţiaduce udalosti ako trasenie, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré uţívali olanzapín v treťom trimestri.

V štúdii sa u zdravých dojčiacich ţien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná
expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnováţnom stave bola odhadnutá na 1,8 % z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg).
Pacientky je potrebné poučiť o tom, ţe počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa ţiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môţe spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.

4.8 Neţiaduce účinky

Dospelí
Najčastejšie hlásené neţiaduce reakcie (pozorované u ≥ 1 % pacientov) spojené s uţívaním olanzapínu v klinických štúdiách boli ospalosť, nárast telesnej hmotnosti, eozinofília, zvýšenie hladiny prolaktínu, cholesterolu, glukózy a triglyceridov (pozri časť 4.4), glukozúria, zvýšená chuť do jedla, závrat, akatízia, parkinsonizmus (pozri časť 4.4), dyskinéza, ortostatická hypotenzia, anticholinergné účinky, prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (pozri časť 4.4), vyráţka, asténia, únava a edém.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené neţiaduce reakcie a laboratórne vyšetrenia získané zo spontánnych hlásení a z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú neţiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závaţnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne:
Veľmi časté (  1/10), časté (≥ 1/100 aţ < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 aţ < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 aţ < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému
	Eozinofília	Leukopénia Neutropénia	Trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
			Alergická reakcia
Poruchy metabolizmu a výţivy
Zvýšenie telesnej hmotnosti1	Zvýšené hladiny cholesterolu2,3 Zvýšené hladiny glukózy 4 Zvýšené hladiny triglyceridov2,5 Glukozúria Zvýšená chuť do jedla		Vznik alebo exacerbácia diabetu príleţitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, vrátane niekoľkých fatálnych prípadov (pozri časť 4.4) Hypotermia
Poruchy nervového systému
Ospalosť	Závrat Akatízia6 Parkinsonizmus6 Dyskinéza6		Záchvaty, pričom väčšinou bol hlásený ich výskyt v anamnéze alebo rizikové faktory pre ich vznik Neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.4) Dystónia (vrátane kruhových pohybov očných gúľ) Tardívna dyskinéza Symptómy z vysadenia7
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
		Bradykardia Predĺţenie QTc (pozri časť 4.4)	Ventrikulárna tachykardia/fibrilácia, náhle úmrtie (pozri časť 4.4)
Poruchy ciev
	Ortostatická hypotenzia		Tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a hlbokej ţilovej trombózy)
Poruchy gastrointestinálneho traktu
	Mierne, prechodné anticholinergné účinky vrátane zápchy a sucha v ústach		Pankreatitída
Poruchy pečene a ţlčových ciest
	Prechodné, asymptomatické zvýšenie pečeňových		Hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo

V eľmi časté	Č asté	Menej časté	N eznáme
	transamináz (ALT, AST), hlavne na začiatku liečby (pozri časť 4.4)		zmiešaného poškodenia)
P oruchy koţe a podkoţného tkaniva
	Vyráţka	Fotosenzitívna reakcia Alopécia
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
			Rabdomyolýza
P oruchy obličiek a močovej sústavy
		Inkontinencia moču	Oneskorené močenie
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov
			Priapizmus
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
	Asténia Únava Edém
L aboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšené hladiny prolaktínu8		Vysoká kreatinín fosfokináza Zvýšený celkový bilirubín	Zvýšená alkalická fosfatáza

1 Klinicky signifikantný nárast telesnej hmotnosti sa pozoroval vo všetkých kategóriách východiskovej hodnoty indexu telesnej hmotnosti (Body Mass Index – BMI). Po krátkodobej liečbe (medián trvania
47 dní) bol nárast telesnej hmotnosti ≥ 7 % pôvodnej telesnej hmotnosti veľmi častý (22,2 %), ≥ 15 %
častý (4,2 %) a ≥ 25 % menej častý (0,8 %). Zvýšenie telesnej hmotnosti o ≥ 7 %, ≥ 15 % a ≥ 25 % pôvodnej telesnej hmotnosti bolo veľmi časté (64,4 %, 31,7 % a 12,3 %) u pacientov s dlhodobou expozíciou (minimálne 48 týţdňov).

2 Priemerné zvýšenia lipidových hodnôt nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy)
boli vyššie u pacientov bez predtým dokázanej lipidovej dysregulácie.

3 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 5,17 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 6,2 mmol/l). Zmeny celkového cholesterolu nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 6,2 mmol/l) boli veľmi časté.

4 Pozorované pri normálnych východiskových hladinách nalačno (< 5,56 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 7 mmol/l). Zmeny glukózy nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,56 -
< 7 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 7 mmol/l) boli veľmi časté.

5 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 1,69 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 2,26 mmol/l). Zmeny triglyceridov nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 2,26 mmol/l) boli veľmi časté.

6
V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom
početne vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov uţívajúcich olanzapín
bola, v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je moţné v súčasnosti dôjsť k záveru, či olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.

7 Akútne symptómy, ako sú potenie, nespavosť, tremor, úzkosť, nauzea a vracanie, boli hlásené po
náhlom skončení liečby olanzapínom.

8 V klinických štúdiách trvajúcich do 12 týţdňov prekročili koncentrácie plazmatického prolaktínu hornú hranicu normálneho rozmedzia u pribliţne 30 % pacientov liečených olanzapínom s normálnou počiatočnou hladinou prolaktínu. U väčšiny týchto pacientov boli zvýšenia väčšinou mierne a ostali pod dvojnásobkom hornej hranice normálneho rozmedzia. U pacientov so schizofréniou priemerné zmeny prolaktínovej hladiny klesali s pokračujúcou liečbou, zatiaľ čo priemerné nárasty sa pozorovali u pacientov s inými diagnózami. Priemerné zmeny boli malé. Vo všeobecnosti sa u pacientov liečených olanzapínom zriedkavo objavili moţné súvisiace klinické prejavy spojené s prsníkmi
a menštruáciou (napr.: amenorea, zväčšenie prsníkov, galaktorea u ţien a gynekomastia / zväčšenie prsníkov u muţov). Často sa pozorovali moţné súvisiace neţiaduce reakcie spojené so sexuálnou funkciou (napr.: erektilná disfunkcia u muţov a zníţené libido u obidvoch pohlaví).

Dlhodobá ex pozí ci a (aspoň 48 t ýždňov )
Pomer pacientov, u ktorých sa vyskytli neţiaduce, klinicky signifikantné zmeny týkajúce sa hmotnostného prírastku, glukózy, celkového/LDL/HDL cholesterolu alebo triglyceridov sa časom zvýšil. U dospelých pacientov, ktorí absolvovali 9-12 mesačnú terapiu, sa rýchlosť zvýšenia priemernej hladiny krvnej glukózy spomalila pribliţne po 4 aţ 6 mesiacoch.

 Ďal šie i nf ormácie o  zvl ášt nyc h popul áci ách
V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní
s placebom vyššia incidencia úmrtí a cerebrovaskulárnych neţiaducich reakcií (pozri tieţ časť 4.4). Veľmi časté neţiaduce reakcie pri uţívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.

V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.

V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1 %; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbeţné podanie olanzapínu s lítiom alebo valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (  10 %) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči. Počas liečby olanzapínom
v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týţdňov) k nárastu telesnej
hmotnosti o  7 % v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 17,4 % pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o  7 % v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9 % pacientov.

