OGIVRI 150 MG PRÁŠOK NA INFÚZNY KONCENTRÁT plc ifc 1x150 mg (liek.inj.skl.)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

V záujme zlepšenia sledovanosti biologických liekov sa má zreteľne zaznamenávať názov a číslo
šarže podaného lieku.

Vyšetrenie receptora HER2 sa musí vykonať v špecializovanom laboratóriu, ktoré dokáže zaručiť primeranú validitu testovacích postupov (pozri časť 5.1).

V súčasnosti nie sú dostupné žiadne údaje z klinických štúdií o opakovanej liečbe u pacientov s predchádzajúcou expozíciou trastuzumabu v adjuvantnom režime.

Srdcová dysfunkcia

Všeobecnéfaktory

Pacienti liečení trastuzumabom sú vystavení zvýšenému riziku rozvoja kongestívneho srdcového
zlyhania (triedy II-IV Newyorkskej srdcovej asociácie [NYHA]) alebo asymptomatickej srdcovej dysfunkcie. Tieto udalosti sa pozorovali u pacientov liečených trastuzumabom samotným alebo
v kombinácii s paklitaxelom alebo docetaxelom, predovšetkým po chemoterapii obsahujúcej antracyklín (doxorubicín alebo epirubicín). Môžu mať stredne závažný až závažný priebeh a môžu byť spojené s úmrtím (pozri časť 4.8). Okrem toho sa odporúča opatrnosť pri liečbe pacientov so
zvýšeným rizikom srdcového poškodenia napr. hypertenzia, zdokumentovaná choroba koronárnych artérií, kongestívne srdcové zlyhanie, LVEF <55%, vyšší vek.

Všetci kandidáti na liečbu trastuzumabom, najmä pacienti, ktorým predtým podávali antracyklíny a cyklofosfamid (AC), musia podstúpiť vstupné vyšetrenie srdca, vrátane anamnézy a fyzikálneho vyšetrenia, elektrokardiogramu (EKG), echokardiogramu a/alebo scintigrafického vyšetrenia (MUGA) alebo vyšetrenia magnetickou rezonanciou. Sledovanie môže pomôcť pri identifikácii pacientov,
u ktorých sa vyvinie srdcová dysfunkcia. Vyšetrenie srdca uskutočnené pred začiatkom liečby sa má opakovať každé 3 mesiace počas liečby a každých 6 mesiacov po ukončení liečby až do 24 mesiacov po poslednom podaní trastuzumabu. Pred rozhodnutím o liečbe trastuzumabom sa má starostlivo zvážiť pomer rizika a prínosu tejto liečby.

Trastuzumab, ako ukazujú všetky dostupné údaje získané z populačných farmakokinetických (FK)
analýz (pozri časť 5.2), môže pretrvávať v obehu až 7 mesiacov po ukončení podávania Ogivri.
U pacientov, ktorí dostávajú antracyklíny, po ukončení liečby trastuzumabom existuje vyššie riziko srdcovej dysfunkcie. Lekári sa majú podľa možností snažiť vyhnúť podávaniu antracyklínov najmenej
7 mesiacov po ukončení liečby trastuzumabom. Ak sa antracyklíny použijú, má sa u pacientov
pozorne sledovať funkcia srdca.

Kardiologické vyšetrenie sa má zvážiť u pacientov, u ktorých existujú obavy z kardiovaskulárneho ochorenia po základnom skríningu. Počas liečby sa má ďalej sledovať funkcia srdca (napr. každých
12 týždňov). Uvedené sledovanie môže pomôcť identifikovať pacientov, u ktorých sa rozvíja porucha
funkcie srdca. Pacienti, u ktorých sa rozvíja asymptomatická dysfunkcia srdca, môžu mať úžitok z častejšieho sledovania (napr. každých 6 až 8 týždňov). U asymptomatických pacientov
s progresívnym zhoršovaním funkcie ľavej komory musí lekár zvážiť ukončenie liečby trastuzumabom, ak liečba nemá žiadny klinický prínos.

Bezpečnosť pokračujúcej alebo znovu začatej liečby trastuzumabom u pacientov, ktorí prekonali srdcovú dysfunkciu nebola prospektívne študovaná. Ak percento ejekčnej frakcie (EF) LVEF poklesne viac ako o 10 bodov od vstupnej hodnoty A pod 50 %, liečba sa má zastaviť a približne do 3 týždňov
sa má vykonať opakované hodnotenie LVEF. Ak sa LVEF nezlepší alebo ak sa ešte viac zhorší alebo sa vyvinie symptomatické kongestívne srdcové zlyhanie (KSZ), má sa dôkladne zvážiť ukončenie
liečby trastuzumabom, ak prínos z liečby pre individuálneho pacienta neprevýši jej riziká. Všetci
takýto pacienti sa majú odporučiť na vyšetrenie u kardiológa a naďalej sledovať.

Ak počas liečby trastuzumabom dôjde k symptomatickému srdcovému zlyhávaniu, má sa liečiť štandardnými liekmi na kongestívne srdcové zlyhanie (KSZ). Väčšina pacientov, u ktorých sa vyvinulo kongestívne SZ alebo asymptomatická srdcová dysfunkcia v pivotných štúdiách, dosiahla zlepšenie štandardnou liečbou KSZ pozostávajúcou z inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE) alebo z blokátora angiotenzínového receptora (ARB) a beta-blokátora. Väčšina pacientov
s kardiálnymi príznakmi a preukázateľným klinickým prínosom z liečby trastuzumabom naďalej pokračovala v liečbe bez toho, že by sa u nich objavili ďalšie klinicky významné srdcové príhody.

Metastatický karcinómprsníka

Trastuzumab a antracyklíny sa nemajú podávať súbežne v kombinácii v prípade MKP.

Pacienti s MKP, ktorí dostávali predtým antracyklíny, sú tiež vystavení riziku kardiálnej dysfunkcie pri liečbe trastuzumabom, hoci riziko je nižšie ako pri súčasnom používaní trastuzumabu
a antracyklínov.

Včasný karcinóm prsníka

U pacientov s VKP sa má vyšetrenie srdca, ktoré sa robilo na začiatku liečby, opakovať každé
3 mesiace počas liečby a každých 6 mesiacov po ukončení liečby až do 24 mesiacov od posledného podania trastuzumabu. U pacientov, ktorí dostávajú atracyklínovú chemoterapiu sa odporúča ďalšie sledovanie jedenkrát ročne počas 5-tich rokov od posledného podania trastuzumabu alebo dlhšie, ak je pozorovaný kontinuálny pokles LVEF.

U pacientov s anamnézou infarktu myokardu (IM), angínou pektoris vyžadujúcou liečbu, s existujúcim kongestívnym srdcovým zlyhaním (triedy II-IV NYHA) alebo týmto ochorením v anamnéze, LVEF <
55 %, inou kardiomyopatiou, srdcovou arytmiou vyžadujúcou liečbu, klinicky významným ochorením srdcových chlopní, slabo kontrolovanou hypertenziou (hypertenzia kontrolovaná štandardnou liečbou) a hemodynamicky významným perikardiálnym výpotkom boli vylúčení z adjuvantných
a neoadjuvantných pivotných štúdií VKP s trastuzumabom, a preto nie je možné u týchto pacientov odporúčať liečbu.

Adjuvantná liečba

Trastuzumab a antracyklíny sa nemajú podávať súbežne v kombinácii v prípade adjuvantnej liečby.

U pacientov s VKP bol pozorovaný zvýšený výskyt symptomatických a asymptomatických srdcových udalostí keď sa trastuzumab podával po chemoterapii, ktorá obsahovala antracyklíny v porovnaní
s podaním v režime docetaxel a karboplatina bez antracyklínov a bol výraznejší, keď sa trastuzumab
podával súbežne s taxánmi, než keď sa podával sekvenčne. Bez ohľadu na použitý režim, väčšina symptomatických srdcových udalostí sa vyskytla počas prvých 18 mesiacov. V jednej z 3 pivotných klinických štúdií, v ktorej bol medián sledovania 5,5 rokov (BCIRG006), bol pozorovaný kontinuálny nárast kumulatívnej miery výskytu symptomatických srdcových alebo LVEF udalostí u pacientov, ktorým bol trastuzumab podávaný súbežne s taxánmi po liečbe antracyklínmi až 2,37 % v porovnaní
s približne 1 % v dvoch porovnávacích skupinách (antracyklíny plus cyklofosfamid nasledované taxánmi a taxány, karboplatina a trastuzumab).

Rizikové faktory pre srdcové príhody identifikované v štyroch veľkých adjuvantných štúdiách zahŕňali vyšší vek (> 50 rokov), nízku východiskovú hodnotu LVEF (< 55%), pred začiatkom liečby paklitaxelom alebo po jej začatí, zníženie LVEF o 10-15 bodov a predchádzajúce alebo súbežné používanie antihypertenzív. U pacientov liečených trastuzumabom po skončení adjuvantnej chemoterapie bolo riziko srdcovej dysfunkcie spojené s vyššou kumulatívnou dávkou antracyklínu podanou pred začatím liečby trastuzumabom a indexom telesnej hmotnosti (BMI) > 25 kg/m2.

N eoadjuvantná-adjuvantná liečba

U pacientov s VKP vhodných pre neoadjuvantnú-adjuvantnú liečbu sa trastuzumab môže používať súbežne s antracyklínmi len u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie a len s nízko dávkovými antracyklínovými režimami napr. maximálne kumulatívne dávky doxorubicínu 180 mg/m2 alebo epirubicínu 360 mg/m2.

Ak boli pacienti liečení súbežne kompletným režimom s nízko dávkovanými antracyklínmi
a trastuzumabom v neoadjuvantnej liečbe, po operácii sa nemá podávať žiadna ďalšia cytotoxická chemoterapia. V ostatných prípadoch sa rozhodnutie o potrebe ďalšej cytotoxickej chemoterapie stanovuje na základe individuálnych faktorov.

Skúsenosti so súbežným podávaním trastuzumabu s nízkymi dávkami antracyklínov sú v súčasnosti limitované na klinické skúšanie MO16432.

V pivotnom klinickom skúšaní MO16432 sa trastuzumab podával súbežne s neoadjuvantnou chemoterapiou, obsahujúcou tri cykly doxorubicínu (kumulatívna dávka 180 mg/m2).

Incidencia symptomatickej srdcovej dysfunkcie bola v skupine s trastuzumabom 1,7 %. Klinické skúsenosti u pacientov starších ako 65 rokov sú obmedzené.
Reakcie súvisiacesinfúziou(IRR)aprecitlivenosť

Hlásené boli závažné IRR na infúziu trastuzumabu zahŕňajúce dýchavičnosť, hypotenziu, sipot,
hypertenziu, bronchospazmus, supraventrikulárnu tachyarytmiu, nižšiu saturáciu kyslíkom, anafylaxiu, respiračnú tieseň, urtikáriu a angioedém (pozri časť 4.8). Na zníženie rizika výskytu reakcií
súvisiacich s podaním sa môže použiť premedikácia. Väčšina z uvedených nežiaducich účinkov sa objavuje počas prvej infúzie alebo do 2,5 hodiny od začiatku prvej infúzie. Ak dôjde k takejto reakcii na infúziu, infúzia sa má ukončiť alebo sa má spomaliť jej rýchlosť a pacienta je potrebné sledovať až
do vymiznutia sledovaných príznakov (pozri časť 4.2). Tieto príznaky môžu byť liečené analgetikami/antipyretikami napr. meperidínom alebo paracetamolom alebo antihistaminikami napr.
difenhydramínom. U väčšiny pacientov príznaky ustúpili a následne im boli podané ďalšie infúzie trastuzumabu. Závažné reakcie sa úspešne zvládli pomocou podpornej liečby kyslíkom, beta- agonistami a kortikosteroidmi. V zriedkavých prípadoch mali tieto reakcie fatálny koniec. U pacientov
s dýchavičnosťou v pokoji v dôsledku komplikácií pokročilého nádorového ochorenia a pridružených ochorení existuje zvýšené riziko fatálnej reakcie na infúziu. Z toho dôvodu nesmú byť títo pacienti
liečení trastuzumabom (pozri časť 4.3).

