NUTROPINAQ 10MG/2 ML (30 IU), INJEKČNÝ ROZTOK sol inj 1x2 ml (skl. náplň)

znížení dávky somatotropínu alebo po ukončení terapie. Na začiatku liečby a tiež pravidelne počas nej sa odporúča vyšetrenie očného pozadia.

Počas liečby somatotropínom sa môže vyvinúť hypothyreoidizmus. Neliečený hypothyreoidizmus môže brániť optimálnej odpovedi na NutropinAq. Z týchto dôvodov by mali byť pacientom periodicky vyšetrované funkcie štítnej žľazy a pokiaľ je to indikované, mali by byť liečení hormónmi štítnej žľazy. Pacienti s ťažkým hypothyreodizmom by mali byť teda liečení pred začiatkom liečby somatotropínom.

Pretože liečba somatotropínom po transplantácii obličky nebola ešte dostatočne skúšaná, mala by byť
terapia NutropinAq po operácii ukončená.

Súčasná liečba glukokortikoidmi inhibuje rast podporujúci efekt NutropinAq. Pacienti s ACTH deficienciou by mali mať liečbu glukokortikoidmi starostlivo upravenú, aby sa predišlo inhibujúcemu vplyvu na rast. Použitie NutropinAq u pacientov s chronickou renálnou insuficienciou užívajúcich glukokortikoidy nebolo skúmané.

4.5 Liekové a iné interakcie

Limitované publikované dáta ukazujú, že liečba somatotropínom zvyšuje u ľudí cytochrómom P 450 sprostredkovaný klírens antipyrínu. Vhodné je monitorovanie ak sa NutropinAq podáva v kombinácii s liekmi (ako sú kortikosteroidy, pohlavné steroidy, antikonvulzíva a cyklosporín), ktoré sa metabolizujú v cytochróme P 450 pomocou pečeňových enzýmov.

4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie

Neexistujú klinické údaje o expozícii tehotných NutropinAq. Preto je riziko pre ľudí neznáme. Aj keď pokusy na zvieratách nepreukázali potenciálne riziko, liečba NutropinAq by mala byť počas tehotenstva prerušená.

Nie je známe, či sa somatotropín vylučuje do materského mlieka, avšak absorpcia intaktného proteínu z gastrointestinálneho traktu dojčiat je nepravdepodobná.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlo a obsluhovať stroje

Neboli vykonané žiadne štúdie na účinok NutropinAq na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

Somatotropín nemá žiadne známe účinky na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.


4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky zistené počas postmarketingového sledovania lieku

Spoľahlivé údaje od 9829 pacientov liečených Nutropin alebo NutropinAq odvodené z postmarketingového vyhľadávacieho programu v USA demonštrujú, že približne u 2% pacientov možno očakávať nežiaduce účinky súvisiace s užívaním lieku.

Celkovo 81 pacientov hlásilo nežiaduce účinky v orgánovom systéme ″Telo ako celok″. Počty pacientov s nežiaducimi reakciami v inom orgánovom systéme sú nasledovné: kardiovaskulárny systém: 5, tráviaci systém: 9, endokrinný systém: 7, krvný/lymfatický systém: 2, metabolický systém:
18, muskuloskeletálny systém : 33, nervový systém: 24, koža : 11, zmyslové orgány: 3, urogenitálny systém: 13.

Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom je bolesť v mieste vpichu (0.5% pacientov). Bolesti hlavy (0.16%) a ochorenie kostí (0.33%) boli hlásené menej často, diabetes mellitus (0.05%), edém/periférny edém/edém tváre (0.08%), hyperglykémia/pokles glukózovej tolerancie (0.05%), intrakraniálna hypertenzia (0.08%), neoplazmy CNS (0.08%), urtikaria (0.04%), névus (0.04%) a gynekomastia(0.07%) boli hlásené zriedkavo.

Zriedkavé nežiaduce účinky, ktoré boli hlásené vo viac ako jednom prípade sú ochorenia imunitného systému (0.02%), kardiovaskulárne ochorenia (0.02%), diarrhoea (0.02%), vomitus (0.02%), vzostup kreatinínu (0.02%), neuropatia (0.02%), abnormality obličkových funkcií (0.02%).

Pacienti s endokrinnými ochoreniami sú viac náchylní k vývoju epiphyzeolýzy.

Tak ako pri všetkých liekoch, môžu sa u malého počtu pacientov vytvoriť protilátky proti proteínu somatotropínu. Väzobná kapacita protilátok proti somatotropínu bola u testovaných pacientov liečených rastovým hormónom nižšia ako 2 mg/l, čo nebolo asociované s nežiaducim ovplyvnením rastovej rýchlosti.

Leukémia bola hlásená len u malého počtu pacientov s deficitom somatotropínu liečených rastovým hormónom. Kauzálna súvislosť s liečbou somatotropínom je nepravdepodobná.

Deti s chronickou renálnou insuficienciou užívajúce NutropinAq majú väčšiu pravdepodobnosť vývinu intrakraniálnej hypertenzie, aj keď zvýšenú incidienciu majú aj deti s deficitom rastového hormónu a deti s Turnerovým syndrómom. Najväčšie riziko je na začiatku liečby. Periférny edém a syndróm karpálneho tunela boli hlásené ako nežiaduci účinok pri liečbe somatotropínom častejšie u dospelých ako u detí.

Nežiaduce účinky z klinických štúdií

Nasledujúca tabuľka ukazuje prehľad veľmi častých a častých nežiaducich účinkov, ktoré sa vyskytli v
klinických štúdiách uskutočnených v USA u najmenej jednej zo štyroch indikácií.

Nežiaduce účinky z klinických štúdií
	Porucha rastu zapríčinená inadekvátnou sekréciu rastového hormónu	Porucha rastu asociovaná s Turnerovým syndrómom	Porucha rastu asociovaná s chronickou renálnou insuficienciou	Deficit rastového hormónu v dospelosti
Počet liečených pacientov v klinických štúdiách	236	108	171	127
Percento pacientov hlásiacich nežiaduce účinky (%)	16	10	29	59
Priemerná dávka rastového hormónu (mg/kg/deň)	0.043	0.054	0.050	0.014
Telo ako celok (n/%)
Bolesti hlavy	7 (3%)	1 (1%)	7 (4%)	5 (4%)
Hematóm v mieste vpichu	2 (1%)	1 (1%)	3 (2%)	(-)
Zápal v mieste vpichu	(-)	(-)	2 (>1%)	(-)
Bolesť v mieste vpichu	5 (2%)	(-)	2 (>1%)	(-)
Reakcia v mieste vpichu	3 (1%)	1 (1%)	2 (1%)	(-)
Bolesť	6 (3%)	1 (1%)	8 (5%)	15 (12%)
Peritonitída	(-)	(-)	2 (>1%)	(-)
Asténia	(-)	(-)	1 (1%)	5 (4%)
Bolesti chrbta			(-)	2 (2%)
Abnormality laboratórnych testov			(-)	2 (2%)
Endokrinný systém (n/%)
Hypothyreoidizmus	1 (0%)	(-)	(-)	4 (3%)
Krvný/Lymfatický systém (n/%)
Ekchymóza	3 (1%)	(-)	1 (>1%)	(-)
Metabolizmus/Výživa (n/%)
Edémy	1 (0%)	(-)	(-)	31 (24%)
Periférny edém	(-)	1 (0%)	(-)	30 (24%)
Pokles glukózovej tolerancie	(-)	(-)	1 (1%)	4 (3%)

Hyperglykémia	(-)	(-)	(-)	2 (2%)
Hyperlipidémia	(-)	(-)	(-)	3 (2%)
Vzostup kreatinínu	(-)	(-)	2 (>1%)	(-)
Tenosynovitída	(-)	(-)	(-)	7 (6%)
Ochorenia kostí	1 (0%)	(-)	4 (2%)	1 (1%)
Nekróza kostí	(-)	(-)	4 (2%)	(-)

