NUSTENDI 180 MG/10 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x180 mg/10 mg (blis.PVC/PCTFE/Al)

Antikoagulanciá

Ak sa Nustendi pridá k warfarínu, iným kumarínovým antikoagulanciám alebo fluindiónu, má sa
náležite sledovať medzinárodný normalizovaný pomer (INR) (pozri časť 4.5).

Antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu. Ak pacientky plánujú
otehotnieť, majú byť poučené o tom, že liek Nustendi majú prestať užívať predtým, ako vysadia antikoncepčné prostriedky.

Pomocné látky

Nustendi obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
celkovým deficitom laktázy alebo glukózo‑galaktózovou malabsorpciou nemajú tento liek užívať.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 180 mg/10 mg filmom obalenej tablete
(denná dávka), t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické farmakokinetické liekové interakčné štúdie s liekom Nustendi. Liekové interakcie, ktoré boli identifikované v štúdiách s kyselinou bempedoovou alebo ezetimibom, určujú interakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť pri používaní lieku Nustendi.

Účinky iných liekov na jednotlivé zložky lieku Nustendi


Fibráty
Súbežné podávanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu mierne zvýšilo celkové koncentrácie ezetimibu (približne 1,5-násobne, respektíve 1,7-násobne). Fenofibrát môže zvýšiť vylučovanie cholesterolu do žlče, čo vedie k cholelitiáze. V predklinickej štúdii na psoch ezetimib zvýšil hladinu cholesterolu
v žlčníkovej žlči (pozri časť 5.3). Litogénne riziko súvisiace s terapeutickým používaním lieku
Nustendi sa nedá vylúčiť.

Ak u pacientov užívajúcich Nustendi a fenofibrát existuje podozrenie na cholelitiázu, sú indikované štúdie žlčníka a má sa zvážiť alternatívna liečba na zníženie lipidov (pozri časť 4.4).

Cyklosporín
V štúdii s ôsmimi pacientmi po transplantácii obličky s klírensom kreatitínu > 50 ml/min pri stabilnej dávke cyklosporínu viedla jedna 10 mg dávka ezetimibu k 3,4- násobnému (v rozmedzí 2,3- až
7,9-násobku) zvýšeniu priemernej plochy pod krivkou (AUC, area under the curve) celkového
ezetimibu v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou z inej štúdie užívajúcou ezetimib v monoterapii (n = 17). V inej štúdii pacient po transplantácii obličky so závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorému bol podaný cyklosporín a mnoho ďalších liekov, vykazoval 12-násobne väčšiu expozíciu celkovému ezetimibu v porovnaní so súbežnými kontrolnými pacientmi užívajúcimi ezetimib v monoterapii. V dvojfázovej skríženej štúdii u dvanástich zdravých jedincov viedlo denné podávanie ezetimibu 20 mg počas 8 dní spolu s jednotlivou 100 mg dávkou cyklosporínu na 7. deň k priemernému zvýšeniu AUC cyklosporínu o 15 % (v rozmedzí 10 % poklesu až 51 % zvýšenia) v porovnaní s jednotlivou 100 mg dávkou cyklosporínu v monoterapii. Kontrolovaná štúdia účinku súbežného podávania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov po transplantácii obličky sa neuskutočnila. Na začiatku liečby liekom Nustendi je v prípade podávania cyklosporínu potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich Nustendi a cyklosporín sa majú sledovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.4).

Cholestyramín
Súbežné podávanie cholestyramínu znížilo priemernú AUC celkového ezetimibu (ezetimib plus ezetimib-glukuronid) približne o 55 %. Postupné znižovanie hladiny cholesterolu s lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL-C) v dôsledku pridania lieku Nustendi k cholestyramínu môže byť touto interakciou menej výrazné (pozri časť 4.2).

Liekové interakcie sprostredkované transportérmi
Štúdie liekových interakcií in vitro naznačujú, že kyselina bempedoová, ako aj jej aktívny metabolit
a glukuronidová forma, nie sú substrátmi bežne charakterizovaných transportérov liekov s výnimkou glukuronidu kyseliny bempedoovej, ktorý je substrátom OAT3.

Probenecid
Probenecid, inhibítor glukuronidovej konjugácie, sa skúmal s cieľom vyhodnotiť potenciálny účinok týchto inhibítorov na farmakokinetiku kyseliny bempedoovej. Podávanie kyseliny bempedoovej
180 mg s probenecidom v rovnovážnom stave viedlo k 1,7-násobnému zvýšeniu AUC kyseliny bempedoovej a 1,9-násobnému zvýšeniu AUC aktívneho metabolitu kyseliny bempedoovej (ESP15228). Tieto zvýšenia nie sú klinicky významné a nemajú vplyv na odporúčania týkajúce sa dávkovania.

Účinky jednotlivých zložiek lieku Nustendi na iné lieky


Statíny
V klinických skúšaniach sa hodnotili farmakokinetické interakcie medzi kyselinou bempedoovou
180 mg a simvastatínom 40 mg, atorvastatínom 80 mg, pravastatínom 80 mg a rosuvastatínom 40 mg. Podanie jednorazovej dávky simvastatínu 40 mg s kyselinou bempedoovou 180 mg v rovnovážnom stave viedlo k dvojnásobnému zvýšeniu expozície kyseline simvastatínovej. Pri súbežnom podávaní
s kyselinou bempedoovou 180 mg sa pozorovalo 1,4-násobné až 1,5-násobné zvýšenie AUC atorvastatínu, pravastatínu a rosuvastatínu (podávaných v jednorazových dávkach) a/alebo ich hlavných metabolitov. Pri súbežnom podávaní týchto statínov so supraterapeutickou dávkou 240 mg kyseliny bempedoovej bolo pozorované výraznejšie zvýšenie (pozri časť 4.4).

Keď sa ezetimib podával súbežne s atorvastatínom, simvastatínom, pravastatínom, lovastatínom, fluvastatínom alebo rosuvastatínom, nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Liekové interakcie sprostredkované transportérmi
Kyselina bempedoová a jej glukuronid v klinicky relevantných koncentráciách slabo inhibujú OATP1B1 a OATP1B3. Súbežné podávanie lieku Nustendi s liekmi, ktoré sú substrátmi OATP1B1 alebo OATP1B3 [t. j. bosentan, fimasartan, asunaprevir, glekaprevir, grazoprevir, voxilaprevir
a statíny, ako sú atorvastatín, pravastatín, fluvastatín, pitavastatín, rosuvastatín a simvastatín (pozri časť 4.4)], môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liekov.