Taktiež sa opísali prípady úvodného zlepšenia, po ktorom nasledovalo zhoršovanie klinického stavu, pričom sa tiež zaznamenali oneskorené reakcie s rýchlym zhoršovaním klinického stavu. K úmrtiam pacientov došlo v priebehu niekoľkých hodín až jedného týždňa po začatí podávania infúzie. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa u pacientov objavili symptómy z podania infúzie a pľúcne symptómy viac ako šesť hodín po začiatku infúzie trastuzumabu. Pacienti sa majú upozorniť na možnosť vzniku neskorších ťažkostí a na nutnosť vyhľadať lekára v prípade spozorovania uvedených príznakov.

Pľúcne príhody

V rámci sledovania po uvedení lieku na trh sa zaznamenali prípady ťažkých pľúcnych príhod
v súvislosti s používaním trastuzumabu (pozri časť 4.8). Príležitostne boli tieto príhody fatálne. Okrem toho sa zaznamenali prípady intersticiálnej choroby pľúc, vrátane pľúcnych infiltrátov, akútneho
syndrómu respiračnej tiesne, pneumónie, pneumonitídy, pleurálnych výpotkov, respiračnej tiesne,
akútneho edému pľúc a respiračnej insuficiencie. Rizikové faktory spájané s intersticiálnou chorobou pľúc zahŕňajú predchádzajúcu alebo konkomitantnú liečbu s inými antineoplastickými terapiami ako taxány, gemcitabín, vinorelbín a radiačná liečba. Tieto príhody môžu byť súčasťou reakcie na infúziu alebo sa môžu objaviť neskôr. U pacientov s dýchavičnosťou v pokoji v dôsledku komplikácií pokročilého nádorového ochorenia a pridružených ochorení existuje zvýšené riziko pľúcnych príhod.

Preto sa nemajú títo pacienti liečiť trastuzumabom (pozri časť 4.3). Obozretnosť je potrebná pri pneumonitíde, zvlášť u pacientov, ktorí sa liečia súbežne s taxánmi.

Obsah sorbitolu

Ogivri 150 mg obsahuje 115,2 mg sorbitolu v každej injekčnej liekovke.
Ogivri 420 mg obsahuje 322,6 mg sorbitolu v každej injekčnej liekovke.
Pacienti s hereditárnou intoleranciou fruktózy (HFI, hereditary fructose intolerance) nesmú užiť tento liek, ak to nie je striktne nevyhnutné.
Musí sa vykonať detailná anamnéza každého pacienta s ohľadom na symptómy HFI pre podaním tohto
lieku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. V klinických skúšaniach neboli pozorované klinicky významné interakcie medzi trastuzumabom a súbežne užívanými liekmi.

Vplyv trastuzumabu nafarmakokinetikuinýchantineoplastickýchlátok

Farmakokinetické údaje zo štúdií BO15935 a M77004 u žien s HER2-pozitívnym MKP naznačili, že
expozícia paklitaxelu a doxorubicínu (a ich hlavným metabolitom 6-α hydroxyl-paklitaxelu, POH,
a doxorubicinolu, DOL) nebola zmenená za prítomnosti trastuzumabu (pri nasycovacej dávke 8 mg/kg s udržiavacou dávkou 6 mg/kg každé 3 týždne intavenózne alebo pri nasycovacej dávke 4 mg/kg
intravenózne s udržiavacou dávkou 2 mg/kg intravenózne raz týždenne).
Trastuzumab však môže zvýšiť celkovú expozíciu jedného metabolitu doxorubicínu (7-deoxy-13
dihydro-doxorubicinónu, D7D). Biologická aktivita D7D a klinický vplyv zvýšenia tohto metabolitu neboli známe.

Údaje zo štúdie JP16003 s jednou skupinou s trastuzumabom (4 mg/kg intravenóznej nasycovacej dávky a 2 mg/kg intravenózne raz týždenne) a docetaxelom (60 mg/m2 intravenózne) u japonských žien s HER2-pozitívnym MKP naznačili, že súbežné podávanie trastuzumabu nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku docetaxelu po jednorazovej dávke. Štúdia JP19959 bola podštúdia štúdie BO18255 (ToGA) u mužských a ženských japonských pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka (PKŽ),
v ktorej sa sledovala farmakokinetika kapecitabínu a cisplatiny používanými s trastuzumabom alebo bez trastuzumabu. Výsledky tejto podštúdie naznačili, že expozícia biologicky aktívnym metabolitom
(napr. 5-FU) kapecitabínu nebola ovplyvnená súbežným používaním cisplatiny ani súbežným používaním cisplatiny s trastuzumabom. Samotný kapecitabín však preukázal vyššie koncentrácie
a dlhší polčas pri kombinovaní s trastuzumabom. Údaje tiež naznačili, že farmakokinetika cisplatiny nebola ovplyvnená súbežným používaním kapecitabínu ani súbežným používaním kapecitabínu
s trastuzumabom.

Farmakokinetické údaje zo štúdie H4613g/GO01305 u pacientov s metastatickým alebo lokálne pokročilým neoperovateľným HER2- pozitívnym karcinómom naznačili, že trastuzumab nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku karboplatiny.

Vplyv antineoplastických látoknafarmakokinetikutrastuzumabu

Porovnaním simulovaných sérových koncentrácií trastuzumabu po monoterapii (4 mg/kg nasycovacia
dávka/2 mg/kg raz týždenne intravenózne) a pozorovaných sérových koncentrácií u japonských žien s HER2-pozitívnym MKP (štúdia JP16003) sa nezistil žiadny dôkaz o FK vplyve súbežného
podávania docetaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu.

Porovnanie FK výsledkov z dvoch štúdií fázy II (BO15935 a M77004) a jednej štúdie fázy III (H0648g), v ktorých boli pacienti liečení súbežne s trastuzamabom a paklitaxelom, a z dvoch štúdií fázy II, v ktorých bol trastuzamab podávaný v monoterapii (W016229 a MO16982), u žien s HER2- pozitívnym MKP naznačuje, že individuálne a priemerné minimálne sérové koncentrácie trastuzumabu sa odlišujú v rámci štúdií a medzi jednotlivými štúdiami, nezistil sa však žiadny

jednoznačný vplyv súbežného podávania paklitaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu. Porovnanie FK údajov o trastuzumabe zo štúdie M77004, v ktorej boli ženy s HER2-pozitívnym MKP liečené súbežne trastuzumabom, paklitaxelom a doxorubicínom, s FK údajmi trastuzumabu v štúdiách, kde bol trastuzumab podávaný ako monoterapia (H0649g) alebo v kombinácii s antracyklínom
a cyklofosfamidom alebo paklitaxelom (štúdia H0648g), naznačili, že doxorubicín a paklitaxel nemali na farmakokinetiku trastuzumabu žiadny vplyv.

Farmakokinetické údaje zo štúdie H4613g/GO01305 nasvedčujú tomu, že karboplatina nemala žiadny vplyv na FK trastuzumabu.

Nezdá sa, že súbežné podávanie anastrozolu ovplyvňuje farmakokinetiku trastuzumabu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vofertilnomveku

Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby
trastuzumabom a 7 mesiacov po ukončení liečby (pozri časť 5.2).

Gravidita

Štúdie reprodukčnej toxicity sa vykonali na opiciach makak cynomolgus, ktoré dostávali až 25-
násobok týždennej udržiavacej dávky trastuzumabu na intravenózne použitie u ľudí 2 mg/kg.
U exponovaných opíc sa nezistila žiadna porucha fertility, ani žiadny škodlivý vplyv na plod. Počas včasného (gestačné dni: 20 až 50) a neskorého (gestačné dni: 120 až 150) obdobia vývoja plodu bol pozorovaný prestup trastuzumabu cez placentu. Nie je známe, či trastuzumab ovplyvňuje schopnosť reprodukcie. Keďže na základe reprodukčných štúdií uskutočnených na zvieratách nie je vždy možné predvídať odpoveď u ľudí, trastuzumab sa má podávať počas gravidity iba vtedy, ak jeho možný úžitok pre matku prevýši jeho riziko pre plod.

V období po uvedení lieku na trh boli u tehotných žien užívajúcich trastuzumab hlásené prípady poškodenia fetálneho renálneho rastu a/alebo funkcie obličiek v súvislosti s oligohydramniou, niektoré spojené s fatálnou pľúcnou hypopláziou plodu. Ženy, ktoré otehotnejú, treba informovať o možnosti poškodenia plodu. Ak je tehotná žena liečená trastuzumabom, alebo ak pacientka počas liečby trastuzumabom alebo do 7 mesiacov po poslednej dávke trastuzumabu otehotnie, je potrebná prísna kontrola multidisciplinárnym tímom.

Dojčenie

V štúdii uskutočnenej na dojčiacich opiciach makak cynomolgus, ktoré dostávali 25-násobok
týždennej udržiavacej dávky trastuzumabu na intravenózne použitie u ľudí 2 mg/kg sa ukázalo, že trastuzumab sa vylučuje do materského mlieka. Prítomnosť trastuzumabu v sére opičích mláďat sa nespájala so žiadnym nežiaducim účinkom na ich rast alebo vývoj v období medzi narodením a prvým mesiacom života. Nie je známe, či sa trastuzumab vylučuje do materského mlieka u ľudí. Keďže ľudský imunoglobulín IgG1 sa vylučuje do materského mlieka u ľudí a možnosť negatívneho ovplyvnenia plodu nie je známa, ženy nesmú dojčiť počas liečby trastuzumabom a ešte 7 mesiacov po poslednej dávke.

Fertilita

Nie sú dostupné žiadne údaje týkajúce sa fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ogivri môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8). Pacientom, u ktorých sa objavili príznaky súvisiace s podávaním infúzie (pozri časť 4.4) sa neodporúča viesť vozidlá a obsluhovať stroje až do ústupu príznakov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhorizika

Medzi najzávažnejšie a/alebo najčastejšie nežiaduce reakcie doteraz hlásené v súvislosti s používaním
trastuzumabu (na intravenózne a subkutánne podanie) patria srdcová dysfunkcia, reakcie súvisiace s infúziou, hematotoxicita (najmä neutropénia), infekcie a pľúcne nežiaduce reakcie.

Tabuľkový súhrn nežiaducichreakcií

V tejto časti boli použité nasledujúce kategórie frekvencie výskytu: veľmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nemožno ju odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých
skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

V tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené v súvislosti s používaním intravenózneho trastuzumabu formou monoterapie alebo v kombinácii s chemoterapiou v pivotných klinických skúšaniach a počas sledovania po uvedení lieku na trh.
Všetky názvy sú uvedené podľa najvyššieho percenta výskytu v pivotných klinických skúšaniach. Tabuľka 1:  Nežiaduce  účinky  hlásené  v súvislosti  s trastuzumabom  na  intravenózne  použitie
v monoterapii  alebo  v kombinácii  s chemoterapiou  v pivotných  klinických  štúdiách  (N = 8386)
a v sledovaní po uvedení lieku na trh

Trieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia Frekvencia Infekcie a nákazy Infekcia Veľmi časté Nazofaryngitída Veľmi časté
Neutropenická sepsa Časté Cystitída Časté Herpes zoster Časté Chrípka Časté Sinusitída Časté Infekcia kože Časté Rinitída Časté Infekcia horných dýchacích ciest Časté Infekcia močových ciest Časté Eryzipel Časté Celulitída Časté Faryngitída Časté
Sepsa Menej časté

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Progresia malígneho nádoru Neznáme
Progresia nádorového ochorenia Neznáme

Poruchy krvi a lymfatického
systému

Febrilná neutropénia Veľmi časté
Anémia Veľmi časté
Neutropénia Veľmi časté

Znížený počet bielych krviniek/leukopénia

Veľmi časté

Trombocytopénia Veľmi časté Hypoprotrombinémia Neznáme Imunitná trombocytopénia Neznáme
Poruchy imunitného systému Precitlivenosť Časté

T rieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia Frekvencia
+Anafylaktická reakcia Neznáme
+Anafylaktický šok Neznáme

Poruchy metabolizmu a výživy Zníženie hmotnosti/úbytok hmotnosti

Veľmi časté

Anorexia Veľmi časté
Hyperkaliémia Neznáme
Psychické poruchy Insomnia Veľmi časté Úzkosť Časté Depresia Časté
Neobvyklé myslenie Časté
Poruchy nervového systému 1 Tremor Veľmi časté
Závrat Veľmi časté Bolesť hlavy Veľmi časté Parestézia Veľmi časté Dysgeúzia Veľmi časté Periférna neuropatia Časté Hypertónia Časté Somnolencia Časté
Ataxia Časté
Paréza Zriedkavé
Edém mozgu Neznáme
Poruchy oka Konjuktivitída Veľmi časté Zvýšené slzenie Veľmi časté Suchosť oka Časté
Edém papily Neznáme
Krvácanie do sietnice Neznáme
Poruchy ucha a labyrintu Hluchota Menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti 1 Znížený krvný tlak Veľmi časté
1 Zvýšený krvný tlak Veľmi časté
1 Nepravidelný tep Veľmi časté
1 Palpitácie Veľmi časté
1 Srdcový flutter Veľmi časté
Znížená ejekčná frakcia* Veľmi časté
+Kongestívne zlyhanie srdca Časté
+1Supraventrikulárna tachyarytmia  Časté
Kardiomyopatia Časté Perikardiálny výpotok Menej časté Kardiogénny šok Neznáme Perikarditída Neznáme Bradykardia Neznáme Prítomnosť galopového rytmu Neznáme
Poruchy ciev Návaly horúčavy Veľmi časté
+1 Hypotenzia Časté
Vazodilatácia Časté

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

+1 Sipot Veľmi časté
+Dýchavičnosť Veľmi časté
Kašeľ Veľmi časté
Epistaxa Veľmi časté
Rinorea Veľmi časté
+Pneumónia Časté
Astma Časté
Ochorenie pľúc Časté
+Plúcny výpotok Časté

T rieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia Frekvencia
Pneumonitída Zriedkavé
+Pľúcna fibróza Neznáme
+Respiračná tieseň Neznáme
+Zlyhávanie dýchania Neznáme
+Infiltrácia pľúc Neznáme
+Akútny edém pľúc Neznáme
+Akútny syndróm respiračnej tiesne Neznáme
+Bronchospazmus Neznáme
+Hypoxia Neznáme
+Znížená saturácia kyslíkom Neznáme
Laryngeálny edém Neznáme Ortopnoe Neznáme Pľúcny edém Neznáme Intersticiálna choroba pľúc Neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu  Hnačka Veľmi časté
Vracanie Veľmi časté
Nauzea Veľmi časté
1 Opuch pier Veľmi časté
Bolesť brucha Veľmi časté Dyspepsia Veľmi časté Zápcha Veľmi časté Stomatitída Veľmi časté Hemoroidy Časté
Sucho v ústach Časté
Poruchy pečene a žlčových ciest Hepatocelulárne poškodenie Časté Hepatitída Časté Citlivosť pečene Časté Žltačka Zriedkavé Zlyhávanie pečene Neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva  Erytém Veľmi časté
Vyrážka Veľmi časté
1 Opuch tváre Veľmi časté
Alopécia Veľmi časté
Ochorenie nechtov Veľmi časté

Syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie

Veľmi časté

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Akné Časté Suchá koža Časté Ekchymóza Časté Hyperhidróza Časté Makulopapulárna vyrážka Časté Pruritus Časté Lámavosť nechtov Časté Dermatitída Časté Urtikária Menej časté Angioedém Neznáme
Artralgia Veľmi časté
1 Svalová napätosť Veľmi časté
Myalgia Veľmi časté
Artritída Časté Bolesť chrbta Časté Bolesť kostí Časté Svalové kŕče Časté

T rieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia Frekvencia
Bolesť šije Časté
Bolesť v končatinách Časté
Poruchy obličiek a močových ciest Ochorenie obličiek Časté
Membranózna glomerulonefritída Neznáme Glomerulonefropatia Neznáme Zlyhávanie obličiek Neznáme

Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období


Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania














Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Oligohydramnión Neznáme Hypoplázia obličky Neznáme Hypoplázia pľúc Neznáme Zápal prsníka/mastitída Časté

Asténia Veľmi časté Bolesť na hrudníku Veľmi časté Triaška Veľmi časté Únava Veľmi časté Príznaky podobné chrípke Veľmi časté Reakcia súvisiaca s infúziou Veľmi časté Bolesť Veľmi časté Pyrexia Veľmi časté Zápal slizníc Veľmi časté Periférny edém Veľmi časté Malátnosť Časté
Edém Časté
Pomliaždeniny Časté

+ Označuje nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené v súvislosti s úmtím.
1 Označuje nežiaduce reakcie, ktoré boli prevažne hlásené v súvislosti s reakciami na infúziu. Presné percento nie je k dispozícii.
* Pozorované pri kombinovanej liečbe antracyklínmi a v kombinácii s taxánmi.

Popis vybraných nežiaducichreakcii

Srdcová dysfunkcia
Kongestívne zlyhanie srdca, (triedy II - IV NYHA), je častá nežiaduca reakcia súvisiaca s používaním trastuzumabu a bola spojená s úmrtím (pozri časť 4.4). U pacientov liečených trastuzumabom sa pozorovali prejavy a symptómy srdcovej dysfunkcie, ako je dyspnoe, ortopnoe, zhoršenie kašľa, pľúcny edém, S3 galop alebo znížená ejekčná frakcia ľavej komory (pozri časť 4.4).

V 3 pivotných klinických skúšaniach adjuvantne podávaného trastuzumabu v kombinácii
s chemoterapiou bol výskyt stupňa 3/4 srdcovej dysfunkcie (hlavne symptomatického kongestívneho srdcového zlyhania) podobný u pacientov, ktorým bola podávaná samotná chemoterapia (t.j. nedostali
trastuzumab) a u pacientov, ktorým bol trastuzumab podávaný sekvenčne po taxáne (0,3 - 0,4 %).
Výskyt bol najvyšší u pacientov, ktorým bol trastuzumabom podávaný súbežne s taxánom (2,0 %). Skúsenosti so súbežným podávaním trastuzumabu s nízkou dávkou antracyklínu v neoadjuvantnom
režime sú obmedzené (pozri časť 4.4).

Keď sa trastuzumab podával po ukončení adjuvantnej chemoterapie bolo pozorované srdcové zlyhanie triedy III - IV NYHA u 0,6 % pacientov v skupine s podávaním počas jedného roka pri mediáne sledovania 12 mesiacov. V štúdii BO16348 bola pri mediáne sledovania 8 rokov incidencia závažného kongestívneho srdcového zlyhania (triedy III a IV NYHA) v skupine s 1-ročnou liečbou trastuzumabom 0,8 % a výskyt symptomatickej a asymptomatickej dysfunkcie ľavej komory miernej intenzity bol 4,6 %.

Reverzibilita závažného chronického KSZ (definovaná ako postupnosť aspoň dvoch po sebe idúcich hodnôt LVEF ≥ 50 % po príhode) sa pozorovala bol u 71,4 % pacientov liečených trastuzumabom. Reverzibilita symptomatickej a asymptomatickej dysfunkcie ľavej komory miernej intenzity bola preukázaná u 79,5 % z pacientov. Približne 17 % príhod súvisiacich so srdcovým zlyhaním sa vyskytlo po ukončení liečby trastuzumabom.

V pivotných metastatických skúšaniach s trastuzumabom na intravenózne použitie, sa výskyt srdcovej dysfunkcie pohybuje medzi 9 % a 12 %, v kombinácii s paklitaxelom v porovnaní s 1 % - 4 %
s paklitaxelom samotným. Pre monoterapiu bol výskyt 6 % - 9 %. Najvyšší výskyt srdcovej dysfunkcie bol pozorovaný u pacientov liečených trastuzumabom súbežne
s antracyklínom/cyklofosfamidom (27 %), a predstavoval signifikatne vyšší výskyt ako pri liečbe antracyklínom/cyklofosfamidom samostatným (7 % - 10 %). V následnej štúdii, s prospektívnym sledovaním srdcovej funkcie, bola incidencia symptomatického KSZ 2,2 % u pacientov liečených
trastuzumabom a docetaxelom, v porovnaní s 0% u pacientov, ktorým sa podával len docetaxel samotný. U väčšiny pacientov (79 %), u ktorých sa vyvinula srdcová dysfunkcia v týchto skúšaniach,
došlo k zlepšeniu po podaní bežnej liečby na KSZ.

Reakcie na infúziu, reakcie podobné alergickým reakciám a precitlivenosť
Predpokladá sa, že približne u 40 % pacientov liečených trastuzumabom sa vyskytne určitá forma reakcie súvisiacej s infúziou. Väčšina reakcií súvisiacich s infúziou je však miernej až stredne závažnej intenzity (systém odstupňovania NCI-CTC) a obyčajne sa vyskytujú v počiatočnej fáze liečby, t.j. počas podávania prvej, druhej a tretej infúzie a pri ďalších infúziách ich frekvencia klesá.
Reakcie zahŕňajú triašku, horúčku, dyspnoe, hypotenziu, sipot, bronchospazmus, tachykardiu, zníženú saturáciu kyslíkom, respiračnú tieseň, vyrážku, nauzeu,vracanie, a bolesť hlavy (pozri časť 4.4).
Výskyt reakcií všetkých stupňov súvisiacich s infúziou sa líšil medzi klinickými skúšaniami
v závislosti od indikácie, metódy zberu údajov a podľa toho či bol trastuzumab podávaný súbežne s chemoterapiou alebo ako monoterapia.

Závažné anafylaktické reakcie vyžadujúce okamžitý dodatočný zákrok sa vyskytujú zvyčajne počas podávania prvej alebo druhej infúzie trastuzumabu (pozri časť 4.4) a boli spojené s úmrtím.

V izolovaných prípadoch sa pozorovali anafylaktoidné reakcie.

Hematotoxicita
Febrilná neutropénia, leukopénia, anémia, trombocytopénia a neutropénia sa vyskytujú veľmi často. Frekvencia výskytu hypoprotrombinémie nie je známa. Riziko neutropénie môže byť mierne zvýšené,
keď sa podáva trastuzumab s docetaxelom po antracyklínovej liečbe.

Pľúcne príhody
Závažné pľúcne nežiaduce reakcie sa vyskytujú v súvislosti s používaním trastuzumabu a boli spojené s úmrtím. Zahŕňajú nasledovné, ale neobmedzujú sa iba na ne: pľúcne infiltráty, akútny syndróm
respiračnej tiesne, pneumóniu, pneumonitídu, pleurálne výpotky, respiračnú tieseň, akútny edém pľúc
a respiračnú insuficienciu (pozri časť 4.4).

Podrobné opatrenia na minimalizáciu rizika, ktoré sú v súlade s EU plánom riadenia rizík sú uvedené v (časť 4.4) Osobitných upozorneniach a opatreniach pri používaní.

Imunogenicita

V štúdii s neoadjuvantnou a adjuvantnou liečbou VKP (BO22227) sa pri mediáne následného
sledovania viac ako 70 mesiacov vyvinuli u 10,1 % (30/296) pacientov, ktorí boli liečení trastuzumabom intravenózne protilátky voči trastuzumabu.
U 2 z 30 pacientov v skupine s intravenózne podaným trastuzumabom bola vo vzorkách po začatí liečby zistená prítomnosť neutralizujúcich protilátok proti trastuzumabu.

Klinický význam týchto protilátok nie je známy. Prítomnosť protilátok proti trastuzumabu nemala vplyv na farmakokinetiku, účinnosť (stanovenú patologickou kompletnou odpoveďou [pCR], na

prežívanie bez udalosti [Event Free Survival, EFS]) a bezpečnosť stanovenú výskytom reakcií súvisiacich s intravenóznym podaním (administration related reactions, ARR) trastuzumabu.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o imunogenicite týkajúce sa trastuzumabu podávaného pri karcinóme žalúdka.

Zmenaliečbyvzmyslevýmenytrastuzumabupodávanéhointravenóznezatrastuzumabpodávanýsubkutánneanaopak.