Nežiaduce účinky z klinických štúdií
	Porucha rastu zapríčinená inadekvátnou sekréciu rastového hormónu	Porucha rastu asociovaná s Turnerovým syndrómom	Porucha rastu asociovaná s chronickou renálnou insuficienciou	Deficit rastového hormónu v dospelosti
Muskuloskeletálny systém (n/%)
Artralgia	3 (1%)	(-)	6 (4%)	23 (18%)
Ochorenie spojiva	(-)	(-)	1 (1%)	13 (10%)
Artróza	(-)	(-)	(-)	3 (2%)
Myalgia	(-)	(-)	(-)	5 (4%)
Myasténia	(-)	(-)	(-)	2 (2%)
Nervový systém (n/%)
Parestézia	(-)	(-)	(-)	17 (13%)
Hypertenzia	1 (0%)	(-)	(-)	2 (2%)
Insomnia	(-)	(-)	(-)	2 (2%)
Neoplazmy CNS	3 (>1%)	(-)	(-)	(-)
Kožné adnexy (n/%)
Ekzantém	3 (>1%)	(-)	1 (1%)	(-)
Urogenitálny systém (n/%)
Menorágia	(-)	2 (2%)	(-)	(-)
Zlyhanie obličiek	(-)	(-)	3 (2%)	(-)
Bolesti prsníkov	(-)	(-)	(-)	4 (3%)
Gynekomastia	(-)'	(-)	(-)	2 (2%)

Menej časté nežiaduce účinky sú vymenované nižšie. Tieto sa vyskytujú u 1 zo všetkých liečených
pacientov (0.15%) – ak nie je udané inak.

Telo ako celok: atrofia v mieste vpichu, edém v mieste vpichu, hemoragia v mieste vpichu, hypersenzitivita v mieste vpichu, uzol v mieste vpichu (0.5%), karcinóm, neoplazma, hypertrofia, abdominálne bolesti.

Kardiovaskulárny systém: vazodilatácia (0.3%), hypertenzia, tachykardia. Tráviaci systém: vomitus (0.6%), flatulencia, nauzea.
Krvný/lymfatický systém: anémia, lipodystrophia, hypoglykémia, hyperfosfatémia. Muskuloskeletálny systém : bolesti kostí, svalová atrofia.
Nervový systém: somnolencia, nystagmus, poruchy osobnosti, vertigo.

Koža/kožné adnexy: atrofia kože, urtikária, exfoliatívna dermatitída, hirzutizmus, hypertrofia kože. Zmyslové orgány: diplopia, papiloedém.
Urogenitálny systém : inkontinencia moču, leukorea, polyúria, časté močenie, abnormality moču, hematuria.

V porovnaní s neliečenými pacientmi s Turnerovým syndrómom neboli u somatotropínom liečených pacientov s Turnerovým syndrómom zistené žiadne nové alebo neočakávané jedinečné signály nepatriace k syndrómu. Incidencia známych komplikácií zdôrazňujúca syndróm nebola alterovaná.
U pacientov s chronickou renálnou insuficienciou sa nedokázalo, že by NutropinAq alteroval rýchlosť
progresie renálneho zlyhania alebo renálnej osteodystrofie.

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie môže viesť k hyperglykémii. Dlhodobé predávkovávanie môže vyústiť do
znakov a symptómov gigantizmu alebo akromegálie v súlade so známym účinkom nadbytku rastového hormónu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Somatotropín a analógy
ATC kód: H01 AC 01

Somatotropín stimuluje rýchlosť rastu a zvyšuje výšku v dospelosti u detí, ktoré majú nedostatok rastového hormónu. Liečba somatotropínom u dospelých s deficitom rastového hormónu vedie k redukcii tukovej masy, zvýšeniu svalovej hmoty a k zvýšeniu minerálnej denzity stavcov. Metabolické zmeny u týchto pacientov zahŕňajú normalizáciu sérových hladín IGF-I.

V in vitro a in vivo predklinických a klinických testoch bolo dokázané, že somatotropín je terapeuticky ekvivalentný ľudskému rastovému hormónu hypofyzárneho pôvodu.

Účinky, ktoré boli preukázané pre ľudský rastový hormón zahŕňajú :

Rast tkanív
1. Rast kostí : Rastový hormón a jeho mediátor IGF-I stimulujú rast kostí u detí s deficitom rastového hormónu tým, že účinkujú na epifýzové platničky dlhých kostí. Toto vedie k merateľnému nárastu
telesnej výšky až do doby, keď sa rastové platničky na konci puberty uzavrú.
2. Rast buniek: Liečba rastovým hormónom vedie k vzostupu počtu a veľkosti buniek kostrového svalstva.
3. Rast orgánov: Rastový hormón zvyšuje veľkosť vnútorných orgánov vrátane obličiek a zvyšuje množstvo červených krviniek.

Metabolizmus proteínov
Lineárny rast je do istej miery uľahčovaný rastovým hormónom stimulovanou syntézou proteínov. Táto je odzrkadlená retenciou dusíkatých látok, čo sa prejavuje poklesom exkrécie dusíka močom a
poklesom urey v krvi počas terapie rastovým hormónom.

Metabolizmus uhľohydrátov
Pacienti s inadekvátnou sekréciou rastového hormónu niekedy zažívajú hypoglykémiu nalačno, ktorá sa zlepší pri liečbe somatotropínom. Terapia somatotropínom môže znížiť inzulínovú senzitivitu a
zhoršiť glukózovú toleranciu.

Metabolizmus minerálov
Somatotropín indukuje retenciu sodíka, draslíka a fosforu. Sérová koncentrácia anorganického fosforu sa u pacientov s deficitom rastového hormónu po terapii NutropinAq zvyšuje. Tento dej je sprostredkovaný metabolickou aktivitou asociovanou s rastom kostí a zvýšenou tubulárnou
reabsorpciou v obličke.
Sérová hladina vápnika nie je somatotropínom signifikantne alterovaná. Dospelí s deficitom rastového hormónu vykazujú nízku minerálnu denzitu kostí a u pacientov so začiatkom ochorenia v detstve sa pri liečbe NutropinAq pozoruje dávkovo závislé zvýšenie minerálnej denzity stavcov.

Metabolizmus spojivového tkaniva
Somatotropín stimuluje syntézu chondroitínsulfátu, kolagénu a exkréciu hydroxyprolínu močom.

Skladba tela
Dospelí s deficitom rastového hormónu liečení somatotropínom v priemernej dávke 0.014 mg/kg telesnej váhy denne vykazujú zníženie tukovej masy a zvýšenie svalovej hmoty. Ak sa tieto zmeny
združia s nárastom vody v tele a kostnej masy, celkový efekt somatotropínovej terapie je upravenie
skladby tela, účinok, ktorý sa nepretržitou liečbou udržiava.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecné charakteristiky

Farmakokinetické vlastnosti NutropinAq boli skúmané len na zdravých dospelých mužoch.


Absorpcia: Absolútna biovailabilita rekombinantného ľudského rastového faktora po subkutánnom podaní je okolo 80%.

Distribúcia: Štúdie so somatotropínom na zvieratách ukázali, že somatotropín sa lokalizuje do vysoko perfundovaných orgánov, najmä pečene a obličiek. Distribučný objem pre somatotropín v ustálenom stave u zdravého dospelého muža je približne 50 ml/kg telesnej váhy, a približne zodpovedá sérovému objemu.

Metabolizmus: Obidva orgány, pečeň aj obličky, sa ukázali ako dôležité pre katabolizmus proteínov rastového hormónu. Štúdie na zvieratách naznačujú, že obličky sú dominantným orgánom pre klírens. Rastový hormón sa filtruje v glomeruloch a reabsorbuje sa v proximálnych tubuloch, potom sa v obličkových bunkách štiepi na základné aminokyseliny, ktoré sa vracajú do systémovej cirkulácie.

Eliminácia: Po subkutánnom bolusovom podaní je priemerný terminálny polčas t½ somatotropínu približne 2.3 hodiny. Po intravenóznom bolusovom podaní somatotropínu je jeho priemerný terminálny polčas t½β alebo t½γ približne 20 minút a priemerný klírens je v rozmedzí 116 - 174 ml/hod/kg.
Dostupné údaje v literatúre naznačujú, že klírens somatotropínu je podobný u dospelých aj detí. Charakteristika u pacientov

Klírens a priemerný terminálny polčas t½ somatotropínu u dospelých a detských pacientov s deficitom
rastového hormónu sú podobné ako tie isté veličiny pozorované u zdravých ľudí.