Kyselina bempedoová inhibuje OAT2 in vitro, čo môže byť mechanizmus zodpovedný za mierne zvýšenie hladiny kreatinínu a kyseliny močovej v sére (pozri časť 4.8). Inhibícia OAT2 kyselinou bempedoovou môže tiež potenciálne zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú substrátmi OAT2. Kyselina bempedoová môže tiež mierne inhibovať OAT3 v klinicky relevantných koncentráciách.

Antikoagulanciá
V štúdii s dvanástimi zdravými dospelými mužmi nemalo súbežné podávanie ezetimibu (10 mg
jedenkrát denne) žiadny významný vplyv na biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas.
U pacientov, ktorým bol k warfarínu alebo fluindiónu pridaný ezetimib, však bolo po uvedení lieku na trh hlásené zvýšenie INR.

Ak sa Nustendi pridá k warfarínu, iným kumarínovým antikoagulanciám alebo fluindiónu, má sa náležite monitorovať INR (pozri časť 4.4).

Iné skúmané interakcie
Kyselina bempedoová nemala žiadny vplyv na farmakokinetiku perorálnej antikoncepcie obsahujúcej noretindrón/etinylestradiol. V klinických interakčných štúdiách nemal ezetimib žiadny vplyv na farmakokinetiku perorálnej antikoncepcie obsahujúcej etinylestradiol a levonorgestrel. Kyselina bempedoová nemala žiadny vplyv na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku metformínu.

V klinických interakčných štúdiách nemal ezetimib žiadny vplyv na farmakokinetiku dapsónu, dextrometorfánu, digoxínu, glipizidu, tolbutamidu alebo midazolamu pri súbežnom podávaní.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nustendi je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o používaní lieku Nustendi u gravidných žien. Štúdie s kyselinou bempedoovou na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Keďže kyselina bempedoová znižuje syntézu cholesterolu a pravdepodobne aj syntézu ďalších derivátov cholesterolu potrebných pre normálny vývoj plodu, Nustendi môže pri podávaní gravidným ženám spôsobiť poškodenie plodu. Podávanie lieku Nustendi sa má zastaviť pred počatím alebo ihneď po zistení gravidity (pozri časť 4.3).

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.4).

Dojčenie

Nie je známe, či sa kyselina bempedoová/metabolity alebo ezetimib/metabolity vylučujú do ľudského
mlieka. Z dôvodu možného výskytu závažných nežiaducich reakcií ženy užívajúce Nustendi nemajú dojčiť svoje deti. Nustendi je počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Fertilita

O účinku lieku Nustendi na fertilitu u ľudí nie sú k dispozícii žiadne údaje. Na základe štúdií na
zvieratách sa predpokladá, že Nustendi nemá žiadny účinok na reprodukciu alebo fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nustendi má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov sa má vziať do úvahy, že pri použití kyseliny bempedoovej a ezetimibu boli hlásené závraty (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú hyperurikémia (4,7 %) a zápcha (4,7 %).

V súhrnných, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s kyselinou bempedoovou liečbu prerušilo viac pacientov užívajúcich kyselinu bempedoovú v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo z dôvodu svalových kŕčov (0,7 % oproti 0,3 %), hnačky (0,5 % oproti < 0,1 %), bolesti končatín (0,4 % oproti 0) a nevoľnosti (0,3 % oproti 0,2 %), hoci rozdiely medzi kyselinou bempedoovou a placebom neboli významné.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie hlásené pri užívaní lieku Nustendi sú uvedené podľa triedy orgánových systémov
a frekvencie v tabuľke 1. Boli tiež uvedené všetky ďalšie nežiaduce reakcie hlásené v súvislosti
s kyselinou bempedoovou alebo ezetimibom, s cieľom poskytnúť komplexnejší profil nežiaducich reakcií lieku Nustendi.

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000
až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme
(z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

Trieda orgánových systémov	Nežiaduce reakcie	Kategórie frekvencie
Nežiaduce reakcie súvisiace s liekom Nustendi
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia Znížená hladina hemoglobínu	Časté
Poruchy metabolizmu a výživy	Hyperurikémiaa	Časté
	Znížená chuť do jedla	Časté
Poruchy nervového systému	Závraty Bolesť hlavy	Časté
Poruchy ciev	Hypertenzia	Časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Kašeľ	Časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Zápcha Hnačka Bolesť brucha Nauzea Sucho v ústach Plynatosť Gastritída	Časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zvýšené testy funkcie pečeneb	Časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Bolesť chrbta Svalové spazmy Myalgia Bolesť končatín Artralgia	Časté
Poruchy obličiek a močových ciest	Zvýšená hladina kreatinínu v krvi	Časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava Asténia	Časté
Ďalšie nežiaduce reakcie súvisiace s kyselinou bempedoovou
Poruchy metabolizmu a výživy	Dna	Časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy	Časté
	Zvýšená hladina alanínaminotransferázy	Menej časté
Poruchy obličiek a močových ciest	Zvýšená hladina močoviny v krvi Znížená rýchlosť glomerulárnej filtrácie	Menej časté

Trieda orgánových systémov	Nežiaduce reakcie	Kategórie frekvencie
Ďalšie nežiaduce reakcie súvisiace s ezetimibom
Poruchy krvi a lymfatického systému	Trombocytopénia	Neznáme
Poruchy imunitného systému	Precitlivenosť vrátane vyrážky, urtikárie, anafylaxie a angioedému	Neznáme
Psychické poruchy	Depresia	Neznáme
Poruchy nervového systému	Parestéziac	Neznáme
Poruchy ciev	Návaly horúčavy	Menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoe	Neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Dyspepsia Gastroezofágová refluxová choroba	Menej časté
	Pankreatitída	Neznáme
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy Zvýšená hladina alanínaminotransferázy Zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy	Menej časté
	Hepatitída Cholelitiáza Cholecystitída	Neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Pruritusc	Menej časté
	Multiformný erytém	Neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Zvýšená hladina CPK v krvi	Časté
	Bolesť krku Svalová slabosťc	Menej časté
	Myopatia/rabdomyolýza	Neznáme
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Bolesť v hrudi Bolesť Periférny edémc	Menej časté

a. Hyperurikémia zahŕňa hyperurikémiu a zvýšené hladiny kyseliny močovej
b. Zvýšený test funkcie pečene zahŕňa zvýšený test funkcie pečene a abnormálny test funkcie pečene c. Nežiaduce reakcie súvisiace s ezetimibom podávaným súbežne so statínom