Štúdia MO22982 overovala výmenu trastuzumabu podávaného intravenózne za trastuzumab podávaný
subkutánne a naopak, s primárnym cieľom vyhodnotiť, či pacienti preferovali buď intravenózny, alebo subkutánny spôsob podávania trastuzumabu. V klinickom skúšaní sa sledovali 2 kohorty (v jednej sa používal liek na subkutánne použitie v injekčnej liekovke a v druhej sa používal liek na subkutánne použitie v aplikačnom systéme) a použil sa dizajn s prekrížením liečby (tzv. cross-over)
a 2 skupinami, pričom 488 pacientom bola náhodne priradená jedna z dvoch odlišných sekvencií liečby trastuzumabom podávaným každé tri týždne (i.v. [1. - 4. cyklus]→ s.c. [5. - 8. cyklus], alebo
s.c. [ 1. - 4. cyklus]→ i.v. [5. - 8. cyklus]). Pacienti buď dovtedy nepodstúpili liečbu trastuzumabom
na i.v. použitie (20,3 %), alebo boli po predchádzajúcej liečbe trastuzumabom na i.v. použitie
(79,7 %). Pri poradí i.v.→s.c. (kombinácia kohort pre subkutánne použitie v injekčnej liekovke
a subkutánne použitie v aplikačnom systéme) bol výskyt nežiaducich účinkov (všetky stupne) pred výmenou liečby (1. - 4. cyklus) a po výmene (5. - 8. cyklus) 53,8 % voči 56,4 % v uvedenom poradí:
pri poradí s.c.→i.v. (kombinácia kohort pre subkutánne použitie v injekčnej liekovke a subkutánne
použitie v aplikačnom systéme) bol výskyt nežiaducich účinkov (všetky stupne) pred a po výmene liečby 65,4 % voči 48,7 %, v uvedenom poradí.
Pred uvedenou výmenou (1.- 4. cyklus) bol výskyt závažných nežiaducich udalostí, nežiaducich udalostí
3. stupňa závažnosti a výskyt prípadov predčasného ukončenia liečby kvôli nežiaducim udalostiam nízky (< 5 %) a podobný výskytu po uvedenej výmene (5. - 8. cyklus). Hlásené neboli žiadne nežiaduce udalosti 4. stupňa alebo 5. stupňa závažnosti.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických skúšaniach u ľudí sa nezískali skúsenosti s predávkovaním liekom. V rámci klinických skúšaní neprekročili jednotlivé dávky trastuzumabu hodnotu 10 mg/kg telesnej hmotnosti; udržiavacia dávka 10 mg/kg podaná každé 3 týždne po úvodnej nasycovacej dávke 8 mg/kg bola pozorovaná
v klinických škúšaniach u pacientov s metastatickým karcinómom žalúdka. Dávky v uvedených hodnotách boli dobre tolerované.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01XC03

Ogivri je biologicky podobný liek. Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Trastuzumab je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka typu IgG1 proti receptoru
2 ľudského epidermálneho rastového faktora (HER2). Nadmerná expresia receptora HER2 sa pozoruje pri 20 až 30 % primárnych nádorov prsníka. V štúdiách určujúcich HER2-pozitivitu pri karcinóme
žalúdka (KŽ) s použitím imunohistochemickej metódy (IHC) a fluorescenčnej in situ hybridizácie
(FISH) alebo chromogénnej in situ hybridizácie (CISH) sa zistilo, že jestvuje široká variabilita HER2-

pozitivity v rozsahu od 6,8 % do 34,0 % pri IHC a 7,1 % až 42,6 % pri FISH. V štúdiách sa zistilo, že u pacientov s karcinómom prsníka s nadmernou expresiou receptora HER2 je v porovnaní s pacientmi s tumormi bez nadmernej expresie tohto receptora skrátená doba prežívania bez prejavov ochorenia. Extracelulárna doména receptora (ECD, p105) sa môže dostať do krvi, a preto je možné ju stanoviť vo vzorkách séra.

Mechanizmus účinku

Trastuzumab sa viaže s vysokou afinitou a špecifickosťou na subdoménu IV, juxta-membránovú
oblasť extracelulárnej domény receptora HER2. Väzba trastuzumabu na receptor HER2 inhibuje ligandovo-nezávislú signálnu dráhu receptora HER2 a bráni proteolytickému odštiepeniu jeho
extracelulárnej domény, čo je mechanizmus aktivácie receptora HER2. V dôsledku toho sa v štúdiách
na zvieratách aj v pokusoch in vitro zistilo, že trastuzumab inhibuje proliferáciu ľudských nádorových buniek s nadmernou expresiou receptora HER2. Okrem toho, trastuzumab je silným mediátorom
bunkami sprostredkovanej cytotoxicity závislej od protilátky (ADCC). V pokusoch in vitro sa zistilo,
že trastuzumabom sprostredkovaná ADCC je zameraná viac na nádorové bunky s nadmernou expresiou receptora HER2 ako na nádorové bunky bez nadmernej expresie receptora HER2.

Stanovenie nadmernejexpresiereceptoraHER2aleboamplifikácieHER2génu

Stanovenie nadmernej expresie receptora HER2 alebo amplifikácie HER2 génu pri karcinóme prsníka
Trastuzumab sa má použiť iba u pacientov, ktorých tumory vykazujú nadmernú expresiu receptora
HER2 alebo amplifikáciu HER2 génu, ak je stanovené presnou a validovanou metódou. Nadmerná expresia receptora HER2 sa má stanoviť imunohistochemicky (IHC) - hodnotenie fixovaných vzoriek
nádoru (pozri časť 4.4). Amplifikácia HER2 génu sa má stanoviť použitím fluorescenčnej in situ
hybridizácie (FISH) alebo chromogénnej in situ hybridizácie (CISH) fixovaných vzoriek nádoru. Pacienti sú vhodní na liečbu Ogivri, ak vykazujú nadmernú expresiu receptora HER2, vyjadrenú ako skóre 3+ pomocou IHC alebo majú pozitívne výsledky FISH alebo CISH.

Kvôli zaručeniu presných a opakovateľných výsledkov sa má vyšetrenie vykonať v špecializovanom laboratóriu, ktoré dokáže zabezpečiť validitu vyšetrovacích postupov.

Odporúčaný systém vyhodnocovania zafarbenia vzoriek na základe imunohistochemického vyšetrenia je v tabuľke 2:

Tabuľka 2: Odporúčaný systém vyhodnocovania imunohistochemického farbenia pri karcinóme prsníka

Skóre Spôsob sfarbenia Hodnotenie nadmernej expresie receptora HER2

0 Sfarbenie neprítomné, prípadne sfarbenie membrány
je prítomné u < 10 % nádorových buniek

Negatívny výsledok

1+ Slabé/ťažko pozorovateľné sfarbenie membrány je
prítomné u > 10 % nádorových buniek. Farbí sa iba časť membrány nádorových buniek.
2+ Slabé až mierne sfarbenie celej membrány je prítomné u >
10 % nádorových buniek.
3+ Silné sfarbenie celej membrány je prítomné u > 10 %
nádorových buniek.

Negatívny výsledok



Neurčitý výsledok

Pozitívny výsledok

Všeobecne, FISH sa považuje za pozitívne, ak pomer počtu kópií HER2 génu na nádorovú bunku
k počtu kópií chromozómu 17 je väčší alebo rovný 2, alebo ak sú viac než 4 kópie HER2 génu na nádorovú bunku, pričom sa nepoužije kontrola chromozóm 17.

Všeobecne, CISH sa považuje za pozitívne, ak je viac než 5 kópií HER2 génu na jadro vo viac než
50 % nádorových buniek.

Podrobné návody na vykonanie testov a ich interpretáciu si pozrite v písomných informáciách pre stanovenie FISH a CISH. Môžu sa tiež použiť oficiálne odporúčania na testovanie HER2.

Pre ostatné metódy hodnotenia HER2 proteínu alebo génovej expresie musia byť použité analýzy vykonávané v laboratóriách, ktoré poskytujú adekvátnu úroveň techniky vykonávanej validovanými metódami. Tieto metódy musia jasne, presne a dostatočne správne preukázať nadmernú expresiu HER2 a musia byť schopné rozoznávať medzi miernou (zodpovedá 2+) a silnou (zodpovedá 3+) nadmernou expresiou HER2.

Stanovenie nadmernej expresie receptora HER2 alebo amplifikácie HER2 génu pri karcinóme žalúdka Na stanovenie nadmernej expresie receptora HER2 alebo amplifikácie HER2 génu sa má použiť len presná a validovaná metóda. Ako prvá testovacia metóda sa odporúča IHC a v prípadoch, kde sa vyžaduje aj stav amplifikácie HER2 génu, sa musí použiť buď metóda striebrom značenej in situ hybridizácie (SISH) alebo FISH. SISH technológia sa však odporúča preto, lebo umožňuje paralelne hodnotiť histológiu a morfológiu nádoru. Kvôli zaručeniu validity testovacích postupov a získaniu presných a opakovateľných výsledkov musí HER2 testovanie prebiehať v laboratóriu so zaškoleným personálom. Podrobné návody na vykonanie testov a interpretáciu výsledkov sa majú prevziať
z písomnej informácie pre používateľov poskytnutej s použitou metódou na testovanie HER2.

V klinickom skúšaní ToGA (BO18255) pacienti, ktorých karcinómy boli buď IHC3+ alebo FISH pozitívne, boli definovaní ako HER2 pozitívni, a teda boli zaradení do klinického skúšania. Na základe výsledkov klinického skúšania boli priaznivé účinky obmedzené na pacientov s najvyššou úrovňou nadmernej expresie proteínu HER2, vyjadrenú ako skóre 3+ pomocou IHC alebo ako skóre
2+ pomocou IHC a pozitívnym výsledkom FISH.

V štúdii porovnávajúcej metódy (D008548) bol pozorovaný vysoký stupeň zhody (>95 %) medzi
SISH a FISH technikami používanými za účelom detekcie amplifikácie HER2 génu u pacientov
s karcinómom žalúdka. Nadmerná expresia receptora HER2 sa má stanoviť imunohistochemicky (IHC) − na základe hodnotenia fixovaných vzoriek nádoru; amplifikácia génu HER2 sa má stanoviť použitím in situ hybridizácie, použitím buď SISH alebo FISH z fixovaných vzoriek nádoru.

Odporúčaný systém vyhodnocovania zafarbenia vzoriek na základe imunohistochemického vyšetrenia je v tabuľke 3:

Tabuľka 3: Odporúčaný systém vyhodnocovania imunohistochemického farbenia pri karcinóme žalúdka

Skóre Chirurgucké vzorky – spôsob
s f arbenia



Žiadna reaktivita alebo reaktivita
0 membrány u < 10 % nádorových buniek
Slabá⁄ ťažko pozorovateľná
1+ reaktivita membrány u ≥ 10 %
nádorových buniek; bunky sú reaktívne iba v časti bunkovej
membrány

Vzorky biopsie – spôsob
sfarbenia



Žiadna reaktivita alebo reaktivita membrány ani v jednej nádorovej bunke
Zhluk nádorových buniek so slabou⁄ťažko pozorovateľnou reaktivitou membrány bez ohľadu na percento zafarbených nádorových buniek

Hodnotenie
nadmernej expresie receptora HER2


Negatívny výsledok

Negatívny výsledok

Slabá až mierna, úplná,
2+ bazolaterálna alebo laterálna reaktivita membrány u ≥ 10 %
nádorových buniek



Silná, úplná, bazolaterálna alebo
3+ laterálna reaktivita membrány u
≥ 10 % nádorových buniek

Zhluk nádorových buniek so slabou až miernou, úplnou, bazolaterálnou alebo laterálnou reaktivitou membrány bez ohľadu na percento zafarbených nádorových buniek
Zhluk nádorových buniek so silnou, úplnou, bazolaterálnou alebo laterálnou reaktivitou membrány bez ohľadu na percento zafarbených nádorových buniek



Neurčitý výsledok






Pozitívny výsledok

Všeobecne, SISH alebo FISH sa považuje za pozitívnu, ak pomer počtu kópií HER2 génu na nádorovú
bunku k počtu kópií chromozómu 17 je väčší alebo rovný 2.

Klinická účinnosťabezpečnosť

Metastatický karcinóm prsníka

V klinických skúšaniach bol trastuzumab použitý v rámci monoterapie pacientov s MKP, ktorých nádory vykazovali nadmernú expresiu receptora HER2 a u ktorých nebol úspešný jeden alebo viac režimov chemoterapie metastatického ochorenia (samotný trastuzumab).

Trastuzumab bol tiež použitý v kombinácii s paklitaxelom alebo docetaxelom na liečbu pacientov, ktorí ešte nedostali chemoterapiu kvôli metastatickému nádorovému ochoreniu. Pacienti, ktorí boli predtým liečení adjuvantnou chemoterapiou na báze antracyklínu, boli liečení paklitaxelom
(175 mg/m2, aspoň 3-hodinová infúzia) v kombinácii s trastuzumabom alebo bez trastuzumabu. V
pivotnej štúdii docetaxel (100 mg/m2 aspoň 1-hodinová infúzia) s alebo bez trastuzumabu dostávalo
60 % pacientov predtým adjuvantnú antracyklínovú chemoterapiu. Pacienti boli liečení trastuzumabom až do progresie ochorenia.

Účinnosť trastuzumabu v kombinácii s paklitaxelom nebola študovaná u pacientov, ktorí predtým nedostávali adjuvantnú antracyklínovú chemoterapiu. Avšak trastuzumab s docetaxelom bol účinný u pacientov nezávisle od toho, či dostávali alebo nedostávali antracyklíny v adjuvancii.

Na stanovenie vhodnosti pacientov pre účasť v pivotnej klinickej štúdii s trastuzumabom
v monoterapii a v klinických štúdiách trastuzumabu s paklitaxelom sa ako kritérium použila nadmerná expresia receptora HER2 stanovená metódou imunohistochemického farbenia receptora HER2 vo
fixovanej vzorke nádoru prsníka pomocou myších monoklonálnych protilátok CB11 a 4D5. Tkanivá
sa fixovali vo formalíne alebo v Bouinovom fixačnom roztoku. Pri hodnotení výsledkov v centrálnom laboratóriu sa používala stupnica od 0 do 3+. Pacienti s intenzitou sfarbenia 2+ alebo 3+ boli zaradení do štúdie, kým pacienti s hodnotením 0 alebo 1+ boli zo štúdie vylúčení. Viac ako 70 % z pacientov zaradených do štúdie vykazovalo nadmernú expresiu 3+. Na základe zistených údajov je možné povedať, že priaznivejšie účinky liečby sa pozorovali u pacientov s vyšším stupňom nadmernej expresie receptora HER2 (3+).

Imunohistochémia bola hlavná testovacia metóda na stanovenie HER2 pozitivity v pivotnej klinickej štúdii s docetaxelom s alebo bez trastuzumabu. Menšina pacientov bola testovaná použitím fluorescenčnej in-situ hybridizácie (FISH). V tomto skúšaní 87 % pacientov, ktorí vstúpili do štúdie, malo ochorenie, ktoré bolo IHC3+ a 95 % pacientov, ktorí vstúpili do štúdie, malo ochorenie IHC3+ a/alebo FISH pozitívne.

Týždenné dávkovanie pri metastatickom karcinóme prsníka
V tabuľke 4 sú zhrnuté výsledky účinnosti zo štúdií v monoterapii a v kombinovanej terapii: Tabuľka 4: Výsledky účinnosti zo štúdii v monoterapii a kombinovanej terapii
Parameter Monoterapia  Kombinovaná liečba

T rastuzumab 1


T rastuzumab a paclitaxel 2


P aclitaxel 2 T rastuzumab a docetaxel 3


D ocetaxel 3

N = 172

N = 68

N = 77

N = 92

N = 94

P očet odpovedí
( 95 %CI)

18 %
(13 - 25)

49 %
(36 - 61)

17 %
(9 - 27)

61 %
(50-71)

34 %
(25-45)

Stredná dĺžka
odpovede (mesiace) (95 %CI)

Stredný čas TTP (mesiace) (95 %CI)

9,1
(5,6-10.3)


3,2 (2,6-3.5)

8,3
(7,3-8.8)


7,1 (6,2-12.0)

4,6
(3,7-7,4)


3,0 (2,0-4,4)

11,7
(9,3 – 15,0)


11,7 (9,2-13,5)

5,7
(4,6-7,6)


6,1 (5,4-7,2)

Stredná doba
prežívania
(m e siace) (95 %CI)

16,4
(12,3-ne)

24,8
(18,6-33,7)

17,9
(11,2-23,8)

31,2
(27,3-40,8)

22,74
(19,1-30,8)

TTP = čas do progresie; "ne" - nebolo možné určiť alebo údaj nebol dosiahnutý.
1. Štúdia H0649g: IHC3+ podsúbor pacientov
2. Štúdia H0648g: IHC3+ podsúbor pacientov
3. Štúdia M77001: Plne analyzovaný súbor (všetci liečení pacienti), výsledky po 24 mesiacoch

Kombinovaná liečba s trastuzumabom a anastrazolom
Trastuzumab sa študoval v kombinácii s anatrazolom v prvej línii liečby MKP s nadmernou expresiou
HER2 a s pozitivitou hormonálneho receptora (t.j. pacienti s pozitivitou estrogénového receptora (ER) a/alebo progesterónového receptora (PR)) u pacientok po menopauze. Prežívanie bez progresie bolo dvojnásobné v skupine trastuzumab plus anastrazol v porovnaní s anastrazolom samotným
(4,8 mesiacov oproti 2,4 mesiacom). Iné parametre ukazujúce zlepšenie pri kombinácii boli celková odpoveď (16,5 % oproti 6,7 %); miera klinického prínosu (42,7 % oproti 27,9 %); čas do progresie
(4,8 mesiacov oproti 2,4 mesiacom). Nebol zaznamenaný žiadny rozdiel medzi skupinami, pokiaľ ide o čas do dosiahnutia odpovede a trvanie odpovede. Medián celkového prežívania bol predĺžený na
4,6 mesiacov u pacientov v skupine s kombinovanou liečbou. Rozdiel nebol štatisticky významný, avšak viac ako polovica pacientov v skupine so samotným anastrazolom po progresii choroby prešlo na režim s trastuzumabom.

Trojtýždenné dávkovanie pri MKP
V tabuľke 5 sú zhrnuté výsledky účinnosti z nekomparatívnych štúdií v monoterapii a v kombinovanej terapii:

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti z nekomparatívnych štúdií v monoterapii a v kombinovanej terapii

Parameter Monoterapia Kombinovaná liečba

T rastuzumab 1

N = 105


T rastuzumab 2

N = 72


T rastuzumab a paclitaxel 3
N = 32


T rastuzumab a docetaxel 4
N = 110

P očet odpovedí
( 95 %CI)

24 % (15 - 35) 27 % (14 - 43) 59 % (41-76) 73 % (63-81)

Stredná dĺžka odpovede (mesiace) (rozsah)

Stredný čas TTP (mesiace) (95 %CI)

10,1 (2,8-35,6) 7,9 (2,1-18,8) 10,5 (1,8-21) 13,4 (2,1-55,1)



3,4 (2,8-4,1) 7,7 (4,2-8,3) 12,2 (6,2-ne) 13,6 (11-16)

Stredná doba
prežívania
(m e siace) (95 %CI)

ne ne ne 47,3 (32-ne)

TTP = čas do progresie; "ne" - nebolo možné určiť alebo údaj nebol dosiahnutý.
1. Štúdia WO16229: úvodná dávka 8 mg/kg telesnej hmotnosti, pokračuje v 3-týždňových intervaloch dávkou 6 mg/kg telesnej hmotnosti
2. Štúdia MO16982: úvodná dávka 6 mg/kg telesnej hmotnosti týždenne x 3; pokračuje v 3-týždňových intervaloch dávkou 6 mg/kg telesnej hmotnosti
3. Štúdia BO15935
4. Štúdia MO16419

Miesta progresie ochorenia
U pacientov liečených trastuzumabom v kombinácii s paklitaxelom sa v porovnaní s pacientmi liečenými samotným paklitaxelom významne znížil výskyt progresie ochorenia do pečene (21,8 % oproti 45,7 %; p = 0,004). Progresia ochorenia do centrálneho nervového systému bola častejšia
u pacientov liečených trastuzumabom a paklitaxelom ako u pacientov liečených samotným paklitaxelom (12,6 % oproti 6,5 %, p = 0,377).

Včasný karcinóm prsníka(adjuvantnáliečba)

Včasný karcinóm prsníka sa definuje ako nemetastatický primárny invazívny karcinóm prsníka.

Trastuzumab použitý v adjuvantnej terapii sa skúmal v 4 rozsiahlych multicentrických, randomizovaných štúdiách.

- Štúdia BO16348 bola zameraná na porovnanie jednoročnej a dvojročnej liečby trastuzumabom, ktorý sa podával každé tri týždne oproti pozorovaniu u pacientov s VKP s pozitivitou HER2 po operácii, overenej chemoterapii a rádioterapii (ak je to aplikovateľné). Navyše, bolo urobené porovnanie liečby trastuzumabom po dobu dvoch rokov oproti liečbe trastuzumabom po dobu jedného roku. Pacienti randomizovaní na liečbu trastuzumabom dostali úvodnú nasycovaciu dávku 8 mg/kg, po ktorej dostávali dávku 6 mg/kg každé tri týždne buď počas jedného alebo dvoch rokov.
- Štúdie NSABP B-31 a NCCTG N9831, ktoré obsahovali aj spojenú analýzu (tzv. joint analysis)
boli zamerané na zhodnotenie klinického významu kombinovanej liečby trastuzumabom s paklitaxelom po AC chemoterapii; okrem toho sa v štúdii NCCTG N9831 hodnotilo
sekvenčné podanie trastuzumabu po chemoterapii AC→P u pacientov s VKP s pozitivitou
HER2 po operácii.
- Štúdia BCIRG 006 bola zameraná na preskúmanie kombinovanej liečby trastuzumabom s docetaxelom buď následne po AC chemoterapii alebo v kombinácii s docetaxelom
a karboplatinou u pacientov s VKP s pozitivitou HER2 po operácii.

V klinickom skúšaní HERA bol VKP definovaný ako operabilný, primárny, invazívny adenokarcinóm prsníka s pozitívnymi alebo negatívnymi axilárnymi uzlinami, ak bol priemer nádoru minimálne 1 cm.

V spojenej analýze štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831 bol včasný karcinóm prsníka definovaný u pacientok ako operabilný karcinóm prsníka s vysokým rizikom, definovaný ako pozitivita HER2 a pozitívna axilárna lymfatická uzlina alebo pozitivita HER2 a lymfatická uzlina negatívna so
známkami vysokého rizika (veľkosť nádoru > 1 cm a negativita ER alebo veľkosť nádoru > 2 cm, bez ohľadu na hormonálny status).

V štúdii BCIRG 006 VKP s pozitivitou HER2 bol definovaný buď ako pozitívna lymfatická uzlina alebo ako vysokorizikové pacientky s negatívnou lymfatickou uzlinou (bez postihnutia lymfatických uzlín (pN0) a najmenej 1 z nasledujúcich faktorov: veľkosť nádoru viac než 2 cm, negativita estrogénového a progesterónového receptora, histologický stupeň a/alebo jadrový stupeň 2-3, alebo vek < 35 rokov).