Deti a dospelí s chronickou renálnou insuficienciou a s terminálnym štádiom obličkového ochorenia majú sklon k poklesu klírens v porovnaní s normálnymi ľuďmi. Endogénna produkcia rastového hormónu môže tiež u niektorých ľudí s konečným štádiom renálneho ochorenia stúpať. Jednako ale nebola u detí s chronickou renálnou insuficienciou alebo konečným štádiom renálneho ochorenia hlásená pri podávaní bežných režimov akumulácia somatotropínu.
Limitované publikované údaje o exogénnom podávaní somatotropínu u pacientov s Turnerovým syndrómom ukazujú, že polčasy absorpcie, eliminácie i maximálny čas koncentrácie tmax sú tu podobné ako u normálnej populácie aj populácie s deficitom rastového hormónu.

U pacientov s ťažkou dysfunkciou pečene bola zaregistrovaná redukcia v klírens somatotropínu. Klinická významnosť tohoto poklesu je neznáma.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita NutropinAq bola testovaná na potkanoch a opiciach, pričom neboli odhalené žiadne zistenia toxikologickej významnosti.
Následkom hormonálnej aktivity môže somatotropín uplatniť podporný efekt na tumorózne sa správajúce subjekty. Do dnešného dňa toto nebolo potvrdené u pacientov.

Štúdie lokálnej tolerancie s NutropinAq neukázali žiadne veľké lokálne nežiaduce reakcie. Štúdie u transgénnych myší naznačujú nízky provokačný potenciál tekutého Nutropin k tvorbe protilátok.

Neboli vykonané obvyklé reprodukčné štúdie. Jednako ale dlhodobá terapia opíc počas gravidity a laktácie a novorodených zvierat do adolescencie, pohlavnej zrelosti a reprodukcie neukazuje významné narušenie fertility, gravidity, pôrodu, dojčenia alebo vývoja potomstva.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Natrii chloridum, phenolum, polysorbatum 20, natrii citras, acidum citricum a aqua ad iniectabilia.

6.2 Inkompatibility

Pre absenciu štúdií inkompatibility nesmie byť NutropinAq miešaný s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov

28 dní po prvom použití

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania

Uchovávať pri teplote 2° C – 8° C. Nezmrazovať. Uchovávajte liek v originálnom balení.
Chemická a fyzikálna prevádzková stabilita bola preukázaná na 28 dní pri teplote 2° C– 8° C.

Z mikrobiologického hľadiska môže byť už raz otvorený produkt uchovávaný maximálne 28 dní pri teplote 2°C - 8°C.
Iný prevádzkový, skladovací čas a podmienky sú na zodpovednosti užívateľa.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu

Každá injekčná fľaštička z bezfarebného skla typu I obsahuje 2 ml injekčného roztoku a je uzavretá butylovou gumovou zátkou a hliníkovo-plastovým odnímateľným uzáverom.

Jednotlivé balenie: každá kartónová skladačka obsahuje jednu fľaštičku. Balenie po šesť: každá kartónová skladačka obsahuje šesť fľaštičiek.

6.6 Upozornenie na spôsob zaobchádzania s liekom

NutropinAq sa dodáva ako sterilný roztok s konzervačným prostriedkom na viacnásobné použitie. Roztok by mal byť ihneď po vybratí z chladničky číry. Ak je roztok zakalený, obsah fľaštičky nesmie byť vpichnutý.

Jemne potriasť. Nepretrepávať silno, aby nedošlo k denaturácii proteínu.
Na aplikáciu NutropinAq sa odporúča použitie jednorazových striekačiek a ihiel, ktoré možno dostať
od lekára alebo lekárnika.

Pred zasunutím ihly utrite gumovú zátku na fľaštičke NutropinAq alkoholom alebo antiseptickým roztokom, aby sa predišlo kontaminácii obsahu pri opakovanej inzercii ihly.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Beaufour Ipsen International
37, rue Spontini Paríž Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
Júl 2003.