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zvýšená hladina kyseliny močovej v sére
Nustendi zvyšuje hladinu kyseliny močovej v sére, potenciálne v dôsledku inhibície renálnych tubulárnych OAT2 kyselinou bempedoovou (pozri časť 4.5). Pri užívaní lieku Nustendi sa v 12. týždni pozorovalo priemerné zvýšenie hladiny kyseliny močovej o 0,6 mg/dl (35,7 mikromólu/l) v porovnaní s východiskovou hodnotou. K zvýšeniu hladiny kyseliny močovej v sére zvyčajne došlo v priebehu prvých 4 týždňov liečby a po prerušení liečby sa hladina vrátila na východiskovú hodnotu. Pri užívaní lieku Nustendi nebola hlásená dna. V súhrnných, placebom kontrolovaných skúšaniach s kyselinou bempedoovou bola dna hlásená u 1,4 % pacientov liečených kyselinou bempedoovou a u 0,4 % pacientov liečených placebom. V oboch liečebných skupinách bolo u pacientov, ktorí uvádzali dnu, oveľa pravdepodobnejšie, že majú v anamnéze dnu a/alebo východiskové hladiny kyseliny močovej nad ULN (pozri časť 4.4).

Účinky na sérový kreatinín a dusík močoviny v krvi
Nustendi zvyšuje hladiny sérového kreatinínu a dusíka močoviny v krvi (BUN, blood urea nitrogen). Pri užívaní lieku Nustendi sa v 12. týždni pozorovalo priemerné zvýšenie sérovej hladiny kreatinínu
o 0,02 mg/dl (1,8 mikromólu/l) a priemerné zvýšenie BUN o 2,7 mg/dl (1,0 mmol/l) v porovnaní
s východiskovou hodnotou. Zvýšenie hladiny sérového kreatinínu a BUN sa zvyčajne objavilo počas prvých 4 týždňov liečby, zostalo stabilné a po ukončení liečby sa vrátilo na východiskovú hodnotu.

Pozorované zvýšenia hladiny sérového kreatinínu môžu súvisieť s kyselinou bempedoovou inhibujúcou renálnu tubulárnu sekréciu kreatinínu závislú od OAT2 (pozri časť 4.5), čo predstavuje liekovú interakciu s endogénnym substrátom a nezdá sa, že by to naznačovalo zhoršenie renálnej funkcie. Tento účinok sa má vziať do úvahy pri interpretácii zmien v odhadovanom klírense kreatinínu u pacientov liečených liekom Nustendi, najmä u pacientov užívajúcich lieky alebo so zdravotným stavom, ktoré si vyžadujú sledovanie odhadovaného klírensu kreatinínu.

Zvýšená hladina pečeňových enzýmov
U 2,4 % pacientov liečených liekom Nustendi sa zaznamenalo zvýšenie hladiny pečeňových aminotransferáz (AST a/alebo ALT) ≥ 3 × ULN v porovnaní so žiadnym pacientom užívajúcim placebo. V štyroch kontrolovaných klinických skúšaniach s kyselinou bempedoovou bol výskyt zvýšenia (≥ 3 × ULN) hladiny pečeňových aminotransferáz (AST a/alebo ALT) 0,7 % u pacientov liečených kyselinou bempedoovou a 0,3 % u pacientov užívajúcich placebo. V kontrolovaných klinických kombinovaných skúšaniach s ezetimibom, ktorý sa začal súbežne užívať so statínom, bol výskyt po sebe nasledujúcich zvýšení (≥ 3 × ULN) hladiny pečeňových aminotransferáz 1,3 % u pacientov liečených ezetimibom podávaným so statínmi a 0,4 % u pacientov liečených statínmi v monoterapii. Zvýšenie hladiny aminotransferáz v dôsledku používania kyseliny bempedoovej alebo ezetimibu nebolo spojené s inými dôkazmi dysfunkcie pečene (pozri časť 4.4).

Zníženie hladiny hemoglobínu
V súhrnných, placebom kontrolovaných skúšaniach s kyselinou bempedoovou sa pozoroval pokles hladiny hemoglobínu oproti východiskovým hodnotám o ≥ 20 g/l a < dolný limit normálu (LLN, lower limit of normal) u 4,6 % pacientov v skupine liečenej kyselinou bempedoovou v porovnaní s 1,9 % pacientov užívajúcich placebo. Zníženie hladiny hemoglobínu o viac ako 50 g/l a < LLN bolo hlásené
v podobnej miere v skupine liečenej kyselinou bempedoovou a v skupine užívajúcej placebo (0,2 % oproti 0,2 %). K poklesu hladiny hemoglobínu zvyčajne dochádzalo v priebehu prvých 4 týždňov liečby a po ukončení liečby sa hladina vrátila na pôvodnú hodnotu. Spomedzi pacientov, ktorí mali normálne východiskové hodnoty hemoglobínu, malo počas liečby 1,4 % pacientov v skupine liečenej kyselinou bempedoovou a 0,4 % pacientov v skupine užívajúcej placebo hodnoty hemoglobínu nižšie ako LLN. Anémia bola hlásená u 2,5 % pacientov liečených kyselinou bempedoovou a u 1,6 % pacientov liečených placebom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania má byť pacient liečený symptomaticky a podľa potreby sa majú zaviesť podporné opatrenia.

Kyselina bempedoová
V klinických skúšaniach sa podávali dávky do 240 mg/deň (1,3-násobok schválenej odporúčanej dávky) bez dôkazu toxicity obmedzujúcej dávku. V skúšaniach na zvieratách sa nepozorovali žiadne nežiaduce udalosti pri expozíciách až 14-krát vyšších ako v prípade pacientov liečených kyselinou bempedoovou v dávke 180 mg jedenkrát denne.

Ezetimib
V klinických skúšaniach neviedlo podávanie ezetimibu 50 mg/deň 15 zdravým jedincom až počas
14 dní, alebo 40 mg/deň 18 pacientom s primárnou hypercholesterolémiou až počas 56 dní k zvýšeniu miery nežiaducich udalostí. U zvierat sa nepozorovala žiadna toxicita po podaní jednotlivých perorálnych dávok 5 000 mg/kg ezetimibu potkanom a myšiam a 3 000 mg/kg psom.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemiká, inhibítory HMG – CoA reduktázy v kombinácii s inými hypolipidemikami, ATC kód: C10BA10

Mechanizmus účinku

Nustendi obsahuje kyselinu bempedoovú a ezetimib, dve zlúčeniny znižujúce LDL-C
s komplementárnymi mechanizmami účinku. Nustendi znižuje zvýšenú hladinu LDL-C duálnou inhibíciou syntézy cholesterolu v pečeni a absorpciou cholesterolu v čreve.