Výsledky účinnosti zo štúdie BO16348 po mediáne sledovania 12 mesiacov* a 8 rokov** sú zhrnuté v tabuľke 6:

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti zo štúdie BO16348

Medián sledovania
12 mesiacov*

Medián sledovania
8 rokov**

P arameter Pozorovanie
N = 1693


Prežívanie bez prejavov ochorenia

Trastuzumab
1 rok
N = 1693

Pozorovanie
N = 1697***

Trastuzumab
1 rok
N = 1702***

- Počet pacientov s príhodou
- Počet pacientov bez príhody
Hodnota p oproti pozorovaniu
Pomer rizík oproti pozorovaniu

Prežívanie bez recidívy
- Počet pacientov s príhodou
- Počet pacientov bez príhody Hodnota p oproti pozorovaniu Pomer rizík oproti pozorovaniu

Prežívanie bez vzdialených metastáz
- Počet pacientov s príhodou
- Počet pacientov bez príhody
Hodnota p oproti pozorovaniu
Pomer rizík oproti pozorovaniu

Celkové prežívanie (úmrtie)
- Počet pacientov s príhodou
- počet pacientov bez príhody
Hodnota p oproti pozorovaniu
Pomer rizík oproti pozorovaniu

219 (12,9 %) 127 (7,5 %)
1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %)
< 0,0001
0,54


208 (12,3 %) 113 (6,7 %)
1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %)
< 0,0001
0,51


184 (10,9 %) 99 (5,8 %)
1508 (89,1 %) 1594 (94,6 %)
< 0,0001
0,50



40 (2,4 %) 31 (1,8 %)
1653 (97,6 %) 1662 (98,2 %)
0,24
0,75

570 (33,6 %) 471 (27,7 %)
1127 (66,4 %) 1231 (72,3 %)
< 0,0001
0,76


506 (29,8 %) 399 (23,4 %)
1191 (70,2 %) 1303 (76,6 %)
< 0,0001
0,73


488 (28,8 %) 399 (23,4 %)
1209 (71,2 %) 1303 (76,6 %)
< 0,0001
0,76



350 (20,6 %) 278 (16,3 %)
1347 (79,4 %) 1424 (83,7 %)
0,0005
0,76

*Spoločný primárny cieľový ukazovateľ prežívania bez prejavov ochorenia pri liečbe 1 rok oproti pozorovaniu dosiahol predefinovanú štatistickú hodnotu
**Záverečná analýza (vrátane prechodu 52 % pacientov z pozorovania do skupiny liečby trastuzumabom)
*** Je nesúlad v celkovej veľkosti hodnotenej vzorky kvôli nízkemu počtu pacientov, ktorí boli randomizovaní po dátume ˮcut-offˮ analýzy pri mediáne sledovania 12 mesiacov

Účinnosť priebežnej analýzy prekročila protokolom predšpecifikovanú štatistickú hodnotu pre porovnanie 1 ročnej liečby trastuzumabom oproti pozorovaniu. Pri mediáne sledovania 12 mesiacov bol pomer rizík (HR) 0,54 (95 % CI 0,44; 0,67) pre prežívanie bez prejavov ochorenia, ktorý je interpretovaný z hľadiska 2-ročného prežívania bez prejavov ochorenia ako absolútny prínos 7,6 percentuálnych bodov (85,8 % oproti 78,2 %) v prospech skupiny s trastuzumabom.

Finálna analýza bola vykonaná pri mediáne sledovania 8 rokov a ukázala, že jeden rok liečby trastuzumabom je spojený s 24% znížením rizika v porovnaní so samotným pozorovaním (HR = 0,76,
95 % CI 0,67, 0,86). Pri 8-ročnom prežívaní bez prejavov ochorenia sa to premieta do absolútneho prínosu 6,4 percentuálnych bodov v prospech 1-ročnej liečby trastuzumabom.

V tejto záverečnej analýze predĺženie liečby trastuzumabom na dva roky nepreukázalo ďalší prínos oproti jednoročnej liečbe [HR pre prežívanie bez prejavov ochorenia v ITT populácii (všetci liečení pacienti) 2 roky oproti 1 roku = 0,99 (95 % CI: 0,87; 1,13), p-hodnota = 0,90 a HR pre celkové prežívanie = 0,98 (0,83; 1,15), p-hodnota = 0,78]. Výskyt asymptomatickej srdcovej dysfunkcie sa zvýšil v skupine s 2-ročnou liečbou (8,1 % oproti 4,6 % v skupine s 1-ročnou liečbou). Viac pacientov v skupine s 2-ročnou liečbou malo aspoň jedenu nežiaducu príhodu stupňa 3 alebo 4 (20,4 %)
v porovnaní so skupinou s 1-ročnou liečbou (16,3 %).

V štúdiách NSABP B-31 a NCCTG N9831 sa trastuzumab podával v kombinácii s paklitaxelom po
AC chemoterapii.

Doxorubicín a cyklofosfamid boli podávané súbežne takto:
- intravenózny doxorubicín, 60 mg/m2, podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch
- intravenózny cyklofosfamid, 600 mg/m2, viac ako 30 minút, podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch

Paklitaxel v kombinácii s trastuzumabom bol podávaný takto:
- intravenózny paklitaxel – 80 mg/m2 v kontinuálnej intravenóznej infúzii podávanej každý týždeň po obdobie 12 týždňov
alebo
- intravenózny paklitaxel – 175 mg/m2 v kontinuálnej intravenóznej infúzii podávanej každé
3 týždne v 4 cykloch (v 1. deň každého cyklu).

Výsledky účinnosti zo spojenej analýzy klinických štúdií NSABP B-31 a NCCTG 9831 v čase definitívnej analýzy DFS* (prežívanie bez prejavov ochorenia) sú zhrnuté v tabuľke 7. Medián ďalšieho sledovania bol 1,8 roka u pacientov v skupine AC→P a 2,0 roky u pacientov v skupine AC→PH.

Tabuľka 7: Súhrn výsledkov účinnosti zo spoločnej analýzy štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831
v čase definitívnej analýzy DFS*

P arameter AC→P
( n = 1679)



Prežívanie bez prejavov

AC→PH
(n = 1672)

Pomer rizík oproti
AC→P (95 % CI) p-hodnota

ochorenia
Počet pacientov s príhodou (%)

Vzdialená recidíva
Počet pacientov s príhodou

Úmrtie (príhoda OS):
Počet pacientov s príhodou

261 (15,5)



193 (11,5)



92 (5,5)

133 (8,0)



96 (5,7)



62 (3,7)

0,48 (0,39; 0,59)
p < 0,0001

0,47 (0,37; 0,60)
p < 0,0001

0,67 (0,48; 0,92)
p = 0.014**

A: doxorubicín; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab
* pri mediáne ďalšieho sledovania 1,8 roka u pacientov v skupine AC→P a 2,0 roky u pacientov v skupine
AC→PH
** p – hodnota pre OS neprekročila predurčenú štatistickú hranicu na porovnanie AC→PH oproti AC→P

Pre primárny cieľový ukazovateľ, prežívanie bez prejavov ochorenia, pridanie trastuzumabu ku chemoterapii paklitaxelom znížilo riziko recidívy ochorenia o 52 %. Pomer rizík sa premieta do absolútneho prínosu 3-ročného prežívania bez prejavov ochorenia 11,8 percentuálnych bodov (87,2 % oproti 75,4 %) v prospech skupiny s AC→PH (trastuzumab).'

V čase aktualizácie údajov o bezpečnosti po mediáne 3,5 – 3,8 rokov ďalšieho sledovania, analýza DFS opätovne potvrdila jeho prínos preukázaný v definitívnej analýze. Napriek prechodu na trastuzumab v kontrolovanej skupine (ˮcross-overˮ), pridanie trastuzumabu k chemoterapii

paklitaxelom viedlo k 52 % zníženiu rizika návratu ochorenia. Pridanie trastuzumabu k chemoterapii paklitaxelom tiež viedlo k 37 % zníženiu rizika úmrtia.

Plánovaná finálna analýza OS zo spoločnej analýzy štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831 bola vykonaná po 707 úmrtiach (medián sledovania 8,3 roka v skupine AC→PH). V skupine AC→PH sa dosiahlo štatisticky významné zlepšenie OS v porovnaní s AC→P (stratifikované HR=0,64; 95 %CI
[0.55, 0.74]; log-rank p-hodnota < 0.0001). V 8 rokoch bolo odhadované prežívanie 86,9 % v skupine
AC→PH a 79,4 % v skupine AC→P, s absolútnym prínosom 7,4 % (95 % CI 4,9 %, 10,0 %).

Finálne výsledky OS zo spoločnej analýzy štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831 sú zhrnuté v tabuľke 8 nižšie:

Tabuľka 8: Finálna analýza celkového prežívania zo spoločnej analýzy štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831

P arameter AC→P
( N = 2032)

AC →PH
( N = 2031)

p-hodnota oproti
AC →P

P o m er rizík
oproti AC→P (95 % CI)

Úmrtie (príhoda OS):
Počet pacientov s udalosťou (%) 418 (20,6 %) 289 (14,2 %) < 0.0001 0,64 (0,55; 0,74)
A: doxorubicín; C: cyclofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab

Analýza DFS bola tiež vykonaná pri finálnej analýze OS zo spoločnej analýzy štúdií NSABP B-31
a NCCTG N9831. Aktualizované výsledky analýzy DFS (stratifikované HR=0,61; 95 %CI [0,54,
0,69]) potvrdili podobný prínos DFS porovnateľný k definitívnej primárnej analýze DFS, napriek
24,8 % pacientom v skupine AC → P, ktorí prešli na trastuzumab. V 8 rokoch bolo odhadované prežívanie bez prejavov ochorenia 77,2 % (95 % CI: 75,4, 79,1) v skupine AC→PH, s absolútnym
prínosom 11,8 % v porovnaní so skupinou AC→P.

V štúdii BCIRG 006 sa trastuzumab podával buď v kombinácii s docetaxelom po AC chemoterapii
(AC→DH), alebo v kombinácii s docetaxelom a karboplatinou (DCarbH).

Docetaxel sa podával takto:
- intravenózny docetaxel 100 mg/m2 ako 1– hodinová intravenózna infúzia podávaná každé
3 týždne v 4 cykloch (v deň 2 prvého cyklu a v deň 1 každého nasledujúceho cyklu)
alebo
- intravenózny docetaxel – 75 mg/m2 ako 1-hodinová intravenózna infúzia podávaná každé
3 týždne v 6 cykloch (v deň 2 prvého cyklu, v deň 1 každého nasledujúceho cyklu);
po čom nasledovala:
- karboplatina – v cieľovej hodnote AUC = 6 mg/ml/min, podávaná v intravenóznej infúzii počas
30 – 60 minút, opakovane každé 3 týždne, celkovo v šiestich cykloch.

Trastuzumab sa podával týždenne s chemoterapiou a následne každé 3 týždne celkovo počas
52 týždňov.

Výsledky účinnosti zo štúdie BCIRG 006 sú zhrnuté v tabuľkách 9 a 10. Medián ďalšieho sledovania bol 2,9 rokov v AC→D skupine a 3,0 roky v AC→DH a DCarbH skupinách.

Tabuľka 9: Prehľad analýz účinnosti v štúdii BCIRG 006 AC→D oproti AC→DH

P arameter AC→D
( n = 1073)

AC →DH
( n = 1074)

P o m er rizík oproti
AC →D (95 % CI) p-hodnota

Prežívanie bez prejavov ochorenia
Počet pacientov
s príhodou Vzdialená recidíva Počet pacientov
s príhodou
Úmrtie(príhoda OS) Počet pacientov
s príhodou

195 134 0,61 (0,49; 0,77)
p < 0,0001



144 95 0,59 (0,46; 0,77)
p < 0,0001

80 49 0,58 (0,40; 0,83)
p = 0,0024

AC→D = doxorubicín plus cyklofosfamid, po ktorých nasleduje docetaxel; AC→DH = doxorubicín plus cyklofosfamid, po ktorých nasleduje docetaxel plus trastuzumab; CI = interval spoľahlivosti

Tabuľka 10: Prehľad analýz účinnosti v štúdii BCIRG 006 AC→D oproti DCarbH

P arameter AC→D
( n = 1073)

DC arbH
( n = 1074)

P o m er rizík oproti
AC →D (95 % CI)
p-hodnota

Prežívanie bez prejavov ochorenia
Počet pacientov s príhodou
Vzdialená recidíva
Počet pacientov s príhodou
Úmrtie (príhoda OS) Počet pacientov
s príhodou

195 145 0,67 (0,54; 0,83)
p = 0,0003



144 103 0,65 (0,50; 0,84)
p = 0,0008

80 56 0,66 (0,47; 0,93)
p = 0,0182

AC→D = doxorubicín plus cyklofosfamid, po ktorých nasleduje docetaxel; DCarbH = docetaxel, karboplatina and trastuzumab; CI = interval spoľahlivosti

V BCIRG 006 klinickej štúdii pre primárny cieľový ukazovateľ, DFS (prežívanie bez prejavov ochorenia), pomer rizík sa premieta do absolútneho prínosu 3–ročného prežívania bez prejavov ochorenia 5,8 percentuálnych bodov (86,7 % oproti 80,9 %) v prospech skupiny s AC→DH (trastuzumabom) a 4,6 percentuálnych bodov (85,5 % oproti 80,9 %) v prospech skupiny DCarbH (trastuzumab) v porovnaní s AC → D.