Deti a mladiství
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých pacientov do 18 rokov.
Hoci sa neuskutočnili ţiadne klinické štúdie porovnávajúce mladistvých pacientov s dospelými, údaje
získané zo štúdií s mladistvými pacientmi boli porovnané s údajmi získanými zo štúdií s dospelými pacientami.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené neţiaduce reakcie hlásené s vyššou frekvenciou u mladistvých pacientov (vo veku 13 – 17 rokov) ako u dospelých pacientov alebo neţiaduce reakcie, ktoré boli zistené len počas krátkodobých klinických štúdií u mladistvých pacientov. Zdá sa, ţe klinicky významný prírastok na hmotnosti (≥ 7 %) sa vyskytuje častejšie u mladistvých v porovnaní
s dospelými pri porovnateľných expozíciách. Výška hmotnostného prírastku a pomer adolescentných pacientov, u ktorých bol klinicky signifikantný hmotnostný prírastok, bol vyšší pri dlhodobej expozícii (aspoň 24 týţdňov) ako pri krátkodobej expozícii.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú neţiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej
závaţnosti.
Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (  1/10), časté (≥ 1/100 aţ < 1/10).

P oruchy metabolizmu a výţivy Veľmi časté: Hmotnostný prírastok9, zvýšená hladina triglyceridov10, zvýšená chuť do jedla. Časté: Zvýšená hladina cholesterolu11

P oruchy nervového systému Veľmi časté: Útlm (vrátane: hypersomnie, letargie, somnolencie).

G astrointestinálne poruchy Časté: Suchosť v ústach.

P oruchy pečene a ţlčových ciest Veľmi časté: Zvýšenie pečeňových transamináz (ALT/AST; pozri časť 4.4).

V yšetrenia Veľmi časté: Zníţenie celkového bilirubínu, zvýšenie GMT, zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu12.

9 Po krátkodobej liečbe (medián trvania 22 dní) sa nárast hmotnosti o ≥ 7 % v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou (kg) vyskytoval veľmi často (40,6 %), o ≥ 15 % v porovnaní s počiatočnou
telesnou hmotnosťou často (7,1 %) a ≥ 25 % často (2,5 %). Pri dlhodobej expozícii (aspoň 24 týţdňov)
89,4 % pribralo ≥ 7 %, 55,3 % pribralo ≥ 15 % a 29,1 % pribralo ≥ 25 % pôvodnej telesnej hmotnosti.

10 Pozorované pri normálnych počiatočných hladinách nalačno (< 1,016 mmol/l), ktoré sa zvýšili na
≥ 1,467 mmol/l a zmeny triglyceridov nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 1,016 mmol/l -
< 1,467 mmol/l) na ≥ 1,467 mmol/l.

11 Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z normálnej počiatočnej hodnoty (< 4,39 mmol/l) na
≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali často. Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) na ≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali veľmi často.

12 Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu bolo hlásené u 47,4 % mladistvých pacientov.

4.9 Predávkovanie

Príznaky a symptómy
Medzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt 10 %) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a niţší stupeň vedomia od útlmu aţ po kómu.

K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, moţný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (  2 % prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli uţ po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané preţitie po akútnom predávkovaní dávkou pribliţne 2 g perorálneho olanzapínu.

 Lie čba  predávk ovani a
Pre olanzapín neexistuje ţiadne špecifické antidotum. Neodporúča sa vyvolávanie vracania. Môţu byť indikované štandardné postupy pouţívané pri liečbe predávkovania (tj. výplach ţalúdka, podanie
aktívneho uhlia). Ukázalo sa, ţe súbeţné podanie aktívneho uhlia zniţuje biologickú dostupnosť
olanzapínu po perorálnom podaní o 50-60 %.

Podľa klinického stavu je potrebné zahájiť symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie, cirkulačného šoku a podpory respiračných funkcií. Nepouţívajte adrenalín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na  -receptoroch, keďţe beta stimulácia môţe viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike moţných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť aţ do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antipsychotiká: diazepíny, oxazepíny a tiazepíny. ATC kód: N05AH03. Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil
farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.

V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; 100 nM) – k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergným muskarínovým M1-M5; α1-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu
k serotonínovým 5HT2 receptorom neţ k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, ţe olanzapín selektívne zniţuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín zniţoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.

V štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou (10 mg) a sledovaním pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u zdravých dobrovoľníkov obsadzoval olanzapín viac 5HT2A receptory ako dopamínové D2 receptory. Navyše, v zobrazovacej štúdii SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) bola miera obsadzovania D2 receptorov u schizofrenických pacientov odpovedajúcich na olanzapín niţšia ako u pacientov odpovedajúcich na iné antipsychotiká a risperidón, zatiaľ čo
u pacientov odpovedajúcich na klozapín bola porovnateľná.

V dvoch z dvoch placebo kontrolovaných a dvoch z troch porovnávacích kontrolovaných štúdií s viac ako 2 900 schizofrenickými pacientami s pozitívnymi i negatívnymi symptómami vykazoval olanzapín štatisticky významne väčšie zlepšenie ako u negatívnych, tak aj u pozitívnych symptómov.

V medzinárodnej, dvojito zaslepenej, porovnávacej štúdii zahŕňajúcej 1 481 pacientov so schizofréniou, schizoafektívnymi a príbuznými poruchami a s rôznymi stupňami pridruţených depresívnych symptómov (priemerné východiskové skóre 16,6 škály MADRS /the
Montgomery-Asberg Depression Rating Scale/) preukázala prospektívna sekundárna analýza zmenu skóre od východiskovej po konečnú hodnotu štatisticky významné zlepšenie (p=0,001) v prospech
olanzapínu
(-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).

U pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy preukázal olanzapín v zníţení manických symptómov za 3 týţdne vyššiu účinnosť ako placebo a valproát semisodium (divalproex). Olanzapín taktieţ preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom v zmysle podielu pacientov
v symptomatickej remisii mánie a depresie po 6 a 12 týţdňoch. V štúdii kombinovanej terapie
u pacientov liečených lítiom alebo valproátom po dobu minimálne 2 týţdne viedlo pridanie olanzapínu
v dávke 10 mg (v kombinácii s lítiom alebo valproátom) ku väčšej redukcii symptómov mánie ako tomu bolo pri liečbe lítiom alebo valproátom v rámci monoterapie za 6 týţdňov.

V 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe olanzapínom a boli potom randomizovaní na uţívanie olanzapínu alebo placeba, preukázal olanzapín voči placebu v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky významnú nadradenosť. Olanzapín taktieţ vykázal v porovnaní s placebom štatisticky významnú výhodu buď z hľadiska prevencie rekurencie mánie alebo prevencie rekurencie depresie.

V druhej 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe kombináciou olanzapínu a lítia a boli potom randomizovaní na uţívanie samotného olanzapínu alebo lítia, nebol olanzapín v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky podradený voči lítiu (olanzapín 30,0 %, lítium 38,3 %; p = 0,055).

V 18-mesačnej štúdii s kombinovanou terapiou u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou, ktorí boli stabilizovaní pri liečbe olanzapínom spolu so stabilizátorom nálady (lítium alebo valproát), nebola dlhodobá kombinovaná terapia olanzapínom spolu s lítiom alebo valproátom štatisticky významne superiorná voči liečbe samotným lítiom alebo valproátom v predĺţení doby do rekurencie bipolárnej poruchy definovanej podľa syndrómových (diagnostických) kritérií.