Kyselina bempedoová
Kyselina bempedoová je inhibítor adenozíntrifosfát-citrátlyázy (ACL), ktorý znižuje LDL-C inhibíciou syntézy cholesterolu v pečeni. ACL je „upstream“ enzým 3 hydroxy-3-metylglutaryl- koenzým A (HMG-CoA) reduktázy v dráhe biosyntézy cholesterolu. Kyselina bempedoová vyžaduje aktiváciu koenzýmu A (CoA) pomocou acyl-CoA syntetázy 1 s veľmi dlhým reťazcom (ACSVL1) na ETC‑1002-CoA. ACSVL1 sa exprimuje primárne v pečeni a nie v kostrovom svalstve. Inhibícia ACL
prostredníctvom ETC-1002-CoA vedie k zníženej syntéze cholesterolu v pečeni a k zníženiu hladiny LDL-C v krvi prostredníctvom up-reguláciou receptorov lipoproteínu s nízkou hustotou. Okrem toho inhibícia ACL prostredníctvom ETC‑1002-CoA vedie k súbežnej supresii biosyntézy mastných kyselín v pečeni.

Ezetimib
Ezetimib znižuje hladinu cholesterolu v krvi tak, že inhibuje absorpciu cholesterolu v tenkom čreve. Preukázalo sa, že molekulárnym cieľom ezetimibu je transportér sterolov, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ktorý sa podieľa na absorpcii cholesterolu a fytosterolov v čreve. Ezetimib je lokalizovaný pri kefovitom leme tenkého čreva a inhibuje absorpciu cholesterolu, čo vedie k zníženiu prenosu cholesterolu z čreva do pečene.

Farmakodynamické účinky

Podávanie kyseliny bempedoovej a ezetimibu v monoterapii a v kombinácii s inými liekmi
modifikujúcimi lipidy znižuje hladinu LDL-C, cholesterolu s lipoproteínmi s nízkou hustotou (non- HDL-C, non-high density lipoprotein cholesterol), apolipoproteínu B (apo B) a celkového cholesterolu (TC, total cholesterol) u pacientov s hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou.

Keďže pacienti s diabetom sú vystavení zvýšenému riziku aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia, do klinických skúšaní s kyselinou bempedoovou boli zaradení pacienti s ochorením diabetes mellitus. V podskupine pacientov s diabetom boli v porovnaní s placebom pozorované nižšie hladiny HbA1c (v priemere 0,2 %). U pacientov bez diabetu sa nepozoroval žiadny rozdiel v HbA1c medzi kyselinou bempedoovou a placebom a nezistili sa žiadne rozdiely v miere výskytu hypoglykémie.

Elektrofyziológia srdca
V prípade kyseliny bempedoovej sa uskutočnilo skúšanie intervalu QT. Pri dávke 240 mg
(1,3-násobok schválenej odporúčanej dávky) kyselina bempedoová nepredlžuje interval QT v klinicky významnom rozsahu.

Účinok ezetimibu alebo kombinovaného režimu lieku Nustendi na interval QT sa nehodnotil.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Preukázalo sa, že ezetimib v dávke 10 mg znižuje frekvenciu kardiovaskulárne udalosti. Účinok
kyseliny bempedoovej na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu nebol stanovený.

Účinnosť lieku Nustendi sa hodnotila v analýze citlivosti u 301 pacientov, ktorí dostávali liečbu
v štúdii 1002-053. V rámci tejto analýzy sa vylúčili všetky údaje z 3 miest (81 pacientov) preto, že pacienti systematicky nedodržiavali všetky štyri režimy liečby. Štúdia prebiehala vo forme multicentrického, randomizovaného, dvojito zaslepeného 12‑týždňového skúšania so 4 ramenami
a s paralelnými skupinami pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom a hyperlipidémiou. Pacienti randomizovaní v pomere 2:2:2:1 užívali perorálne Nustendi v dávke 180 mg/10 mg denne
(n = 86), kyselinu bempedoovú 180 mg denne (n = 88), ezetimib 10 mg denne (n = 86) alebo placebo jedenkrát denne (n = 41) ako doplnok k maximálnej tolerovanej liečbe statínmi. Maximálna tolerovaná liečba statínmi môže zahŕňať iné režimy statínov ako sú denné dávky alebo žiadny statín. Pacienti boli stratifikovaní podľa kardiovaskulárneho rizika a intenzity statínu vo východiskovom bode. Pacienti, ktorí užívali simvastatín v dávke 40 mg denne alebo vyššej, boli zo štúdie vylúčení.

Demografické a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi liečebnými ramenami liečby vyvážené. Celkovo bol priemerný vek vo východiskovom bode 64 rokov (rozmedzie: 30 až 87 rokov), pričom 50 % malo ≥ 65 rokov, 50 % boli ženy. Z hľadiska rasy boli 81 % belosi, 17 % černosi, 1 % Ázijci a 1 % zástupcovia iných rás. V čase randomizácie bola liečba statínom podávaná 61 % pacientom liečeným liekom Nustendi, 69 % pacientom liečeným kyselinou bempedoovou, 63 % pacientom liečeným ezetimibom a 66 % pacientom liečeným placebom; 36 % pacientom liečeným liekom Nustendi, 35 % pacientom liečeným kyselinou bempedoovou, 29 % pacientom liečených ezetimibom a 41 % pacientom liečeným placebom bola podávaná vysoko intenzívna liečba statínom. Priemerná východisková hladina LDL-C bola 149,7 mg/dl (3,9 mmol/l). Väčšina pacientov (94 %) štúdiu dokončila.

Nustendi významne znížil hladinu LDL-C od východiskového bodu do 12. týždňa v porovnaní
s placebom (-38,0 %; 95 % IS: -46,5 %; -29,6 %; p < 0,001). Maximálne účinky zníženia LDL-C sa pozorovali už vo 4. týždni a účinnosť sa zachovala počas celého skúšania. Nustendi tiež významne znížil hladinu non‑HDL-C, apo B a TC (pozri tabuľku 2).