V klinickej štúdii BCIRG 006, 213/1075 pacientov v skupine DCarbH (TCH), 221/1074 pacientov v skupine AC → DH (AC → TH) a 217/1073 v skupine AC → D (AC → T) mali stav výkonnosti podľa Karnofského ≤ 90 (buď 80 alebo 90). V tejto podskupine pacientov nebol zaznamenaný žiaden prínos prežívania bez prejavov ochorenia (DFS) (pomer rizík = 1,16, 95 % CI [0,73, 1,83] v DCarbH (TCH) oproti AC → D (AC → T), pomer rizík 0,97, 95 % CI [0,60, 1,55], v AC → DH (AC → TH) oproti AC → D).

V ďalšej post-hoc exploračnej analýze bola uskutočnená združená analýza súboru údajov z klinických štúdií NSABP B-31/NCCTG N9831* a BCIRG006 spájajúcich DFS príhody a symptomatické srdcové príhody, ktoré sú zhrnuté v tabuľke 11:

Tabuľka 11: Výsledky post-hoc exploračnej analýzy z klinických štúdií NSABP B-31/NCCTG N9831
a BCIRG006 spájajúcich DFS príhody a symptomatické srdcové príhody

AC→PH
(oproti AC→P)
(NSABP B-31 a
NCCTG N9831)*

AC→DH
(oproti AC→D)
(BCIRG 006)

DCarbH (oproti AC→D)
(BCIRG 006)

Primárna anlýza účinnosti
DFS Pomer rizík
(95 % CI)
p-hodnota

Analýza účinnosti dlhodobého následného sledovania (follow- up)**
DFS Pomer rizík
(95 % CI)
Post-hoc exploračná analýza s DFS a symptomatickými kardiálnymi príhodami Dlhodobé následné sledovanie (follow-up)**
Pomer rizík
(95 % CI)


0,48 (0,39; 0,59) p < 0,0001



0,61 (0,54; 0,69) p < 0,0001




0,67 (0,60; 0,75)


0,61 (0,49; 0,77) p < 0,0001



0,72 (0,61; 0,85) p < 0,0001




0,77 (0,66; 0,90)


0,67 (0,54; 0,83) p = 0,0003



0,77 (0,65; 0,90) p = 0,0011




0,77 (0,66; 0,90)

A: doxorubicín; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Carb: karboplatina; H: trastuzumab
CI = interval spoľahlivosti
* V čase definitívnej analýzy DFS. Medián ďalšieho sledovania bol 1,8 roka u pacientov v skupine
AC→P a 2.0 roky u pacientov v skupine AC→PH
** Medián trvania dlhodobého následného sledovania v spojenej analýze klinických štúdií bol u pacientov
v skupine AC→PH 8,3 rokov (rozsah 0,1 až 12,1) a 7,9 rokov (rozsah 0,0 až 12,2) v skupine AC→P; medián trvania dlhodobého následného sledovania v štúdii BCIRG006 bol 10,3 rokov v skupine AC→D (rozsah 0,0 -
12,6) aj v skupine DCarbH (rozsah 0,0 - 13,1); a 10,4 rokov (rozsah 0,0 - 12,7) v skupine AC→DH.

Včasný karcinóm prsníka (neoadjuvantná-adjuvantnáliečba)

Zatiaľ nie sú dostupné výsledky porovnávajúce účinnosť trastuzumabu podávaného s chemoterapiou
v adjuvantnej liečbe s výsledkami získanými v neoadjuvantnej/adjuvantnej liečbe.

V neoadjuvantnej-adjuvantnej liečbe bola štúdia MO16432, multicentrické, randomizované klinické skúšanie, navrhnuté na skúmanie klinickej účinnosti súbežného podávania trastuzumabu
s neoadjuvantnou chemoterapiou vrátane antracyklínu aj taxánu, po ktorých nasledovalo adjuvantné
podávanie trastuzumabu, až do celkového trvania liečby 1 rok. Do štúdie boli zaradení pacienti s novodiagnostikovaným lokálne pokročilým (štádium III) alebo inflamatórnym VKP. Pacienti
s HER2+ nádormi boli randomizovaní tak, aby dostávali buď neoadjuvantnú chemoterapiu súbežne
s neoadjuvantnou-adjuvantnou liečbou trastuzumabom alebo samotnú neoadjuvantnú chemoterapiu.

V štúdii MO16432 sa trastuzumab (nasycovacia dávka 8 mg/kg nasledovaná udržiavacou dávkou
6 mg/kg každé 3 týždne) podával súbežne s 10 cyklami neoadjuvantej chemoterapie nasledovne:

- Doxorubicín 60 mg/m2 a paklitaxel 150 mg/m2 podávané každé 3 týždne počas 3 cyklov, po ktorých nasledoval

- Paklitaxel 175 mg/m2 podávaný každé 3 týždne počas 4 cyklov,

po ktorých nasledovalo
- CMF v 1. a 8. deň každé 4 týždne počas 3 cyklov

po ktorých po operácii nasledovalo
- Podávanie ďalších cyklov adjuvantného trastuzumabu (na dokončenie 1 roka liečby)

Výsledky účinnosti zo štúdie MO16432 sú zhrnuté v tabuľke 12. Medián trvania sledovania v skupine s trastuzumabom bol 3,8 rokov.

Tabuľka 12: Výsledky účinnosti zo štúdie M016432

P arameter Chemo +
T rastuzumab
( n = 115)
Prežívanie bez príhod

Len chemo
(n = 116)





Pomer rizík
(95 % CI)

Počet pacientov s príhodou 46 59

0.65 (0,44; 0,96)
p = 0,0275

Celková patologická kompletná odpoveď* (95 % CI)
Celkové prežívanie

40 % (31,0; 49,6)

20.7 % (13,7; 29,2)

p = 0,0014


Pomer rizík
(95 % CI)

Počet pacientov s príhodou 22 33


* definovaná ako žiadny invazívny karcinóm v prsníku a axilárnych uzlinách

0.59 (0,35; 1,02)
p = 0,0555

Absolútny prínos 13 percentuálnych bodov v prospech skupiny s trastuzumabom bol odhadovaný
z hľadiska 3-ročného prežívania bez príhody (65 % v porovnaní s 52 %).

Metastatický karcinómžalúdka

Trastuzumab sa skúmal v randomizovanom, otvorenom klinickom skúšaní fázy III ToGA (BO18255)
v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii samotnej.

Chemoterapia sa podávala takto:

- kapecitabín – 1 000 mg/m2 perorálne dvakrát denne počas 14 dní každé tri týždne, 6 cyklov (od večera 1. dňa do rána 15. dňa každého cyklu)
alebo
- intravenózne 5-fluóruracil – 800 mg/m2/deň vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie počas
5 dní, podávanej každé 3 týždne, 6 cyklov (1. až 5. deň každého cyklu). Každý druh chemoterapie sa podával spolu:
- s cisplatinou – 80 mg/m2 každé 3 týždne, 6 cyklov v 1. deň každého cyklu.

Výsledky účinnosti z klinickej štúdie BO18225 sú zhrnuté v tabuľke 13:

Tabuľka 13: Výsledky účinnosti z klinickej štúdie BO18225

P arameter FP
N = 290

F P +H
N = 294

P o m er rizík
( 95 % CI)

p-hodnota

Celkové prežívanie, medián v mesiacoch

Prežívanie bez progresie ochorenia, medián v mesiacoch
Čas do progresie ochorenia, medián v mesiacoch

11,1 13,8 0,74 (0,60-0,91) 0,0046


5,5 6,7 0,71 (0,59-0,85) 0,0002

5,6 7,1 0,70 (0,58-0,85) 0,0003

Celkový počet odpovedí, % 34,5 % 47,3 % 1,70a (1,22; 2,38) 0,0017

Trvanie odpovede, medián v mesiacoch

4,8 6,9 0,54 (0,40-0,73) < 0,0001

FP + H: fluórpyrimidín/cisplatina + Trastuzumab
FP: Fluórpyrimidín/cisplatina a Pomer pravdepodobnosti

Do klinického skúšania boli zaradení pacienti, ktorí neboli predtým liečení pre HER2-pozitívny inoperabilný lokálne pokročilý alebo rekurentný a/alebo metastatický adenokarcinóm žalúdka alebo gastroezofágového spojenia a neboli vhodní na kuratívnu liečbu. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie, ktoré bolo definované ako čas od dátumu randomizácie do dátumu úmrtia
z akejkoľvek príčiny. V čase analýzy zomrelo celkovo 349 randomizovaných pacientov:
182 pacientov (62,8 %) v kontrolnej skupine a 167 pacientov (56,8 %) v liečebnej skupine. Väčšina úmrtí súvisela so základným nádorovým ochorením.

Post-hoc analýzy podskupín naznačujú, že pozitívne liečebné účinky sú obmedzené na tumory
s vyššou hladinou HER2 proteínu (IHC 2+ /FISH+ alebo IHC 3+). Medián celkového prežívania
v skupine s vysokou expresiou receptora HER2 bol 11,8 mesiaca oproti 16 mesiacom, HR 0,65 (95 % CI 0,51 – 0,83) a medián prežívania bez prejavov ochorenia bol 5,5 mesiaca oproti 7,6 mesiaca, HR
0,64 (95 % CI 0,51 − 0,79) pri FP oproti FP + H v tomto poradí. Pri celkovom prežívaní bol HR 0,75
(CI 95 % 0,51 − 1,11) v skupine IHC 2+/FISH+ a v skupine IHC 3+/FISH bol HR 0,58 (CI 95 % 0,41
− 0,81).

V exploratívnej analýze podskupiny, ktorá sa uskutočnila v klinickom skúšaní ToGA (BO18255), sa nezistil zjavný benefit vzhľadom na celkové prežívanie pri pridaní trastuzumabu do liečby pacientom s ECOG PS 2 pri zaradení do štúdie [HR 0,96 (95 % CI 0,51-1,79), s nemerateľným ochorením [HR
1,78 (95 % CI 0,87-3,66)] a lokálne pokročilým ochorením [HR 1,20 (95 % CI 0,29-4,97)].

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným
liekom obsahujúcim trastuzumab vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre karcinóm prsníka a žalúdka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika trastuzumabu sa hodnotila analýzou populačného farmakokinetického modelu za použitia skupiny údajov od 1582 subjektov, vrátane pacientov s HER2 pozitívnym MKP, VKP, MKŽ a iných typov karcinómov a zdravých dobrovoľníkov v 18 klinických skúšaniach fázy I, II a III
s trastuzumabom i.v. Dvojkompartmentový model s paralelnou lineárnou a nelineárnou elimináciou z centrálneho kompartmentu popísal profil koncentrácie trastuzumabu v závislosti od času. Pre
nelineárnu elimináciu sa celkový klírens zvýšil pri znížených koncentráciách. Z toho dôvodu nemôže
byť vyvodená hodnota konštanty biologického polčasu trastuzumabu. T1/2 sa znižuje so znižujúcimi sa koncentráciami v rámci dávkovacieho intervalu (pozri Tabuľku 16). Pacienti s MKP a VKP mali

podobné farmakokinetické parametre (napr. klírens (CL), objem centrálneho kompartmentu (Vc)
a predpokladané populačné expozície v rovnovážnom stave (Cmin, Cmax a AUC). Lineárny klírens pre MKP bol 0,136 l/deň; 0,112 l/deň pre VKP a 0,176 l/deň pre MKŽ. Nelineárne hodnoty parametrov eliminácie pre MKP, VKP a MKŽ pacientov boli 8,81 mg/deň pre maximálnu mieru eliminácie (Vmax) a 8,92 μg/ml pre konštantu Michaelis-Menten (Km). Objem centrálnych kompartmentov bol 2,62 l pre pacientov s MKP a VKP a 3,63 l pre pacientov s MKŽ. Vo finálnych populačných FK modeloch boli okrem primárneho typu karcinómu navyše identifikované, ako štatisticky signifikantné kovariáty ovplyvňujúce expozíciu trastuzumabu, telesná hmotnosť, sérová aspartát-aminotransferáza a albumín. Každopádne magnitúda účinku týchto kovariátov na expozíciu trastuzumabu poukazuje na to, že je nepravdepodobné, aby tieto kovariáty mali klinicky významný účinok na koncentrácie trastuzumabu.