Deti a dospievajúci
Skúsenosti s mladistvými (vo veku 13 aţ 17 rokov) sú obmedzené na údaje o krátkodobej účinnosti v prípade schizofrénie (6 týţdňov) a mánie v súvislosti s bipolárnou poruchou I (3 týţdne), ktoré zahŕňali menej ako 200 mladistvých. Olanzapín sa podával vo flexibilnej dávke od 2,5 mg aţ do 20 mg denne. Počas liečby olanzapínom sa zvýšila hmotnosť u mladistvých podstatne viac ako
u dospelých. Rozsah zmien celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridov a prolaktínu
nalačno (pozri časť 4.4 a 4.8) bol väčší u mladistvých ako u dospelých. Nie sú k dispozícii údaje o pretrvávaní účinku a údaje o dlhodobej bezpečnosti sú obmedzené (pozri časti 4.4 a 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Olanzapínová orodispergovateľná tableta je biologicky ekvivalentná s olanzapínovými obalenými tabletami, s podobnou rýchlosťou a podobným rozsahom absorpcie. Olanzapínové orodispergovateľné tablety sa môţu pouţívať ako alternatíva k olanzapínovým obaleným tabletám.

Olanzapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie za 5 aţ 8 hodín. Vstrebávanie nie je ovplyvnené jedlom. Absolútna perorálna biologická dostupnosť vo vzťahu k intravenóznemu podaniu nebola stanovená.

Olanzapín sa metabolizuje v pečeni konjugáciou a oxidáciou. Hlavným metabolitom v obehu je
10-N-glukuronid, ktorý neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochrómy P450-CYP1A2
a P450-CYP2D6 prispievajú k tvorbe metabolitov N-desmetylu a 2-hydroxymetylu, vykazujúcich in vivo významne niţšiu farmakologickú aktivitu ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevaţná
časť famakologickej aktivity je spôsobená pôvodným olanzapínom. Po perorálnom podaní, priemerný
terminálny polčas vylučovania olanzapínu sa u zdravých jedincov líšil podľa veku a pohlavia.

U zdravých starších jedincov (nad 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími jedincami priemerný polčas vylučovania predĺţil (51,8 oproti 33,8 hod) a klírens sa zníţil (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetické odchýlky pozorované u starších jedincov sú v medziach odchýlok mladších jedincov. U 44 schizofrenických pacientov starších ako 65 rokov sa pri dávkach 5-20 mg/deň nepozoroval zvýšený výskyt neţiaducich účinkov.

Priemerný polčas vylučovania u ţien sa oproti muţom predĺţil (36,7 oproti 32,3 hod) a klírens sa zníţil (18,9 oproti 27,3 l/hod). Napriek tomu vykazoval olanzapín (5-20 mg) porovnateľný bezpečnostný profil tak u ţien (n=467) ako aj u muţov (n=869).

U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) v porovnaní so zdravými jedincami nespôsobovala významný rozdiel priemerného polčasu eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) alebo klírensu (21,2 oproti 25,0 l/hod). Štúdia rovnováhy ukázala, ţe pribliţne 57 % olanzapínu označeného rádioaktívnym izotopom sa vylučuje do moča vo forme metabolitov.

U fajčiarov s miernym poškodením pečene, v porovnaní so zdravými nefajčiarmi, sa priemerný polčas vylučovania (39,3 hod) predĺţil a klírens (18,0 l/hod) sa zníţil (48,8 hod resp. 14,1 l/hod).

U nefajčiarov oproti fajčiarom (ţeny i muţi) sa priemerný polčas vylučovania predĺţil (38,6 oproti
30,4 hod) a klírens zníţil (18,6 oproti 27,7 l/hod).

Plazmatický klírens olanzapínu je niţší u starších ako u mladších jedincov, u ţien ako u muţov
a u nefajčiarov oproti fajčiarom. Avšak závaţnosť vplyvu veku, pohlavia alebo fajčenia na klírens
a polčas vylučovania olanzapínu sú malé v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.

V klinickej štúdii neboli ţiadne rozdiely farmakokinetických parametrov medzi belochmi, Japoncami a Číňanmi.

Pri plazmatickej koncentrácii 7 aţ pribliţne 1 000 ng/ml sa olanzapín viaţe pribliţne z 93 % na
plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumíny a α1-kyslý-glykoproteín.

Deti a dospievajúci
Mladiství (vek 13 aţ 17 rokov): Farmakokinetika olanzapínu je podobná u mladistvých a dospelých. V klinických štúdiách bola priemerná expozícia olanzapínu pribliţne o 27 % vyššia u mladistvých. Demografické rozdiely medzi mladistvými a dospelými zahŕňali niţšiu priemernú telesnú hmotnosť
a menší počet fajčiarov medzi mladistvými. Tieto faktory moţno prispeli k vyššej priemernej expozícii
pozorovanej u mladistvých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita (po jednorazovom podaní)
Príznaky toxicity po perorálnom podaní hlodavcom obsahovali silnú neuroleptickú zloţku:
hypoaktivitu, kómu, trasenie, klonické kŕče, slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Stredná letálna dávka u myší bola 210 mg/kg a u krýs 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorazovú dávku aţ do 100 mg/kg
s nulovou mortalitou. Medzi klinické príznaky patril útlm, ataxia, trasenie, zrýchlený pulz, sťaţené dýchanie, mióza a anorexia. U opíc vyvolala jednorazová perorálna dávka do 100 mg/kg vyčerpanosť a vyššie dávky čiastočné bezvedomie.

Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov
a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula
tolerancia. Pri vysokých dávkach poklesli parametre rastu. Reverzibilné účinky spojené so zvýšenou hladinou prolaktínu u krýs zahŕňali pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické zmeny vaginálneho epitelu a prsných ţliaz.

Hematologická toxicita
U všetkých druhov boli pozorované účinky na hematologické ukazovatele, vrátane na dávke závislom poklese počtu leukocytov v krvi u myší a nešpecifickom poklese leukocytov v krvi u krýs; cytotoxický účinok na kostnú dreň sa však nedokázal. U niekoľkých psov, ktorým sa podávalo 8 alebo
10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12- aţ 15-krát vyššia neţ pri podaní dávky
12 mg človeku), sa vyvinula reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia. U psov
s cytopéniou sa nepozorovali ţiadne nepriaznivé účinky na progenitorové a proliferujúce bunky kostnej drene.

 Reprodukč ná toxicita
Olanzapín nemá ţiadne teratogénne účinky. U samcov potkanov sa pozoroval pokles libida ako dôsledok sedácie. Estrálne cykly boli ovplyvnené dávkou 1,1 mg/kg (čo je 3-násobok maximálnej
dávky u človeka) a reprodukčné parametre boli u potkanov ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (čo je
9-násobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov, ktorým sa podával olanzapín, sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja a prechodný pokles aktivity.

Mutagenita
Olanzapín nemal mutanogénne ani klastogénne účinky v ţiadnom zo štandardných testov, vrátane
testov bakteriálnych mutácií in vivo a in vitro testov na cicavcoch.

Karcinogenita
Na základe výsledkov štúdií na myšiach a potkanoch sa zistilo, ţe olanzapín nie je karcinogénny.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol (E421) Mikrokryštalická celulóza Vápenná karmelóza Sukralóza Magnéziumstearát Koloidný bezvodý silikát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas pouţiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyţaduje ţiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

7 x 1 tableta v hliníkových/hliníkových perforovaných jednodávkových pásoch pretlačovacích balení
v škatuliach po 28 orodispergovateľných tabletách v kaţdej škatuli.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Ţiadne zvláštne poţiadavky.



7. DRŢITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Apotex Europe B.V. Darwinweg 20
2333 CR Leiden
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŢENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry (EMA)  http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Olanzapin Apotex 20 mg orodispergovateľné tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŢENIE Kaţdá orodispergovateľná tableta obsahuje 20 mg olanzapínu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Orodispergovateľná tableta

Ţlté, okrúhle, ploché tablety so zošikmeným okrajom s vyrytým nápisom „APO“ na jednej strane
a „OL“ nad hodnotou „20“ na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Dospelí
Olanzapín je indikovaný na liečbu schizofrénie.

Olanzapín je účinný pri udrţaní klinického zlepšenia počas pokračujúcej terapie u pacientov, ktorí na začiatku liečby odpovedali zlepšením.

Olanzapín je indikovaný na liečbu stredne ťaţkých aţ ťaţkých manických epizód.

Olanzapín je indikovaný na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou, u ktorých liečba manickej epizódy olanzapínom bola účinná (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí
Schizofrénia: Odporúčaná počiatočná dávka olanzapínu je 10 mg/deň.

Manická epizóda: Počiatočná dávka je 15 mg v jednej dávke denne v monoterapii alebo 10 mg denne pri kombinovanej terapii (pozri časť 5.1).

Prevencia rekurencie bipolárnej poruchy: Odporúčaná počiatočná dávka je 10 mg/deň. U pacientov, ktorí boli v manickej epizóde liečení olanzapínom, pokračujte pre prevenciu rekurencie v terapii rovnakou dávkou. Pokiaľ sa objaví nová manická, zmiešaná alebo depresívna epizóda, liečba olanzapínom má pokračovať (s optimalizáciou dávky podľa potreby) s prídavnou terapiou príznakov poruchy nálady podľa klinickej indikácie.

V priebehu liečby schizofrénie, manických epizód a prevencie rekurencie bipolárnej poruchy môţe byť denné dávkovanie následne prispôsobované na základe individuálneho klinického stavu
v rozmedzí 5-20 mg/deň. Zvýšenie na vyššiu ako odporúčanú počiatočnú dávku sa odporúča len po
patričnom opätovnom klinickom zhodnotení a nemalo by sa spravidla objaviť v intervaloch kratších
ako 24 hodín.

Olanzapín sa môţe podávať bez ohľadu na jedlo, pretoţe absorpcia nie je ovplyvňovaná potravou. Pri
vysadzovaní olanzapínu sa má zváţiť postupné zniţovanie dávky.

100

Orodispergovateľná tableta Olanzapin Apotex sa má vloţiť do úst, kde sa rýchlo rozpustí
v slinách, aby sa dala ľahko prehltnúť. Vybratie neporušenej orodispergovateľnej tablety z úst je
ťaţké. Keďţe orodispergovateľná tableta je krehká, má sa uţiť okamţite po otvorení pretlačovacieho balenia. Prípadne sa môţe tesne pred podaním rozpustiť v pohári plnom vody alebo iného vhodného nápoja (oranţový dţús, jablčný dţús, mlieko alebo káva).
Orodispergovateľné tablety sa nemajú chytať mokrými rukami, pretoţe tablety sa môţu zlomiť. Olanzapínová orodispergovateľná tableta je biologicky ekvivalentná s olanzapínovými filmom
obalenými tabletami, s podobnou rýchlosťou a podobným rozsahom absorpcie. Má rovnaké
dávkovanie a rovnakú frekvenciu podávania ako olanzapínové filmom obalené tablety. Olanzapínové
orodispergovateľné tablety sa môţu pouţívať ako alternatíva k olanzapínovým filmom obaleným tabletám.

Deti a mladiství
Olanzapín sa neodporúča pouţívať u detí a mladistvých vo veku do 18 rokov kvôli nedostatočným
údajom o bezpečnosti a účinnosti. Vyšší stupeň prírastku na hmotnosti, zmien lipidov a prolaktínu boli hlásené v krátkodobých štúdiách u adolescentných pacientov v porovnaní so štúdiami s dospelými
pacientmi (pozri časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).

 St arší
Podanie niţšej počiatočnej dávky (5 mg/deň) nie je zvyčajne indikované, avšak má sa zváţiť
u pacientov vo veku 65 rokov a viac, ak to ich klinický stav vyţaduje (pozri časť 4.4).

 Poškodeni e  f unkci e obl iči ek  a/ alebo peč ene
U týchto pacientov je vhodné zváţiť niţšiu počiatočnú dávku (5 mg). V prípade mierneho poškodenia pečene (cirhóza, Child-Pugh trieda A alebo B) má byť počiatočná dávka 5 mg a zvyšovať sa má len
s opatrnosťou.

Pohlavie
Ţenám, v porovnaní s muţmi, nie je zvyčajne nutné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.

 Fajči ari
Nefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku
a dávkovacie rozpätie.

Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý môţe spomaľovať metabolizmus (ţenské pohlavie, vyšší vek, nefajčenie) sa má zváţiť zníţenie počiatočnej dávky.
Zvyšovanie dávky u týchto osôb, ak je indikované, musí byť opatrné.

V prípadoch, kedy sa povaţujú za potrebné zvýšenia dávok o 2,5 mg, sa majú pouţívať filmom
obalené tablety Olanzapin Apotex.

(Pozri časti 4.5 a 5.2)

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Pacienti so známym rizikom glaukómu s úzkym uhlom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri pouţívaní

Počas antipsychotickej liečby môţe trvať niekoľko dní aţ týţdňov, kým dôjde k zlepšeniu klinického
stavu pacienta V tomto období musia byť pacienti podrobení starostlivej kontrole.

Psychóza súvisiaca s demenciou a/alebo poruchy správania
Olanzapín nie je schválený na liečbu psychózy súvisiacej s demenciou a/alebo porúch správania a jeho podávanie tejto skupine pacientov sa neodporúča z dôvodu zvýšenej mortality a rizika cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných klinických štúdiách (trvanie 6-12 týţdňov)
u starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami správania bola u pacientov liečených olanzapínom 2-násobná incidencia úmrtia v porovnaní
s pacientami uţívajúcimi placebo (3,5 % vs. 1,5 %). Vyššia incidencia úmrtia nesúvisela s dávkou
olanzapínu (priemerná denná dávka 4,4 mg) alebo s dĺţkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môţu podieľať na zvýšenej mortalite u tejto skupiny pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia,
malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenia (napr. pneumónia s alebo bez aspirácie) alebo súčasné
uţívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených olanzapínom v porovnaní s pacientami uţívajúcimi placebo bola však od týchto rizikových faktorov nezávislá.

V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne neţiaduce príhody (CVAE napr. mozgová poráţka, tranzitórny ischemický atak), vrátane úmrtí. U pacientov liečených olanzapínom bol v porovnaní s pacientami uţívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3 % vs. 0,4 %).
U všetkých pacientov liečených olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla
cerebrovaskulárna príhoda, boli uţ predtým prítomné rizikové faktory. Vek > 75 rokov
a vaskulárna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.

Parkinsonova choroba
Neodporúča sa pouţitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických štúdiách boli veľmi často a s vyššou
frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri
časť 4.8), pričom olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najniţšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa uváţenia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.

Neuroleptický malígny syndróm (NMS)
NMS je potenciálne ţivot ohrozujúci stav, ktorý sa objavil v súvislosti s podávaním antipsychotík. Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej instability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová dysrytmia). Ďalšími príznakmi môţu byť zvýšená hladina kreatínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú znaky a príznaky, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.

Hyperglykémia a diabetes
Zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo exacerbácia preexistujúceho diabetu, príleţitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom.
Odporúča sa príslušné klinické monitorovanie s vyuţitím zavedených smerníc pre antipsychotickú liečbu. U pacientov liečených akýmkoľvek antipsychotikom vrátane Olanzapinu Apotex by mali byť
sledované príznaky a symptómy hyperglykémie (akými sú napríklad polydipsia, polyúria, polyfágia
a slabosť) a pacienti s diabetom a pacienti s rizikovými faktormi pre vývoj diabetu by mali byť pravidelne sledovaní kvôli moţnému zhoršovaniu sa glukózovej regulácie. Hmotnosť sa má sledovať
pravidelne.

Zmeny lipidov
Neţiaduce zmeny lipidov sa pozorovali u pacientov liečených olanzapínom v placebom kontrolovaných klinických štúdiách (pozri časť 4.8). Zmeny lipidov sa majú liečiť tak, ako je to klinicky vhodné, najmä u pacientov s dyslipidémiou a u pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj

porúch lipidového spektra. U pacientov liečených akýmkoľvek antipsychotikom vrátane Olanzapinu Apotex by mali byť pravidelne sledované lipidy s vyuţitím zavedených smerníc pre antipsychotickú liečbu.

 Anticholi nergný  účinok
Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergný účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky
výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďţe sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbeţnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou
prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.

 Funkcia peč ene
Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových transamináz, alanín transferázy (ALT) a aspartáttransferázy (AST). Zvýšená opatrnosť je
potrebná u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi
poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. V prípade vyššej hladiny ALT
a/alebo AST počas liečby, je potrebné hladinu sledovať a zváţiť zníţenie dávok. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia
pečene), musí sa liečba olanzapínom ukončiť.

Neutropénia
Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníţeným počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek
dôvodu, u pacientov uţívajúcich lieky, o ktorých je známe, ţe spôsobujú neutropéniu, u pacientov s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene
spôsobeným súbeţným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou a u pacientov
s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbeţnom uţívaní olanzapínu a valproátu (pozri časť 4.8).

 Ukonč eni e  l ieč by
Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo (< 0,01 %) hlásené akútne príznaky
ako potenie, nespavosť, trasenie, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.

QT interval
V klinických štúdiách bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺţenie QTc
intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥ 500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF< 500 msec) menej časté (0,1 % aţ 1 %), bez
signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. Tak ako
u ostatných antipsychotík, je však potrebná opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom
predlţujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným
syndrómom predĺţeného QT, s kongestívnou srdcovou nedostatočnosťou, hypertrofiou srdca,
hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.

Tromboembólia
Časová súvislosť liečby olanzapínom a venóznej tromboembólie (VTE) bola hlásená veľmi zriedkavo
(  0,01 %). Príčinná súvislosť medzi výskytom venóznej tromboembólie a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďţe sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory venóznej tromboembólie, je nutné brať do úvahy všetky moţné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.

 Cel kový úči nok na CNS
Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbeţnom uţívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretoţe pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môţe olanzapín antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.

Záchvaty
Olanzapín sa má pouţívať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú
vystavení faktorom, ktoré môţu zniţovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli

záchvaty hlásené zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.

Tardívna dyskinéza
V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často
spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom uţívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zváţiť zníţenie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môţu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.

Posturálna hypotenzia
V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia.
U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať
krvný tlak.

 Náhl a srdc ová s mrť
V postmarketingovom sledovaní olanzapínu boli nahlásené prípady náhlej srdcovej smrti u pacientov
liečených olanzapínom. V retrospektívnej observačnej kohortnej štúdii bolo riziko predpokladanej náhlej srdcovej smrti u pacientov liečených olanzapínom pribliţne dvojnásobné oproti pacientom,
ktorí neuţívali antipsychotiká. V danej štúdii bolo riziko pri pouţití olanzapínu porovnateľné s rizikom
pouţitia atypických antipsychotík spojených do jednej analýzy.

 Použí vanie u detí a mladistvých do 18 rokov
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých. Štúdie s pacientami vo veku 13-17 rokov preukázali rozličné neţiaduce reakcie, vrátane zvýšenia telesnej hmotnosti, zmien metabolických parametrov a zvýšenia hladín prolaktínu. Dlhodobé výsledky súvisiace s týmito udalosťami neboli skúmané a teda nie sú známe (pozri časti 4.8 a 5.1).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

 M ožné i nt erak ci e ovplyv ňujúce olanzapín
Vzhľadom na fakt, ţe olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré špecificky indukujú alebo inhibujú tento izoenzým, môţu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.

Indukcia CYP1A2
Fajčenie a karbamazepín môţu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môţe následne viesť ku zníţeniu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a v nevyhnutných prípadoch je moţné zváţiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri
časť 4.2).

Inhibícia CYP1A2
Preukázalo sa, ţe fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54 % u ţien nefajčiarok a 77 % u muţov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC) olanzapínu bolo 52 % u ţien nefajčiarok a 108 % u muţov fajčiarov. U pacientov uţívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zváţiť zníţenie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri zahájení liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zváţiť zníţenie dávok olanzapínu.

 Zníž eni e  bi ol ogi ckej  dostupnosti
Aktívne uhlie zniţuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50 aţ 60 %, preto sa
má uţívať minimálne 2 hodiny pred, resp. po podaní olanzapínu.

Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo

cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.

 M ožné ov pl yvneni e úči nku inýc h  l i ekov  ol anzapínom
Olanzapín môţe antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.

Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto ţiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevaţne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapín nevykazoval ţiadnu interakciu so súbeţne podávaným lítiom alebo biperidenom. Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, ţe by pri zahájení prídavnej
medikácie olanzapínom bola poţadovaná úprava dávkovania valproátu.

 Všeobecná CNS akt ivit a
Opatrnosť je potrebná u pacientov konzumujúcich alkohol alebo uţívajúcich lieky, ktoré môţu spôsobiť depresiu centrálneho nervového systému.
Súbeţné uţívanie olanzapínu s antiparkinsonikami u pacientov s Parkinsonovou chorobou
a demenciou sa neodporúča (pozri časť 4.4).

QTc interval
Opatrnosť je potrebná, ak sa olanzapín podáva súbeţne s liekmi, ktoré predlţujú QTc interval (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

U gravidných ţien sa nevykonali ţiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovania svojich lekárov vtedy, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši moţné riziko pre plod.

Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené neţiaduce udalosti ako trasenie, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré uţívali olanzapín v treťom trimestri.

V štúdii sa u zdravých dojčiacich ţien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná
expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnováţnom stave bola odhadnutá na 1,8 % z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg).
Pacientky je potrebné poučiť o tom, ţe počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa ţiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môţe spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.

4.8 Neţiaduce účinky

Dospelí
Najčastejšie hlásené neţiaduce reakcie (pozorované u ≥ 1 % pacientov) spojené s uţívaním olanzapínu v klinických štúdiách boli ospalosť, nárast telesnej hmotnosti, eozinofília, zvýšenie hladiny prolaktínu, cholesterolu, glukózy a triglyceridov (pozri časť 4.4), glukozúria, zvýšená chuť do jedla, závrat, akatízia, parkinsonizmus (pozri časť 4.4), dyskinéza, ortostatická hypotenzia, anticholinergné účinky, prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (pozri časť 4.4), vyráţka, asténia, únava a edém.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené neţiaduce reakcie a laboratórne vyšetrenia získané zo spontánnych hlásení a z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú neţiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závaţnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne:
Veľmi časté (  1/10), časté (≥ 1/100 aţ < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 aţ < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 aţ < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému
	Eozinofília	Leukopénia Neutropénia	Trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
			Alergická reakcia
Poruchy metabolizmu a výţivy
Zvýšenie telesnej hmotnosti1	Zvýšené hladiny cholesterolu2,3 Zvýšené hladiny glukózy 4 Zvýšené hladiny triglyceridov2,5 Glukozúria Zvýšená chuť do jedla		Vznik alebo exacerbácia diabetu príleţitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, vrátane niekoľkých fatálnych prípadov (pozri časť 4.4) Hypotermia
Poruchy nervového systému
Ospalosť	Závrat Akatízia6 Parkinsonizmus6 Dyskinéza6		Záchvaty, pričom väčšinou bol hlásený ich výskyt v anamnéze alebo rizikové faktory pre ich vznik Neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.4) Dystónia (vrátane kruhových pohybov očných gúľ) Tardívna dyskinéza Symptómy z vysadenia7
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
		Bradykardia Predĺţenie QTc (pozri časť 4.4)	Ventrikulárna tachykardia/fibrilácia, náhle úmrtie (pozri časť 4.4)
Poruchy ciev
	Ortostatická hypotenzia		Tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a hlbokej ţilovej trombózy)
Poruchy gastrointestinálneho traktu
	Mierne, prechodné anticholinergné účinky vrátane zápchy a sucha v ústach		Pankreatitída
Poruchy pečene a ţlčových ciest
	Prechodné, asymptomatické zvýšenie pečeňových		Hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo

V eľmi časté	Č asté	Menej časté	N eznáme
	transamináz (ALT, AST), hlavne na začiatku liečby (pozri časť 4.4)		zmiešaného poškodenia)
P oruchy koţe a podkoţného tkaniva
	Vyráţka	Fotosenzitívna reakcia Alopécia
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
			Rabdomyolýza
P oruchy obličiek a močovej sústavy
		Inkontinencia moču	Oneskorené močenie
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov
			Priapizmus
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
	Asténia Únava Edém
L aboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšené hladiny prolaktínu8		Vysoká kreatinín fosfokináza Zvýšený celkový bilirubín	Zvýšená alkalická fosfatáza

1 Klinicky signifikantný nárast telesnej hmotnosti sa pozoroval vo všetkých kategóriách východiskovej
hodnoty indexu telesnej hmotnosti (Body Mass Index - BMI). Po krátkodobej liečbe (medián trvania
47 dní) bol nárast telesnej hmotnosti ≥ 7 % pôvodnej telesnej hmotnosti veľmi častý (22,2 %), ≥ 15 %
častý (4,2 %) a ≥ 25 % menej častý (0,8 %). Zvýšenie telesnej hmotnosti o ≥ 7 %, ≥ 15 % a ≥ 25 % pôvodnej telesnej hmotnosti bolo veľmi časté (64,4 %, 31,7 % a 12,3 %) u pacientov s dlhodobou expozíciou (minimálne 48 týţdňov).

2 Priemerné zvýšenia lipidových hodnôt nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy)
boli vyššie u pacientov bez predtým dokázanej lipidovej dysregulácie.

3 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 5,17 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 6,2 mmol/l). Zmeny celkového cholesterolu nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 6,2 mmol/l) boli veľmi časté.

4 Pozorované pri normálnych východiskových hladinách nalačno (< 5,56 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 7 mmol/l). Zmeny glukózy nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,56 -
< 7 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 7 mmol/l) boli veľmi časté.

5 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 1,69 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 2,26 mmol/l). Zmeny triglyceridov nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 2,26 mmol/l) boli veľmi časté.

6
V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom
početne vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov uţívajúcich olanzapín
bola, v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je moţné v súčasnosti dôjsť k záveru, či olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.

7 Akútne symptómy, ako sú potenie, nespavosť, tremor, úzkosť, nauzea a vracanie, boli hlásené po
náhlom skončení liečby olanzapínom.

8 V klinických štúdiách trvajúcich do 12 týţdňov prekročili koncentrácie plazmatického prolaktínu hornú hranicu normálneho rozmedzia u pribliţne 30 % pacientov liečených olanzapínom s normálnou počiatočnou hladinou prolaktínu. U väčšiny týchto pacientov boli zvýšenia väčšinou mierne a ostali pod dvojnásobkom hornej hranice normálneho rozmedzia. U pacientov so schizofréniou priemerné zmeny prolaktínovej hladiny klesali s pokračujúcou liečbou, zatiaľ čo priemerné nárasty sa pozorovali u pacientov s inými diagnózami. Priemerné zmeny boli malé. Vo všeobecnosti sa u pacientov liečených olanzapínom zriedkavo objavili moţné súvisiace klinické prejavy spojené s prsníkmi
a menštruáciou (napr.: amenorea, zväčšenie prsníkov, galaktorea u ţien a gynekomastia / zväčšenie prsníkov u muţov). Často sa pozorovali moţné súvisiace neţiaduce reakcie spojené so sexuálnou funkciou (napr.: erektilná disfunkcia u muţov a zníţené libido u obidvoch pohlaví).

 Dl hodobá ex pozí ci a (aspoň 48 t ýždňov )
Pomer pacientov, u ktorých sa vyskytli neţiaduce, klinicky signifikantné zmeny týkajúce sa hmotnostného prírastku, glukózy, celkového/LDL/HDL cholesterolu alebo triglyceridov sa časom zvýšil. U dospelých pacientov, ktorí absolvovali 9-12 mesačnú terapiu, sa rýchlosť zvýšenia priemernej hladiny krvnej glukózy spomalila pribliţne po 4 aţ 6 mesiacoch.

 Ďal šie i nf ormácie o  zvl ášt nyc h popul áci ách
V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní
s placebom vyššia incidencia úmrtí a cerebrovaskulárnych neţiaducich reakcií (pozri tieţ časť 4.4). Veľmi časté neţiaduce reakcie pri uţívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.

V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.

V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1 %; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbeţné podanie olanzapínu s lítiom alebo valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (  10 %) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči. Počas liečby olanzapínom
v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týţdňov) k nárastu telesnej
hmotnosti o  7 % v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 17,4 % pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o  7 % v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9 % pacientov.

Deti a mladiství
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých pacientov do 18 rokov.
Hoci sa neuskutočnili ţiadne klinické štúdie porovnávajúce mladistvých pacientov s dospelými, údaje
získané zo štúdií s mladistvými pacientmi boli porovnané s údajmi získanými zo štúdií s dospelými pacientami.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené neţiaduce reakcie hlásené s vyššou frekvenciou u mladistvých pacientov (vo veku 13 - 17 rokov) ako u dospelých pacientov alebo neţiaduce reakcie, ktoré boli zistené len počas krátkodobých klinických štúdií u mladistvých pacientov. Zdá sa, ţe klinicky významný prírastok na hmotnosti (≥ 7 %) sa vyskytuje častejšie u mladistvých v porovnaní s dospelými pri porovnateľných expozíciách. Výška hmotnostného prírastku a pomer adolescentných pacientov, u ktorých bol klinicky signifikantný hmotnostný prírastok, bol vyšší pri dlhodobej expozícii (aspoň 24 týţdňov) ako pri krátkodobej expozícii.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú neţiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej
závaţnosti.
Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (  1/10), časté (≥ 1/100 aţ < 1/10).

P oruchy metabolizmu a výţivy Veľmi časté: Hmotnostný prírastok9, zvýšená hladina triglyceridov10, zvýšená chuť do jedla. Časté: Zvýšená hladina cholesterolu11

P oruchy nervového systému Veľmi časté: Útlm (vrátane: hypersomnie, letargie, somnolencie).

G astrointestinálne poruchy Časté: Suchosť v ústach.

P oruchy pečene a ţlčových ciest Veľmi časté: Zvýšenie pečeňových transamináz (ALT/AST; pozri časť 4.4).

V yšetrenia Veľmi časté: Zníţenie celkového bilirubínu, zvýšenie GMT, zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu12.

9 Po krátkodobej liečbe (medián trvania 22 dní) sa nárast hmotnosti o ≥ 7 % v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou (kg) vyskytoval veľmi často (40,6 %), o ≥ 15 % v porovnaní s počiatočnou
telesnou hmotnosťou často (7,1 %) a ≥ 25 % často (2,5 %). Pri dlhodobej expozícii (aspoň 24 týţdňov)
89,4 % pribralo ≥ 7 %, 55,3 % pribralo ≥ 15 % a 29,1 % pribralo ≥ 25 % pôvodnej telesnej hmotnosti.

10 Pozorované pri normálnych počiatočných hladinách nalačno (< 1,016 mmol/l), ktoré sa zvýšili na
≥ 1,467 mmol/l a zmeny triglyceridov nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 1,016 mmol/l -
< 1,467 mmol/l) na ≥ 1,467 mmol/l.

11 Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z normálnej počiatočnej hodnoty (< 4,39 mmol/l) na
≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali často. Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) na ≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali veľmi často.

12 Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu bolo hlásené u 47,4 % mladistvých pacientov.

4.9 Predávkovanie

Príznaky a symptómy
Medzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt 10 %) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a niţší stupeň vedomia od útlmu aţ po kómu.

K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, moţný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (  2 % prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli uţ po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané preţitie po akútnom predávkovaní dávkou pribliţne 2 g perorálneho olanzapínu.

 Lie čba  predávk ovani a
Pre olanzapín neexistuje ţiadne špecifické antidotum. Neodporúča sa vyvolávanie vracania. Môţu byť indikované štandardné postupy pouţívané pri liečbe predávkovania (tj. výplach ţalúdka, podanie
aktívneho uhlia). Ukázalo sa, ţe súbeţné podanie aktívneho uhlia zniţuje biologickú dostupnosť
olanzapínu po perorálnom podaní o 50-60 %.

Podľa klinického stavu je potrebné zahájiť symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie, cirkulačného šoku a podpory respiračných funkcií. Nepouţívajte adrenalín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na  -receptoroch, keďţe beta stimulácia môţe viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike moţných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť aţ do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antipsychotiká: diazepíny, oxazepíny a tiazepíny. ATC kód: N05AH03. Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil
farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.

V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; 100 nM) - k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergným muskarínovým M1-M5; α1-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu
k serotonínovým 5HT2 receptorom neţ k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, ţe olanzapín selektívne zniţuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín zniţoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.

V štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou (10 mg) a sledovaním pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u zdravých dobrovoľníkov obsadzoval olanzapín viac 5HT2A receptory ako dopamínové D2 receptory. Navyše, v zobrazovacej štúdii SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) bola miera obsadzovania D2 receptorov u schizofrenických pacientov odpovedajúcich na olanzapín niţšia ako u pacientov odpovedajúcich na iné antipsychotiká a risperidón, zatiaľ čo
u pacientov odpovedajúcich na klozapín bola porovnateľná.

V dvoch z dvoch placebo kontrolovaných a dvoch z troch porovnávacích kontrolovaných štúdií s viac ako 2 900 schizofrenickými pacientami s pozitívnymi i negatívnymi symptómami vykazoval olanzapín štatisticky významne väčšie zlepšenie ako u negatívnych, tak aj u pozitívnych symptómov.

V medzinárodnej, dvojito zaslepenej, porovnávacej štúdii zahŕňajúcej 1 481 pacientov so schizofréniou, schizoafektívnymi a príbuznými poruchami a s rôznymi stupňami pridruţených depresívnych symptómov (priemerné východiskové skóre 16,6 škály MADRS /the
Montgomery-Asberg Depression Rating Scale/) preukázala prospektívna sekundárna analýza zmenu
skóre od východiskovej po konečnú hodnotu štatisticky významné zlepšenie (p=0,001) v prospech olanzapínu
(-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).

U pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy preukázal olanzapín v zníţení manických symptómov za 3 týţdne vyššiu účinnosť ako placebo a valproát semisodium (divalproex). Olanzapín taktieţ preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom v zmysle podielu pacientov
v symptomatickej remisii mánie a depresie po 6 a 12 týţdňoch. V štúdii kombinovanej terapie
u pacientov liečených lítiom alebo valproátom po dobu minimálne 2 týţdne viedlo pridanie olanzapínu
v dávke 10 mg (v kombinácii s lítiom alebo valproátom) ku väčšej redukcii symptómov mánie ako
tomu bolo pri liečbe lítiom alebo valproátom v rámci monoterapie za 6 týţdňov.

V 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe olanzapínom a boli potom randomizovaní na uţívanie olanzapínu alebo placeba, preukázal olanzapín voči placebu v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky významnú nadradenosť. Olanzapín taktieţ vykázal v porovnaní s placebom štatisticky významnú výhodu buď z hľadiska prevencie rekurencie mánie alebo prevencie rekurencie depresie.

V druhej 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe kombináciou olanzapínu a lítia a boli potom randomizovaní na uţívanie samotného olanzapínu alebo lítia, nebol olanzapín v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky podradený voči lítiu (olanzapín 30,0 %, lítium 38,3 %; p = 0,055).

V 18-mesačnej štúdii s kombinovanou terapiou u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou, ktorí boli stabilizovaní pri liečbe olanzapínom spolu so stabilizátorom nálady (lítium alebo valproát), nebola dlhodobá kombinovaná terapia olanzapínom spolu s lítiom alebo valproátom štatisticky významne superiorná voči liečbe samotným lítiom alebo valproátom v predĺţení doby do rekurencie bipolárnej poruchy definovanej podľa syndrómových (diagnostických) kritérií.

Deti a dospievajúci
Skúsenosti s mladistvými (vo veku 13 aţ 17 rokov) sú obmedzené na údaje o krátkodobej účinnosti v prípade schizofrénie (6 týţdňov) a mánie v súvislosti s bipolárnou poruchou I (3 týţdne), ktoré zahŕňali menej ako 200 mladistvých. Olanzapín sa podával vo flexibilnej dávke od 2,5 mg aţ do 20 mg denne. Počas liečby olanzapínom sa zvýšila hmotnosť u mladistvých podstatne viac ako
u dospelých. Rozsah zmien celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridov a prolaktínu
nalačno (pozri časť 4.4 a 4.8) bol väčší u mladistvých ako u dospelých. Nie sú k dispozícii údaje o pretrvávaní účinku a údaje o dlhodobej bezpečnosti sú obmedzené (pozri časti 4.4 a 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Olanzapínová orodispergovateľná tableta je biologicky ekvivalentná s olanzapínovými obalenými tabletami, s podobnou rýchlosťou a podobným rozsahom absorpcie. Olanzapínové orodispergovateľné tablety sa môţu pouţívať ako alternatíva k olanzapínovým obaleným tabletám.

Olanzapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie za 5 aţ 8 hodín. Vstrebávanie nie je ovplyvnené jedlom. Absolútna perorálna biologická dostupnosť vo vzťahu k intravenóznemu podaniu nebola stanovená.

Olanzapín sa metabolizuje v pečeni konjugáciou a oxidáciou. Hlavným metabolitom v obehu je
10-N-glukuronid, ktorý neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochrómy P450-CYP1A2
a P450-CYP2D6 prispievajú k tvorbe metabolitov N-desmetylu a 2-hydroxymetylu, vykazujúcich in vivo významne niţšiu farmakologickú aktivitu ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevaţná
časť famakologickej aktivity je spôsobená pôvodným olanzapínom. Po perorálnom podaní, priemerný terminálny polčas vylučovania olanzapínu sa u zdravých jedincov líšil podľa veku a pohlavia.

U zdravých starších jedincov (nad 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími jedincami priemerný polčas vylučovania predĺţil (51,8 oproti 33,8 hod) a klírens sa zníţil (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetické odchýlky pozorované u starších jedincov sú v medziach odchýlok mladších jedincov. U 44 schizofrenických pacientov starších ako 65 rokov sa pri dávkach 5-20 mg/deň nepozoroval zvýšený výskyt neţiaducich účinkov.

Priemerný polčas vylučovania u ţien sa oproti muţom predĺţil (36,7 oproti 32,3 hod) a klírens sa zníţil (18,9 oproti 27,3 l/hod). Napriek tomu vykazoval olanzapín (5-20 mg) porovnateľný bezpečnostný profil tak u ţien (n=467) ako aj u muţov (n=869).

U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) v porovnaní so zdravými jedincami nespôsobovala významný rozdiel priemerného polčasu eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) alebo klírensu (21,2 oproti 25,0 l/hod). Štúdia rovnováhy ukázala, ţe pribliţne 57 % olanzapínu označeného rádioaktívnym izotopom sa vylučuje do moča vo forme metabolitov.

U fajčiarov s miernym poškodením pečene, v porovnaní so zdravými nefajčiarmi, sa priemerný polčas vylučovania (39,3 hod) predĺţil a klírens (18,0 l/hod) sa zníţil (48,8 hod resp. 14,1 l/hod).

U nefajčiarov oproti fajčiarom (ţeny i muţi) sa priemerný polčas vylučovania predĺţil (38,6 oproti
30,4 hod) a klírens zníţil (18,6 oproti 27,7 l/hod).

Plazmatický klírens olanzapínu je niţší u starších ako u mladších jedincov, u ţien ako u muţov
a u nefajčiarov oproti fajčiarom. Avšak závaţnosť vplyvu veku, pohlavia alebo fajčenia na klírens
a polčas vylučovania olanzapínu sú malé v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.

V klinickej štúdii neboli ţiadne rozdiely farmakokinetických parametrov medzi belochmi, Japoncami a Číňanmi.

Pri plazmatickej koncentrácii 7 aţ pribliţne 1 000 ng/ml sa olanzapín viaţe pribliţne z 93 % na
plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumíny a α1-kyslý-glykoproteín.

Deti a dospievajúci
Mladiství (vek 13 aţ 17 rokov): Farmakokinetika olanzapínu je podobná u mladistvých a dospelých. V klinických štúdiách bola priemerná expozícia olanzapínu pribliţne o 27 % vyššia u mladistvých. Demografické rozdiely medzi mladistvými a dospelými zahŕňali niţšiu priemernú telesnú hmotnosť
a menší počet fajčiarov medzi mladistvými. Tieto faktory moţno prispeli k vyššej priemernej expozícii
pozorovanej u mladistvých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita (po jednorazovom podaní)
Príznaky toxicity po perorálnom podaní hlodavcom obsahovali silnú neuroleptickú zloţku:
hypoaktivitu, kómu, trasenie, klonické kŕče, slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Stredná letálna dávka u myší bola 210 mg/kg a u krýs 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorazovú dávku aţ do 100 mg/kg
s nulovou mortalitou. Medzi klinické príznaky patril útlm, ataxia, trasenie, zrýchlený pulz, sťaţené dýchanie, mióza a anorexia. U opíc vyvolala jednorazová perorálna dávka do 100 mg/kg vyčerpanosť a vyššie dávky čiastočné bezvedomie.

Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov
a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula tolerancia. Pri vysokých dávkach poklesli parametre rastu. Reverzibilné účinky spojené so zvýšenou
hladinou prolaktínu u krýs zahŕňali pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické zmeny vaginálneho
epitelu a prsných ţliaz.

Hematologická toxicita
U všetkých druhov boli pozorované účinky na hematologické ukazovatele, vrátane na dávke závislom poklese počtu leukocytov v krvi u myší a nešpecifickom poklese leukocytov v krvi u krýs; cytotoxický účinok na kostnú dreň sa však nedokázal. U niekoľkých psov, ktorým sa podávalo 8 alebo
10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12- aţ 15-krát vyššia neţ pri podaní dávky
12 mg človeku), sa vyvinula reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia. U psov
s cytopéniou sa nepozorovali ţiadne nepriaznivé účinky na progenitorové a proliferujúce bunky kostnej drene.

 Reprodukč ná  t oxi ci t a
Olanzapín nemá ţiadne teratogénne účinky. U samcov potkanov sa pozoroval pokles libida ako dôsledok sedácie. Estrálne cykly boli ovplyvnené dávkou 1,1 mg/kg (čo je 3-násobok maximálnej
dávky u človeka) a reprodukčné parametre boli u potkanov ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (čo je
9-násobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov, ktorým sa podával olanzapín, sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja a prechodný pokles aktivity.

Mutagenita
Olanzapín nemal mutanogénne ani klastogénne účinky v ţiadnom zo štandardných testov, vrátane
testov bakteriálnych mutácií in vivo a in vitro testov na cicavcoch.

Karcinogenita
Na základe výsledkov štúdií na myšiach a potkanoch sa zistilo, ţe olanzapín nie je karcinogénny.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol (E421) Mikrokryštalická celulóza Vápenná karmelóza Sukralóza Magnéziumstearát Koloidný bezvodý silikát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas pouţiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyţaduje ţiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

7 x 1 tableta v hliníkových/hliníkových perforovaných jednodávkových pásoch pretlačovacích balení v škatuliach po 28 a 56 orodispergovateľných tabletách v kaţdej škatuli.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Ţiadne zvláštne poţiadavky.



7. DRŢITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Apotex Europe B.V. Darwinweg 20
2333 CR Leiden
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŢENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry (EMA)  http://www.ema.europa.eu//.