Tabuľka 2: Liečebné účinky lieku Nustendi na lipidové parametre u pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom a hyperlipidémiou spolu so základným režimom liečby statínmi (priemerná % zmena oproti východiskovej hodnote do 12. týždňa)

	Nustend i 18 0 mg/10 mg n = 86	Kys elina bempedoová 18 0 mg n = 88	Ezet i m ib 1 0 mg n = 86	Placebo n = 41
LDL-C, n	86	88	86	41
Priemerná hodnota LS (SE)	-36,2 (2,6)	-17,2 (2,5)	-23,2 (2,2)	1,8 (3,5)
non-HDL-C, n	86	88	86	41
Priemerná hodnota LS (SE)	-31,9 (2,2)	-14,1 (2,2)	-19,9 (2,1)	1,8 (3,3)
apo B, n	82	85	84	38
Priemerná hodnota LS (SE)	-24,6 (2,4)	-11,8 (2,2)	-15,3 (2,0)	5,5 (3,0)
TC, n	86	88	86	41
Priemerná hodnota LS (SE)	-26,4 (1,9)	-12,1 (1,8)	-16,0 (1,6)	0,7 (2,5)

apo B = apolipoproteín B; HDL-C = cholesterol s lipoproteínmi s vysokou hustotou; LDL-C = cholesterol s lipoproteínmi s nízkou hustotou; LS = metóda najmenšiích štvorcov; TC = celkový cholesterol.
Základný statín: atorvastatín, lovastatín, pitavastatín, pravastatín, rosuvastatín, simvastatín.

Podávanie kyseliny bempedoovej spolu so základnou liečbou ezetimibom
Štúdia 1002-048 prebiehala vo forme multicentrického, randomizovaného, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného 12-týždňového skúšania s cieľom vyhodnotiť účinnosť kyseliny bempedoovej v porovnaní s placebom pri znižovaní hladiny LDL-C ako doplnku k ezetimibu
u pacientov so zvýšenou hladinou LDL-C, ktorí mali v anamnéze intoleranciu statínov a neboli schopní tolerovať vyššiu ako najnižšiu schválenú začiatočnú dávku statínu. Skúšanie zahŕňalo
269 pacientov randomizovaných v pomere 2:1 na užívanie buď kyseliny bempedoovej (n = 181) alebo placeba (n = 88) ako doplnku k ezetimibu v dávke 10 mg denne počas 12 týždňov.

Celkovo bol priemerný vek vo východiskovom bode 64 rokov (rozmedzie: 30 až 86 rokov), pričom
55 % malo ≥ 65 rokov, 61 % boli ženy. Z hľadiska rasy boli 89 % belosi, 8 % černosi, 2 % Ázijci
a 1 % zástupcovia iných rás. Priemerná východisková hladina LDL-C bola 127,6 mg/dl (3,3 mmol/l). V čase randomizácie bolo 33 % pacientom liečeným kyselinou bempedoovou oproti 28 % pacientom liečeným placebom podávaná liečba statínmi v nižších alebo rovnakých dávkach ako sú najnižšie schválené dávky. Podávanie kyseliny bempedoovej pacientom spolu so základnou liečbou ezetimibom významne znížilo hladinu LDL-C od východiskového bodu do 12. týždňa v porovnaní s placebom
a ezetimibom (p < 0,001). Podávanie kyseliny bempedoovej spolu so základnou liečbou ezetimibom významne znížilo aj hladinu non-HDL-C, apo B a TC (pozri tabuľku 3).

Tabuľka 3: Účinky liečby kyselinou bempedoovou v porovnaní s placebom u pacientov, ktorí netolerovali statíny spolu so základnou liečbou ezetimibom (priemerná percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote do 12. týždňa)

	Štúdia 1002-048 (n = 269)
	Kyselina bempedoová 18 0 mg + základná liečba ezetimibom 10 mg n = 181	Placebo + základná liečba ezetimibom 10 mg n = 88
LDL-Ca, n	175	82
Priemerná hodnota LS	-23,5	5,0
non-HDL-Ca, n	175	82
Priemerná hodnota LS	-18,4	5,2
apo Ba, n	180	86
Priemerná hodnota LS	-14,6	4,7
TCa, n	176	82
Priemerná hodnota LS	-15,1	2,9

apo B = apolipoproteín B; HDL-C = cholesterol s lipoproteínmi s vysokou hustotou; LDL-C = cholesterol s lipoproteínmi s nízkou hustotou; LS = metóda najmenších štvorcov; TC = celkový cholesterol.
Základný statín: atorvastatín, simvastatín, rosuvastatín, pravastatín, lovastatín
a. Percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote sa analyzovala pomocou analýzy kovariancie (ANCOVA)'
s liečebnými a randomizačnými vrstvami ako faktormi a východiskovým lipidovým parametrom ako kovariátom.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Nustendi
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe zvýšenej hladiny cholesterolu (informácie
o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Nustendi
Biologická dostupnosť tabliet lieku Nustendi bola podobná ako biologická dostupnosť súbežne podávaných jednotlivých tabliet. Hodnoty Cmax kyseliny bempedoovej a jej aktívneho metabolitu (ESP15228) boli medzi jednotlivými formami podobné, ale hodnoty Cmax ezetimibu a ezetimib- glukuronidu boli približne o 13 %, respektíve 22 % nižšie pre Nustendi v porovnaní s jednotlivými tabletami podávanými súbežne. Vzhľadom na podobný celkový rozsah expozície ezetimibu
a ezetimib-glukuronidu (na základe AUC) je nepravdepodobné, že by bola o 22 % nižšia hodnota Cmax
klinicky významná.

Pri súbežnom podávaní ezetimibu s kyselinou bempedoovou nebola pozorovaná žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia. Pri užití jednorazovej dávky ezetimibu s kyselinou bempedoovou v rovnovážnom stave sa celková hodnota AUC a Cmax ezetimibu (ezetimib a jeho glukuronidová forma) a ezetimib-glukuronidu zvýšila približne 1,6-násobne, respektíve 1,8-násobne. Toto zvýšenie je pravdepodobne spôsobené inhibíciou OATP1B1 kyselinou bempedoovou, čo vedie k zníženému vstrebávaniu v pečeni a následne k zníženiu eliminácie ezetimib-glukoronidu. AUC
a Cmax pre ezetimib sa zvýšili o menej ako 20 %.