Predpokladané populačné FK hodnoty expozície (stredná hodnota s 5. – 95. percentilami) a FK hodnoty parametrov pri klinicky relevantných koncentráciách (Cmax a Cmin) pre pacientov s MKP, VKP a MKŽ liečených schváleným dávkovacím režimom raz týždenne (q1w) a raz za tri týždne (q3w) sú zobrazené v Tabuľke 14 (Cyklus 1), Tabuľke 15 (rovnovážny stav), a Tabuľke 16 (FK parametre) nižšie.

Tabuľka 14 Predpokladané populačné FK hodnoty expozície (stredná hodnota s 5. – 95. percentilami)
pre trastuzumab i.v. v Cykle 1, dávkovací režim u pacientov s MKP, VKP a MKŽ

N

R ežim P r i m árny typ karcinómu

C m i n
( μg/ml)

C m a x
( μg/ml)

AUC 0-21dní
( μg/ml)

8 mg/kg +
6 mg/kg q3w


MKP 805 28,7
(2,9 – 46,3)

30,9


182 (134 - 280)

176


1376 (728 - 1998)

1390

4 mg/kg +
2 mg/kg qw

VKP 390


MKŽ 274


MKP 805


VKP 390

(18,7 – 45,5)

23.1
(6,1 – 50,3)

37,4
(8,7 – 58,9)

38,9 (25,3 – 58,8)

(127 - 227)

132 (84,2 – 225)

76,5 (49.4 - 114)

76,0 (54,7 - 104)

(1039 - 1895)

1109 (588 – 1938)

1073 (597 – 1584)

1074 (783 - 1502)

Tabuľka 15 Predpokladané populačné FK hodnoty expozície pre rovnovážny stav (stredná hodnota
s 5. – 95. percentilami) pre trastuzumab i.v., dávkovací režim u pacientov s MKP, VKP a MKŽ

R ežim Primárny typ karcinómu


N C m i n ,ss *
( μg/ml)

44,2


Cmax,ss**
(μg/ml)

179


AUCss, 0-21dní
(μg deň/ml)

1736

Čas do
rovnovážne- ho stavu***
(týždeň)

8 mg/kg +
6 mg/kg q3w






4 mg/kg +
2 mg/kg qw

MKP 805


VKP 390


MKŽ 274


MKP 805


VKP 390

(1,8 – 85,4)
53,8 (28,7 – 85,8)
32,9
(6,1 – 88,9)
63,1 (11,7 - 107)
72.6 (46 - 109)

(123 - 266)
184 (134 - 247)
131 (72,5 -251)
107 (54,2 - 164)
115 (82,6 - 160)

(618 - 2756) 12
1927
(1332 - 2771) 15
1338
(557 - 2875) 9
1710
(581 - 2715) 12
1893
(1309 - 2734) 14

*Cmin,ss – Cmin v rovnovážnom stave
**Cmax,ss = Cmax v rovnovážnom stave
*** čas do 90% rovnovážneho stavu

Tabuľka 16 Predpokladané populačné FK hodnoty pri rovnovážnom stave trastuzumabu i.v. dávkovací režim u pacientov s MKP, VKP a MKŽ

N

R ežim P r i m árny typ karcinómu

C elkové CL rozsah z
C m a x ,s s do C m i n ,s s ( l / deň)


R ozsah t 1/2 z C m a x ,s s do
C m i n ,s s
( deň)

8 mg/kg +
6 mg/kg q3w



4 mg/kg +
2 mg/kg qw

MKP 805 0,183 – 0,302 15,1 – 23,3

VKP 390 0,158 – 0,253 17,5 – 26,6

MKŽ 274 0,189 – 0,337 12,6 – 20,6

MKP 805 0,213 – 0,259 17,2 – 20,4

VKP 390 0,184 – 0,221 19,7 – 23,2

Eliminácia trastuzumabu (washout)
Eliminácia (washout) trastuzumabu sa hodnotila po jeho intravenóznom podaní q1w alebo q3w za použitia FK populačného modelu. Výsledky týchto simulácií naznačujú, že najmenej 95 % pacientov
dosiahne koncentrácie <1 μg/ml (približne 3% z predpokladanej populácie Cmin,ss, alebo približne 97 %
eliminácie) do 7 mesiacov.

HER2-ECD uvoľnený do obehu
Výskumné analýzy kovariátov s informáciou z podskupiny pacientov naznačujú, že pacienti s vyšším stupňom uvoľneného HER2-ECD dosiahli rýchlejší nelineárny klírens (nižší Km) (P < 0,001). Zistila
sa súvislosť medzi uvoľneným antigénom a hladinou SGOT/AST, dopad uvoľneného antigénu na
klírens môže byť čiastočne vysvetlený hladinami SGOT/AST.

Východiskové hladiny HER2-ECD pozorované u pacientov s MKŽ (metastatický karcinóm žalúdka) boli porovnateľné s hladinami u pacientov s MKP (metastatický karcinóm prsníka) a VKP (včasný karcinóm prsníka), nebol pozorovaný žiaden evidentný dopad na klírens trastuzumabu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách trvajúcich až 6 mesiacov, alebo v teratologických štúdiách reprodukčnej toxicity, štúdiách fertility u žien a v štúdiách zameraných na neskorú gestačnú toxicitu a prestup liečiva cez placentu neboli získané žiadne dôkazy o akútnej toxicite resp. toxicite závislej od opakovaného podávania. Trastuzumab nie je genotoxický.

Neboli vykonané žiadne dlhodobé štúdie na zvieratách na stanovene karcinogénneho potenciálu trastuzumabu, alebo kvôli zisteniu jeho vplyvu na plodnosť samcov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

L-histidíniumchlorid
L-histidín Sorbitol Makrogol 3350
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať alebo riediť s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6. Liek sa nesmie riediť roztokom glukózy, pretože dochádza k vyzrážaniu bielkoviny.
6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

Po rekonštitúcii sterilnou vodou na injekcie bola preukázaná chemická a fyzická stabilita rekoštituovaného roztoku počas 48 hodín pri 2 °C – 8 °C. Nepoužitý rekonštituovaný roztok sa má zlikvidovať.

Roztoky Ogivri na intravenóznu infúziu v polyvinylchloridových, polyetylénových alebo polypropylénových vakoch obsahujúcich 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného sú chemicky a fyzikálne stabilné počas 24 hodín pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má rekonštituovaný roztok a infúzny roztok Ogivri použiť okamžite. Po rekonštitúcii a nariedení je možné liek uchovávať iba za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok. Ak sa liek nepoužije okamžite, používateľ je zodpovedný za dĺžku
a podmienky jeho uchovávania.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C − 8°C).

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Ogivri 150 mg prášok na infúznykoncentrát

15 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I s butylovou gumovou zátkou, potiahnutá fluoro-
živicovým filmom obsahujúca 150 mg trastuzumabu.
Každá krabička obsahuje jednu injekčnú liekovku. Ogivri420mgprášoknainfúznykoncentrát

50 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I s butylovou gumovou zátkou, potiahnutá fluoro-
živicovým filmom obsahujúca 420 mg trastuzumabu.

Každá krabička obsahuje jednu injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Počas rekonštitúcie sa má s Ogivri manipulovať opatrne. Nadmerné spenenie počas rekonštitúcie alebo pretrepávanie rekonštituovaného roztoku Ogivri môže spôsobiť ťažkosti s natiahnutím potrebného množstva Ogivri z injekčnej liekovky.

Rekonštituovaný roztok nezmrazujte.

Ogivri 150 mg prášok na infúznykoncentrát

Je potrebné použiť vhodný aseptický postup. Každá injekčná liekovka Ogivri 150 mg sa rekonštituuje
s 7,2 ml sterilnej vody na injekcie (nie je súčasťou balenia). Na rekonštitúciu lieku sa nesmú použiť

iné rozpúšťadlá. Tak sa získa 7,4 ml roztoku, ktorý je určený na jednorazové podanie, obsahuje približne 21 mg/ml trastuzumabu, pH roztoku je približne 6,0. 4 % rezerva objemu umožňuje natiahnuť vyznačenú dávku 150 mg z každej injekčnej liekovky.

Ogivri 420 mg prášok na infúznykoncentrát

Každá injekčná liekovka Ogivri 420 mg sa rekonštituuje s 20 ml sterilnej vody na injekcie (nie je
súčasťou balenia). Na rekonštitúciu lieku sa nesmú použiť iné rozpúšťadlá. Tak sa získa 21 ml roztoku, ktorý je určený na jednorazové podanie, obsahuje približne 21 mg/ml trastuzumabu, pH
roztoku je približne 6,0. 4,8 % rezerva objemu umožňuje natiahnuť vyznačenú dávku 420 mg z každej
injekčnej liekovky.

Injekčná liekovka
s liekom Ogivri

Objem sterilnej vody
na injekcie

Výsledná koncentrácia

150 mg injekčná liekovka
420 mg injekčná liekovka

+ 7,2 ml = 21 mg/ml

+ 20 ml = 21 mg/ml

N ávod na rekonštitúciu:

1) Pomocou sterilnej injekčnej striekačky pomaly vstreknite príslušný objem (ako je uvedené vyššie)
sterilnej vody na injekcie do injekčnej liekovky obsahujúcej lyofilizovaný prášok Ogivri, prúd sterilnej vody na injekcie nasmerujte na lyofilizovanú hrudku.

2) Pri rekonštitúcii si môžete pomôcť jemným krúživým pohybom injekčnej liekovky. LIEKOVKOU NETRASTE!

Po rekonštitúcii lieku často dochádza k jeho miernemu speneniu. Injekčnú liekovku nechajte voľne
stáť približne 5 minút. Rekonštituovaný roztok Ogivri je číry, priehľadný až svetložltý roztok a nesmie obsahovať žiadne viditeľné čiastočky.

Potrebný objem roztoku sa vypočíta:
• na základe začiatočnej dávky 4 mg trastuzumabu/kg telesnej hmotnosti, alebo následnej týždennej dávky 2 mg trastuzumabu/kg telesnej hmotnosti pomocou nasledujúceho vzorca:

Objem (ml) =  telesnáhmotnosť(kg)x dávka(4mg/kg–začiatočnáalebo2mg/kgudržiavacia)
21 (mg/ml, koncentrácia rekonštituovaného roztoku)

• na základe začiatočnej dávky 8 mg trastuzumabu/kg telesnej hmotnosti, alebo následnej dávky 6 mg/kg telesnej hmotnosti podanej každé 3 týždne pomocou nasledujúceho vzorca:

Objem (ml) =  telesnáhmotnosť(kg)x dávka(8mg/kg–začiatočnáalebo6mg/kgudržiavacia)
21 (mg/ml, koncentrácia rekonštituovaného roztoku)

Príslušné množstvo roztoku je potrebné natiahnuť z injekčnej liekovky a pridať do infúzneho vaku obsahujúceho 250 ml injekčného roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %). Nepoužívajte roztoky obsahujúce glukózu (pozri časť 6.2). Kvôli premiešaniu je potrebné vak jemne prevracať, aby nedošlo k speneniu jeho obsahu. Po príprave sa má infúzia okamžite podať. Ak sa liek zriedi za aseptických podmienok, môže sa uchovávať 24 hodín (pri teplote neprevyšujúcej 30 °C).

Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú nejaké čiastočky a či nedošlo k zmene sfarbenia.

Ogivri je určený iba na jednorazové použitie, pretože neobsahuje žiadne konzervačné látky.

Medzi Ogivri a polyvinylchloridovými, polyetylénovými alebo polypropylénovými vakmi sa nepozorovali žiadne inkompatibility.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.
117 allée des Parcs
69800 Saint-Priest
Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/18/1341/001
EU/1/18/1341/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. decembra 2018



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.