Kyselina bempedoová
Farmakokinetické údaje naznačujú, že kyselina bempedoová sa absorbuje s priemerným časom do dosiahnutia maximálnej koncentrácie 3,5 hodiny, ak sa podáva vo forme 180 mg tablety lieku Nustendi. Uvedené farmakokinetické parametre kyseliny bempedoovej sú priemerné [štandardná odchýlka (SD, standard deviation)], pokiaľ nie je uvedené inak. Kyselinu bempedoovú je možné považovať za prekurzor, ktorý je aktivovaný intracelulárne prostredníctvom ACSVL1 na

ETC-1002-CoA. Hodnoty Cmax a AUC v rovnovážnom stave po podaní viacerých dávok u pacientov s hypercholesterolémiou predstavovali 24,8 (6,9) mikrogramov/ml, respektíve 348
(120) mikrogramov h/ml. Farmakokinetika kyseliny bempedoovej v rovnovážnom stave bola vo všeobecnosti lineárna v rozmedzí od 120 mg do 220 mg. Po opakovanom podaní odporúčanej dávky nedošlo k žiadnym časovo závislým zmenám vo farmakokinetike kyseliny bempedoovej a rovnovážny stav kyseliny bempedoovej sa dosiahol po 7 dňoch. Priemerný pomer akumulácie kyseliny bempedoovej bol približne 2,3-násobný.

Ezetimib
Po perorálnom podaní sa ezetimib rýchlo absorbuje a je extenzívne konjugovaný s farmakologicky aktívnym fenolovým glukuronidom (ezetimib-glukoronidom). Priemerné hodnoty Cmax sa pre ezetimib-glukuronid dosiahnu do 1 až 2 hodín a pre ezetimib do 4 až 12 hodín. Absolútnu biologickú dostupnosť ezetimibu nie je možné určiť, pretože zlúčenina je prakticky nerozpustná vo vodnom médiu vhodnom na injekciu. Ezetimib podlieha rozsiahlej enterohepatickej cirkulácii, pričom je možné pozorovať viacero vrcholov ezetimibu.

Vplyv jedla
Po podaní lieku Nustendi zdravým jedincom spolu s vysokokalorickými raňajkami obsahujúcimi
veľké množstvo tuku bola hodnota AUC pre kyselinu bempedoovú a ezetimib porovnateľná so stavom nalačno. V porovnaní so stavom nalačno došlo v stave nasýtenia k zníženiu hodnoty Cmax kyseliny bempedoovej o 30 % a ezetimibu o 12 %. V porovnaní so stavom nalačno viedol stav nasýtenia
k zníženiu hodnoty AUC ezetimib-glukuronidu o 12 % a hodnoty Cmax o 42 %. Tento vplyv jedla sa nepovažuje za klinicky významný.

Distribúcia


Kyselina bempedoová
Zdanlivý distribučný objem kyseliny bempedoovej (V/F) bol 18 l. Na plazmatické proteíny sa viaže
99,3 % kyseliny bempedoovej, 98,8 % jej glukuronidu a 99,2 % aktívneho metabolitu ESP15228. Kyselina bempedoová sa neprenáša do červených krviniek.

Ezetimib
Na ľudské plazmatické proteíny sa viaže 99,7 % ezetimibu a 88 % až 92 % ezetimib-glukuronidu.

Biotransformácia


Kyselina bempedoová
Zo štúdií metabolickej interakcie in vitro vyplýva, že kyselina bempedoová, ako aj jej aktívny metabolit a glukuronidové formy nie sú metabolizované enzýmami cytochrómu P450 a neindukujú ani neinhibujú enzýmy cytochrómu P450.

Primárna cesta eliminácie kyseliny bempedoovej sa uskutočňuje prostredníctvom metabolizmu na acylglukuronid. Kyselina bempedoová sa tiež reverzibilne premieňa na aktívny metabolit (ESP15228) na základe aktivity aldo-keto-reduktázy pozorovanej in vitro z ľudskej pečene. Priemerný pomer AUC metabolitu/východiskového lieku v plazme pre ESP15228 po opakovanom podaní dávky bol 18 %
a v priebehu času zostal konštantný. Kyselina bempedoová aj ESP15228 sa premieňajú na inaktívne glukuronidové konjugáty in vitro prostredníctvom UGT2B7. Kyselina bempedoová, ESP15228 a ich príslušné konjugované formy boli detegované v plazme, pričom kyselina bempedoová predstavovala väčšinu (46 %) hodnoty AUC0 – 48 h a jej glukuronid mal druhý najväčší podiel (30 %). ESP15228
a jeho glukuronid predstavovali 10 %, respektíve 11 % hodnoty AUC0 – 48 h v plazme.

Hodnoty Cmax a AUC v rovnovážnom stave pre ekvipotentný aktívny metabolit (ESP15228) kyseliny bempedoovej u pacientov s hypercholesterolémiou dosahovali 3,0 (1,4) mikrogramov/ml, respektíve
54,1 (26,4) mikrogramov∙h/ml. Na základe systémovej expozície a farmakokinetických vlastností
ESP15228 pravdepodobne v malej miere prispel k celkovej klinickej aktivite kyseliny bempedoovej.

Ezetimib
V predklinických štúdiách sa preukázalo, že ezetimib neindukuje enzýmy cytochrómu P450 metabolizujúce lieky. Medzi ezetimibom a liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 alebo N-acetyltransferázou, sa nepozorovali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie. Ezetimib je primárne metabolizovaný v tenkom čreve a pečeni glukuronidovou konjugáciou (reakcia 2. fázy) s následnou biliárnou exkréciou. U všetkých hodnotených druhov sa pozoroval minimálny oxidatívny metabolizmus (reakcia 1. fázy). Ezetimib
a ezetimib-glukuronid sú hlavné zlúčeniny odvodené z lieku zistené v plazme, pričom ezetimib
predstavuje približne 10 % až 20 % a ezetimib-glukuronid približne 80 % až 90 % celkového obsahu lieku v plazme. Ezetimib aj ezetimib-glukuronid sa z plazmy eliminujú pomaly, pričom existujú dôkazy o významnej enterohepatálnej cirkulácii.

Eliminácia


Kyselina bempedoová
Klírens kyseliny bempedoovej v rovnovážnom stave (CL/F) stanovený z populačnej farmakokinetickej analýzy u pacientov s hypercholesterolémiou predstavoval 12,1 ml/min po podávaní jedenkrát denne; renálny klírens nezmenenej kyseliny bempedoovej predstavoval menej ako 2 % celkového klírensu. Priemerný (SD) polčas kyseliny bempedoovej u ľudí bol 19 (10) hodín v rovnovážnom stave.

Po jednorazovom perorálnom podaní 240 mg kyseliny bempedoovej (1,3-násobok schválenej odporúčanej dávky) sa 62,1 % celkovej dávky (kyselina bempedoová a jej metabolity) vylúčilo močom, predovšetkým vo forme acyl-glukuronidového konjugátu kyseliny bempedovej, a 25,4 % sa našlo v stolici. Menej ako 5 % podanej dávky sa spolu vylúčilo ako nezmenená kyselina bempedoová stolicou a močom.

Ezetimib
Po perorálnom podaní 14C-ezetimibu (20 mg) ľudským jedincom tvoril celkový ezetimib (ezetimib a ezetimib-glukoronid) približne 93 % celkovej rádioaktivity v plazme. Počas 10-dňového obdobia zberu sa zistilo približne 78 % podanej rádioaktivity v stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách nebolo možné žiadnu hladinu rádioaktivity v plazme zaznamenať. Polčas ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je približne 22 hodín.

Osobitné skupiny pacientov


Porucha funkcie obličiek

Kyselinabempedoová
Farmakokinetika kyseliny bempedoovej sa hodnotila v populačnej farmakokinetickej analýze vykonanej na súhrnných údajoch zo všetkých klinických skúšaní (n = 2 261) s cieľom posúdiť renálnu funkciu na základe hodnoty AUC kyseliny bempedoovej v rovnovážnom stave, a vo
farmakokinetickej štúdii s jednorazovou dávkou u jedincov s rôznym stupňom renálnej funkcie. V porovnaní s pacientmi s normálnou renálnou funkciou boli priemerné expozície kyseline bempedoovej 1,4-násobne vyššie u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (90 % PI: 1,3; 1,4) alebo 1,9-násobne vyššie u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (90 % PI: 1,7;
2,0) (pozri časť 4.4).

Informácie o pacientoch so závažnou poruchou funkcie obličiek sú obmedzené; v štúdii s jednotlivou dávkou sa hodnota AUC kyseliny bempedoovej zvýšila 2,4-násobne u pacientov (n = 5) so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Klinické štúdie lieku Nustendi nezahŕňali pacientov s ESRD na dialýze (pozri
časť 4.4).

Ezetimib
Po jednorazovej 10 mg dávke ezetimibu u pacientov so závažným ochorením obličiek (n = 8;

zdravými jedincami (n = 9) zvýšila približne 1,5-násobne. Tento výsledok sa nepovažuje za klinicky významný. Ďalší pacient v tejto štúdii (po transplantácii obličky, ktorý užíval viac liekov vrátane cyklosporínu) mal 12‑násobne väčšiu expozíciu celkovému ezetimibu.

Porucha funkcie pečene
Nustendi sa neodporúča u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene, pretože účinky zvýšenej expozície ezetimibu nie sú známe.

Kyselinabempedoová
Farmakokinetika kyseliny bempedoovej a jej metabolitu (ESP15228) sa skúmala u pacientov
s normálnou funkciou pečene alebo s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene
(trieda A alebo B podľa Childa-Pugha) po jednej dávke (n = 8/skupinu). V porovnaní s pacientmi
s normálnou funkciou pečene sa priemerné hodnoty Cmax a AUC kyseliny bempedoovej znížili o 11 %, respektíve 22 % u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene a o 14 %, respektíve 16 %
u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Nepredpokladá sa, že to vedie k nižšej účinnosti. Kyselina bempedoová sa neskúmala u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa‑Pugha).

Ezetimib
Po jednorazovej 10 mg dávke ezetimibu sa priemerná hodnota AUC celkového ezetimibu zvýšila približne 1,7-násobne u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) v porovnaní so zdravými jedincami. V 14-dňovej štúdii s viacerými dávkami (10 mg denne)
u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) sa priemerná
hodnota AUC celkového ezetimibu zvýšila približne 4-násobne na 1. a 14. deň v porovnaní so zdravými jedincami.

Ďalšie osobitné populácie

Kyselinabempedoová
Z 3 621 pacientov liečených kyselinou bempedoovou v placebom kontrolovaných štúdiách bolo 2 098 (58 %) starších ako 65 rokov. Medzi týmito pacientmi a mladšími pacientmi sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti.

Farmakokinetika kyseliny bempedoovej nebola ovplyvnená vekom, pohlavím ani rasou. Telesná hmotnosť bola štatisticky významným kovariátom. Najnižší kvartil telesnej hmotnosti (< 73 kg) bol spojený s približne o 30 % vyššou expozíciou. Zvýšenie expozície nebolo klinicky významné a úpravy dávky na základe hmotnosti sa neodporúčajú.

Ezetimib

Geriatrickí pacienti
V štúdii s viacerými dávkami ezetimibu podávaného v dávke 10 mg raz denne počas 10 dní boli koncentrácie celkového ezetimibu v plazme približne 2-násobne vyššie u starších zdravých jedincov (≥ 65 rokov) ako u mladších jedincov. Zníženie hladiny LDL-C a bezpečnostný profil u starších jedincov a mladých jedincov liečených ezetimibom sú porovnateľné.

Pohlavie
Koncentrácie celkového ezetimibu v plazme sú u žien mierne vyššie (približne o 20 %) ako u mužov. Zníženie hladiny LDL-C a bezpečnostný profil u mužov a žien liečených ezetimibom sú porovnateľné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nustendi

Súbežné podávanie kyseliny bempedoovej s dávkami ezetimibu u potkanov pri systémovej celkovej
expozícii > 50-krát vyššej než je klinická expozícia u ľudí nezmenilo toxikologický profil kyseliny

bempedoovej ani ezetimibu. Kyselina bempedoová v kombinácii s ezetimibom nezmenila účinky na embryo-fetálny vývojový profil kyseliny bempedoovej ani ezetimibu.

Kyselina bempedoová

V štandardnej sérii štúdií genotoxicity sa nezistil mutagénny ani klastogénny potenciál kyseliny
bempedoovej. V celoživotných štúdiách karcinogenity na hlodavcoch zvýšila kyselina bempedoová výskyt hepatocelulárnych a folikulárnych nádorov štítnej žľazy u samcov potkanov
a hepatocelulárnych nádorov u samcov myší. Keďže ide o bežné nádory pozorované v biologických testoch počas života hlodavcov a mechanizmus tumorigenézy je sekundárny vzhľadom na aktiváciu PPAR alfa špecifického pre hlodavce, nepredpokladá sa, že sa tieto nádory budú obdobne rizikovo vyskytovať u ľudí.

Zvýšená hmotnosť pečene a hepatocelulárna hypertrofia sa pozorovali iba u potkanov a boli čiastočne reverzibilné po 1-mesačnom zotavení pri dávke ≥ 30 mg/kg/deň alebo 4-násobku expozície u ľudí pri
180 mg. Reverzibilné neadverzné zmeny laboratórnych parametrov svedčiace o týchto hepatických účinkoch, pokles červených krviniek a koagulačných parametroch a zvýšenie obsahu dusíka
a kreatinínu v moči sa pozorovali u oboch druhov pri tolerovaných dávkach. V rámci dlhodobých
štúdií hodnota NOAEL pre nežiaducu odpoveď predstavovala v prípade potkanov 10 mg/kg/deň a bola spojená s expozíciou nižšou ako je expozícia u ľudí pri dávke 180 mg, a u opíc predstavovala
60 mg/kg/deň a bola spojená s 15-násobkom expozície u ľudí pri dávke 180 mg.

Kyselina bempedoová nebola teratogénna ani toxická pre embryá ani pre plody gravidných králikov pri dávkach do 80 mg/kg/deň alebo 12-násobku systémovej expozície u ľudí pri 180 mg. Gravidné potkany, ktorým bola počas organogenézy podaná kyselina bempedoová v dávkach 10, 30
a 60 mg/kg/deň, mali znížený počet životaschopných plodov a zníženú telesnú hmotnosť plodu pri dávke ≥ 30 mg/kg/deň alebo 4-násobku systémovej expozície u ľudí pri dávke 180 mg. Pri všetkých dávkach sa pri expozíciách pod systémovou expozíciou u ľudí pri 180 mg pozoroval zvýšený výskyt nálezov skeletu plodu (ohnutá lopatka a rebrá). V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývinu sa
u gravidných potkanov, ktorým bola počas gravidity a laktácie podávaná kyselina bempedoová
v dávke 5, 10, 20 a 30 mg/kg/deň, pozorovali nežiaduce účinky na matku pri dávke ≥ 20 mg/kg/deň, zníženie počtu živých mláďat a prežitie mláďat, nežiaduce účinky na rast, učenie a pamäť mláďat pri dávke ≥ 10 mg/kg/deň, pri materskej expozícii dávke 10 mg/kg/deň, čo je menej ako je expozícia dávke 180 mg u ľudí.

Podávanie kyseliny bempedoovej samcom a samiciam potkanov pred párením a samiciam potkanovdo
7. dňa gravidity viedlo k zmenám estrálneho cyklu, zníženiu počtu žltých teliesok a uhniezdení pri dávke ≥ 30 mg/kg/deň bez vplyvu na fertilitu samcov alebo samíc alebo parametre spermií pri dávke
60 mg/kg/deň (4-násobok, respektíve 9-násobok systémovej expozície dávke 180 mg u ľudí).

Ezetimib

V štúdiách na zvieratách zameraných na chronickú toxicitu ezetimibu sa nezistili škodlivé účinky na
cieľové orgány. U psov liečených počas štyroch týždňov ezetimibom (≥ 0,03 mg/kg/deň) sa koncentrácia cholesterolu v cystickej žlči zvýšila 2,5-krát až 3,5-krát. V jednoročnej štúdii na psoch, ktorým boli podávané dávky až do 300 mg/kg/deň, sa však nepozoroval zvýšený výskyt cholelitiázy ani iné hepatobiliárne účinky. Význam týchto údajov pre ľudí nie je známy. Litogénne riziko súvisiace s terapeutickým používaním ezetimibu sa nedá vylúčiť.

V štúdiách súbežného podávania ezetimibu a statínov boli pozorované v podstate rovnaké toxické účinky, aké sú typicky spájané so statínmi. Niektoré toxické účinky boli výraznejšie ako účinky pozorované pri liečbe statínmi v monoterapii. To sa pripisuje farmakokinetickým
a farmakodynamickým interakciám pri súbežnej liečbe. Myopatie sa u potkanov objavili až po expozícii dávkam, ktoré boli niekoľkonásobne vyššie ako ľudská terapeutická dávka (približne 20- násobok hladiny AUC pre statíny a 500- až 2 000-násobok hladiny AUC pre aktívne metabolity).

V sérii in vivo a in vitro testov nevykazoval ezetimib podávaný samostatne alebo v kombinácii so statínmi žiadny genotoxický potenciál. Dlhodobé testy karcinogenity ezetimibu boli negatívne.

Ezetimib nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov alebo samíc potkanov, ani sa nezistila jeho teratogenita u potkanov alebo králikov, ani nemal vplyv na prenatálny alebo postnatálny vývin.
U gravidných potkanov a králikov, ktorým bolo podaných viac dávok 1 000 mg/kg/deň, prechádzal ezetimib cez placentárnu bariéru. Súbežné podávanie ezetimibu a statínov nebolo u potkanov teratogénne. U gravidných králikov sa pozoroval malý počet deformít skeletu (zrastené hrudné
a kaudálne stavce, znížený počet kaudálnych stavcov). Súbežné podávanie ezetimibu a lovastatínu viedlo k embryoletálnym účinkom.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

laktóza, monohydrát
celulóza, mikrokryštalická (E460) karboxymetylškrob A, sodná soľ hydroxypropylcelulóza (E463) stearát horečnatý (E470b)
oxid kremičitý, koloidný, bezvodý (E551)
laurylsíran sodný (E487)
povidón (K30) (E1201)

Filmová vrstva

čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203)
mastenec (E553b)
oxid titaničitý (E171)
hliníkový lak indigokarmínu (E132) glycerol-monokaprylokaprát laurylsíran sodný (E487)
hliníkový lak brilantnej modrej FCF (E133)

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

36 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polyvinylchloridové (PVC)/PCTFE/hliníkové blistre.
Veľkosti balenia po 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 alebo 100 filmom obalených tabliet.
Polyvinylchloridové (PVC)/PCTFE/hliníkové blistre s perforáciou umožňujúcou oddelenie jednotlivej dávky.
Veľkosti balenia po 10 × 1, 50 × 1 alebo 100 × 1 filmom obalená tableta.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48
81379 Mníchov
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/20/1424



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27/03/2020



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu