edkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme
(z dostupných údajov).
Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie rozdelené podľa orgánových systémov a frekvencie hlásené v klinických štúdiách a/alebo počas používania po uvedení lieku na trh*
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
|
neutropénia
trombocytopénia, leukopénia, anémia, eozinofília, lymfadenopatia, infarkt sleziny
hemolyticko-uremický syndróm, trombotická trombocytopenická purpura, pancytopénia, koagulopatia,
hemorágia
|
Poruchy imunitného systému
Menej časté:
Zriedkavé:
|
alergická reakcia reakcia z precitlivenosti
|
Poruchy endokrinného systému
Zriedkavé:
|
insuficiencia nadobličiek, pokles gonadotropínu v krvi, pseudoaldosteronizmus
|
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté:
Menej časté:
|
nerovnováha elektrolytov, anorexia, znížená chuť do jedla, hypokaliémia, hypomagneziémia
hyperglykémia, hypoglykémia
|
Psychické poruchy Menej časté: Zriedkavé:
|
abnormálne sny, stav zmätenosti, porucha spánku psychotická porucha, depresia
|
Poruchy nervového systému
Časté:
|
parestézia, závrat, somnolencia, bolesť hlavy, dysgeúzia
|
Menej časté:
Zriedkavé:
|
konvulzie, neuropatia, hypestézia, tremor, afázia, insomnia cerebrovaskulárna príhoda, encefalopatia, periférna neuropatia,
synkopa
|
Poruchy oka Menej časté: Zriedkavé:
|
rozmazané videnie, fotofóbia, znížená zraková ostrosť
dvojité videnie, skotóm
|
Poruchy ucha a labyrintu
Zriedkavé:
|
porucha sluchu
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté:
Zriedkavé:
|
syndróm dlhého QT intervalu§, abnormálny elektrokardiogram§, palpitácie, bradykardia, supraventrikulárne extrasystoly, tachykardia
torsade de pointes, náhla smrť, komorová tachykardia,
kardiorespiračné zastavenie, zlyhávanie srdca, infarkt myokardu
|
Poruchy ciev
Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
|
hypertenzia
hypotenzia, vaskulitída
pľúcna embólia, trombóza hĺbkových žíl
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté:
Zriedkavé:
|
kašeľ, epistaxa, štikútanie, nazálna kongescia, pleuritická
bolesť, tachypnoe
pľúcna hypertenzia, intersticiálna pneumónia, pneumonitída
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
|
nauzea
vracanie, bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, sucho v ústach, flatulencia, zápcha, anorektálny diskomfort
pankreatitída, abdominálna distenzia, enteritída, diskomfort v epigastriu, eruktácia, gastroezofágová refluxová choroba, opuch úst
gastrointestinálne krvácanie, ileus
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
|
zvýšené hodnoty výsledkov vyšetrení funkcie pečene (zvýšená ALT, zvýšená AST, zvýšený bilirubín, zvýšená alkalická fosfatáza, zvýšená GGT)
hepatocelulárne poškodenie, hepatitída, žltačka,
hepatomegália, cholestáza, hepatálna toxicita, abnormálna funkcia pečene
zlyhávanie pečene, cholestatická hepatitída,
hepatosplenomegália, citlivosť pečene, asterixis
|
P
o
r
uc
h
y kože a podkožného tkaniva
Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
|
vyrážka, pruritus
ulcerácia v ústach, alopécia, dermatitída, erytém, petéchie
Stevensov-Johnsonov syndróm, vezikulárna vyrážka
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté:
|
bolesť chrbta, bolesť krku, muskuloskeletálna bolesť, bolesť
v končatine
|
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté:
Zriedkavé:
|
akútne zlyhanie obličiek, zlyhanie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu v krvi
renálna tubulárna acidóza, intersticiálna nefritída
|
P
o
r
uc
h
y reprodukčného systému
a prsníkov
Menej časté:
|
porucha menštruácie
|
Zriedkavé:
|
bolesť prsníka
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
|
pyrexia (horúčka), asténia, únava
edém, bolesť, triaška, nevoľnosť, diskomfort v hrudníku,
neznášanlivosť liečiva, pocit nervozity, zápal sliznice edém jazyka, edém tváre
|
Laboratórne a funkčnévyšetrenia
Menej časté:
|
zmeny hladín lieku, zníženie hladiny fosforu v krvi, abnormálna röntgenová snímka hrudníka
|
* Na základe nežiaducich reakcií pozorovaných pri perorálnej suspenzii, gastrorezistentných tabletách, koncentráte na
infúzny roztok a gastrorezistentnom prášku a vehikule na perorálnu suspenziu.
§ Pozri časť 4.4.
PopisvybranýchnežiaducichreakciíPor
uchypečene a žlčových ciestPočas sledovania po uvedení posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie na trh sa hlásilo závažné
poškodenie pečene s fatálnym následkom (pozri časť 4.4).
HláseniepodozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.4.9 Predávkovanie
V klinických štúdiách sa u pacientov, ktorí dostávali posakonazol vo forme perorálnej suspenzie v dávkach až do 1 600 mg/deň, nevyskytli žiadne iné nežiaduce reakcie ako tie, ktoré sa hlásili
u pacientov dostávajúcich nižšie dávky. Náhodné predávkovanie sa zaznamenalo u jedného pacienta, ktorý užíval 1 200 mg posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie dvakrát denne počas 3 dní. Skúšajúci nepozoroval žiadne nežiaduce reakcie.
Posakonazol sa neodstraňuje hemodialýzou. V prípade predávkovania posakonazolom nie je k dispozícii žiadna špeciálna liečba. Môže sa zvážiť podporná starostlivosť.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty, ATC kód: J02AC04.
Mechanizmus účinkuPosakonazol inhibuje enzým lanosterol 14α-demetylázu (CYP51), ktorý katalyzuje podstatný krok biosyntézy ergosterolu.
MikrobiológiaPreukázalo sa, že posakonazol je in vitro účinný proti nasledujúcim mikroorganizmom: druhy Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), druhy Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis,
C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis,
Fonsecaea pedrosoi a druhy Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje
naznačujú, že posakonazol je účinný proti druhom Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; klinické údaje
v súčasnosti sú však príliš obmedzené na to, aby sa dala posúdiť účinnosť posakonazolu proti týmto
vyvolávajúcim druhom.
K dispozícii sú nasledujúce in vitro údaje, ich klinický význam však nie je známy. V sledovacej štúdii s > 3 000 klinickými izolátmi plesní z rokov 2010 – 2018 vykazovalo 90 % non-aspergilových húb nasledujúcu minimálnu inhibičnú koncentráciu (MIC) in vitro: 2 mg/l pre druhy Mucorales (n = 81);
2 mg/l pre Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65); 0,5 mg/l pre Exophiala dermatiditis
(n = 15) a 1 mg/l pre Purpureocillium lilacinum (n = 21).
Rezistencia
Identifikovali sa klinické izoláty so zníženou citlivosťou na posakonazol. Základný mechanizmus rezistencie je získanie substitúcií v cieľovom proteíne, CYP51.
Epidemiologické kritické (EpidemiologicalCut-off,ECOFF)hodnotypredruhy Aspergillus ECOFF hodnoty pre posakonazol, ktoré odlišujú populáciu divokého typu od izolátov so získanou rezistenciou, sa určili metódami EUCAST.
EUCAST ECOFF hodnoty:
· Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
· Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
· Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
· Aspergillus niger: 0,5 mg/l
· Aspergillus terreus: 0,25 mg/l
V súčasnosti sú údaje na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre druhy Aspergillus nedostatočné. Hodnoty ECOFF nie sú totožné s klinickými hraničnými hodnotami.
Hraničné hodnoty
Hraničné hodnoty MIC pre posakonazol podľa EUCAST [citlivý (C); rezistentný (R)]:
· Candida albicans: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
· Candida tropicalis: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
· Candida parapsilosis: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
· Candida dubliniensis: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
V súčasnosti sú údaje na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre iné druhy Candida
nedostatočné.
Kombináciasinýmiantimykotickýmiliečivami
Používanie kombinovanej antimykotickej liečby by nemalo znížiť účinnosť posakonazolu ani inej
liečby; v súčasnosti však neexistujú žiadne klinické dôkazy, že kombinovaná liečba poskytuje zvýšený prínos.
Farmakokinetický/farmakodynamickývzťah
Pozorovala sa korelácia medzi celkovou expozíciou lieku v pomere s MIC (AUC/MIC) a klinickým výsledkom. U osôb s infekciami spôsobenými druhmi Aspergillus bol kritický pomer ~ 200. Je zvlášť dôležité pokúsiť sa zabezpečiť, aby sa u pacientov infikovaných druhmi Aspergillus dosiahli maximálne plazmatické hladiny (odporúčané dávkovacie režimy a vplyvy potravy na absorpciu, pozri časti 4.2 a 5.2).
Klinická skúsenosť
Súhrnštúdiíposakonazoluvoformeperorálnejsuspenzie
Invazívna aspergilóza
V nekomparatívnej štúdii záchrannej liečby (štúdia 0041) sa hodnotila perorálna suspenzia posakonazolu 800 mg/deň v rozdelených dávkach v liečbe invazívnej aspergilózy u pacientov
s ochorením refraktérnym na amfotericín B (vrátane lipozomálnych formulácií) alebo itrakonazol alebo u pacientov, ktorí tieto lieky neznášali. Klinické výsledky sa porovnávali s výsledkami
z externej kontrolnej skupiny, získanými retrospektívnou revíziou zdravotných záznamov. Externá kontrolná skupina zahŕňala 86 pacientov liečených dostupnou liečbou (ako je uvedené vyššie)
väčšinou v rovnakom čase a na rovnakých miestach, ako pacienti liečení posakonazolom. Väčšina prípadov aspergilózy sa považovala za refraktérne voči predchádzajúcej liečbe ako v skupine
s posakonazolom (88 %), tak aj v externej kontrolnej skupine (79 %).
Ako je uvedené v tabuľke 3, úspešná odpoveď (úplná alebo čiastočná) na konci liečby sa pozorovala u 42 % pacientov liečených posakonazolom v porovnaní s 26 % v externej skupine. Toto však nebola prospektívna, randomizovaná, kontrolovaná štúdia, a preto sa na všetky porovnania s externou kontrolnou skupinou treba pozerať obozretne.
Tabuľka 3. Celková účinnosť posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie na konci liečby invazívnej aspergilózy v porovnaní s externou kontrolnou skupinou
| Posakonazol vo forme
perorálnej suspenzie
| Externá kontrolná skupina
|
Celková odpoveď
| 45/107 (42 %)
| 22/86 (26 %)
|
Úspešnosť podľa druhu
Všetky mykologicky potvrdené
druhy Aspergillus1
|
34/76 (45 %)
|
19/74 (26 %)
|
A. fumigatus
| 12/29 (41 %)
| 12/34 (35 %)
|
A. flavus
| 10/19 (53 %)
| 3/16 (19 %)
|
A. terreus
| 4/14 (29 %)
| 2/13 (15 %)
|
A. niger
| 3/5 (60 %)
| 2/7 (29 %)
|
Druhy Fusarium
11 z 24 pacientov s dokázanou alebo predpokladanou fuzariózou sa úspešne liečilo posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň v rozdelených dávkach s mediánom podávania 124 dní a až do
212 dní. Zo skupiny osemnástich pacientov, ktorí neznášali liečbu amfotericínom B alebo itrakonazolom alebo mali infekcie refraktérne na tieto lieky, sa sedem pacientov klasifikovalo ako
pacienti odpovedajúci na liečbu.
Chromoblastomykóza/mycetóm
9 z 11 pacientov sa úspešne liečilo posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň
v rozdelených dávkach s mediánom podávania 268 dní a až do 377 dní. Piati z týchto pacientov mali chromoblastomykózu spôsobenú Fonsecaea pedrosoi a 4 mali mycetóm, väčšinou spôsobený druhmi
Madurella.
Kokcidioidomykóza
11 zo 16 pacientov sa úspešne liečilo (na konci liečby úplné alebo čiastočné vymiznutie prejavov
a príznakov prítomných na začiatku liečby) posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň
v rozdelených dávkach s mediánom podávania 296 dní a až do 460 dní.
Liečba orofaryngeálnejkandidózy (OropharyngealCandidiasis, OPC) citlivej na azoly
U pacientov infikovaných HIV a s orofaryngeálnou kandidózou citlivou na azoly sa vykonala randomizovaná, kontrolovaná štúdia so zaslepeným hodnotením (u väčšiny pacientov v štúdii sa na začiatku liečby izolovala C. albicans). Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera klinickej úspešnosti (definovaná ako vyliečenie alebo zlepšenie) po 14 dňoch liečby. Pacienti sa liečili
posakonazolom alebo flukonazolom vo forme perorálnej suspenzie (posakonazol aj flukonazol sa podávali nasledovne: 100 mg dvakrát denne 1 deň a potom 100 mg jedenkrát denne počas 13 dní).
Miera klinickej odpovede v štúdii uvedenej vyššie je prezentovaná nižšie v tabuľke 4.
V miere klinickej úspešnosti sa posakonazol v porovnaní s flukonazolom preukázal ako nie menej
účinný, a to ako v 14. deň liečby, tak aj 4 týždne po ukončení liečby.
1 Zahŕňa iné, menej časté druhy alebo neznáme druhy
T
a
buľka 4. Miera klinickej úspešnosti pri orofaryngeálnej kandidóze
Ukazovateľ
| Posakonazol
| Flukonazol
|
Miera klinickej úspešnosti v 14. deň
| 91,7 % (155/169)
| 92,5 % (148/160)
|
Miera klinickej úspešnosti 4 týždne po ukončení liečby
| 68,5 % (98/143)
| 61,8 % (84/136)
|
Miera klinickej úspešnosti sa definovala ako podiel počtu prípadov vyhodnotených ako klinicky odpovedajúci (vyliečenie alebo zlepšenie) a celkového počtu prípadov zaradených do analýzy.
Profylaxia invazívnych mykotických infekcií (IFI) (
štúdie 316 a 1 899)
U pacientov s vysokým rizikom vývoja invazívnych mykotických infekcií sa vykonali dve
randomizované, kontrolované štúdie profylaxie.
Štúdia 316 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie
(200 mg trikrát denne) v porovnaní s flukonazolom vo forme kapsúl (400 mg jedenkrát denne)
u príjemcov alogénneho transplantátu hematopoetických kmeňových buniek s reakciou transplantátu proti príjemcovi (graft-versus-host disease, GVHD). Primárnym ukazovateľom účinnosti bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI v 16. týždni po randomizácii stanovená nezávislou, zaslepenou, externou odbornou komisiou. Kľúčovým sekundárnym ukazovateľom bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI počas obdobia liečby (od prvej dávky po poslednú dávku skúšaného lieku + 7 dní). Väčšina (377/600, [63 %]) zaradených pacientov mala na začiatku štúdie akútnu
GVHD stupňa 2 alebo 3 alebo chronickú extenzívnu GVHD (195/600, [32,5 %]). Priemerné trvanie
liečby bolo 80 dní pre posakonazol a 77 dní pre flukonazol.
Štúdia 1 899 bola randomizovaná štúdia so zaslepeným hodnotením posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (200 mg trikrát denne) oproti flukonazolu vo forme suspenzie (400 mg jedenkrát denne) alebo itrakonazolu vo forme perorálneho roztoku (200 mg dvakrát denne) u neutropenických
pacientov, ktorí dostávali cytotoxickú chemoterapiu na liečbu akútnej myeloblastovej leukémie alebo
myelodysplastických syndrómov. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola incidencia
dokázaných/predpokladaných IFI stanovená nezávislou, zaslepenou, externou odbornou komisiou počas obdobia liečby. Kľúčovým sekundárnym ukazovateľom bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI 100 dní po randomizácii. Najčastejším základným ochorením bola novodiagnostikovaná akútna myeloblastová leukémia (435/602, [72 %]). Priemerné trvanie liečby
bolo 29 dní pre posakonazol a 25 dní pre flukonazol/itrakonazol.
V oboch štúdiách profylaxie bola najčastejšou prielomovou infekciou aspergilóza. Výsledky z oboch
štúdií pozri v tabuľke 5 a 6. Prielomové infekcie spôsobené druhom Aspergillus boli menej časté
u pacientov, ktorí dostávali profylaktickú liečbu posakonazolom, v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine.
Tabuľka 5. Výsledky klinických štúdií profylaxie invazívnych mykotických infekcií
Štúdia
| Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie
| Kontrolaa
| Hodnota p
|
Podiel (%) pacientov s dokázanou/predpokladanou IFI
|
Obdobie počas liečbyb
|
1 899d
| 7/304 (2)
| 25/298 (8)
| 0,0009
|
316e
| 7/291 (2)
| 22/288 (8)
| 0,0038
|
Fixné obdobiec
|
1 899d
| 14/304 (5)
| 33/298 (11)
| 0,0031
|
316d
| 16/301 (5)
| 27/299 (9)
| 0,0740
|
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1 899); FLU (316)
b: V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní; v štúdii 316 to bola doba
od prvej dávky po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní.
c: V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po 100. deň od randomizácie; v štúdii 316 to bola doba od východiskového dňa po 111. deň od východiskového dňa.
d: Všetci randomizovaní pacienti
e: Všetci liečení pacienti
T
a
buľka 6. Výsledky klinických štúdií profylaxie invazívnych mykotických infekcií
Štúdia
| Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie
| Kontrolaa
|
Podiel (%) pacientov s dokázanou/predpokladanou aspergilózou
|
Obdobie počas liečbyb
|
1 899d
| 2/304 (1)
| 20/298 (7)
|
316e
| 3/291 (1)
| 17/288 (6)
|
Fixné obdobiec
|
1 899d
| 4/304 (1)
| 26/298 (9)
|
316d
| 7/301 (2)
| 21/299 (7)
|
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1 899); FLU (316)
b: V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní; v štúdii 316 to bola doba
od prvej dávky po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní.
c: V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po 100. deň od randomizácie; v štúdii 316 to bola doba od východiskového dňa po 111. deň od východiskového dňa.
d: Všetci randomizovaní pacienti
e: Všetci liečení pacienti
V štúdii 1 899 sa pozoroval významný pokles úmrtnosti zo všetkých príčin v prospech posakonazolu
[POS 49/304 (16 %) oproti FLU/ITZ 67/298 (22 %); p = 0,048]. Na základe odhadov podľa Kaplana-
Meiera bola pravdepodobnosť prežívania do 100. dňa od randomizácie významne vyššia u pacientov liečených posakonazolom; toto zlepšenie prežívania sa preukázalo, keď sa do analýzy zahrnuli všetky príčiny smrti (p = 0,0354) ako aj úmrtia súvisiace s IFI (p = 0,0209).
V štúdii 316 bola celková úmrtnosť podobná (POS 25 %; FLU 28 %); podiel úmrtí súvisiacich s IFI
bol však významne nižší v skupine s POS (4/301) v porovnaní so skupinou s FLU (12/299;
p = 0,0413).
PediatrickápopuláciaPre pediatrických pacientov nie je možné odporučiť žiadnu dávku posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie. U pediatrických pacientov vo veku 2 až menej ako 18 rokov však bola stanovená bezpečnosť a účinnosť iných liekových foriem s obsahom posakonazolu (Noxafil gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu; Noxafil koncentrát na infúzny roztok). Pre ďalšie
informácie si pozrite ich súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC).
HodnotenieelektrokardiogramuViacnásobné, časovo zodpovedajúce EKG zozbierané počas 12-hodinového obdobia pred podaním posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie a v priebehu jeho podávania (400 mg dvakrát denne
s jedlom s vysokým obsahom tuku) sa získali od 173 zdravých dobrovoľníkov, mužov a žien, vo veku
od 18 do 85 rokov. Nepozorovali sa žiadne klinicky relevantné zmeny priemerného QTc (Fridericia)
intervalu oproti východiskovým meraniam.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
AbsorpciaPosakonazol sa absorbuje s mediánom tmax 3 hodiny (najedení pacienti). Farmakokinetika posakonazolu je po podaní jednorazovej a viacnásobnej dávky až do 800 mg lineárna, ak sa užíva súčasne s jedlom s vysokým obsahom tuku. Nepozorovali sa žiadne ďalšie zvýšenia expozície, keď sa pacientom a zdravým dobrovoľníkom podávali dávky vyššie ako 800 mg denne. V stave nalačno sa AUC zvýšilo menej než úmerne dávke vyššej ako 200 mg. Preukázalo sa, že u zdravých dobrovoľníkov v podmienkach nalačno zvýšilo rozdelenie celkovej dennej dávky (800 mg) do štyroch
200 mg dávok denne, v porovnaní so 400 mg dvakrát denne, expozíciu posakonazolu 2,6-násobne.
Vplyv
potravy
n
a
perorálnu
a
bsorpciu
u
z
drav
ý
c
h dobrovoľníkov
Absorpcia posakonazolu bola významne zvýšená, keď sa 400 mg posakonazolu (jedenkrát denne) podávalo počas konzumácie jedla s vysokým obsahom tuku (~ 50 gramov tuku) alebo bezprostredne po nej, v porovnaní s podávaním pred jedlom, pričom Cmax sa zvýšila približne o 330 % a AUC
o 360 %. AUC posakonazolu je: 4-násobne väčšia, keď sa podáva s jedlom s vysokým obsahom tuku
(~ 50 gramov tuku) a približne 2,6-násobne väčšia, keď sa podáva s jedlom bez tuku alebo
s výživovým doplnkom (14 gramov tuku) v porovnaní s podaním nalačno (pozri časti 4.2 a 4.5).
Distribúcia
Posakonazol sa pomaly absorbuje a pomaly eliminuje s veľkým zdanlivým distribučným objemom
(1 774 litrov) a vo vysokej miere sa viaže na bielkoviny (> 98 %), predovšetkým na sérový albumín.
Biotransformácia
Posakonazol nemá žiadne významné cirkulujúce metabolity a nie je pravdepodobné, že by inhibítory enzýmov CYP450 ovplyvňovali jeho koncentrácie. Z cirkulujúcich metabolitov väčšinu tvoria glukuronidové konjugáty posakonazolu s len malým pozorovaným množstvom oxidačných metabolitov (sprostredkovaných CYP450). Metabolity vylúčené močom a stolicou predstavujú približne 17 % podanej rádioaktívne značenej dávky.
Eliminácia
Posakonazol sa eliminuje pomaly s priemerným polčasom (t½) 35 hodín (rozsah 20 až 66 hodín). Po podaní 14C-posakonazolu sa rádioaktívne značená dávka zachytila predovšetkým v stolici (77 % rádioaktívne značenej dávky), pričom hlavnou zložkou bola materská látka (66 % rádioaktívne značenej dávky). Vylučovanie obličkami je menej významnou cestou eliminácie, pričom 14 % rádioaktívne značenej dávky sa vylúčilo do moču (< 0,2 % rádioaktívne značenej dávky je materská látka). Rovnovážny stav sa dosahuje po 7 až 10 dňoch podávania viacnásobných dávok.
Farmakokinetikavosobitnýchskupináchpacientov
Deti (< 18 rokov)
Po podaní 800 mg posakonazolu denne v rozdelených dávkach na liečbu invazívnych mykotických infekcií boli priemerné minimálne plazmatické koncentrácie u 12 pacientov vo veku 8 – 17 rokov (776 ng/ml) podobné koncentráciám u 194 pacientov vo veku 18 – 64 rokov (817 ng/ml). Podobne v štúdiách profylaxie bola priemerná koncentrácia (average concentration, Cav) posakonazolu
v rovnovážnom stave u desiatich dospievajúcich (vo veku 13 – 17 rokov) porovnateľná s Cav
dosiahnutou u dospelých (≥ 18 rokov). V štúdii so 136 neutropenickými pediatrickými pacientmi vo veku 11 mesiacov – 17 rokov liečenými posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie v dávkach až do 18 mg/kg/deň rozdelených do troch dávok denne, dosiahlo približne 50 % vopred špecifikovaný cieľ (Cav v rozmedzí 500 ng/ml – 2 500 ng/ml v 7. deň). Vo všeobecnosti mali expozície tendenciu byť vyššie u starších pacientov (7 až < 18 rokov) ako u mladších pacientov (2 až < 7 rokov).
Pohlavie
Farmakokinetika posakonazolu je porovnateľná u mužov a žien.
Staršie osoby
U starších osôb (24 osôb vo veku ³ 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími osobami (24 osôb vo veku
18 – 45 rokov) pozoroval nárast Cmax (26 %) a AUC (29 %). V štúdiách klinickej účinnosti bol však bezpečnostný profil posakonazolu podobný u mladých aj starších pacientov.
Rasa
V porovnaní s osobami bielej rasy bol u osôb čiernej rasy mierny pokles (16 %) AUC a Cmax posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie. Bezpečnostný profil posakonazolu u osôb čiernej a bielej rasy bol však podobný.
Hmotnosť
Populačný farmakokinetický model s koncentrátom na infúzny roztok a tabletami s obsahom posakonazolu naznačuje, že klírens posakonazolu súvisí s hmotnosťou. U pacientov s hmotnosťou
> 120 kg je Cav znížená o 25 % a u pacientov s hmotnosťou < 50 kg je Cav zvýšená o 19 %.
Pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 120 kg sa preto odporúča pozorne sledovať na výskyt
prielomových mykotických infekcií.
Porucha funkcie obličiek
Po podaní jednorazovej dávky posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie sa nepozoroval žiadny
vplyv miernej a stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek (n = 18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) na farmakokinetiku posakonazolu; preto nie je potrebná žiadna úprava dávky. U osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek (n = 6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m2) bola AUC posakonazolu veľmi variabilná [CV
> 96 % (variačný koeficient)] v porovnaní s inými renálnymi skupinami [CV < 40 %]. Keďže sa však posakonazol významne nevylučuje obličkami, neočakáva sa vplyv ťažkej poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku posakonazolu a neodporúča sa žiadna úprava dávky. Posakonazol sa neodstraňuje
hemodialýzou.
Porucha funkcie pečene
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 400 mg posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie pacientom s miernou (Childovo-Pughovo skóre A), stredne ťažkou (Childovo-Pughovo skóre B) alebo ťažkou (Childovo-Pughovo skóre C) poruchou funkcie pečene (skupiny po šiestich pacientoch) bola priemerná AUC 1,3- až 1,6-násobne väčšia v porovnaní s AUC u zodpovedajúcich kontrolných osôb
s normálnou funkciou pečene. Koncentrácie neviazaného liečiva sa nestanovili a nemožno vylúčiť, že
dochádza k väčšiemu nárastu expozície neviazanému posakonazolu než pozorovaný 60% nárast
celkovej AUC. Polčas eliminácie (t½) sa v príslušných skupinách predĺžil z približne 27 hodín až na ~
43 hodín. U pacientov s miernou až ťažkou poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava
dávky, potrebná je však opatrnosť z dôvodu možnej vyššej plazmatickej expozície.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Rovnako ako pri iných azolových antimykotikách, v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní posakonazolu sa pozorovali účinky súvisiace s inhibíciou syntézy steroidných hormónov. Tlmivé účinky na nadobličky sa pozorovali v štúdiách toxicity u potkanov a psov pri rovnakých alebo vyšších expozíciách, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí.
U psov, ktorým sa podávala po dobu ³ 3 mesiacov dávka vedúca k nižším systémovým expozíciám, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, sa objavila neuronálna fosfolipidóza. Tento nález sa nepozoroval u opíc, ktorým sa posakonazol podával jeden rok. V dvanásťmesačných štúdiách neurotoxicity u psov a opíc sa nepozorovali žiadne funkčné účinky na centrálny alebo periférny nervový systém pri systémových expozíciách vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach.
V 2-ročnej štúdii u potkanov sa pozorovala pľúcna fosfolipidóza vedúca k dilatácii a obštrukcii alveol.
Tieto nálezy nie sú nevyhnutne ukazovateľom možných funkčných zmien u ľudí.
Vo farmakologickej štúdii bezpečnosti po opakovanom podávaní u opíc pri systémových expozíciách
4,6-násobne vyšších, ako sú koncentrácie, ktoré sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, sa nepozorovali žiadne účinky na elektrokardiogram, vrátane QT a QTc intervalov. Vo farmakologickej
štúdii bezpečnosti po opakovanom podávaní u potkanov pri systémových expozíciách 1,4-násobne
vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach, echokardiografia neodhalila žiadny náznak srdcovej dekompenzácie. Zvýšený systolický a arteriálny krvný tlak (až do 29 mmHg) sa pozoroval u potkanov pri systémových expozíciách 1,4-násobne vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, a u opíc pri systémových expozíciách 4,6-násobne vyšších.
Vykonali sa reprodukčné štúdie a štúdie perinatálneho a postnatálneho vývinu u potkanov. Pri expozíciách nižších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, spôsobil posakonazol kostrové zmeny a malformácie, dystokiu, predĺženie gestácie a zníženie priemerného počtu potomkov
a postnatálnej životaschopnosti. U králikov bol posakonazol embryotoxický pri expozíciách vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach. Rovnako ako pri iných azolových antimykotikách, sa tieto účinky na reprodukciu považujú za spôsobené účinkom na steroidogenézu, ktorý súvisí s liečbou.
Posakonazol nebol v in vitro a in vivo štúdiách genotoxický. Štúdie karcinogenity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
polysorbát 80
simetikón
benzoát sodný (E211) dihydrát citrónanu sodného monohydrát kyseliny citrónovej glycerol
xantánová guma roztok glukózy
oxid titaničitý (E171)
umelá čerešňová aróma obsahujúca benzylalkohol a propylénglykol (E1520)
čistená voda
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
Neotvorený obal: 3 roky
Po prvom otvorení obalu: 4 týždne
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Neuchovávajte v mrazničke.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
105 ml perorálnej suspenzie vo fľaši (jantárové sklo typ IV) uzatvorenej plastovým detským bezpečnostným uzáverom (polypropylén) a s odmernou lyžičkou (polystyrén) s 2 ryskami: 2,5 ml a 5 ml.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/1/05/320/001
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/
PREDĹŽENIAREGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 25. októbra 2005
Dátum posledného predĺženia registrácie: 25. októbra 2010
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
<{MM/RRRR}>
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.1. NÁZOV LIEKU
Noxafil 100 mg gastrorezistentné tablety
2. KVALITATÍVNE A
KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá gastrorezistentná tableta obsahuje 100 mg posakonazolu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Gastrorezistentná tableta (tableta)
Žltá obalená tableta v tvare kapsuly s dĺžkou 17,5 mm s vyrazeným „100“ na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Noxafil gastrorezistentné tablety sú indikované na liečbu nasledujúcich mykotických infekcií u dospelých (pozri časti 4.2 a 5.1):
- invazívna aspergilóza.
Noxafil gastrorezistentné tablety sú indikované na liečbu nasledujúcich mykotických infekcií
u pediatrických pacientov vo veku od 2 rokov s hmotnosťou viac ako 40 kg a dospelých (pozri časti
4.2 a 5.1):
- invazívna aspergilóza u pacientov s ochorením refraktérnym na amfotericín B alebo itrakonazol alebo u pacientov, ktorí tieto lieky neznášajú;
- fuzarióza u pacientov s ochorením refraktérnym na amfotericín B alebo u pacientov, ktorí
neznášajú amfotericín B;
- chromoblastomykóza a mycetóm u pacientov s ochorením refraktérnym na itrakonazol alebo u pacientov, ktorí neznášajú itrakonazol;
- kokcidioidomykóza u pacientov s ochorením refraktérnym na amfotericín B, itrakonazol alebo flukonazol alebo u pacientov, ktorí tieto lieky neznášajú.
Refraktérnosť je definovaná ako progresia infekcie alebo neúspešné potlačenie infekcie po minimálne
7 dňoch podávania terapeutických dávok účinnej antimykotickej liečby.
Noxafil gastrorezistentné tablety sú tiež indikované na profylaxiu invazívnych mykotických infekcií
u nasledujúcich pediatrických pacientov vo veku od 2 rokov s hmotnosťou viac ako 40 kg a dospelých
(pozri časti 4.2 a 5.1):
- pacienti, ktorí dostávajú remisnú indukčnú chemoterapiu pri akútnej myeloblastovej leukémii
(AML) alebo myelodysplastických syndrómoch (MDS), u ktorých sa očakáva vývoj dlhotrvajúcej neutropénie a u ktorých je vysoké riziko vzniku invazívnych mykotických infekcií;
- príjemcovia transplantátu hematopoetických kmeňových buniek (hematopoietic stem cell
transplant, HSCT), ktorí podstupujú vysokodávkovú imunosupresívnu liečbu pre reakciu
transplantátu proti príjemcovi (graft versus host disease, GVHD), a u ktorých je vysoké riziko vzniku invazívnych mykotických infekcií.
Pre použitie pri orofaryngeálnej kandidóze, pozri súhrn charakteristických vlastností perorálnej suspenzie Noxafil.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu má začať lekár so skúsenosťami v liečbe mykotických infekcií alebo v podpornej liečbe
vysokorizikových pacientov, u ktorých je posakonazol indikovaný ako profylaxia.
Nezameniteľnosť medzi tabletami Noxafil a perorálnou suspenziou Noxafil
Vzhľadom na rozdiely medzi týmito dvoma liekovými formami vo frekvencii dávkovania, užívaní s jedlom a dosiahnutej plazmatickej koncentrácii liečiva sa tableta nemá zamieňať s perorálnou suspenziou. Riaďte sa preto špecifickými odporúčaniami na dávkovanie pre každú liekovú formu.
DávkovanieNoxafil je tiež dostupný vo forme perorálnej suspenzie s koncentráciou 40 mg/ml, 300 mg koncentrátu na infúzny roztok a 300 mg gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu. Noxafil tablety poskytujú vo všeobecnosti vyššie plazmatické expozície liečivu ako Noxafil perorálna suspenzia po jedle aj v stave nalačno. Tablety sú preto uprednostňovanou liekovou formou na
optimalizáciu plazmatických koncentrácií.
Odporúčaná dávka u pediatrických pacientov vo veku od 2 rokov s hmotnosťou viac ako 40 kg a u dospelých je uvedená v tabuľke 1.
Noxafil gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu je odporúčaný na perorálne použitie u pediatrických pacientov vo veku od 2 rokov s hmotnosťou 40 kg alebo menej. Pre ďalšie informácie týkajúce sa dávkovania si pozrite SPC gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu
suspenziu.
Tabuľka 1. Odporúčaná dávka u pediatrických pacientov vo veku od 2 rokov s hmotnosťou viac ako
40 kg a u dospelých podľa indikácie
Indikácia
| Dávka a trvanie liečby
(pozri časť 5.2)
|
Liečba invazívnej aspergilózy
(iba pre dospelých)
| Nárazová dávka 300 mg (tri 100 mg tablety alebo 300 mg koncentrát na infúzny roztok) dvakrát denne v prvý deň, následne
300 mg (tri 100 mg tablety alebo 300 mg koncentrát na infúzny roztok) jedenkrát denne.
Každá dávka tabliet sa môže užívať bez ohľadu na príjem jedla.
Odporúčané celkové trvanie liečby je 6 – 12 týždňov.
V prípade klinickej indikácie je vhodný prechod medzi intravenóznym a perorálnym podávaním.
|
Refraktérne invazívne mykotické infekcie (invasive fungal infections, IFI)/pacienti
s IFI s neznášanlivosťou liečby
prvej línie
| Nárazová dávka 300 mg (tri 100 mg tablety) dvakrát denne v prvý deň, následne 300 mg (tri 100 mg tablety) jedenkrát denne. Každá dávka sa môže užívať bez ohľadu na príjem jedla. Trvanie liečby má byť založené na závažnosti základného ochorenia, zotavovaní
sa z imunosupresie a klinickej odpovedi.
|
Profylaxia invazívnych mykotických infekcií
| Nárazová dávka 300 mg (tri 100 mg tablety) dvakrát denne v prvý deň, následne 300 mg (tri 100 mg tablety) jedenkrát denne. Každá dávka sa môže užívať bez ohľadu na príjem jedla. Trvanie liečby je založené na zotavovaní sa z neutropénie alebo imunosupresie.
U pacientov s akútnou myeloblastovou leukémiou alebo myelodysplastickými syndrómami sa má s profylaxiou Noxafilom
začať niekoľko dní pred očakávaným nástupom neutropénie
a pokračovať v nej ešte 7 dní po tom, ako počet neutrofilov stúpne nad 500 buniek na mm3.
|
O
sobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Pri poruche funkcie obličiek sa neočakáva ovplyvnenie farmakokinetiky posakonazolu a neodporúča sa žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Poruchafunkciepečene
Obmedzené údaje o vplyve poruchy funkcie pečene (vrátane triedy C klasifikácie chronického
ochorenia pečene podľa Childa-Pugha) na farmakokinetiku posakonazolu poukazujú na zvýšenú plazmatickú expozíciu v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene, ale nenaznačujú potrebu úpravy dávky (pozri časti 4.4 a 5.2). Z dôvodu možnej vyššej plazmatickej expozície sa odporúča opatrnosť.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť posakonazolu u detí mladších ako 2 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje.
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Noxafil gastrorezistentné tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Tablety sa majú prehltnúť vcelku a zapiť vodou a nemajú sa drviť, žuvať ani rozlamovať.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Súbežné podávanie s námeľovými alkaloidmi (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie so substrátmi CYP3A4 terfenadínom, astemizolom, cisapridom, pimozidom, halofantrínom alebo chinidínom, pretože to môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liekov, vedúcemu k predĺženiu QTc intervalu a zriedkavým prípadom torsades de pointes (pozri časti
4.4 a 4.5).
Súbežné podávanie s inhibítormi HMG-CoA reduktázy simvastatínom, lovastatínom a atorvastatínom
(pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie počas iniciačnej a dávkovo titračnej fázy liečby venetoklaxom u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou (CLL) (pozri časti 4.4 a 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Precitlivenosť
Neexistujú informácie týkajúce sa skríženej citlivosti medzi posakonazolom a inými azolovými antimykotikami. Pri predpisovaní posakonazolu pacientom s precitlivenosťou na iné azoly sa musí
postupovať opatrne.
Hepatálnatoxicita
Počas liečby posakonazolom sa hlásili hepatálne reakcie (napr. mierne až stredne závažné zvýšenia ALT, AST, alkalickej fosfatázy, celkového bilirubínu a/alebo klinická hepatitída). Zvýšené hodnoty výsledkov vyšetrení funkcie pečene boli všeobecne po ukončení liečby reverzibilné a v niektorých prípadoch sa tieto výsledky vyšetrení normalizovali aj bez prerušenia liečby. Zriedkavo sa hlásili závažnejšie hepatálne reakcie s fatálnymi následkami.
Posakonazol sa má používať opatrne u pacientov s poruchou funkcie pečene z dôvodu obmedzených klinických skúseností a možnosti, že plazmatické hladiny posakonazolu môžu byť u týchto pacientov
vyššie (pozri časti 4.2 a 5.2).
Sledovanie funkciepečene
Na začiatku liečby a počas liečby posakonazolom sa majú vyhodnocovať výsledky vyšetrenia funkcie pečene. Pacienti, u ktorých sa počas liečby posakonazolom objavia abnormálne hodnoty výsledkov vyšetrení funkcie pečene, musia byť pravidelne sledovaní kvôli vzniku závažnejšieho poškodenia pečene. Starostlivosť o pacienta musí zahŕňať laboratórne vyšetrenie funkcie pečene (zvlášť vyšetrenia funkcie pečene a bilirubín). Ak klinické prejavy a príznaky zodpovedajú vznikajúcemu ochoreniu pečene, má sa zvážiť ukončenie liečby posakonazolom.
Predĺženie QTcintervalu
Liečba niektorými azolmi sa spája s predĺžením QTc intervalu. Posakonazol sa nesmie podávať
s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4 a je o nich známe, že predlžujú QTc interval (pozri časti 4.3
a 4.5). Posakonazol sa má podávať opatrne pacientom s proarytmickými stavmi, ako sú:
· vrodené alebo získané predĺženie QTc intervalu;
· kardiomyopatia, zvlášť v spojení so zlyhávaním srdca;
· sínusová bradykardia;
· existujúce symptomatické arytmie;
· súbežné užívanie s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval (iné, ako sú uvedené v časti 4.3).
Poruchy elektrolytov, zvlášť tie, ktoré sa týkajú hladín draslíka, horčíka alebo vápnika, sa majú
sledovať a podľa potreby upraviť pred a počas liečby posakonazolom.
Liekové interakcie
Posakonazol je inhibítorom CYP3A4 a počas liečby inými liekmi, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4, sa má používať len za osobitných okolností (pozri časť 4.5).
Midazolamainébenzodiazepíny
Vzhľadom na riziko predĺženého sedatívneho účinku a možnej respiračnej depresie sa má súbežné podávanie posakonazolu s akýmikoľvek benzodiazepínmi, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 (napr. midazolam, triazolam, alprazolam), zvážiť len v prípade, keď je to jednoznačne nutné. Má sa zvážiť úprava dávky benzodiazepínov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4 (pozri časť
4.5).
Toxicitavinkristínu
Súbežné podávanie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, s vinkristínom sa spája
s neurotoxicitou a ďalšími závažnými nežiaducimi reakciami, vrátane záchvatov kŕčov, periférnej
neuropatie, syndrómu neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu a paralytického ilea. Použitie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, vyhraďte pre pacientov dostávajúcich alkaloid z rodu
Vinca, vrátane vinkristínu, u ktorých nie je žiadna alternatívna možnosť antimykotickej liečby (pozri
časť 4.5).
Toxicitavenetoklaxu
Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A, vrátane posakonazolu, so substrátom CYP3A4 venetoklaxom môže zvýšiť toxicitu venetoklaxu, vrátane rizika syndrómu z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS) a neutropénie (pozri časti 4.3 a 4.5). Podrobné usmernenia si pozrite v súhrne
charakteristických vlastností (SPC) venetoklaxu.
Rifamycínovéantibiotiká(rifampicín,rifabutín),niektoré antikonvulzíva(fenytoín,karbamazepín,fenobarbital,primidón)aefavirenz
V kombinácii s nimi sa môžu koncentrácie posakonazolu významne znížiť; preto je potrebné vyhnúť
sa ich súbežnému použitiu s posakonazolom, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko (pozri časť
4.5).
Plazmatickáexpozícia
Plazmatické koncentrácie posakonazolu po podaní posakonazolu vo forme tabliet sú vo všeobecnosti vyššie ako koncentrácie dosiahnuté pri perorálnej suspenzii posakonazolu. U niektorých pacientov sa môžu plazmatické koncentrácie posakonazolu po podaní posakonazolu vo forme tabliet v priebehu času zvýšiť (pozri časť 5.2).
D
y
s
f
u
n
k
c
ia
gastrointestinálneho traktu
U pacientov so závažnou gastrointestinálnou dysfunkciou (ako je silná hnačka) sú obmedzené farmakokinetické údaje. Pacientov, ktorí majú silnú hnačku alebo vracanie, je potrebné starostlivo sledovať kvôli vzniku prielomových mykotických infekcií.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Vplyvinýchliekovnaposakonazol
Posakonazol je metabolizovaný prostredníctvom UDP glukuronidácie (enzýmy fázy 2) a in vitro je substrátom pre eflux sprostredkovaný p-glykoproteínom (P-gp). Inhibítory (napr. verapamil,
cyklosporín, chinidín, klaritromycín, erytromycín atď.) týchto klírensových ciest môžu preto zvyšovať
koncentrácie posakonazolu v plazme a induktory (napr. rifampicín, rifabutín, niektoré antikonvulzíva
atď.) týchto ciest ich môžu znižovať.
Rifabutín
Rifabutín (300 mg jedenkrát denne) znížil Cmax (maximálna plazmatická koncentrácia) posakonazolu na 57 % a AUC (plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie podľa času) na 51 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a rifabutínu a podobných induktorov (napr. rifampicín), pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko. Pozri aj nižšie uvedené informácie o účinku posakonazolu
na plazmatické hladiny rifabutínu.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg jedenkrát denne) znížil Cmax posakonazolu o 45 % a AUC o 50 %. Je potrebné
vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a efavirenzu, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko.
Fosamprenavir
Kombinovanie fosamprenaviru s posakonazolom môže viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií posakonazolu. Ak je súbežné podávanie nevyhnutné, odporúča sa starostlivé sledovanie kvôli vzniku prielomových mykotických infekcií. Podávanie opakovaných dávok fosamprenaviru (700 mg dvakrát
denne počas 10 dní) znížilo Cmax posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (prvý deň 200 mg jedenkrát denne, druhý deň 200 mg dvakrát denne, potom 400 mg dvakrát denne počas 8 dní) o 21 %
a AUC o 23 %. Nie je známy účinok posakonazolu na hladiny fosamprenaviru, keď sa fosamprenavir
podáva s ritonavirom.
Fenytoín
Fenytoín (200 mg jedenkrát denne) znížil Cmax posakonazolu o 41 % a AUC o 50 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a fenytoínu a podobných induktorov (napr. karbamazepín, fenobarbital, primidón), pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko.
Antagonisty H2-receptorov a inhibítory protónovej pumpy
Pri súbežnom užívaní posakonazolu vo forme tabliet s antacidami, antagonistami H2-receptorov
a inhibítormi protónovej pumpy sa nepozorovali žiadne klinicky významné účinky. Pri súbežnom užívaní posakonazolu vo forme tabliet s antacidami, antagonistami H2-receptorov a inhibítormi protónovej pumpy sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.
Vplyvposakonazolunainélieky
Posakonazol je silným inhibítorom CYP3A4. Súbežné podávanie posakonazolu so substrátmi CYP3A4 môže viesť k výraznému zvýšeniu expozícií substrátom CYP3A4, ako to ďalej dokazujú účinky na takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Počas súbežného podávania posakonazolu a intravenózne podávaných substrátov CYP3A4 sa odporúča postupovať opatrne a dávku substrátu CYP3A4 bude možno treba znížiť. Ak sa posakonazol používa súbežne so substrátmi CYP3A4
podávanými perorálne, ktorých zvýšené plazmatické koncentrácie môžu byť spojené s neprijateľnými
nežiaducimi reakciami, je potrebné starostlivo sledovať plazmatické koncentrácie substrátu CYP3A4
a/alebo nežiaduce reakcie a podľa potreby upraviť dávku. Niektoré interakčné štúdie sa uskutočnili
u zdravých dobrovoľníkov, u ktorých sa pozorovala vyššia expozícia posakonazolu v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podávala rovnaká dávka. Účinok posakonazolu na substráty CYP3A4 by
u pacientov mohol byť trochu nižší, ako účinok pozorovaný u zdravých dobrovoľníkov, pričom sa očakáva, že medzi jednotlivými pacientmi sa bude líšiť v dôsledku variabilnej expozície posakonazolu
u pacientov. Účinok súbežného podávania posakonazolu na plazmatické hladiny substrátov CYP3A4
sa tiež môže líšiť u jednotlivého pacienta.
Terfenadín, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrín a chinidín (substráty CYP3A4)
Súbežné podávanie posakonazolu a terfenadínu, astemizolu, cisapridu, pimozidu, halofantrínu alebo chinidínu je kontraindikované. Súbežné podávanie môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liekov, vedúcemu k predĺženiu QTc intervalu a k zriedkavým prípadom torsades de pointes (pozri časť 4.3).
Námeľovéalkaloidy
Posakonazol môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu námeľových alkaloidov (ergotamín
a dihydroergotamín), čo môže viesť k ergotizmu. Súbežné podávanie posakonazolu a námeľových alkaloidov je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Inhibítory HMG-CoA reduktázy metabolizované prostredníctvom CYP3A4 (napr. simvastatín, lovastatín a atorvastatín)
Posakonazol môže podstatne zvýšiť plazmatické hladiny inhibítorov HMG-CoA reduktázy, ktoré sú
metabolizované prostredníctvom CYP3A4. Počas liečby posakonazolom sa musí liečba týmito inhibítormi HMG-CoA reduktázy ukončiť, pretože zvýšené hladiny sa spájali s rabdomyolýzou (pozri časť 4.3).
Alkaloidy z rodu Vinca
Väčšina alkaloidov z rodu Vinca (napr. vinkristín a vinblastín) sú substrátmi CYP3A4. Súbežné podávanie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, s vinkristínom sa spája so závažnými nežiaducimi reakciami (pozri časť 4.4). Posakonazol môže zvýšiť plazmatické koncentrácie alkaloidov z rodu Vinca, čo môže viesť k neurotoxicite a ďalším závažným nežiaducim reakciám. Použitie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, preto vyhraďte pre pacientov dostávajúcich alkaloid
z rodu Vinca, vrátane vinkristínu, u ktorých nie je žiadna alternatívna možnosť antimykotickej liečby.
Rifabutín
Posakonazol zvýšil Cmax rifabutínu o 31 % a AUC o 72 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a rifabutínu, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko (pozri aj vyššie uvedené informácie o účinku rifabutínu na plazmatické hladiny posakonazolu). Ak sa tieto lieky podávajú súbežne, odporúča sa starostlivé sledovanie kompletného krvného obrazu a nežiaducich reakcií súvisiacich so zvýšenými hladinami rifabutínu (napr. uveitída).
Sirolimus
Podávanie opakovaných dávok posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (400 mg dvakrát denne počas 16 dní) zdravým osobám zvýšilo Cmax sirolimu (jednorazová dávka 2 mg) priemerne 6,7- násobne a AUC 8,9-násobne (rozsah 3,1 až 17,5-násobok). Účinok posakonazolu na sirolimus
u pacientov nie je známy, ale očakáva sa, že bude variabilný v dôsledku variabilnej expozície
posakonazolu u pacientov. Súbežné podávanie posakonazolu so sirolimom sa neodporúča a treba sa mu vyhnúť vždy, keď je to možné. Ak sa súbežné podávanie považuje za nevyhnutné, potom sa odporúča dávku sirolimu na začiatku liečby posakonazolom značne znížiť a veľmi často sledovať minimálne koncentrácie sirolimu v plnej krvi. Koncentrácie sirolimu sa majú merať na začiatku, počas súbežného podávania a po ukončení liečby posakonazolom, pričom treba primerane upraviť dávky sirolimu. Je potrebné si uvedomiť, že počas súbežného podávania s posakonazolom sa mení vzťah medzi minimálnou koncentráciou a AUC sirolimu. V dôsledku toho môžu minimálne koncentrácie sirolimu, ktoré spadajú do zvyčajného terapeutického rozmedzia, vyústiť do subterapeutických hladín. Preto je potrebné docieliť, aby sa minimálne koncentrácie sirolimu nachádzali v hornej časti
zvyčajného terapeutického rozmedzia a má sa venovať zvýšená pozornosť klinickým prejavom a príznakom, laboratórnym hodnotám a biopsiám tkanív.
Cyklosporín
U pacientov po transplantácii srdca na stabilnej dávke cyklosporínu, 200 mg posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie jedenkrát denne zvýšilo koncentrácie cyklosporínu, čo vyžadovalo zníženie dávky. V štúdiách klinickej účinnosti sa hlásili prípady zvýšenia hladín cyklosporínu vedúce
k závažným nežiaducim reakciám, vrátane nefrotoxicity a jedného fatálneho prípadu
leukoencefalopatie. Keď sa s liečbou posakonazolom začína u pacientov, ktorí už dostávajú cyklosporín, dávka cyklosporínu sa má znížiť (napr. na asi tri štvrtiny súčasnej dávky). Následne je potrebné starostlivo sledovať hladiny cyklosporínu v krvi, a to počas súbežného podávania a po ukončení liečby posakonazolom, a dávku cyklosporínu upraviť podľa potreby.
Takrolimus
Posakonazol zvýšil Cmax takrolimu (jednorazová dávka 0,05 mg/kg telesnej hmotnosti) o 121 %
a AUC o 358 %. V štúdiách klinickej účinnosti sa hlásili klinicky významné interakcie, ktoré viedli k hospitalizácii a/alebo ukončeniu liečby posakonazolom. Keď sa s liečbou posakonazolom začína u pacientov, ktorí už dostávajú takrolimus, dávka takrolimu sa má znížiť (napr. na asi jednu tretinu súčasnej dávky). Následne je potrebné starostlivo sledovať hladiny takrolimu v krvi, a to počas
súbežného podávania a po ukončení liečby posakonazolom, a dávku takrolimu upraviť podľa potreby.
Inhibítory HIV proteázy
Keďže inhibítory HIV proteázy sú substrátmi CYP3A4, predpokladá sa, že posakonazol bude zvyšovať plazmatické hladiny týchto antiretrovírusových liečiv. V dôsledku súbežného podávania posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (400 mg dvakrát denne) s atazanavirom (300 mg jedenkrát denne) počas 7 dní sa Cmax atazanaviru u zdravých osôb zvýšila priemerne 2,6-násobne
a AUC 3,7-násobne (rozsah 1,2 až 26-násobok). V dôsledku súbežného podávania posakonazolu vo
forme perorálnej suspenzie (400 mg dvakrát denne) s atazanavirom a ritonavirom (300/100 mg
jedenkrát denne) počas 7 dní sa Cmax atazanaviru u zdravých osôb zvýšila priemerne 1,5-násobne
a AUC 2,5-násobne (rozsah 0,9 až 4,1-násobok). Pridanie posakonazolu k liečbe atazanavirom alebo atazanavirom plus ritonavirom sa spájalo so zvýšením plazmatických hladín bilirubínu. Počas súbežného podávania s posakonazolom sa odporúča často sledovať nežiaduce reakcie a toxicitu spojenú s antiretrovírusovými liečivami, ktoré sú substrátmi CYP3A4.
Midazolam a iné benzodiazepíny metabolizované prostredníctvom CYP3A4
V štúdii u zdravých dobrovoľníkov zvýšil posakonazol vo forme perorálnej suspenzie (200 mg jedenkrát denne počas 10 dní) expozíciu (AUC) intravenózneho midazolamu (0,05 mg/kg) o 83 %. V ďalšej štúdii u zdravých dobrovoľníkov zvýšilo podávanie opakovanej dávky posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (200 mg dvakrát denne počas 7 dní) Cmax intravenózneho midazolamu
(jednorazová dávka 0,4 mg) priemerne 1,3-násobne a AUC 4,6-násobne (rozsah 1,7 až 6,4-násobok). Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie v dávke 400 mg dvakrát denne počas 7 dní zvýšil Cmax intravenózneho midazolamu 1,6-násobne a AUC 6,2-násobne (rozsah 1,6 až 7,6-násobok). Obe dávky posakonazolu zvýšili Cmax perorálneho midazolamu (jednorazová perorálna dávka 2 mg) 2,2-násobne
a AUC 4,5-násobne. Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie (200 mg alebo 400 mg) počas súbežného podávania okrem toho predĺžil priemerný terminálny polčas midazolamu z približne 3 – 4 hodín na 8 – 10 hodín.
Vzhľadom na riziko predĺženého sedatívneho účinku sa odporúča zvážiť úpravu dávky, keď sa
posakonazol podáva súbežne s akýmkoľvek benzodiazepínom, ktorý sa metabolizuje prostredníctvom
CYP3A4 (napr. midazolam, triazolam, alprazolam) (pozri časť 4.4).
Blokátory kalciového kanála metabolizované prostredníctvom CYP3A4 (napr. diltiazem, verapamil, nifedipín, nizoldipín)
Počas súbežného podávania s posakonazolom sa odporúča časté sledovanie nežiaducich reakcií
a toxicity súvisiacich s blokátormi kalciového kanála. Môže byť potrebná úprava dávky blokátorov kalciového kanála.
Digoxín
Podávanie iných azolov sa spájalo so zvýšením hladín digoxínu. Posakonazol preto môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu digoxínu, a je potrebné sledovať hladiny digoxínu, keď sa začína alebo ukončuje liečba posakonazolom.
Deriváty sulfonylmočoviny
Pri súbežnom podaní glipizidu s posakonazolom sa u niektorých zdravých dobrovoľníkov znížili
koncentrácie glukózy. U diabetických pacientov sa odporúča sledovať koncentrácie glukózy.
Kyselina all-trans retinová (ATRA) alebo tretinoín
Vzhľadom na to, že ATRA je metabolizovaná hepatálnymi enzýmami CYP450, predovšetkým CYP3A4, súbežné podávanie s posakonazolom, ktorý je silným inhibítorom CYP3A4, môže viesť k zvýšenej expozícii tretinoínu a spôsobiť zvýšenú toxicitu (najmä hyperkalciémiu). Počas liečby posakonazolom a počas dní nasledujúcich po liečbe je potrebné sledovať hladiny vápnika v sére
a v prípade potreby sa majú zvážiť vhodné úpravy dávky tretinoínu.
Venetoklax
V porovnaní s podávaním 400 mg samotného venetoklaxu, súbežné podávanie 300 mg posakonazolu, silného inhibítora CYP3A, s venetoklaxom 50 mg a 100 mg počas 7 dní u 12 pacientov zvýšilo Cmax venetoklaxu 1,6-násobne a 1,9-násobne a AUC venetoklaxu 1,9-násobne a 2,4-násobne, v uvedenom
poradí (pozri časti 4.3 a 4.4).
Pozri SPC venetoklaxu.
Pediatrickápopulácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Neexistujú dostatočné informácie o použití posakonazolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Možné riziko u ľudí nie je známe.
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu. Posakonazol sa nesmie
užívať počas gravidity, pokiaľ prínos pre matku jednoznačne nepreváži možné riziko pre plod.
Dojčenie
Posakonazol sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov (pozri časť 5.3). Vylučovanie posakonazolu do materského mlieka u ľudí sa neskúmalo. Dojčenie sa musí na začiatku liečby posakonazolom
zastaviť.
Fertilita
Posakonazol nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov potkanov pri dávkach až do 180 mg/kg (3,4- násobok dávkovania 300 mg tablety na základe plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave
u pacientov) ani samíc potkanov pri dávke až do 45 mg/kg (2,6-násobok dávkovania 300 mg tablety na základe plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave u pacientov). K dispozícii nie je žiadna
klinická skúsenosť, ktorá by stanovila vplyv posakonazolu na fertilitu ľudí.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovaťstroje
Keďže sa pri používaní posakonazolu hlásili niektoré nežiaduce reakcie (napr. závrat, somnolencia
atď.), ktoré môžu potenciálne ovplyvniť vedenie vozidiel/obsluhu strojov, je potrebná opatrnosť.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Údaje o bezpečnosti sa získali najmä v štúdiách s perorálnou suspenziou.
Bezpečnosť posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie sa hodnotila u > 2 400 pacientov a zdravých dobrovoľníkov zaradených do klinických štúdií a zo skúseností po uvedení lieku na trh. Najčastejšie hlásené závažné nežiaduce reakcie súvisiace s liekom zahŕňali nauzeu, vracanie, hnačku, horúčku
a zvýšený bilirubín.
Posakonazol voformetablietBezpečnosť posakonazolu vo forme tabliet sa hodnotila u 104 zdravých dobrovoľníkov a 230
pacientov zaradených do klinickej štúdie antimykotickej profylaxie.
Bezpečnosť posakonazolu vo forme koncentrátu na infúzny roztok a tabliet sa hodnotila u 288 pacientov zaradených do klinickej štúdie aspergilózy, z ktorých 161 pacientov dostávalo koncentrát na infúzny roztok a 127 pacientov dostávalo tabletovú liekovú formu.
Lieková forma tablety sa skúmala iba u pacientov s AML a MDS a u tých pacientov po HSCT, ktorí mali alebo boli vysoko rizikoví z hľadiska GVHD. Maximálne trvanie expozície liekovej forme tablety bolo kratšie ako pri perorálnej suspenzii. Plazmatická expozícia, ktorá sa navodila liekovou formou tablety, bola vyššia ako plazmatická expozícia pozorovaná pri perorálnej suspenzii.
Bezpečnosť posakonazolu vo forme tabliet sa hodnotila u 230 pacientov zaradených v pivotnej klinickej štúdii. Pacienti sa zaradili do nekomparatívnej štúdie farmakokinetiky a bezpečnosti posakonazolu vo forme tabliet pri ich podávaní ako antimykotickej profylaxie. Pacienti mali oslabený imunitný systém so základnými ochoreniami zahŕňajúcimi hematologické malignity, neutropéniu po
chemoterapii, GVHD a stav po HSCT. Liečba posakonazolom sa podávala počas mediánu trvania 28
dní. Dvadsať pacientov dostávalo 200 mg dennú dávku a 210 pacientov dostávalo 300 mg dennú dávku (po dávkovaní dvakrát denne v 1. deň v každej skupine).
Bezpečnosť posakonazolu vo forme tabliet a koncentrátu na infúzny roztok sa hodnotila tiež
v kontrolovanej štúdii liečby invazívnej aspergilózy. Maximálne trvanie liečby invazívnej aspergilózy
bolo podobné trvaniu skúmanému pri záchrannej liečbe perorálnou suspenziou a bolo dlhšie ako
trvanie liečby tabletami alebo koncentrátom na infúzny roztok v rámci profylaxie.
Tabuľkový zoznamnežiaducichreakciíV rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené pod nadpisom frekvencie
s použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme
(z dostupných údajov).
Ta
buľka2. Nežiaduce reakcie rozdelené podľa orgánových systémov a frekvencie hlásené v klinických štúdiách a/alebo počas používania po uvedení lieku na trh*
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
|
neutropénia
trombocytopénia, leukopénia, anémia, eozinofília, lymfadenopatia, infarkt sleziny
hemolyticko-uremický syndróm, trombotická trombocytopenická purpura, pancytopénia, koagulopatia,
hemorágia
|
Poruchy imunitného systému
Menej časté:
Zriedkavé:
|
alergická reakcia reakcia z precitlivenosti
|
Poruchy endokrinného systému
Zriedkavé:
|
insuficiencia nadobličiek, pokles gonadotropínu v krvi, pseudoaldosteronizmus
|
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté:
Menej časté:
|
nerovnováha elektrolytov, anorexia, znížená chuť do jedla,
hypokaliémia, hypomagneziémia hyperglykémia, hypoglykémia
|
Psychické poruchy Menej časté: Zriedkavé:
|
abnormálne sny, stav zmätenosti, porucha spánku psychotická porucha, depresia
|
Poruchy nervového systému
Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
|
parestézia, závrat, somnolencia, bolesť hlavy, dysgeúzia konvulzie, neuropatia, hypestézia, tremor, afázia, insomnia cerebrovaskulárna príhoda, encefalopatia, periférna neuropatia, synkopa
|
Poruchy oka Menej časté: Zriedkavé:
|
rozmazané videnie, fotofóbia, znížená zraková ostrosť
dvojité videnie, skotóm
|
Poruchy ucha a labyrintu
Zriedkavé:
|
porucha sluchu
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté:
Zriedkavé:
|
syndróm dlhého QT intervalu§, abnormálny elektrokardiogram§, palpitácie, bradykardia, supraventrikulárne extrasystoly, tachykardia
torsade de pointes, náhla smrť, komorová tachykardia,
kardiorespiračné zastavenie, zlyhávanie srdca, infarkt myokardu
|
Poruchy ciev
Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
|
hypertenzia
hypotenzia, vaskulitída
pľúcna embólia, trombóza hĺbkových žíl
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté:
Zriedkavé:
|
kašeľ, epistaxa, štikútanie, nazálna kongescia, pleuritická bolesť, tachypnoe
pľúcna hypertenzia, intersticiálna pneumónia, pneumonitída
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:
Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
|
nauzea
vracanie, bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, sucho v ústach, flatulencia, zápcha, anorektálny diskomfort
pankreatitída, abdominálna distenzia, enteritída, diskomfort v epigastriu, eruktácia, gastroezofágová refluxová choroba, opuch úst
gastrointestinálne krvácanie, ileus
|
P
o
r
uc
h
y pečene a žlčových ciest
Časté:
Menej časté: Zriedkavé:
|
zvýšené hodnoty výsledkov vyšetrení funkcie pečene (zvýšená ALT, zvýšená AST, zvýšený bilirubín, zvýšená alkalická fosfatáza, zvýšená GGT)
hepatocelulárne poškodenie, hepatitída, žltačka,
hepatomegália, cholestáza, hepatálna toxicita, abnormálna funkcia pečene
zlyhávanie pečene, cholestatická hepatitída,
hepatosplenomegália, citlivosť pečene, asterixis
|
Poruchykože a podkožného tkaniva
Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
|
vyrážka, pruritus
ulcerácia v ústach, alopécia, dermatitída, erytém, petéchie
Stevensov-Johnsonov syndróm, vezikulárna vyrážka
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté:
|
bolesť chrbta, bolesť krku, muskuloskeletálna bolesť, bolesť
v končatine
|
Poruchy obličieka močových ciest
Menej časté:
Zriedkavé:
|
akútne zlyhanie obličiek, zlyhanie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu v krvi
renálna tubulárna acidóza, intersticiálna nefritída
|
P
o
r
uc
h
y reprodukčného systému
a prsníkov Menej časté: Zriedkavé:
|
porucha menštruácie bolesť prsníka
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
|
pyrexia (horúčka), asténia, únava
edém, bolesť, triaška, nevoľnosť, diskomfort v hrudníku,
neznášanlivosť liečiva, pocit nervozity, zápal sliznice edém jazyka, edém tváre
|
Laboratórne a funkčnévyšetrenia
Menej časté:
|
zmeny hladín lieku, zníženie hladiny fosforu v krvi, abnormálna röntgenová snímka hrudníka
|
* Na základe nežiaducich reakcií pozorovaných pri perorálnej suspenzii, gastrorezistentných tabletách, koncentráte na
infúzny roztok a gastrorezistentnom prášku a vehikule na perorálnu suspenziu.
§ Pozri časť 4.4.
Popisvybraných nežiaducich reakciíPoruchy pečene a žlčových ciest
Počas sledovania po uvedení posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie na trh sa hlásilo závažné
poškodenie pečene s fatálnym následkom (pozri časť 4.4).
Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.4.9 Predávkovanie
Neexistujú žiadne skúsenosti s predávkovaním posakonazolom vo forme tabliet.
V klinických štúdiách sa u pacientov, ktorí dostávali posakonazol vo forme perorálnej suspenzie v dávkach až do 1 600 mg/deň, nevyskytli žiadne iné nežiaduce reakcie ako tie, ktoré sa hlásili
u pacientov dostávajúcich nižšie dávky. Náhodné predávkovanie sa zaznamenalo u jedného pacienta,
ktorý užíval 1 200 mg posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie dvakrát denne počas 3 dní.
Skúšajúci nepozoroval žiadne nežiaduce reakcie.
Posakonazol sa neodstraňuje hemodialýzou. V prípade predávkovania posakonazolom nie je k dispozícii žiadna špeciálna liečba. Môže sa zvážiť podporná starostlivosť.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty, ATC kód: J02AC04.
Mechanizmus účinkuPosakonazol inhibuje enzým lanosterol 14α-demetylázu (CYP51), ktorý katalyzuje podstatný krok biosyntézy ergosterolu.
M
ikrobiológia
Preukázalo sa, že posakonazol je in vitro účinný proti nasledujúcim mikroorganizmom: druhy Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), druhy Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis,
C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi a druhy Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje
naznačujú, že posakonazol je účinný proti druhom Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; klinické údaje
v súčasnosti sú však príliš obmedzené na to, aby sa dala posúdiť účinnosť posakonazolu proti týmto
vyvolávajúcim druhom.
K dispozícii sú nasledujúce in vitro údaje, ich klinický význam však nie je známy. V sledovacej štúdii s > 3 000 klinickými izolátmi plesní z rokov 2010 – 2018 vykazovalo 90 % non-aspergilových húb nasledujúcu minimálnu inhibičnú koncentráciu (MIC) in vitro: 2 mg/l pre druhy Mucorales (n = 81);
2 mg/l pre Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65); 0,5 mg/l pre Exophiala dermatiditis
(n = 15) a 1 mg/l pre Purpureocillium lilacinum (n = 21).
Rezistencia
Identifikovali sa klinické izoláty so zníženou citlivosťou na posakonazol. Základný mechanizmus rezistencie je získanie substitúcií v cieľovom proteíne, CYP51.
Epidemiologické kritické (Epidemiological Cut-off,ECOFF) hodnotypredruhy Aspergillus ECOFF hodnoty pre posakonazol, ktoré odlišujú populáciu divokého typu od izolátov so získanou rezistenciou, sa určili metódami EUCAST.
EUCAST ECOFF hodnoty:
· Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
· Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
· Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
· Aspergillus niger: 0,5 mg/l
· Aspergillus terreus: 0,25 mg/l
V súčasnosti sú údaje na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre druhy Aspergillus nedostatočné. Hodnoty ECOFF nie sú totožné s klinickými hraničnými hodnotami.
Hraničné hodnoty
Hraničné hodnoty MIC pre posakonazol podľa EUCAST [citlivý (C); rezistentný (R)]:
· Candida albicans: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
· Candida tropicalis: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
· Candida parapsilosis: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
· Candida dubliniensis: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
V súčasnosti sú údaje na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre iné druhy Candida
nedostatočné.
Kombináciasinýmiantimykotickýmiliečivami
Používanie kombinovanej antimykotickej liečby by nemalo znížiť účinnosť posakonazolu ani inej
liečby; v súčasnosti však neexistujú žiadne klinické dôkazy, že kombinovaná liečba poskytuje zvýšený prínos.
Klinická skúsenosť
Súhrn štúdieposakonazoluvoformekoncentrátunainfúznyroztokatablietv liečbeinvazívnej
aspergilózy
Bezpečnosť a účinnosť posakonazolu v liečbe pacientov s invazívnou aspergilózou sa hodnotili v dvojito zaslepenej kontrolovanej štúdii (štúdia-69) u 575 pacientov s preukázanými, pravdepodobnými alebo možnými invazívnymi mykotickými infekciami podľa kritérií EORTC/MSG.
Pacienti boli liečení posakonazolom (n = 288) vo forme koncentrátu na infúzny roztok alebo tabliet podávaným v dávke 300 mg denne (dvakrát denne v 1. deň). Pacienti v skupine s komparátorom boli liečení vorikonazolom (n = 287) podávaným i.v. v dávke 6 mg/kg dvakrát denne v 1. deň a následne
4 mg/kg dvakrát denne alebo perorálne v dávke 300 mg dvakrát denne v 1. deň a následne 200 mg dvakrát denne. Medián trvania liečby bol 67 dní (posakonazol) a 64 dní (vorikonazol).
V populácii podľa liečebného zámeru (intent-to-treat, ITT) (všetky osoby, ktoré dostali aspoň jednu dávku skúšaného lieku) dostávalo 288 pacientov posakonazol a 287 pacientov dostávalo vorikonazol. Populácia predstavujúca úplnú analyzovanú skupinu (full analysis set, FAS) je podskupina všetkých osôb v rámci ITT populácie, ktorá mala podľa nezávislého posúdenia preukázanú alebo
pravdepodobnú invazívnu aspergilózu: 163 osôb v skupine s posakonazolom a 171 osôb v skupine s vorikonazolom. Úmrtnosť zo všetkých príčin a celková klinická odpoveď v týchto dvoch populáciách sú uvedené v tabuľke 3 a 4, v uvedenom poradí.
Tab
uľka3. Štúdia 1 liečby invazívnej aspergilózy posakonazolom: úmrtnosť zo všetkých príčin v 42. deň a 84. deň v ITT a FAS populáciách
| Posakonazol
| Vorikonazol
|
|
Populácia
| N
| n (%)
| N
| n (%)
| Rozdiel* (95% IS)
|
Úmrtnosť v ITT
populácii v 42. deň
|
288
|
44 (15,3)
|
287
|
59 (20,6)
|
-5,3 % (-11,6; 1,0)
|
Úmrtnosť v ITT
populácii v 84. deň
|
288
|
81 (28,1)
|
287
|
88 (30,7)
|
-2,5 % (-9,9; 4,9)
|
Úmrtnosť vo FAS
populácii v 42. deň
|
163
|
31 (19,0)
|
171
|
32 (18,7)
|
0,3 % (-8,2; 8,8)
|
Úmrtnosť vo FAS
populácii v 84. deň
|
163
|
56 (34,4)
|
171
|
53 (31,0)
|
3,1 % (-6,9; 13,1)
|
* Upravený liečebný rozdiel na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena stratifikovanej podľa randomizačného faktora (riziko
úmrtnosti/nepriaznivého výsledku) s použitím Cochranovej-Mantelovej-Haenszelovej schémy štatistického váženia.
|
Tab
uľka4. Štúdia 1 liečby invazívnej aspergilózy posakonazolom: celková klinická odpoveď v 6.
týždni a 12. týždni vo FAS populácii
| Posakonazol
| Vorikonazol
|
|
Populácia
| N
| Úspech (%)
| N
| Úspech (%)
| Rozdiel* (95% IS)
|
Celková klinická odpoveď vo
FAS populácii v 6. týždni
|
163
|
73 (44,8)
|
171
|
78 (45,6)
|
-0,6 % (-11,2; 10,1)
|
Celková klinická odpoveď vo
FAS populácii v 12. týždni
|
163
|
69 (42,3)
|
171
|
79 (46,2)
|
-3,4 % (-13,9; 7,1)
|
* Úspešná celková klinická odpoveď bola definovaná ako prežívanie s čiastočnou alebo celkovou odpoveďou.
Upravený liečebný rozdiel na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena stratifikovanej podľa randomizačného faktora (riziko úmrtnosti/nepriaznivého výsledku) s použitím Cochranovej-Mantelovej-Haenszelovej schémy štatistického váženia.
|
SúhrnpremosťujúcejštúdieposakonazoluvoformetablietŠtúdia 5 615 bola nekomparatívna multicentrická štúdia vykonaná na zhodnotenie farmakokinetických vlastností, bezpečnosti a znášanlivosti posakonazolu vo forme tabliet. Štúdia 5 615 sa vykonala
v podobnej populácii pacientov, ako bola populácia, ktorá sa v minulosti skúmala v rámci pivotného klinického programu s posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie. Údaje týkajúce sa
farmakokinetiky a bezpečnosti zo štúdie 5 615 sa premostili na existujúce údaje (vrátane údajov
týkajúcich sa účinnosti) pri perorálnej suspenzii.
Populácia pacientov zahŕňala: 1) pacientov s AML alebo MDS, ktorí v nedávnej minulosti dostávali chemoterapiu a vyvinula sa u nich alebo sa očakávalo, že sa u nich vyvinie významná neutropénia, alebo 2) pacientov, ktorí podstúpili HSCT a dostávali imunosupresívnu liečbu na predchádzanie alebo liečbu GVHD. Vyhodnocovali sa dve rozdielne skupiny dávkovania: 200 mg dvakrát denne v 1. deň, po ktorých nasledovalo 200 mg jedenkrát denne (časť 1A) a 300 mg dvakrát denne v 1. deň, po ktorých nasledovalo 300 mg jedenkrát denne (časť 1B a časť 2).
U všetkých osôb v časti 1 a u osôb v podskupine časti 2 sa v 1. deň a v rovnovážnom stave v 8. deň odobrali sériové FK vzorky. Okrem toho, pri väčšej časti populácie pacientov sa v niekoľkých dňoch počas rovnovážneho stavu pred ďalšou dávkou (Cmin) odobrali občasné FK vzorky (sparse sampling). Na základe priemerných koncentrácií Cmin sa mohla vypočítať predpokladaná priemerná koncentrácia (Cav) u 186 osôb, ktorým sa podávala dávka 300 mg. Analýzou FK u pacientov s Cav sa zistilo, že
81 % osôb liečených 300 mg dávkou jedenkrát denne dosiahlo predpokladanú Cav v rovnovážnom
stave v rozmedzí 500 – 2 500 ng/ml. Jedna osoba (< 1 %) mala predpokladanú Cav pod 500 ng/ml
a 19 % osôb malo predpokladanú Cav nad 2 500 ng/ml. Priemerná predpokladaná Cav v rovnovážnom
stave, ktorú dosiahli pacienti, bola 1 970 ng/ml.
V tabuľke 5 je uvedené porovnanie expozície (Cav) po podaní posakonazolu vo forme tabliet
a posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie v terapeutických dávkach u pacientov znázornené ako kvartilová analýza. Expozície po podaní tablety sú vo všeobecnosti vyššie, ale prekrývajúce sa
s expozíciami po podaní posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie.
| Posakonazol vo forme tabliet
| Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie
|
| Profylaxia pri AML a HSCT štúdia 5 615
| Profylaxia pri GVHD štúdia316
| Profylaxia pri neutropénii štúdia 1 899
| Liečba - invazívna aspergilóza štúdia 0041
|
| 300 mg jedenkrát denne (300 mg dvakrát denne
v 1. deň)*
| 200 mg trikrát denne
| 200 mg trikrát denne
| 200 mg štyrikrát
denne
(u hospitalizovaných), potom 400 mg dvakrát
denne
| Kvartil
| Rozsah pCav
(ng/ml)
| Rozsah Cav
(ng/ml)
| Rozsah Cav
(ng/ml)
| Rozsah Cav
(ng/ml)
| Q1
| 442 – 1 223
| 22 – 557
| 90 – 322
| 55 – 277
| Q2
| 1 240 – 1 710
| 557 – 915
| 322 – 490
| 290 – 544
| Q3
| 1 719 – 2 291
| 915 – 1 563
| 490 – 734
| 550 – 861
| Q4
| 2 304 – 9 523
| 1 563 – 3 650
| 734 – 2 200
| 877 – 2 010
| pCav: predpokladaná Cav
Cav = priemerná koncentrácia pri meraní v rovnovážnom stave
*20 pacientov dostávalo 200 mg jedenkrát denne (200 mg dvakrát denne v 1. deň)
|
|
|
Tabuľka 5. Kvartilové analýzy Cav u pacientov v pivotných štúdiách s posakonazolom vo forme tabliet a perorálnej suspenzie
SúhrnštúdiíposakonazoluvoformeperorálnejsuspenzieInvazívna aspergilóza
V nekomparatívnej štúdii záchrannej liečby (štúdia 0041) sa hodnotila perorálna suspenzia posakonazolu 800 mg/deň v rozdelených dávkach v liečbe invazívnej aspergilózy u pacientov
s ochorením refraktérnym na amfotericín B (vrátane lipozomálnych formulácií) alebo itrakonazol alebo u pacientov, ktorí tieto lieky neznášali. Klinické výsledky sa porovnávali s výsledkami
z externej kontrolnej skupiny, získanými retrospektívnou revíziou zdravotných záznamov. Externá kontrolná skupina zahŕňala 86 pacientov liečených dostupnou liečbou (ako je uvedené vyššie) väčšinou v rovnakom čase a na rovnakých miestach, ako pacienti liečení posakonazolom. Väčšina prípadov aspergilózy sa považovala za refraktérne voči predchádzajúcej liečbe ako v skupine
s posakonazolom (88 %), tak aj v externej kontrolnej skupine (79 %).
Ako je uvedené v tabuľke 6, úspešná odpoveď (úplná alebo čiastočná) na konci liečby sa pozorovala u 42 % pacientov liečených posakonazolom v porovnaní s 26 % v externej skupine. Toto však nebola prospektívna, randomizovaná, kontrolovaná štúdia, a preto sa na všetky porovnania s externou kontrolnou skupinou treba pozerať obozretne.
T
a
buľka 6. Celková účinnosť posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie na konci liečby invazívnej
aspergilózy v porovnaní s externou kontrolnou skupinou
| Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie
| Externá kontrolná skupina
|
Celková odpoveď
| 45/107 (42 %)
| 22/86 (26 %)
|
Úspešnosť podľa druhu
Všetky mykologicky potvrdené
druhy Aspergillus2
|
34/76 (45 %)
|
19/74 (26 %)
|
A. fumigatus
| 12/29 (41 %)
| 12/34 (35 %)
|
A. flavus
| 10/19 (53 %)
| 3/16 (19 %)
|
A. terreus
| 4/14 (29 %)
| 2/13 (15 %)
|
A. niger
| 3/5 (60 %)
| 2/7 (29 %)
|
Druhy Fusarium
11 z 24 pacientov s dokázanou alebo predpokladanou fuzariózou sa úspešne liečilo posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň v rozdelených dávkach s mediánom podávania 124 dní a až do
212 dní. Zo skupiny osemnástich pacientov, ktorí neznášali liečbu amfotericínom B alebo
itrakonazolom alebo mali infekcie refraktérne na tieto lieky, sa sedem pacientov klasifikovalo ako
pacienti odpovedajúci na liečbu.
Chromoblastomykóza/mycetóm
9 z 11 pacientov sa úspešne liečilo posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň
v rozdelených dávkach s mediánom podávania 268 dní a až do 377 dní. Piati z týchto pacientov mali chromoblastomykózu spôsobenú Fonsecaea pedrosoi a 4 mali mycetóm, väčšinou spôsobený druhmi Madurella.
Kokcidioidomykóza
11 zo 16 pacientov sa úspešne liečilo (na konci liečby úplné alebo čiastočné vymiznutie prejavov
a príznakov prítomných na začiatku liečby) posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň
v rozdelených dávkach s mediánom podávania 296 dní a až do 460 dní.
Profylaxia invazívnych mykotických infekcií (IFI) (
štúdie 316 a 1 899)
U pacientov s vysokým rizikom vývoja invazívnych mykotických infekcií sa vykonali dve
randomizované, kontrolované štúdie profylaxie.
Štúdia 316 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie
(200 mg trikrát denne) v porovnaní s flukonazolom vo forme kapsúl (400 mg jedenkrát denne)
u príjemcov alogénneho transplantátu hematopoetických kmeňových buniek s reakciou transplantátu proti príjemcovi (graft-versus-host disease, GVHD). Primárnym ukazovateľom účinnosti bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI v 16. týždni po randomizácii stanovená nezávislou, zaslepenou, externou odbornou komisiou. Kľúčovým sekundárnym ukazovateľom bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI počas obdobia liečby (od prvej dávky po poslednú dávku skúšaného lieku + 7 dní). Väčšina (377/600, [63 %]) zaradených pacientov mala na začiatku štúdie akútnu
GVHD stupňa 2 alebo 3 alebo chronickú extenzívnu GVHD (195/600, [32,5 %]). Priemerné trvanie
liečby bolo 80 dní pre posakonazol a 77 dní pre flukonazol.
Štúdia 1 899 bola randomizovaná štúdia so zaslepeným hodnotením posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (200 mg trikrát denne) oproti flukonazolu vo forme suspenzie (400 mg jedenkrát denne) alebo itrakonazolu vo forme perorálneho roztoku (200 mg dvakrát denne) u neutropenických
pacientov, ktorí dostávali cytotoxickú chemoterapiu na liečbu akútnej myeloblastovej leukémie alebo
myelodysplastických syndrómov. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola incidencia
dokázaných/predpokladaných IFI stanovená nezávislou, zaslepenou, externou odbornou komisiou počas obdobia liečby. Kľúčovým sekundárnym ukazovateľom bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI 100 dní po randomizácii. Najčastejším základným ochorením bola
2 Zahŕňa iné, menej časté druhy alebo neznáme druhy
novodiagnostikovaná akútna myeloblastová leukémia (435/602, [72 %]). Priemerné trvanie liečby
bolo 29 dní pre posakonazol a 25 dní pre flukonazol/itrakonazol.
V oboch štúdiáchprofylaxie bola najčastejšou prielomovou infekciou aspergilóza. Výsledky z oboch
štúdií pozri v tabuľke 7 a 8. Prielomové infekcie spôsobené druhom Aspergillus boli menej časté
u pacientov, ktorí dostávali profylaktickú liečbu posakonazolom, v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine.
Tabuľka 7. Výsledky klinických štúdií profylaxie invazívnych mykotických infekcií
Štúdia
| Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie
| Kontrolaa
| Hodnota p
|
Podiel (%) pacientov s dokázanou/predpokladanou IFI
|
Obdobie počas liečbyb
|
1 899d
| 7/304 (2)
| 25/298 (8)
| 0,0009
|
316e
| 7/291 (2)
| 22/288 (8)
| 0,0038
|
Fixné obdobiec
|
1 899d
| 14/304 (5)
| 33/298 (11)
| 0,0031
|
316d
| 16/301 (5)
| 27/299 (9)
| 0,0740
|
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1 899); FLU (316)
b: V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní; v štúdii 316 to bola doba od
prvej dávky po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní.
c: V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po 100. deň od randomizácie; v štúdii 316 to bola doba od východiskového
dňa po 111. deň od východiskového dňa. d: Všetci randomizovaní pacienti
e: Všetci liečení pacienti
Tabuľka 8. Výsledky klinických štúdií profylaxie invazívnych mykotických infekcií
Štúdia
| Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie
| Kontrolaa
|
Podiel (%) pacientov s dokázanou/predpokladanou aspergilózou
|
Obdobie počas liečbyb
|
1 899d
| 2/304 (1)
| 20/298 (7)
|
316e
| 3/291 (1)
| 17/288 (6)
|
Fixné obdobiec
|
1 899d
| 4/304 (1)
| 26/298 (9)
|
316d
| 7/301 (2)
| 21/299 (7)
|
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1 899); FLU (316)
b: V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní; v štúdii 316 to bola doba od
prvej dávky po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní.
c: V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po 100. deň od randomizácie; v štúdii 316 to bola doba od východiskového
dňa po 111. deň od východiskového dňa. d: Všetci randomizovaní pacienti
e: Všetci liečení pacienti
V štúdii 1 899 sa pozoroval významný pokles úmrtnosti zo všetkých príčin v prospech posakonazolu
[POS 49/304 (16 %) oproti FLU/ITZ 67/298 (22 %); p = 0,048]. Na základe odhadov podľa Kaplana-
Meiera bola pravdepodobnosť prežívania do 100. dňa od randomizácie významne vyššia u pacientov
liečených posakonazolom; toto zlepšenie prežívania sa preukázalo, keď sa do analýzy zahrnuli všetky príčiny smrti (p = 0,0354) ako aj úmrtia súvisiace s IFI (p = 0,0209).
V štúdii 316 bola celková úmrtnosť podobná (POS 25 %; FLU 28 %); podiel úmrtí súvisiacich s IFI
bol však významne nižší v skupine s POS (4/301) v porovnaní so skupinou s FLU (12/299;
p = 0,0413).
P
ediatrická
populácia
K dispozícii sú obmedzené skúsenosti s posakonazolom vo forme tabliet v pediatrickej populácii.
V štúdii liečby invazívnej aspergilózy boli traja pacienti vo veku 14 – 17 rokov liečení posakonazolom vo forme koncentrátu na infúzny roztok a tabliet v dávke 300 mg/deň (dvakrát denne v 1. deň
a následne jedenkrát denne).
U pediatrických pacientov vo veku 2 až menej ako 18 rokov bola stanovená bezpečnosť a účinnosť posakonazolu (Noxafil gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu; Noxafil koncentrát na infúzny roztok). Použitie posakonazolu v týchto vekových skupinách je podporené dôkazom z primeraných a dostatočne kontrolovaných štúdií s posakonazolom u dospelých
a farmakokinetickými a bezpečnostnými údajmi z pediatrických štúdií (pozri časť 5.2).
V pediatrických štúdiách neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné signály súvisiace s použitím
posakonazolu u pediatrických pacientov (pozri časť 4.8).
Bezpečnosť a účinnosť u pediatrických pacientov vo veku menej ako 2 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Hodnotenieelektrokardiogramu
Viacnásobné, časovo zodpovedajúce EKG zozbierané počas 12-hodinového obdobia pred podaním posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie a v priebehu jeho podávania (400 mg dvakrát denne
s jedlom s vysokým obsahom tuku) sa získali od 173 zdravých dobrovoľníkov, mužov a žien, vo veku
od 18 do 85 rokov. Nepozorovali sa žiadne klinicky relevantné zmeny priemerného QTc (Fridericia)
intervalu oproti východiskovým meraniam.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetický/farmakodynamickývzťah
Pozorovala sa korelácia medzi celkovou expozíciou lieku v pomere s MIC (AUC/MIC) a klinickým výsledkom. U osôb s infekciami spôsobenými druhmi Aspergillus bol kritický pomer ~ 200. Je zvlášť dôležité pokúsiť sa zabezpečiť, aby sa u pacientov infikovaných druhmi Aspergillus dosiahli maximálne plazmatické hladiny (odporúčané dávkovacie režimy, pozri časti 4.2 a 5.2).
Absorpcia
Posakonazol vo forme tabliet sa absorbuje s mediánom Tmax 4 až 5 hodín a po jednorazovom a opakovanom dávkovaní až do 300 mg vykazuje dávke úmernú farmakokinetiku.
Po podaní tabliet posakonazolu v jednorazovej dávke 300 mg po jedle s vysokým obsahom tuku
u zdravých dobrovoľníkov bola AUC0-72 hodín a Cmax vyššia v porovnaní s podaním nalačno (51 % pre AUC0-72 hodín a 16 % pre Cmax). Na základe populačného farmakokinetického modelu je Cav posakonazolu zvýšená o 20 % pri podávaní s jedlom v porovnaní s podávaním nalačno.
Plazmatické koncentrácie posakonazolu po podaní posakonazolu vo forme tabliet sa môžu
u niektorých pacientov v priebehu času zvýšiť. Príčina tejto časovej závislosti nie je úplne známa.
Distribúcia
Priemerný zdanlivý distribučný objem posakonazolu po podaní tablety je 394 l (42 %), pohybujúci sa v rozmedzí 294 – 583 l v rámci štúdií u zdravých dobrovoľníkov.
Posakonazol sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny (> 98 %), predovšetkým na sérový albumín.
Biotransformácia
Posakonazol nemá žiadne významné cirkulujúce metabolity a nie je pravdepodobné, že by inhibítory enzýmov CYP450 ovplyvňovali jeho koncentrácie. Z cirkulujúcich metabolitov väčšinu tvoria glukuronidové konjugáty posakonazolu s len malým pozorovaným množstvom oxidačných metabolitov (sprostredkovaných CYP450). Metabolity vylúčené močom a stolicou predstavujú približne 17 % podanej rádioaktívne značenej dávky.
E
l
iminácia
Posakonazol sa po podaní tabliet eliminuje pomaly s priemerným polčasom (t½) 29 hodín (rozsah 26 až 31 hodín) a s priemerným zdanlivým klírensom v rozmedzí od 7,5 do 11 l/hod. Po podaní 14C- posakonazolu sa rádioaktívne značená dávka zachytila predovšetkým v stolici (77 % rádioaktívne značenej dávky), pričom hlavnou zložkou bola materská látka (66 % rádioaktívne značenej dávky). Vylučovanie obličkami je menej významnou cestou eliminácie, pričom 14 % rádioaktívne značenej dávky sa vylúčilo do moču (< 0,2 % rádioaktívne značenej dávky je materská látka). Plazmatické koncentrácie rovnovážneho stavu sa dosiahnu v 6. deň pri dávke 300 mg (jedenkrát denne po nárazovej dávke dvakrát denne v 1. deň).
FarmakokinetikavosobitnýchskupináchpacientovNa základe populačného farmakokinetického modelu hodnotiaceho farmakokinetiku posakonazolu boli u pacientov, ktorým bol podávaný posakonazol vo forme koncentrátu na infúzny roztok alebo tabliet v dávke 300 mg jedenkrát denne po dávke 300 mg dvakrát denne v 1. deň na liečbu invazívnej aspergilózy a profylaxiu invazívnych mykotických infekcií, predikované koncentrácie posakonazolu
v rovnovážnom stave.
Tab
uľka9. Populačný predikovaný medián (10. percentil, 90. percentil) plazmatických koncentrácií posakonazolu v rovnovážnom stave u pacientov po podávaní posakonazolu vo forme koncentrátu na infúzny roztok alebo tabliet v dávke 300 mg denne (dvakrát denne v 1. deň)
Režim
| Populácia
| Cav (ng/ml)
| Cmin (ng/ml)
|
Tableta (nalačno)
|
Profylaxia
| 1 550
(874; 2 690)
| 1 330
(667; 2 400)
|
Liečba
invazívnej aspergilózy
|
1 780 (879; 3 540)
|
1 490 (663; 3 230)
|
Koncentrát na infúzny roztok
|
Profylaxia
| 1 890
(1 100; 3 150)
| 1 500 (745; 2 660)
|
Liečba
invazívnej aspergilózy
|
2 240
(1 230; 4 160)
|
1 780 (874; 3 620)
|
Populačná farmakokinetická analýza posakonazolu u pacientov naznačuje, že rasa, pohlavie, porucha
funkcie obličiek a ochorenie (profylaxia alebo liečba) nemajú žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku posakonazolu.
Deti (< 18 rokov)
Pre posakonazol vo forme tabliet sú k dispozícii obmedzené (n = 3) skúsenosti v pediatrickej populácii.
U pediatrických pacientov sa hodnotila farmakokinetika posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie. Po podaní posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie 800 mg denne v rozdelených dávkach na
liečbu invazívnych mykotických infekcií boli priemerné minimálne plazmatické koncentrácie u 12
pacientov vo veku 8 – 17 rokov (776 ng/ml) podobné koncentráciám u 194 pacientov vo veku 18 – 64 rokov (817 ng/ml). K dispozícii nie sú žiadne farmakokinetické údaje u pediatrických pacientov vo veku menej ako 8 rokov. Podobne v štúdiách profylaxie bola priemerná koncentrácia (average concentration, Cav) posakonazolu v rovnovážnom stave u desiatich dospievajúcich (vo veku 13 – 17 rokov) porovnateľná s Cav dosiahnutou u dospelých (≥ 18 rokov).
Pohlavie
Farmakokinetika posakonazolu vo forme tabliet je porovnateľná u mužov a žien.
Staršie osoby
Medzi mladšími a geriatrickými pacientmi sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti.
Populačný farmakokinetický model s koncentrátom na infúzny roztok a tabletami s obsahom posakonazolu naznačuje, že klírens posakonazolu súvisí s vekom. Cav posakonazolu je vo všeobecnosti porovnateľná u mladých a starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov); Cav je však zvýšená o 11 %
u pacientov vo výrazne pokročilom veku (≥ 80 rokov). Pacientov vo výrazne pokročilom veku (≥ 80
rokov) sa preto odporúča pozorne sledovať na výskyt nežiaducich udalostí.
Farmakokinetika posakonazolu vo forme tabliet je porovnateľná u mladých a starších osôb (vo veku
≥ 65 rokov).
Farmakokinetické rozdiely na základe veku nie sú považované za klinicky významné; nie je preto potrebná žiadna úprava dávky.
Rasa
K dispozícii nie sú dostatočné údaje týkajúce sa posakonazolu vo forme tabliet a rozdielov medzi rasami.
V porovnaní s osobami bielej rasy bol u osôb čiernej rasy mierny pokles (16 %) AUC a Cmax posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie. Bezpečnostný profil posakonazolu u osôb čiernej a bielej rasy bol však podobný.
Hmotnosť
Populačný farmakokinetický model s koncentrátom na infúzny roztok a tabletami s obsahom posakonazolu naznačuje, že klírens posakonazolu súvisí s hmotnosťou. U pacientov s hmotnosťou
> 120 kg je Cav znížená o 25 % a u pacientov s hmotnosťou < 50 kg je Cav zvýšená o 19 %. Pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 120 kg sa preto odporúča pozorne sledovať na výskyt
prielomových mykotických infekcií.
Porucha funkcie obličiek
Po podaní jednorazovej dávky posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie sa nepozoroval žiadny vplyv miernej a stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek (n = 18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) na farmakokinetiku posakonazolu; preto nie je potrebná žiadna úprava dávky. U osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek (n = 6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m2) bola AUC posakonazolu veľmi variabilná [CV
> 96 % (variačný koeficient)] v porovnaní s inými renálnymi skupinami [CV < 40 %]. Keďže sa však posakonazol významne nevylučuje obličkami, neočakáva sa vplyv ťažkej poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku posakonazolu a neodporúča sa žiadna úprava dávky. Posakonazol sa neodstraňuje
hemodialýzou.
Podobné odporúčania sa vzťahujú na posakonazol vo forme tabliet; pre posakonazol vo forme tabliet sa však nevykonala špecifická štúdia.
Poruchafunkcie pečene
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 400 mg posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie pacientom s miernou (Childovo-Pughovo skóre A), stredne ťažkou (Childovo-Pughovo skóre B) alebo ťažkou (Childovo-Pughovo skóre C) poruchou funkcie pečene (skupiny po šiestich pacientoch) bola priemerná AUC 1,3- až 1,6-násobne väčšia v porovnaní s AUC u zodpovedajúcich kontrolných osôb
s normálnou funkciou pečene. Koncentrácie neviazaného liečiva sa nestanovili a nemožno vylúčiť, že
dochádza k väčšiemu nárastu expozície neviazanému posakonazolu než pozorovaný 60% nárast celkovej AUC. Polčas eliminácie (t½) sa v príslušných skupinách predĺžil z približne 27 hodín až na ~
43 hodín. U pacientov s miernou až ťažkou poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky, potrebná je však opatrnosť z dôvodu možnej vyššej plazmatickej expozície.
Podobné odporúčania sa vzťahujú na posakonazol vo forme tabliet; pre posakonazol vo forme tabliet sa však nevykonala špecifická štúdia.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Rovnako ako pri iných azolových antimykotikách, v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní posakonazolu sa pozorovali účinky súvisiace s inhibíciou syntézy steroidných hormónov. Tlmivé účinky na nadobličky sa pozorovali v štúdiách toxicity u potkanov a psov pri rovnakých alebo vyšších expozíciách, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí.
U psov, ktorým sa podávala po dobu ³ 3 mesiacov dávka vedúca k nižším systémovým expozíciám, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, sa objavila neuronálna fosfolipidóza. Tento nález sa nepozoroval u opíc, ktorým sa posakonazol podával jeden rok. V dvanásťmesačných štúdiách neurotoxicity u psov a opíc sa nepozorovali žiadne funkčné účinky na centrálny alebo periférny nervový systém pri systémových expozíciách vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach.
V 2-ročnej štúdii u potkanov sa pozorovala pľúcna fosfolipidóza vedúca k dilatácii a obštrukcii alveol.
Tieto nálezy nie sú nevyhnutne ukazovateľom možných funkčných zmien u ľudí.
Vo farmakologickej štúdii bezpečnosti po opakovanom podávaní u opíc pri maximálnych plazmatických koncentráciách 8,5-násobne vyšších, ako sú koncentrácie, ktoré sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, sa nepozorovali žiadne účinky na elektrokardiogram, vrátane QT
a QTc intervalov. Vo farmakologickej štúdii bezpečnosti po opakovanom podávaní u potkanov pri systémových expozíciách 2,1-násobne vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach, echokardiografia neodhalila žiadny náznak srdcovej dekompenzácie. Zvýšený systolický a arteriálny krvný tlak (až do 29 mmHg) sa pozoroval u potkanov pri systémových expozíciách 2,1-násobne vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, a u opíc pri systémových expozíciách 8,5- násobne vyšších.
Vykonali sa reprodukčné štúdie a štúdie perinatálneho a postnatálneho vývinu u potkanov. Pri expozíciách nižších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, spôsobil posakonazol kostrové zmeny a malformácie, dystokiu, predĺženie gestácie a zníženie priemerného počtu potomkov
a postnatálnej životaschopnosti. U králikov bol posakonazol embryotoxický pri expozíciách vyšších,
ako sa dosahujú po terapeutických dávkach. Rovnako ako pri iných azolových antimykotikách, sa tieto
účinky na reprodukciu považujú za spôsobené účinkom na steroidogenézu, ktorý súvisí s liečbou.
Posakonazol nebol v in vitro a in vivo štúdiách genotoxický. Štúdie karcinogenity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
V predklinickej štúdii s intravenóznym podávaním posakonazolu u veľmi mladých psov (dávkovaných od 2 – 8 týždňov veku) sa u liečených zvierat v porovnaní so súbežnými kontrolnými zvieratami pozoroval zvýšený výskyt zväčšenia mozgovej komory. Medzi kontrolnými a liečenými zvieratami sa po následnom 5-mesačnom období bez liečby nepozoroval žiadny rozdiel vo výskyte zväčšenia mozgovej komory. U psov s týmto nálezom sa nezistili žiadne neurologické, behaviorálne alebo
vývojové abnormality a podobný nález na mozgu sa nepozoroval pri perorálnom podávaní posakonazolu mladým psom (vo veku 4 dní až 9 mesiacov) ani pri intravenóznom podávaní posakonazolu mladým psom (vo veku 10 týždňov až 23 týždňov). Klinický význam tohto zistenia nie
je známy.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadrotablety
acetátosukcinát hypromelózy mikrokryštalická celulóza hydroxypropylcelulóza (E463)
oxid kremičitý na dentálne použitie
sodná soľ kroskarmelózy stearát horečnatý
Obaltablety polyvinylalkohol makrogol 3350
oxid titaničitý (E171)
mastenec
žltý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Noxafil 100 mg gastrorezistentné tablety sú balené v PVC/polychlorotrifluoroetylénových laminátových blistroch s pretláčacou hliníkovou fóliou.
Noxafil gastrorezistentné tablety sú balené v blistroch v škatuliach po 24 (2 x 12) alebo 96 (8 x 12)
tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/1/05/320/002 24 tabliet
EU/1/05/320/003 96 tabliet
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 25. októbra 2005
Dátum posledného predĺženia registrácie: 25. októbra 2010
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
<{MM/RRRR}>
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.1. NÁZOV LIEKU
Noxafil 300 mg koncentrát na infúzny roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLO
ŽENIEKaždá injekčná liekovka obsahuje 300 mg posakonazolu.
Každý ml obsahuje 18 mg posakonazolu.
Pomocnélátky soznámymúčinkomKaždá injekčná liekovka obsahuje 462 mg (20 mmol) sodíka.
Každá injekčná liekovka obsahuje 6 680 mg cyklodextrínu (vo forme sodnej soli sulfobutyléter- betacyklodextrínu (SBECD)).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Koncentrát na infúzny roztok (sterilný koncentrát).
Číra, bezfarebná až žltá kvapalina.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Noxafil koncentrát na infúzny roztok je indikovaný na liečbu nasledujúcich mykotických infekcií u dospelých (pozri časti 4.2 a 5.1):
- invazívna aspergilóza.
Noxafil koncentrát na infúzny roztok je indikovaný na liečbu nasledujúcich mykotických infekcií u dospelých a pediatrických pacientov vo veku od 2 rokov (pozri časti 4.2 a 5.1):
- invazívna aspergilóza u pacientov s ochorením refraktérnym na amfotericín B alebo itrakonazol alebo u pacientov, ktorí tieto lieky neznášajú;
- fuzarióza u pacientov s ochorením refraktérnym na amfotericín B alebo u pacientov, ktorí
neznášajú amfotericín B;
- chromoblastomykóza a mycetóm u pacientov s ochorením refraktérnym na itrakonazol alebo u pacientov, ktorí neznášajú itrakonazol;
- kokcidioidomykóza u pacientov s ochorením refraktérnym na amfotericín B, itrakonazol alebo flukonazol alebo u pacientov, ktorí tieto lieky neznášajú.
Refraktérnosť je definovaná ako progresia infekcie alebo neúspešné potlačenie infekcie po minimálne
7 dňoch podávania terapeutických dávok účinnej antimykotickej liečby.
Noxafil koncentrát na infúzny roztok je tiež indikovaný na profylaxiu invazívnych mykotických infekcií u nasledujúcich dospelých a pediatrických pacientov vo veku od 2 rokov (pozri časti 4.2 a 5.1):
- pacienti, ktorí dostávajú remisnú indukčnú chemoterapiu pri akútnej myeloblastovej leukémii
(AML) alebo myelodysplastických syndrómoch (MDS), u ktorých sa očakáva vývoj dlhotrvajúcej neutropénie a u ktorých je vysoké riziko vzniku invazívnych mykotických infekcií;
- príjemcovia transplantátu hematopoetických kmeňových buniek (hematopoietic stem cell
transplant, HSCT), ktorí podstupujú vysokodávkovú imunosupresívnu liečbu pre reakciu transplantátu proti príjemcovi (graft versus host disease, GVHD), a u ktorých je vysoké riziko vzniku invazívnych mykotických infekcií.
Pre použitie pri orofaryngeálnej kandidóze, pozri súhrn charakteristických vlastností perorálnej suspenzie Noxafil.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu má začať lekár so skúsenosťami v liečbe mykotických infekcií alebo v podpornej liečbe
vysokorizikových pacientov, u ktorých je posakonazol indikovaný ako profylaxia.
DávkovanieNoxafil je tiež dostupný na perorálne podávanie (Noxafil 100 mg gastrorezistentné tablety, perorálna suspenzia s koncentráciou 40 mg/ml a 300 mg gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu). Akonáhle to umožňuje stav pacienta, odporúča sa prechod na perorálne podávanie (pozri časť 4.4).
Odporúčaná dávka je uvedená v tabuľke 1.
Tabuľka 1. Odporúčaná dávka podľa indikácie
Indikácia
| Dávka a trvanieliečby
(pozri časť 5.2)
|
Liečba invazívnej aspergilózy
(iba pre dospelých)
| Nárazová dávka Noxafilu 300 mg (300 mg koncentrát na infúzny roztok alebo tri 100 mg tablety) dvakrát denne v prvý deň, následne
300 mg (300 mg koncentrát na infúzny roztok alebo tri 100 mg tablety) jedenkrát denne.
Každá dávka tabliet sa môže užívať bez ohľadu na príjem jedla.
Odporúčané celkové trvanie liečby je 6 – 12 týždňov.
V prípade klinickej indikácie je vhodný prechod medzi intravenóznym a perorálnym podávaním.
|
Refraktérne invazívne mykotické infekcie (invasive fungal infections, IFI)/pacienti
s IFI s neznášanlivosťou liečby
prvej línie
| Dospelí:
Nárazová dávka Noxafilu 300 mg dvakrát denne v prvý deň, následne 300 mg jedenkrát denne. Trvanie liečby má byť založené na závažnosti základného ochorenia, zotavovaní sa
z imunosupresie a klinickej odpovedi.
|
Pediatrickí pacienti vo veku 2 až menej ako 18 rokov: Nárazová dávka 6 mg/kg (do maximálnej dávky 300 mg) dvakrát denne v prvý deň, následne 6 mg/kg (do maximálnej dávky
300 mg) jedenkrát denne. Trvanie liečby má byť založené na
závažnosti základného ochorenia, zotavovaní sa z imunosupresie a klinickej odpovedi.
|
Profylaxia invazívnych mykotických infekcií
| Dospelí:
Nárazová dávka Noxafilu 300 mg dvakrát denne v prvý deň, následne 300 mg jedenkrát denne. Trvanie liečby je založené na zotavovaní sa z neutropénie alebo imunosupresie. U pacientov
s AML alebo MDS sa má s profylaxiou Noxafilom začať niekoľko dní pred očakávaným nástupom neutropénie a pokračovať v nej
ešte 7 dní po tom, ako počet neutrofilov stúpne nad 500 buniek na mm3.
|
Pediatrickí pacienti vo veku 2 až menej ako 18 rokov: Nárazová dávka 6 mg/kg (do maximálnej dávky 300 mg) dvakrát denne v prvý deň, následne 6 mg/kg (do maximálnej dávky
300 mg) jedenkrát denne. Trvanie liečby je založené na zotavovaní
sa z neutropénie alebo imunosupresie. U pacientov s akútnou myeloblastovou leukémiou alebo myelodysplastickými
syndrómami sa má s profylaxiou Noxafilom začať niekoľko dní
pred očakávaným nástupom neutropénie a pokračovať v nej ešte 7
dní po tom, ako počet neutrofilov stúpne nad 500 buniek na mm3.
|
Noxafil sa má podávať centrálnou venóznou súpravou, vrátane centrálneho venózneho katétra alebo periférne zavedeného centrálneho katétra (PICC), ako pomalá intravenózna infúzia počas približne 90 minút. Noxafil koncentrát na infúzny roztok sa nemá podávať bolusovým podaním. Pokiaľ nie je
k dispozícii centrálny venózny katéter, môže sa jednorazová infúzia podať periférnym venóznym katétrom. Ak sa infúzia podáva periférnym venóznym katétrom, má sa podať počas približne 30 minút (pozri časti 4.8 a 6.6).
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
< 50 ml/min) sa očakáva výskyt akumulácie intravenózneho vehikula, sodnej soli sulfobutyléter- betacyklodextrínu (SBECD). U týchto pacientov sa majú použiť perorálne liekové formy Noxafilu,
pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta neodôvodňuje použitie intravenózneho koncentrátu
Noxafil. U týchto pacientov sa majú pozorne sledovať hladiny kreatinínu v sére (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie pečene
Obmedzené údaje o vplyve poruchy funkcie pečene (vrátane triedy C klasifikácie chronického ochorenia pečene podľa Childa-Pugha) na farmakokinetiku posakonazolu poukazujú na zvýšenú
plazmatickú expozíciu v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene, ale nenaznačujú potrebu
úpravy dávky (pozri časti 4.4 a 5.2). Z dôvodu možnej vyššej plazmatickej expozície sa odporúča opatrnosť.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť posakonazolu u detí mladších ako 2 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje.
Noxafil koncentrát na infúzny roztok sa nemá používať u detí vo veku menej ako 2 roky z dôvodu
predklinických bezpečnostných rizík (pozri časť 5.3).
Spôsob podávania
Pred podaním je potrebné Noxafil koncentrát na infúzny roztok zriediť (pozri časť 6.6). Noxafil sa má podávať centrálnou venóznou súpravou, vrátane centrálneho venózneho katétra alebo periférne zavedeného centrálneho katétra (PICC), ako pomalá intravenózna (i.v.) infúzia počas približne 90 minút (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).
Noxafil koncentrát na infúzny roztok sa nemá podávať bolusovým podaním.
Pokiaľ nie je k dispozícii centrálny venózny katéter, môže sa jednorazová infúzia podať periférnym venóznym katétrom. Ak sa infúzia podáva periférnym venóznym katétrom, má sa podať počas približne 30 minút, aby sa znížila pravdepodobnosť reakcií v mieste podania infúzie (pozri časť 4.8).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Súbežné podávanie s námeľovými alkaloidmi (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie so substrátmi CYP3A4 terfenadínom, astemizolom, cisapridom, pimozidom, halofantrínom alebo chinidínom, pretože to môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liekov, vedúcemu k predĺženiu QTc intervalu a zriedkavým prípadom torsades de pointes (pozri časti
4.4 a 4.5).
Súbežné podávanie s inhibítormi HMG-CoA reduktázy simvastatínom, lovastatínom a atorvastatínom
(pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie počas iniciačnej a dávkovo titračnej fázy liečby venetoklaxom u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou (CLL) (pozri časti 4.4 a 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Precitlivenosť
Neexistujú informácie týkajúce sa skríženej citlivosti medzi posakonazolom a inými azolovými antimykotikami. Pri predpisovaní posakonazolu pacientom s precitlivenosťou na iné azoly sa musí postupovať opatrne.
Hepatálnatoxicita
Počas liečby posakonazolom sa hlásili hepatálne reakcie (napr. zvýšenia ALT, AST, alkalickej fosfatázy, celkového bilirubínu a/alebo klinická hepatitída). Zvýšené hodnoty výsledkov vyšetrení funkcie pečene boli všeobecne po ukončení liečby reverzibilné a v niektorých prípadoch sa tieto výsledky vyšetrení normalizovali aj bez prerušenia liečby. Zriedkavo sa hlásili závažnejšie hepatálne
reakcie s fatálnymi následkami.
Posakonazol sa má používať opatrne u pacientov s poruchou funkcie pečene z dôvodu obmedzených klinických skúseností a možnosti, že plazmatické hladiny posakonazolu môžu byť u týchto pacientov vyššie (pozri časti 4.2 a 5.2).
Sledovaniepacientovs ťažkouporuchoufunkcieobličiek
Pre variabilitu v expozícii majú byť pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek pozorne sledovaní na prielomové mykotické infekcie (pozri časti 4.2 a 5.2).
Sledovanie funkciepečene
Na začiatku liečby a počas liečby posakonazolom sa majú vyhodnocovať výsledky vyšetrenia funkcie pečene. Pacienti, u ktorých sa počas liečby posakonazolom objavia abnormálne hodnoty výsledkov vyšetrení funkcie pečene, musia byť pravidelne sledovaní kvôli vzniku závažnejšieho poškodenia pečene. Starostlivosť o pacienta musí zahŕňať laboratórne vyšetrenie funkcie pečene (zvlášť vyšetrenia funkcie pečene a bilirubín). Ak klinické prejavy a príznaky zodpovedajú vznikajúcemu ochoreniu pečene, má sa zvážiť ukončenie liečby posakonazolom.
Predĺženie QTcintervalu
Liečba niektorými azolmi sa spája s predĺžením QTc intervalu. Posakonazol sa nesmie podávať
s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4 a je o nich známe, že predlžujú QTc interval (pozri časti 4.3
a 4.5). Posakonazol sa má podávať opatrne pacientom s proarytmickými stavmi, ako sú:
· vrodené alebo získané predĺženie QTc intervalu;
· kardiomyopatia, zvlášť v spojení so zlyhávaním srdca;
· sínusová bradykardia;
· existujúce symptomatické arytmie;
· súbežné užívanie s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval (iné, ako sú uvedené
v časti 4.3).
Poruchy elektrolytov, zvlášť tie, ktoré sa týkajú hladín draslíka, horčíka alebo vápnika, sa majú sledovať a podľa potreby upraviť pred a počas liečby posakonazolom.
Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) u pacientov po koncentráte na infúzny roztok posakonazolu sú v porovnaní s podaním perorálnej suspenzie 4-násobne vyššie. Nie je možné vylúčiť zvýšený vplyv na QTc interval. V prípadoch, kedy je posakonazol podávaný periférne, sa odporúča osobitná opatrnosť, keďže odporúčaný čas infúzie 30 minút môže spôsobiť ďalšie zvýšenie Cmax.
Liekovéinterakcie
Posakonazol je inhibítorom CYP3A4 a počas liečby inými liekmi, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4, sa má používať len za osobitných okolností (pozri časť 4.5).
Midazolamainébenzodiazepíny
Vzhľadom na riziko predĺženého sedatívneho účinku a možnej respiračnej depresie sa má súbežné podávanie posakonazolu s akýmikoľvek benzodiazepínmi, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 (napr. midazolam, triazolam, alprazolam), zvážiť len v prípade, keď je to jednoznačne nutné. Má sa zvážiť úprava dávky benzodiazepínov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4 (pozri časť
4.5).
Toxicita
v
inkristínu
Súbežné podávanie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, s vinkristínom sa spája
s neurotoxicitou a ďalšími závažnými nežiaducimi reakciami, vrátane záchvatov kŕčov, periférnej neuropatie, syndrómu neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu a paralytického ilea. Použitie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, vyhraďte pre pacientov dostávajúcich alkaloid z rodu Vinca, vrátane vinkristínu, u ktorých nie je žiadna alternatívna možnosť antimykotickej liečby (pozri časť 4.5).
Toxicitavenetoklaxu
Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A, vrátane posakonazolu, so substrátom CYP3A4 venetoklaxom môže zvýšiť toxicitu venetoklaxu, vrátane rizika syndrómu z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS) a neutropénie (pozri časti 4.3 a 4.5). Podrobné usmernenia si pozrite v súhrne
charakteristických vlastností (SPC) venetoklaxu.
Rifamycínovéantibiotiká(rifampicín,rifabutín),niektoré antikonvulzíva(fenytoín,karbamazepín,fenobarbital,primidón)aefavirenz
V kombinácii s nimi sa môžu koncentrácie posakonazolu významne znížiť; preto je potrebné vyhnúť
sa ich súbežnému použitiu s posakonazolom, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko (pozri časť
4.5).
Plazmatickáexpozícia
Plazmatické koncentrácie po podaní intravenózneho koncentrátu na infúzny roztok posakonazolu sú
vo všeobecnosti vyššie ako koncentrácie dosiahnuté pri perorálnej suspenzii posakonazolu.
U niektorých pacientov sa môžu plazmatické koncentrácie posakonazolu po podaní posakonazolu v priebehu času zvýšiť (pozri časť 5.2).
Tromboembolické príhody
Tromboembolické príhody boli identifikované ako možné riziko pri posakonazole vo forme intravenózneho koncentrátu na infúzny roztok, nepozorovali sa však v klinických štúdiách.
V klinických štúdiách sa pozorovala tromboflebitída. Pri akomkoľvek prejave alebo príznaku tromboembolických príhod sa vyžaduje opatrnosť (pozri časti 4.8 a 5.3).
Sodík
Tento liek obsahuje 462 mg (20 mmol) sodíka v injekčnej liekovke, čo zodpovedá 23 % WHO
odporúčaného maximálneho denného príjmu sodíka.
Maximálna denná dávka tohto lieku zodpovedá 46 % WHO odporúčaného maximálneho denného
príjmu sodíka.
Obsah sodíka v lieku Noxafil 300 mg koncentrát na infúzny roztok sa považuje za vysoký. Má sa to vziať do úvahy najmä u osôb na diéte s nízkym obsahom soli.
Cyklodextrín
Tento liek obsahuje 6 680 mg cyklodextrínu v injekčnej liekovke.
4.5 Liekové a iné interakcie
Nasledujúce informácie boli odvodené z údajov týkajúcich sa posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie alebo prvotnej tabletovej formy. Všetky liekové interakcie posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie, s výnimkou tých, ktoré ovplyvňujú absorpciu posakonazolu (prostredníctvom žalúdočného pH a motility), sú považované za relevantné rovnako aj pre koncentrát na infúzny roztok
posakonazolu.
Vplyvinýchliekovnaposakonazol
Posakonazol je metabolizovaný prostredníctvom UDP glukuronidácie (enzýmy fázy 2) a in vitro je substrátom pre eflux sprostredkovaný p-glykoproteínom (P-gp). Inhibítory (napr. verapamil,
cyklosporín, chinidín, klaritromycín, erytromycín atď.) týchto klírensových ciest môžu preto zvyšovať
koncentrácie posakonazolu v plazme a induktory (napr. rifampicín, rifabutín, niektoré antikonvulzíva
atď.) týchto ciest ich môžu znižovať.
Rifabutín
Rifabutín (300 mg jedenkrát denne) znížil Cmax (maximálna plazmatická koncentrácia) posakonazolu na 57 % a AUC (plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie podľa času) na 51 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a rifabutínu a podobných induktorov (napr. rifampicín), pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko. Pozri aj nižšie uvedené informácie o účinku posakonazolu
na plazmatické hladiny rifabutínu.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg jedenkrát denne) znížil Cmax posakonazolu o 45 % a AUC o 50 %. Je potrebné
vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a efavirenzu, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko.
Fosamprenavir
Kombinovanie fosamprenaviru s posakonazolom môže viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií posakonazolu. Ak je súbežné podávanie nevyhnutné, odporúča sa starostlivé sledovanie kvôli vzniku prielomových mykotických infekcií. Podávanie opakovaných dávok fosamprenaviru (700 mg dvakrát
denne počas 10 dní) znížilo Cmax posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (prvý deň 200 mg jedenkrát denne, druhý deň 200 mg dvakrát denne, potom 400 mg dvakrát denne počas 8 dní) o 21 %
a AUC o 23 %. Nie je známy účinok posakonazolu na hladiny fosamprenaviru, keď sa fosamprenavir podáva s ritonavirom.
Fenytoín
Fenytoín (200 mg jedenkrát denne) znížil Cmax posakonazolu o 41 % a AUC o 50 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a fenytoínu a podobných induktorov (napr. karbamazepín, fenobarbital, primidón), pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko.
Vplyvposakonazolunainélieky
Posakonazol je silným inhibítorom CYP3A4. Súbežné podávanie posakonazolu so substrátmi CYP3A4 môže viesť k výraznému zvýšeniu expozícií substrátom CYP3A4, ako to ďalej dokazujú účinky na takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Počas súbežného podávania posakonazolu a intravenózne podávaných substrátov CYP3A4 sa odporúča postupovať opatrne a dávku substrátu CYP3A4 bude možno treba znížiť. Ak sa posakonazol používa súbežne so substrátmi CYP3A4
podávanými perorálne, ktorých zvýšené plazmatické koncentrácie môžu byť spojené s neprijateľnými nežiaducimi reakciami, je potrebné starostlivo sledovať plazmatické koncentrácie substrátu CYP3A4
a/alebo nežiaduce reakcie a podľa potreby upraviť dávku.
Terfenadín, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrín a chinidín (substráty CYP3A4)
Súbežné podávanie posakonazolu a terfenadínu, astemizolu, cisapridu, pimozidu, halofantrínu alebo chinidínu je kontraindikované. Súbežné podávanie môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liekov, vedúcemu k predĺženiu QTc intervalu a k zriedkavým prípadom torsades de pointes (pozri časť 4.3).
Námeľovéalkaloidy
Posakonazol môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu námeľových alkaloidov (ergotamín
a dihydroergotamín), čo môže viesť k ergotizmu. Súbežné podávanie posakonazolu a námeľových
alkaloidov je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Inhibítory HMG-CoA reduktázy metabolizované prostredníctvom CYP3A4 (napr. simvastatín, lovastatín a atorvastatín)
Posakonazol môže podstatne zvýšiť plazmatické hladiny inhibítorov HMG-CoA reduktázy, ktoré sú
metabolizované prostredníctvom CYP3A4. Počas liečby posakonazolom sa musí liečba týmito inhibítormi HMG-CoA reduktázy ukončiť, pretože zvýšené hladiny sa spájali s rabdomyolýzou (pozri časť 4.3).
Alkaloidy z rodu Vinca
Väčšina alkaloidov z rodu Vinca (napr. vinkristín a vinblastín) sú substrátmi CYP3A4. Súbežné podávanie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, s vinkristínom sa spája so závažnými nežiaducimi reakciami (pozri časť 4.4). Posakonazol môže zvýšiť plazmatické koncentrácie alkaloidov z rodu Vinca, čo môže viesť k neurotoxicite a ďalším závažným nežiaducim reakciám. Použitie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, preto vyhraďte pre pacientov dostávajúcich alkaloid
z rodu Vinca, vrátane vinkristínu, u ktorých nie je žiadna alternatívna možnosť antimykotickej liečby.
Rifabutín
Po perorálnom podaní posakonazol zvýšil Cmax rifabutínu o 31 % a AUC o 72 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a rifabutínu, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko (pozri aj vyššie uvedené informácie o účinku rifabutínu na plazmatické hladiny posakonazolu). Ak sa tieto
lieky podávajú súbežne, odporúča sa starostlivé sledovanie kompletného krvného obrazu a nežiaducich reakcií súvisiacich so zvýšenými hladinami rifabutínu (napr. uveitída).
Sirolimus
Podávanie opakovaných dávok perorálneho posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (400 mg dvakrát denne počas 16 dní) zdravým osobám zvýšilo Cmax sirolimu (jednorazová dávka 2 mg) priemerne 6,7-násobne a AUC 8,9-násobne (rozsah 3,1 až 17,5-násobok). Účinok posakonazolu na sirolimus u pacientov nie je známy, ale očakáva sa, že bude variabilný v dôsledku variabilnej expozície posakonazolu u pacientov. Súbežné podávanie posakonazolu so sirolimom sa neodporúča a treba sa mu vyhnúť vždy, keď je to možné. Ak sa súbežné podávanie považuje za nevyhnutné, potom sa odporúča dávku sirolimu na začiatku liečby posakonazolom značne znížiť a veľmi často sledovať minimálne koncentrácie sirolimu v plnej krvi. Koncentrácie sirolimu sa majú merať na začiatku, počas súbežného podávania a po ukončení liečby posakonazolom, pričom treba primerane
upraviť dávky sirolimu. Je potrebné si uvedomiť, že počas súbežného podávania s posakonazolom sa mení vzťah medzi minimálnou koncentráciou a AUC sirolimu. V dôsledku toho môžu minimálne koncentrácie sirolimu, ktoré spadajú do zvyčajného terapeutického rozmedzia, vyústiť do subterapeutických hladín. Preto je potrebné docieliť, aby sa minimálne koncentrácie sirolimu nachádzali v hornej časti zvyčajného terapeutického rozmedzia a má sa venovať zvýšená pozornosť
klinickým prejavom a príznakom, laboratórnym hodnotám a biopsiám tkanív.
Cyklosporín
U pacientov po transplantácii srdca na stabilnej dávke cyklosporínu, 200 mg posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie jedenkrát denne zvýšilo koncentrácie cyklosporínu, čo vyžadovalo zníženie dávky. V štúdiách klinickej účinnosti sa hlásili prípady zvýšenia hladín cyklosporínu vedúce
k závažným nežiaducim reakciám, vrátane nefrotoxicity a jedného fatálneho prípadu
leukoencefalopatie. Keď sa s liečbou posakonazolom začína u pacientov, ktorí už dostávajú cyklosporín, dávka cyklosporínu sa má znížiť (napr. na asi tri štvrtiny súčasnej dávky). Následne je potrebné starostlivo sledovať hladiny cyklosporínu v krvi, a to počas súbežného podávania a po ukončení liečby posakonazolom, a dávku cyklosporínu upraviť podľa potreby.
Takrolimus
Posakonazol zvýšil Cmax takrolimu (jednorazová dávka 0,05 mg/kg telesnej hmotnosti) o 121 %
a AUC o 358 %. V štúdiách klinickej účinnosti sa hlásili klinicky významné interakcie, ktoré viedli k hospitalizácii a/alebo ukončeniu liečby posakonazolom. Keď sa s liečbou posakonazolom začína u pacientov, ktorí už dostávajú takrolimus, dávka takrolimu sa má znížiť (napr. na asi jednu tretinu súčasnej dávky). Následne je potrebné starostlivo sledovať hladiny takrolimu v krvi, a to počas
súbežného podávania a po ukončení liečby posakonazolom, a dávku takrolimu upraviť podľa potreby.
Inhibítory HIV proteázy
Keďže inhibítory HIV proteázy sú substrátmi CYP3A4, predpokladá sa, že posakonazol bude zvyšovať plazmatické hladiny týchto antiretrovírusových liečiv. V dôsledku súbežného podávania posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (400 mg dvakrát denne) s atazanavirom (300 mg jedenkrát denne) počas 7 dní sa Cmax atazanaviru u zdravých osôb zvýšila priemerne 2,6-násobne
a AUC 3,7-násobne (rozsah 1,2 až 26-násobok). V dôsledku súbežného podávania posakonazolu vo
forme perorálnej suspenzie (400 mg dvakrát denne) s atazanavirom a ritonavirom (300/100 mg
jedenkrát denne) počas 7 dní sa Cmax atazanaviru u zdravých osôb zvýšila priemerne 1,5-násobne
a AUC 2,5-násobne (rozsah 0,9 až 4,1-násobok). Pridanie posakonazolu k liečbe atazanavirom alebo atazanavirom plus ritonavirom sa spájalo so zvýšením plazmatických hladín bilirubínu. Počas súbežného podávania s posakonazolom sa odporúča často sledovať nežiaduce reakcie a toxicitu spojenú s antiretrovírusovými liečivami, ktoré sú substrátmi CYP3A4.
Midazolam a iné benzodiazepíny metabolizované prostredníctvom CYP3A4
V štúdii u zdravých dobrovoľníkov zvýšil posakonazol vo forme perorálnej suspenzie (200 mg jedenkrát denne počas 10 dní) expozíciu (AUC) intravenózneho midazolamu (0,05 mg/kg) o 83 %. V ďalšej štúdii u zdravých dobrovoľníkov zvýšilo podávanie opakovanej dávky posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (200 mg dvakrát denne počas 7 dní) Cmax intravenózneho midazolamu
(jednorazová dávka 0,4 mg) priemerne 1,3-násobne a AUC 4,6-násobne (rozsah 1,7 až 6,4-násobok). Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie v dávke 400 mg dvakrát denne počas 7 dní zvýšil Cmax
intravenózneho midazolamu 1,6-násobne a AUC 6,2-násobne (rozsah 1,6 až 7,6-násobok). Obe dávky posakonazolu zvýšili Cmax perorálneho midazolamu (jednorazová perorálna dávka 2 mg) 2,2-násobne
a AUC 4,5-násobne. Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie (200 mg alebo 400 mg) počas súbežného podávania okrem toho predĺžil priemerný terminálny polčas midazolamu z približne 3 – 4 hodín na 8 – 10 hodín.
Vzhľadom na riziko predĺženého sedatívneho účinku sa odporúča zvážiť úpravu dávky, keď sa posakonazol podáva súbežne s akýmkoľvek benzodiazepínom, ktorý sa metabolizuje prostredníctvom
CYP3A4 (napr. midazolam, triazolam, alprazolam) (pozri časť 4.4).
Blokátory kalciového kanála metabolizované prostredníctvom CYP3A4 (napr. diltiazem, verapamil, nifedipín, nizoldipín)
Počas súbežného podávania s posakonazolom sa odporúča časté sledovanie nežiaducich reakcií
a toxicity súvisiacich s blokátormi kalciového kanála. Môže byť potrebná úprava dávky blokátorov kalciového kanála.
Digoxín
Podávanie iných azolov sa spájalo so zvýšením hladín digoxínu. Posakonazol preto môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu digoxínu, a je potrebné sledovať hladiny digoxínu, keď sa začína alebo ukončuje liečba posakonazolom.
Deriváty sulfonylmočoviny
Pri súbežnom podaní glipizidu s posakonazolom sa u niektorých zdravých dobrovoľníkov znížili koncentrácie glukózy. U diabetických pacientov sa odporúča sledovať koncentrácie glukózy.
Kyselina all-trans retinová (ATRA) alebo tretinoín
Vzhľadom na to, že ATRA je metabolizovaná hepatálnymi enzýmami CYP450, predovšetkým CYP3A4, súbežné podávanie s posakonazolom, ktorý je silným inhibítorom CYP3A4, môže viesť k zvýšenej expozícii tretinoínu a spôsobiť zvýšenú toxicitu (najmä hyperkalciémiu). Počas liečby posakonazolom a počas dní nasledujúcich po liečbe je potrebné sledovať hladiny vápnika v sére
a v prípade potreby sa majú zvážiť vhodné úpravy dávky tretinoínu.
Venetoklax
V porovnaní s podávaním 400 mg samotného venetoklaxu, súbežné podávanie 300 mg posakonazolu, silného inhibítora CYP3A, s venetoklaxom 50 mg a 100 mg počas 7 dní u 12 pacientov zvýšilo Cmax
venetoklaxu 1,6-násobne a 1,9-násobne a AUC venetoklaxu 1,9-násobne a 2,4-násobne, v uvedenom poradí (pozri časti 4.3 a 4.4).
Pozri SPC venetoklaxu.
Pediatrickápopulácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Neexistujú dostatočné informácie o použití posakonazolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Možné riziko u ľudí nie je známe.
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu. Posakonazol sa nesmie
používať počas gravidity, pokiaľ prínos pre matku jednoznačne nepreváži možné riziko pre plod.
Dojčenie
Posakonazol sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov (pozri časť 5.3). Vylučovanie posakonazolu do materského mlieka u ľudí sa neskúmalo. Dojčenie sa musí na začiatku liečby posakonazolom zastaviť.
Fertilita
Posakonazol nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov potkanov pri dávkach až do 180 mg/kg (2,8- násobok expozície dosiahnutej pri intravenóznej dávke 300 mg u ľudí) ani samíc potkanov pri dávke až do 45 mg/kg (3,4-násobok expozície dosiahnutej pri intravenóznej dávke 300 mg u pacientov).
K dispozícii nie je žiadna klinická skúsenosť, ktorá by stanovila vplyv posakonazolu na fertilitu ľudí.
4.7 Ovplyvnenie schopnostiviesť vozidlá a obsluhovať stroje
Keďže sa pri používaní posakonazolu hlásili niektoré nežiaduce reakcie (napr. závrat, somnolencia
atď.), ktoré môžu potenciálne ovplyvniť vedenie vozidiel/obsluhu strojov, je potrebná opatrnosť.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Údaje o bezpečnosti sa získali najmä v štúdiách s perorálnou suspenziou.
Bezpečnosť posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie sa hodnotila u > 2 400 pacientov a zdravých dobrovoľníkov zaradených do klinických štúdií a zo skúseností po uvedení lieku na trh. Najčastejšie hlásené závažné nežiaduce reakcie súvisiace s liekom zahŕňali nauzeu, vracanie, hnačku, horúčku
a zvýšený bilirubín.
Posakonazolvoformekoncentrátunainfúznyroztok
Bezpečnosť posakonazolu vo forme koncentrátu na infúzny roztok sa hodnotila u 72 zdravých
dobrovoľníkov a 268 pacientov zaradených do klinickej štúdie antimykotickej profylaxie.
Bezpečnosť posakonazolu vo forme koncentrátu na infúzny roztok a posakonazolu vo forme tabliet sa hodnotila u 288 pacientov zaradených do klinickej štúdie aspergilózy, z ktorých 161 pacientov
dostávalo koncentrát na infúzny roztok a 127 pacientov dostávalo tabletovú liekovú formu.
Posakonazol vo forme koncentrátu na infúzny roztok sa skúmal iba u pacientov s AML a MDS
a u tých pacientov po HSCT, ktorí mali alebo boli vysoko rizikoví z hľadiska GVHD. Maximálne trvanie expozície koncentrátu na infúzny roztok bolo kratšie ako pri perorálnej suspenzii. Plazmatická expozícia dosiahnutá pri infúznom roztoku bola vyššia ako plazmatická expozícia pozorovaná pri
perorálnej suspenzii.
V úvodných štúdiách u zdravých dobrovoľníkov sa podanie jednorazovej dávky posakonazolu infúziou počas 30 minút prostredníctvom periférneho venózneho katétra spájalo s 12% výskytom reakcií v mieste podania infúzie (4% výskyt tromboflebitídy). Viacnásobné dávky posakonazolu
podávané cez periférny venózny katéter sa spájali s tromboflebitídou (60% výskyt). Posakonazol sa preto v nasledujúcich štúdiách podával cez centrálny venózny katéter. Pokiaľ nebol centrálny venózny katéter pohotovo k dispozícii, pacienti dostali jednorazovú infúziu počas 30 minút cez periférny venózny katéter. Čas periférnej infúzie dlhší ako 30 minút vedie k vyššiemu výskytu reakcií v mieste
podania infúzie a tromboflebitíde.
Bezpečnosť koncentrátu na infúzny roztok posakonazolu sa hodnotila u 268 pacientov v klinických štúdiách. Pacienti boli zahrnutí v nekomparatívnej farmakokinetickej štúdii a štúdii bezpečnosti koncentrátu na infúzny roztok posakonazolu podávaného ako antimykotická profylaxia (štúdia 5 520). Jedenásť pacientov dostalo jednorazovú dávku 200 mg posakonazolu vo forme koncentrátu na infúzny roztok, 21 pacientov dostávalo dennú dávku 200 mg počas mediánu 14 dní a 237 pacientov dostávalo dennú dávku 300 mg počas mediánu 9 dní. K dispozícii nie sú údaje o podávaní počas > 28 dní. Údaje o bezpečnosti u starších pacientov sú obmedzené.
Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou (> 25 %) s nástupom počas intravenóznej fázy dávkovania posakonazolu 300 mg jedenkrát denne bola hnačka (32 %).
Najčastejšou nežiaducou reakciou (> 1 %) vedúcou k ukončeniu podávania koncentrátu na infúzny roztok posakonazolu 300 mg jedenkrát denne bola AML (1 %).
Bezpečnosť posakonazolu vo forme tabliet a koncentrátu na infúzny roztok sa hodnotila tiež
v kontrolovanej štúdii liečby invazívnej aspergilózy. Maximálne trvanie liečby invazívnej aspergilózy bolo podobné trvaniu skúmanému pri záchrannej liečbe perorálnou suspenziou a bolo dlhšie ako trvanie liečby tabletami alebo koncentrátom na infúzny roztok v rámci profylaxie.
Bezpečnosťposakonazolu vo forme gastrorezis
tentnéhoprášku a vehikula na perorálnu suspenziu a koncentrátu na infúzny roztok
Bezpečnosť posakonazolu vo forme gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu
a koncentrátu na infúzny roztok sa hodnotila u 115 pediatrických pacientov vo veku 2 až menej ako 18
rokov na použitie v rámci profylaxie. Imunokompromitovaní pediatrickí pacienti so známou alebo
očakávanou neutropéniou boli vystavení účinku posakonazolu v dávke 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg alebo
6 mg/kg.
Hlásené nežiaduce reakcie boli vo všeobecnosti v súlade s nežiaducimi reakciami očakávanými
v pediatrickej onkologickej populácii podstupujúcej liečbu malignít alebo s bezpečnostným profilom posakonazolu u dospelých.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (> 2 %) počas liečby boli zvýšená alanínaminotrasferáza (2,6 %), zvýšená aspartátaminotrasferáza (3,5 %) a vyrážka (2,6 %).
Tabuľkovýzoznamnežiaducich reakciíV rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené pod nadpisom frekvencie
s použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme
(z dostupných údajov).
Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie rozdelené podľa orgánových systémov a frekvencie hlásené v klinických štúdiách a/alebo počas používania po uvedení lieku na trh*
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
|
neutropénia
trombocytopénia, leukopénia, anémia, eozinofília, lymfadenopatia, infarkt sleziny
hemolyticko-uremický syndróm, trombotická trombocytopenická purpura, pancytopénia, koagulopatia,
hemorágia
|
Poruchy imunitného systému
Menej časté: Zriedkavé:
|
alergická reakcia reakcia z precitlivenosti
|
Poruchy endokrinného systému
Zriedkavé:
|
insuficiencia nadobličiek, pokles gonadotropínu v krvi, pseudoaldosteronizmus
|
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté:
Menej časté:
|
nerovnováha elektrolytov, anorexia, znížená chuť do jedla, hypokaliémia, hypomagneziémia
hyperglykémia, hypoglykémia
|
Psychické poruchy Menej časté: Zriedkavé:
|
abnormálne sny, stav zmätenosti, porucha spánku psychotická porucha, depresia
|
Poruchy nervového systému
Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
|
parestézia, závrat, somnolencia, bolesť hlavy, dysgeúzia konvulzie, neuropatia, hypestézia, tremor, afázia, insomnia cerebrovaskulárna príhoda, encefalopatia, periférna neuropatia, synkopa
|
Poruchy oka Menej časté: Zriedkavé:
|
rozmazané videnie, fotofóbia, znížená zraková ostrosť
dvojité videnie, skotóm
|
Poruchy ucha a labyrintu
Zriedkavé:
|
porucha sluchu
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté:
Zriedkavé:
|
syndróm dlhého QT intervalu§, abnormálny elektrokardiogram§, palpitácie, bradykardia, supraventrikulárne extrasystoly, tachykardia
torsade de pointes, náhla smrť, komorová tachykardia,
kardiorespiračné zastavenie, zlyhávanie srdca, infarkt myokardu
|
Poruchy ciev
Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
|
hypertenzia
hypotenzia, tromboflebitída, vaskulitída
pľúcna embólia, trombóza hĺbkových žíl
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté:
Zriedkavé:
|
kašeľ, epistaxa, štikútanie, nazálna kongescia, pleuritická
bolesť, tachypnoe
pľúcna hypertenzia, intersticiálna pneumónia, pneumonitída
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:
Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
|
nauzea
vracanie, bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, sucho v ústach, flatulencia, zápcha, anorektálny diskomfort
pankreatitída, abdominálna distenzia, enteritída, diskomfort v epigastriu, eruktácia, gastroezofágová refluxová choroba, opuch úst
gastrointestinálne krvácanie, ileus
|
Poruchypečene a žlčových ciest
Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
|
zvýšené hodnoty výsledkov vyšetrení funkcie pečene (zvýšená ALT, zvýšená AST, zvýšený bilirubín, zvýšená alkalická fosfatáza, zvýšená GGT)
hepatocelulárne poškodenie, hepatitída, žltačka,
hepatomegália, cholestáza, hepatálna toxicita, abnormálna
funkcia pečene
zlyhávanie pečene, cholestatická hepatitída, hepatosplenomegália, citlivosť pečene, asterixis
|
P
o
r
uc
h
y kože a podkožného tkaniva
Časté:
Menej časté:
|
vyrážka, pruritus
ulcerácia v ústach, alopécia, dermatitída, erytém, petéchie
|
Zriedkavé:
|
Stevensov-Johnsonov syndróm, vezikulárna vyrážka
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté:
|
bolesť chrbta, bolesť krku, muskuloskeletálna bolesť, bolesť
v končatine
|
Poruchy obličieka močových ciest
Menej časté:
Zriedkavé:
|
akútne zlyhanie obličiek, zlyhanie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu v krvi
renálna tubulárna acidóza, intersticiálna nefritída
|
Poruchy reprodukčnéhosystému a prsníkov
Menej časté:
Zriedkavé:
|
porucha menštruácie
bolesť prsníka
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
|
pyrexia (horúčka), asténia, únava
edém, bolesť, triaška, nevoľnosť, diskomfort v hrudníku,
neznášanlivosť liečiva, pocit nervozity, bolesť v mieste podania infúzie, flebitída v mieste podania infúzie, trombóza v mieste podania infúzie, zápal sliznice
edém jazyka, edém tváre
|
Laboratórne a funkčnévyšetrenia
Menej časté:
|
zmeny hladín lieku, zníženie hladiny fosforu v krvi, abnormálna röntgenová snímka hrudníka
|
* Na základe nežiaducich reakcií pozorovaných pri perorálnej suspenzii, gastrorezistentných tabletách, koncentráte na
infúzny roztok a gastrorezistentnom prášku a vehikule na perorálnu suspenziu.
§ Pozri časť 4.4.
Popis vybraných nežiaducich reakciíPoruch
ypečene a
žlčových ciestPočas sledovania po uvedení na trh sa hlásilo závažné poškodenie pečene s fatálnym následkom (pozri
časť 4.4).
Hláseniepodozrení nanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.4.9 Predávkovanie
Neexistujú žiadne skúsenosti s predávkovaním koncentrátom na infúzny roztok posakonazolu.
V klinických štúdiách sa u pacientov, ktorí dostávali posakonazol vo forme perorálnej suspenzie v dávkach až do 1 600 mg/deň, nevyskytli žiadne iné nežiaduce reakcie ako tie, ktoré sa hlásili
u pacientov dostávajúcich nižšie dávky. Náhodné predávkovanie sa zaznamenalo u jedného pacienta,
ktorý užíval 1 200 mg posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie dvakrát denne počas 3 dní. Skúšajúci nepozoroval žiadne nežiaduce reakcie.
Posakonazol sa neodstraňuje hemodialýzou. V prípade predávkovania posakonazolom nie je k dispozícii žiadna špeciálna liečba. Môže sa zvážiť podporná starostlivosť.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty, ATC kód: J02AC04.
Mechanizmusúčinku
Posakonazol inhibuje enzým lanosterol 14α-demetylázu (CYP51), ktorý katalyzuje podstatný krok biosyntézy ergosterolu.
Mikrobiológia
Preukázalo sa, že posakonazol je in vitro účinný proti nasledujúcim mikroorganizmom: druhy Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), druhy Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis,
C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis,
Fonsecaea pedrosoi a druhy Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje naznačujú, že posakonazol je účinný proti druhom Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; klinické údaje
v súčasnosti sú však príliš obmedzené na to, aby sa dala posúdiť účinnosť posakonazolu proti týmto
vyvolávajúcim druhom.
K dispozícii sú nasledujúce in vitro údaje, ich klinický význam však nie je známy. V sledovacej štúdii s > 3 000 klinickými izolátmi plesní z rokov 2010 – 2018 vykazovalo 90 % non-aspergilových húb nasledujúcu minimálnu inhibičnú koncentráciu (MIC) in vitro: 2 mg/l pre druhy Mucorales (n = 81);
2 mg/l pre Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65); 0,5 mg/l pre Exophiala dermatiditis
(n = 15) a 1 mg/l pre Purpureocillium lilacinum (n = 21).
Rezistencia
Identifikovali sa klinické izoláty so zníženou citlivosťou na posakonazol. Základný mechanizmus rezistencie je získanie substitúcií v cieľovom proteíne, CYP51.
Epidemiologické kritické (EpidemiologicalCut-off, ECOFF)hodnotypredruhy Aspergillus ECOFF hodnoty pre posakonazol, ktoré odlišujú populáciu divokého typu od izolátov so získanou rezistenciou, sa určili metódami EUCAST.
EUCAST ECOFF hodnoty:
· Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
· Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
· Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
· Aspergillus niger: 0,5 mg/l
· Aspergillus terreus: 0,25 mg/l
V súčasnosti sú údaje na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre druhy Aspergillus nedostatočné. Hodnoty ECOFF nie sú totožné s klinickými hraničnými hodnotami.
Hraničnéhodnoty
Hraničné hodnoty MIC pre posakonazol podľa EUCAST [citlivý (C); rezistentný (R)]:
· Candida albicans: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
· Candida tropicalis: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
· Candida parapsilosis: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
· Candida dubliniensis: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
V súčasnosti sú údaje na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre iné druhy Candida
nedostatočné.
K
ombinácia
s
inými
antimykotickými
l
i
eči
v
a
m
i
Používanie kombinovanej antimykotickej liečby by nemalo znížiť účinnosť posakonazolu ani inej liečby; v súčasnosti však neexistujú žiadne klinické dôkazy, že kombinovaná liečba poskytuje zvýšený prínos.
Klinická skúsenosť
Súhrn premosťujúcejštúdieposakonazoluvoformekoncentrátunainfúznyroztok
Štúdia 5 520 bola nekomparatívna multicentrická štúdia vykonaná na zhodnotenie farmakokinetických vlastností, bezpečnosti a znášanlivosti koncentrátu na infúzny roztok posakonazolu.
Štúdia 5 520 zahŕňala celkovo 279 osôb, z ktorých 268 dostalo aspoň jednu dávku koncentrátu na infúzny roztok posakonazolu. Kohorta 0 bola určená na zhodnotenie znášanlivosti jednorazovej dávky koncentrátu na infúzny roztok posakonazolu podávaného centrálnou súpravou.
Populácia osôb v kohortách 1 a 2 zahŕňala osoby s AML alebo MDS, ktoré v nedávnej minulosti
dostávali chemoterapiu a vyvinula sa u nich alebo sa očakávalo, že sa u nich vyvinie významná neutropénia. V kohortách 1 a 2 sa hodnotili dve rozdielne skupiny dávkovania: 200 mg dvákrat denne v 1. deň, následne 200 mg jedenkrát denne (kohorta 1) a 300 mg dvakrát denne v 1. deň, následne
300 mg jedenkrát denne (kohorta 2).
Populácia osôb v kohorte 3 zahŕňala: 1) pacientov s AML alebo MDS, ktorí v nedávnej minulosti dostávali chemoterapiu a vyvinula sa u nich alebo sa očakávalo, že sa u nich vyvinie významná neutropénia, alebo 2) pacientov, ktorí podstúpili HSCT a dostávali imunosupresívnu liečbu na prevenciu alebo liečbu GVHD. Tieto typy pacientov boli predtým skúmané v pivotnej kontrolovanej štúdii perorálnej suspenzie posakonazolu. Na základe výsledkov farmakokinetiky a bezpečnosti
v kohortách 1 a 2, dostávali všetky osoby v kohorte 3 300 mg dvakrát denne v 1. deň, následne
300 mg jedenkrát denne.
Celková populácia osôb mala priemerný vek 51 rokov (rozsah = 18 – 82 rokov), 95 % bolo bielej rasy, hlavným etnikom nebola hispánska alebo latinskoamerická rasa (92 %) a 55 % bolo mužov. V štúdii
sa liečilo 155 osôb (65 %) s AML alebo MDS a 82 osôb (35 %) s HSCT, čo sa týka primárnych
ochorení pri vstupe do štúdie.
V 1. deň a v rovnovážnom stave v 14. deň sa zozbierali sériové farmakokinetické vzorky od všetkých osôb kohorty 1 a 2 a v 10. deň od podskupiny osôb kohorty 3. Táto sériová farmakokinetická analýza preukázala, že 94 % osôb liečených dávkou 300 mg jedenkrát denne dosiahlo Cav v rovnovážnom stave v rozmedzí 500 - 2 500 ng/ml. [Cav bola priemerná koncentrácia posakonazolu v rovnovážnom stave, vypočítaná ako AUC/dávkovací interval (24 hodín)]. Táto expozícia bola zvolená na základe zváženia farmakokinetiky/farmakodynamiky perorálnej suspenzie posakonazolu. Osoby, ktoré dostávali 300 mg jedenkrát denne, dosiahli priemernú Cav v rovnovážnom stave 1 500 ng/ml.
Súhrn štúdieposakonazoluvoformekoncentrátunainfúznyroztokatablietv liečbeinvazívnejaspergilózy
Bezpečnosť a účinnosť posakonazolu v liečbe pacientov s invazívnou aspergilózou sa hodnotili
v dvojito zaslepenej kontrolovanej štúdii (štúdia-69) u 575 pacientov s preukázanými, pravdepodobnými alebo možnými invazívnymi mykotickými infekciami podľa kritérií EORTC/MSG.
Pacienti boli liečení posakonazolom (n = 288) vo forme koncentrátu na infúzny roztok alebo tabliet podávaným v dávke 300 mg denne (dvakrát denne v 1. deň). Pacienti v skupine s komparátorom boli liečení vorikonazolom (n = 287) podávaným i.v. v dávke 6 mg/kg dvakrát denne v 1. deň a následne
4 mg/kg dvakrát denne alebo perorálne v dávke 300 mg dvakrát denne v 1. deň a následne 200 mg dvakrát denne. Medián trvania liečby bol 67 dní (posakonazol) a 64 dní (vorikonazol).
V populácii podľa liečebného zámeru (intent-to-treat, ITT) (všetky osoby, ktoré dostali aspoň jednu dávku skúšaného lieku) dostávalo 288 pacientov posakonazol a 287 pacientov dostávalo vorikonazol. Populácia predstavujúca úplnú analyzovanú skupinu (full analysis set, FAS) je podskupina všetkých osôb v rámci ITT populácie, ktorá mala podľa nezávislého posúdenia preukázanú alebo
pravdepodobnú invazívnu aspergilózu: 163 osôb v skupine s posakonazolom a 171 osôb v skupine
s vorikonazolom. Úmrtnosť zo všetkých príčin a celková klinická odpoveď v týchto dvoch populáciách sú uvedené v tabuľke 3 a 4, v uvedenom poradí.
Tab
uľka3. Štúdia 1 liečby invazívnej aspergilózy posakonazolom: úmrtnosť zo všetkých príčin v 42. deň a 84. deň v ITT a FAS populáciách
| Posakonazol
| Vorikonazol
|
|
Populácia
| N
| n (%)
| N
| n (%)
| Rozdiel* (95% IS)
|
Úmrtnosť v ITT
populácii v 42. deň
|
288
|
44 (15,3)
|
287
|
59 (20,6)
|
-5,3 % (-11,6; 1,0)
|
Úmrtnosť v ITT
populácii v 84. deň
|
288
|
81 (28,1)
|
287
|
88 (30,7)
|
-2,5 % (-9,9; 4,9)
|
Úmrtnosť vo FAS
populácii v 42. deň
|
163
|
31 (19,0)
|
171
|
32 (18,7)
|
0,3 % (-8,2; 8,8)
|
Úmrtnosť vo FAS
populácii v 84. deň
|
163
|
56 (34,4)
|
171
|
53 (31,0)
|
3,1 % (-6,9; 13,1)
|
* Upravený liečebný rozdiel na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena stratifikovanej podľa randomizačného faktora (riziko
úmrtnosti/nepriaznivého výsledku) s použitím Cochranovej-Mantelovej-Haenszelovej schémy štatistického váženia.
|
Tab
uľka4. Štúdia 1 liečby invazívnej aspergilózy posakonazolom: celková klinická odpoveď v 6.
týždni a 12. týždni vo FAS populácii
| Posakonazol
| Vorikonazol
|
|
Populácia
| N
| Úspech (%)
| N
| Úspech (%)
| Rozdiel* (95% IS)
|
Celková klinická odpoveď vo
FAS populácii v 6. týždni
|
163
|
73 (44,8)
|
171
|
78 (45,6)
|
-0,6 % (-11,2; 10,1)
|
Celková klinická odpoveď vo
FAS populácii v 12. týždni
|
163
|
69 (42,3)
|
171
|
79 (46,2)
|
-3,4 % (-13,9; 7,1)
|
* Úspešná celková klinická odpoveď bola definovaná ako prežívanie s čiastočnou alebo celkovou odpoveďou.
Upravený liečebný rozdiel na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena stratifikovanej podľa randomizačného faktora (riziko úmrtnosti/nepriaznivého výsledku) s použitím Cochranovej-Mantelovej-Haenszelovej schémy štatistického váženia.
|
Súhrn premosťujúcej štúdie posakonazoluvoformegastrorezistentnéhopráškuavehikulanaperorálnususpenziuakoncentrátunainfúznyroztokFarmakokinetika a bezpečnosť posakonazolu vo forme koncentrátu na infúzny roztok
a gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu sa hodnotili u 115 pediatrických osôb vo veku 2 až menej ako 18 rokov v nerandomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii so sekvenčnou
eskaláciou dávky (štúdia 097). Imunokompromitované pediatrické osoby so známou alebo
očakávanou neutropéniou boli vystavené účinku posakonazolu v dávke 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg alebo
6,0 mg/kg denne (dvakrát denne v 1. deň). Všetkých 115 osôb pôvodne dostávalo posakonazol vo forme koncentrátu na infúzny roztok počas minimálne 7 dní a 63 osôb prešlo na užívanie gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu. Priemerné celkové trvanie liečby (posakonazol vo forme koncentrátu na infúzny roztok a gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu) bolo u všetkých liečených osôb 20,6 dní (pozri časť 5.2).
SúhrnštúdiíposakonazoluvoformeperorálnejsuspenzieInvazívna aspergilóza
V nekomparatívnej štúdii záchrannej liečby sa hodnotila perorálna suspenzia posakonazolu
800 mg/deň v rozdelených dávkach v liečbe invazívnej aspergilózy u pacientov s ochorením refraktérnym na amfotericín B (vrátane lipozomálnych formulácií) alebo itrakonazol alebo
u pacientov, ktorí tieto lieky neznášali. Klinické výsledky sa porovnávali s výsledkami z externej kontrolnej skupiny, získanými retrospektívnou revíziou zdravotných záznamov. Externá kontrolná
skupina zahŕňala 86 pacientov liečených dostupnou liečbou (ako je uvedené vyššie) väčšinou
v rovnakom čase a na rovnakých miestach, ako pacienti liečení posakonazolom. Väčšina prípadov aspergilózy sa považovala za refraktérne voči predchádzajúcej liečbe ako v skupine s posakonazolom
(88 %), tak aj v externej kontrolnej skupine (79 %).
Ako je uvedené v tabuľke 5, úspešná odpoveď (úplná alebo čiastočná) na konci liečby sa pozorovala u 42 % pacientov liečených posakonazolom v porovnaní s 26 % v externej skupine. Toto však nebola prospektívna, randomizovaná, kontrolovaná štúdia, a preto sa na všetky porovnania s externou kontrolnou skupinou treba pozerať obozretne.
| Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie
| Externá kontrolná skupina
| Celková odpoveď
| 45/107 (42 %)
| 22/86 (26 %)
| Úspešnosť podľa druhu
Všetky mykologicky potvrdené
druhy Aspergillus3
|
34/76 (45 %)
|
19/74 (26 %)
| A. fumigatus
| 12/29 (41 %)
| 12/34 (35 %)
| A. flavus
| 10/19 (53 %)
| 3/16 (19 %)
| A. terreus
| 4/14 (29 %)
| 2/13 (15 %)
| A. niger
| 3/5 (60 %)
| 2/7 (29 %)
|
|
|
Tabuľka 5. Celková účinnosť posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie na konci liečby invazívnej aspergilózy v porovnaní s externou kontrolnou skupinou
Druhy Fusarium
11 z 24 pacientov s dokázanou alebo predpokladanou fuzariózou sa úspešne liečilo posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň v rozdelených dávkach s mediánom podávania 124 dní a až do
212 dní. Zo skupiny osemnástich pacientov, ktorí neznášali liečbu amfotericínom B alebo
itrakonazolom alebo mali infekcie refraktérne na tieto lieky, sa sedem pacientov klasifikovalo ako pacienti odpovedajúci na liečbu.
Chromoblastomykóza/mycetóm
9 z 11 pacientov sa úspešne liečilo posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň
v rozdelených dávkach s mediánom podávania 268 dní a až do 377 dní. Piati z týchto pacientov mali chromoblastomykózu spôsobenú Fonsecaea pedrosoi a 4 mali mycetóm, väčšinou spôsobený druhmi Madurella.
Kokcidioidomykóza
11 zo 16 pacientov sa úspešne liečilo (na konci liečby úplné alebo čiastočné vymiznutie prejavov
a príznakov prítomných na začiatku liečby) posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň
v rozdelených dávkach s mediánom podávania 296 dní a až do 460 dní.
Profylaxia invazívnych mykotických infekcií (IFI) (
štúdie 316 a 1 899)
U pacientov s vysokým rizikom vývoja invazívnych mykotických infekcií sa vykonali dve randomizované, kontrolované štúdie profylaxie.'
Štúdia 316 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie
(200 mg trikrát denne) v porovnaní s flukonazolom vo forme kapsúl (400 mg jedenkrát denne)
u príjemcov alogénneho transplantátu hematopoetických kmeňových buniek s reakciou transplantátu proti príjemcovi (graft-versus-host disease, GVHD). Primárnym ukazovateľom účinnosti bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI v 16. týždni po randomizácii stanovená nezávislou, zaslepenou, externou odbornou komisiou. Kľúčovým sekundárnym ukazovateľom bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI počas obdobia liečby (od prvej dávky po poslednú dávku skúšaného lieku + 7 dní). Väčšina (377/600, [63 %]) zaradených pacientov mala na začiatku štúdie akútnu
GVHD stupňa 2 alebo 3 alebo chronickú extenzívnu GVHD (195/600, [32,5 %]). Priemerné trvanie
liečby bolo 80 dní pre posakonazol a 77 dní pre flukonazol.
Štúdia 1 899 bola randomizovaná štúdia so zaslepeným hodnotením posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (200 mg trikrát denne) oproti flukonazolu vo forme suspenzie (400 mg jedenkrát denne) alebo itrakonazolu vo forme perorálneho roztoku (200 mg dvakrát denne) u neutropenických
3 Zahŕňa iné, menej časté druhy alebo neznáme druhy
pacientov, ktorí dostávali cytotoxickú chemoterapiu na liečbu akútnej myeloblastovej leukémie alebo myelodysplastických syndrómov. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola incidencia dokázaných/predpokladaných IFI stanovená nezávislou, zaslepenou, externou odbornou komisiou počas obdobia liečby. Kľúčovým sekundárnym ukazovateľom bola incidencia
dokázaných/predpokladaných IFI 100 dní po randomizácii. Najčastejším základným ochorením bola
novodiagnostikovaná akútna myeloblastová leukémia (435/602, [72 %]). Priemerné trvanie liečby
bolo 29 dní pre posakonazol a 25 dní pre flukonazol/itrakonazol.
V oboch štúdiách profylaxie bola najčastejšou prielomovou infekciou aspergilóza. Výsledky z oboch
štúdií pozri v tabuľke 6 a 7. Prielomové infekcie spôsobené druhom Aspergillus boli menej časté
u pacientov, ktorí dostávali profylaktickú liečbu posakonazolom, v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine.
Tabuľka 6. Výsledky klinických štúdií profylaxie invazívnych mykotických infekcií
Štúdia
| Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie
| Kontrolaa
| Hodnota p
|
Podiel (%) pacientov s dokázanou/predpokladanou IFI
|
Obdobiepočas liečbyb
|
1 899d
| 7/304 (2)
| 25/298 (8)
| 0,0009
|
316e
| 7/291 (2)
| 22/288 (8)
| 0,0038
|
Fixné obdobiec
|
1 899d
| 14/304 (5)
| 33/298 (11)
| 0,0031
|
316d
| 16/301 (5)
| 27/299 (9)
| 0,0740
|
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1 899); FLU (316)
b: V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní; v štúdii 316 to bola doba
od prvej dávky po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní.
c: V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po 100. deň od randomizácie; v štúdii 316 to bola doba od východiskového dňa po 111. deň od východiskového dňa.
d: Všetci randomizovaní pacienti e: Všetci liečení pacienti
Tabuľka 7. Výsledky klinických štúdií profylaxie invazívnych mykotických infekcií
Štúdia
| Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie
| Kontrolaa
|
Podiel (%) pacientov s dokázanou/predpokladanou aspergilózou
|
Obdobie počas liečbyb
|
1 899d
| 2/304 (1)
| 20/298 (7)
|
316e
| 3/291 (1)
| 17/288 (6)
|
Fixné obdobiec
|
1 899d
| 4/304 (1)
| 26/298 (9)
|
316d
| 7/301 (2)
| 21/299 (7)
|
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1 899); FLU (316)
b: V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní; v štúdii 316 to bola doba
od prvej dávky po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní.
c: V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po 100. deň od randomizácie; v štúdii 316 to bola doba od východiskového dňa po 111. deň od východiskového dňa.
d: Všetci randomizovaní pacienti
e: Všetci liečení pacienti
V štúdii 1 899 sa pozoroval významný pokles úmrtnosti zo všetkých príčin v prospech posakonazolu
[POS 49/304 (16 %) oproti FLU/ITZ 67/298 (22 %); p = 0,048]. Na základe odhadov podľa Kaplana- Meiera bola pravdepodobnosť prežívania do 100. dňa od randomizácie významne vyššia u pacientov
liečených posakonazolom; toto zlepšenie prežívania sa preukázalo, keď sa do analýzy zahrnuli všetky príčiny smrti (p = 0,0354) ako aj úmrtia súvisiace s IFI (p = 0,0209).
V štúdii 316 bola celková úmrtnosť podobná (POS 25 %; FLU 28 %); podiel úmrtí súvisiacich s IFI
bol však významne nižší v skupine s POS (4/301) v porovnaní so skupinou s FLU (12/299;
p = 0,0413).
Pediatrickápopulácia
K dispozícii sú obmedzené skúsenosti s posakonazolom vo forme koncentrátu na infúzny roztok v pediatrickej populácii.
V štúdii liečby invazívnej aspergilózy boli traja pacienti vo veku 14 – 17 rokov liečení posakonazolom
vo forme koncentrátu na infúzny roztok a tabliet v dávke 300 mg/deň (dvakrát denne v 1. deň
a následne jedenkrát denne).
U pediatrických pacientov vo veku 2 až menej ako 18 rokov bola stanovená bezpečnosť a účinnosť posakonazolu (Noxafil gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu; Noxafil koncentrát na infúzny roztok). Použitie posakonazolu v týchto vekových skupinách je podporené dôkazom z primeraných a dostatočne kontrolovaných štúdií s posakonazolom u dospelých
a farmakokinetickými a bezpečnostnými údajmi z pediatrických štúdií (pozri časť 5.2).
V pediatrických štúdiách neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné signály súvisiace s použitím
posakonazolu u pediatrických pacientov (pozri časť 4.8).
Bezpečnosť a účinnosť Noxafilu u pediatrických pacientov vo veku menej ako 2 roky neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Hodnotenieelektrokardiogramu
Viacnásobné, časovo zodpovedajúce EKG zozbierané počas 12-hodinového obdobia pred podaním posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie a v priebehu jeho podávania (400 mg dvakrát denne
s jedlom s vysokým obsahom tuku) sa získali od 173 zdravých dobrovoľníkov, mužov a žien, vo veku
od 18 do 85 rokov. Nepozorovali sa žiadne klinicky relevantné zmeny priemerného QTc (Fridericia)
intervalu oproti východiskovým meraniam.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetický/farmakodynamickývzťah
Pozorovala sa korelácia medzi celkovou expozíciou lieku v pomere s MIC (AUC/MIC) a klinickým výsledkom. U osôb s infekciami spôsobenými druhmi Aspergillus bol kritický pomer ~ 200. Je zvlášť dôležité pokúsiť sa zabezpečiť, aby sa u pacientov infikovaných druhmi Aspergillus dosiahli maximálne plazmatické hladiny (odporúčané dávkovacie režimy, pozri časti 4.2 a 5.2).
Distribúcia
Po podaní 300 mg posakonazolu vo forme koncentrátu na infúzny roztok počas 90 minút bola priemerná maximálna plazmatická koncentrácia na konci infúzie 3 280 ng/ml (CV 74 %). Posakonazol vykazuje po jednorazovom a viacnásobnom podávaní v rozsahu terapeutickej dávky (200 – 300 mg) dávkovo úmernú farmakokinetiku. Posakonazol má distribučný objem 261 l, čo naznačuje extravaskulárnu distribúciu.
Posakonazol sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny (> 98 %), predovšetkým na sérový albumín. Biotransformácia
Posakonazol nemá žiadne významné cirkulujúce metabolity. Z cirkulujúcich metabolitov väčšinu tvoria glukuronidové konjugáty posakonazolu s len malým pozorovaným množstvom oxidačných metabolitov (sprostredkovaných CYP450). Metabolity vylúčené močom a stolicou predstavujú približne 17 % podanej rádioaktívne značenej dávky posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie.
E
l
i
m
inácia
Posakonazol sa po podaní 300 mg dávky vo forme koncentrátu na infúzny roztok eliminuje pomaly
s priemerným polčasom (t½) 27 hodín a priemerným klírensom 7,3 l/h. Po podaní 14C-posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie sa rádioaktívne značená dávka zachytila predovšetkým v stolici (77 % rádioaktívne značenej dávky), pričom hlavnou zložkou bola materská látka (66 % rádioaktívne značenej dávky). Vylučovanie obličkami je menej významnou cestou eliminácie, pričom 14 % rádioaktívne značenej dávky sa vylúčilo do moču (< 0,2 % rádioaktívne značenej dávky je materská látka). Plazmatické koncentrácie rovnovážneho stavu sa dosiahnu v 6. deň pri dávke 300 mg
(jedenkrát denne po nárazovej dávke dvakrát denne v 1. deň).
Plazmatické koncentrácie posakonazolu sa po podaní jednorazovej dávky v rozsahu 50 – 200 mg posakonazolu vo forme koncentrátu na infúzny roztok zvýšili viac ako dávkovo úmerným spôsobom; pre porovnanie, dávkovo úmerné zvýšenia boli pozorované v rozsahu 200 – 300 mg.
FarmakokinetikavosobitnýchskupináchpacientovNa základe populačného farmakokinetického modelu hodnotiaceho farmakokinetiku posakonazolu boli u pacientov, ktorým bol podávaný posakonazol vo forme koncentrátu na infúzny roztok alebo tabliet v dávke 300 mg jedenkrát denne po dávke 300 mg dvakrát denne v 1. deň na liečbu invazívnej aspergilózy a profylaxiu invazívnych mykotických infekcií, predikované koncentrácie posakonazolu
v rovnovážnom stave.
Tab
uľka8. Populačný predikovaný medián (10. percentil, 90. percentil) plazmatických koncentrácií posakonazolu v rovnovážnom stave u pacientov po podávaní posakonazolu vo forme koncentrátu na infúzny roztok alebo tabliet v dávke 300 mg denne (dvakrát denne v 1. deň)
Režim
| Populácia
| Cav(ng/ml)
| Cmin(ng/ml)
|
Tableta (nalačno)
|
Profylaxia
| 1 550 (874; 2 690)
| 1 330 (667; 2 400)
|
Liečba
invazívnej aspergilózy
|
1 780 (879; 3 540)
|
1 490 (663; 3 230)
|
Koncentrát na infúzny roztok
|
Profylaxia
| 1 890
(1 100; 3 150)
| 1 500
(745; 2 660)
|
Liečba
invazívnej aspergilózy
|
2 240
(1 230; 4 160)
|
1 780 (874; 3 620)
|
Populačná farmakokinetická analýza posakonazolu u pacientov naznačuje, že rasa, pohlavie, porucha
funkcie obličiek a ochorenie (profylaxia alebo liečba) nemajú žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku posakonazolu.
Deti (< 18 rokov)
Pre posakonazol vo forme koncentrátu na infúzny roztok sú k dispozícii obmedzené (n = 3) skúsenosti v pediatrickej populácii (pozri časti 4.2 a 5.3).
Priemerné farmakokinetické parametre po podávaní viacnásobných dávok posakonazolu vo forme koncentrátu na infúzny roztok a posakonazolu vo forme gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu u neutropenických pediatrických pacientov vo veku 2 až menej ako 18 rokov sú uvedené v tabuľke 9. Pacienti boli zahrnutí v 2 vekových skupinách a dostávali posakonazol vo forme koncentrátu na infúzny roztok a posakonazol vo forme gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu v dávkach 6 mg/kg (maximálne 300 mg) jedenkrát denne (dvakrát denne v 1. deň) (pozri časť 5.1).
T
a
buľka 9. Súhrn geometrického priemeru farmakokinetických parametrov v rovnovážnom stave (% geometrický variačný koeficient [CV]) po viacnásobnom podávaní posakonazolu vo forme koncentrátu na infúzny roztok a posakonazolu vo forme gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu v dávke 6 mg/kg u pediatrických pacientov s neutropéniou alebo očakávanou
neutropéniou
Veková skupina
|
Typ dávky
|
N
|
AUC0-24 hodín
(ng·h/ml)
|
Cav* (ng/ml)
|
Cmax
(ng/ml)
|
Cmin
(ng/ml)
|
†
(h)
|
‡
(l/h)
|
2 až
< 7 rokov
|
IV
|
17
|
31 100 (48,9)
|
1 300 (48,9)
|
3 060 (54,1)
|
626 (104,8)
|
1,75 (1,57 –
1,83)
|
3,27 (49,3)
|
PFS
|
7
|
23 000 (47,3)
|
960 (47,3)
|
1 510 (43,4)
|
542 (68,8)
|
4,00 (2,17 –
7,92)
|
4,60 (35,2)
|
7 až
17 rokov
|
IV
|
24
|
44 200 (41,5)
|
1 840 (41,5)
|
3 340 (39,4)
|
1 160 (60,4)
|
1,77 (1,33 –
6,00)
|
4,76 (55,7)
|
PFS
|
12
|
25 000 (184,3)
|
1 040 (184,3)
|
1 370 (178,5)
|
713 (300,6)
|
2,78 (0,00 –
4,00)
|
8,39 (190,3)
|
IV = posakonazol vo forme koncentrátu na infúzny roztok; PFS = posakonazol vo forme gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu; AUC0-24 hodín = plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času 0 do 24 h; Cmax = maximálna pozorovaná koncentrácia; Cmin = minimálna pozorovaná plazmatická koncentrácia; Tmax = čas do maximálnej pozorovanej
koncentrácie; CL/F = zdanlivý celkový telesný klírens
* Cav = časovo spriemerované koncentrácie (t.j. AUC0-24 hodín/24 h)
† Medián (minimálna hodnota-maximálna hodnota)
‡ Klírens (CL pre IV a CL/F pre PFS)
|
|
|
Tmax
CL/F
Na základe populačného farmakokinetického modelu hodnotiaceho farmakokinetiku posakonazolu
a predikujúceho expozície u pediatrických pacientov sa pri odporúčanej dávke posakonazolu vo forme koncentrátu na infúzny roztok a gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu
dosiahne približne u 90 % pacientov cieľová expozícia v podobe priemernej koncentrácie posakonazolu v rovnovážnom stave (Cav) približne 1 200 ng/ml a Cav ≥ 500 ng/ml. Simulácie
s využitím populačného farmakokinetického modelu predikujú Cav ≥ 500 ng/ml u 90 % pediatrických pacientov s hmotnosťou minimálne 40 kg po podaní dávky posakonazolu vo forme
gastrorezistentných tabliet určenej pre dospelých (300 mg dvakrát denne v 1. deň a 300 mg jedenkrát
denne od 2. dňa).
Populačná farmakokinetická analýza posakonazolu u pediatrických pacientov naznačuje, že vek, pohlavie, porucha funkcie obličiek a etnická príslušnosť nemajú žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku posakonazolu.
Pohlavie
Farmakokinetika koncentrátu na infúzny roztok posakonazolu je porovnateľná u mužov a žien.
Staršie osoby
Medzi mladšími a geriatrickými pacientmi sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti.
Populačný farmakokinetický model s koncentrátom na infúzny roztok a tabletami s obsahom posakonazolu naznačuje, že klírens posakonazolu súvisí s vekom. Cav posakonazolu je vo všeobecnosti porovnateľná u mladých a starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov); Cav je však zvýšená o 11 %
u pacientov vo výrazne pokročilom veku (≥ 80 rokov). Pacientov vo výrazne pokročilom veku (≥ 80
rokov) sa preto odporúča pozorne sledovať na výskyt nežiaducich udalostí.
Farmakokinetika posakonazolu vo forme koncentrátu na infúzny roztok je porovnateľná u mladých a starších osôb (vo veku ≥ 65 rokov).
Farmakokinetické rozdiely na základe veku nie sú považované za klinicky významné; nie je preto
potrebná žiadna úprava dávky.
Rasa
K dispozícii nie sú dostatočné údaje týkajúce sa koncentrátu na infúzny roztok posakonazolu a rozdielov medzi rasami.
V porovnaní s osobami bielej rasy bol u osôb čiernej rasy mierny pokles (16 %) AUC a Cmax posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie. Bezpečnostný profil posakonazolu u osôb čiernej a bielej rasy bol však podobný.
Hmotnosť
Populačný farmakokinetický model s koncentrátom na infúzny roztok a tabletami s obsahom posakonazolu naznačuje, že klírens posakonazolu súvisí s hmotnosťou. U pacientov s hmotnosťou
> 120 kg je Cav znížená o 25 % a u pacientov s hmotnosťou < 50 kg je Cav zvýšená o 19 %. Pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 120 kg sa preto odporúča pozorne sledovať na výskyt
prielomových mykotických infekcií.
Porucha funkcie obličiek
Po podaní jednorazovej dávky posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie sa nepozoroval žiadny vplyv miernej a stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek (n = 18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) na farmakokinetiku posakonazolu; preto nie je potrebná žiadna úprava dávky. U osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek (n = 6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m2) bola AUC posakonazolu veľmi variabilná [CV
> 96 % (variačný koeficient)] v porovnaní s inými renálnymi skupinami [CV < 40 %]. Keďže sa však posakonazol významne nevylučuje obličkami, neočakáva sa vplyv ťažkej poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku posakonazolu a neodporúča sa žiadna úprava dávky. Posakonazol sa neodstraňuje hemodialýzou. Pre variabilitu v expozícii majú byť pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek pozorne sledovaní na výskyt prielomových mykotických infekcií (pozri časť 4.2).
Podobné odporúčania sa vzťahujú na koncentrát na infúzny roztok posakonazolu; pre koncentrát na infúzny roztok posakonazolu sa však nevykonala špecifická štúdia.
Porucha funkcie pečene
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 400 mg posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie pacientom s miernou (Childovo-Pughovo skóre A), stredne ťažkou (Childovo-Pughovo skóre B) alebo ťažkou (Childovo-Pughovo skóre C) poruchou funkcie pečene (skupiny po šiestich pacientoch) bola priemerná AUC 1,3- až 1,6-násobne väčšia v porovnaní s AUC u zodpovedajúcich kontrolných osôb
s normálnou funkciou pečene. Koncentrácie neviazaného liečiva sa nestanovili a nemožno vylúčiť, že
dochádza k väčšiemu nárastu expozície neviazanému posakonazolu než pozorovaný 60% nárast
celkovej AUC. Polčas eliminácie (t½) sa v príslušných skupinách predĺžil z približne 27 hodín až na ~
43 hodín. U pacientov s miernou až ťažkou poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky, potrebná je však opatrnosť z dôvodu možnej vyššej plazmatickej expozície.
Podobné odporúčania sa vzťahujú na koncentrát na infúzny roztok posakonazolu; pre koncentrát na infúzny roztok posakonazolu sa však nevykonala špecifická štúdia.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Rovnako ako pri iných azolových antimykotikách, v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní posakonazolu sa pozorovali účinky súvisiace s inhibíciou syntézy steroidných hormónov. Tlmivé účinky na nadobličky sa pozorovali v štúdiách toxicity u potkanov a psov pri rovnakých alebo vyšších expozíciách, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí.
U psov, ktorým sa podávala po dobu ³ 3 mesiacov dávka vedúca k nižším systémovým expozíciám, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, sa objavila neuronálna fosfolipidóza. Tento nález sa nepozoroval u opíc, ktorým sa posakonazol podával jeden rok. V dvanásťmesačných štúdiách
neurotoxicity u psov a opíc sa nepozorovali žiadne funkčné účinky na centrálny alebo periférny nervový systém pri systémových expozíciách vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach.
V 2-ročnej štúdii u potkanov sa pozorovala pľúcna fosfolipidóza vedúca k dilatácii a obštrukcii alveol.
Tieto nálezy nie sú nevyhnutne ukazovateľom možných funkčných zmien u ľudí.
Vo farmakologickej štúdii bezpečnosti po opakovanom podávaní u opíc pri maximálnych plazmatických koncentráciách 8,9-násobne vyšších, ako sú koncentrácie, ktoré sa dosahujú po terapeutických dávkach 300 mg podaných intravenóznou infúziou u ľudí, sa nepozorovali žiadne účinky na elektrokardiogram, vrátane QT a QTc intervalov. Vo farmakologickej štúdii bezpečnosti po opakovanom podávaní u potkanov pri systémových expozíciách 2,2-násobne vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach, echokardiografia neodhalila žiadny náznak srdcovej dekompenzácie. Zvýšený systolický a arteriálny krvný tlak (až do 29 mmHg) sa pozoroval u potkanov pri systémových expozíciách 2,2-násobne vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, a u opíc pri systémových expozíciách 8,9-násobne vyšších.
V 1-mesačnej štúdii s opakovanou dávkou u opíc sa pozoroval výskyt trombu/embolov v pľúcach nesúvisiaci s dávkou. Klinický význam tohto zistenia nie je známy.
Vykonali sa reprodukčné štúdie a štúdie perinatálneho a postnatálneho vývinu u potkanov. Pri expozíciách nižších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, spôsobil posakonazol kostrové zmeny a malformácie, dystokiu, predĺženie gestácie a zníženie priemerného počtu potomkov
a postnatálnej životaschopnosti. U králikov bol posakonazol embryotoxický pri expozíciách vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach. Rovnako ako pri iných azolových antimykotikách, sa tieto
účinky na reprodukciu považujú za spôsobené účinkom na steroidogenézu, ktorý súvisí s liečbou.
Posakonazol nebol v in vitro a in vivo štúdiách genotoxický. Štúdie karcinogenity neodhalili žiadne
osobitné riziko pre ľudí.
V predklinickej štúdii s intravenóznym podávaním posakonazolu u veľmi mladých psov (dávkovaných od 2 – 8 týždňov veku) sa u liečených zvierat v porovnaní so súbežnými kontrolnými zvieratami pozoroval zvýšený výskyt zväčšenia mozgovej komory. Medzi kontrolnými a liečenými zvieratami sa po následnom 5-mesačnom období bez liečby nepozoroval žiadny rozdiel vo výskyte zväčšenia mozgovej komory. U psov s týmto nálezom sa nezistili žiadne neurologické, behaviorálne alebo
vývojové abnormality a podobný nález na mozgu sa nepozoroval pri perorálnom podávaní posakonazolu mladým psom (vo veku 4 dní až 9 mesiacov) ani pri intravenóznom podávaní posakonazolu mladým psom (vo veku 10 týždňov až 23 týždňov). Klinický význam tohto zistenia nie
je známy.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
sodná soľ sulfobutyléter-betacyklodextrínu (SBECD)
edetan disodný
kyselina chlorovodíková [na úpravu pH]
hydroxid sodný [na úpravu pH]
voda na injekcie
6.2 Inkompatibility
Noxafil sa nesmie riediť:
laktátovým Ringerovým roztokom
5% glukózou s laktátovým Ringerovým roztokom
4,2% hydrogénuhličitanom sodným
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3
Čas použiteľnosti3 roky
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite po zriedení. Ak sa nepoužije okamžite, roztok možno uchovávať až do 24 hodín v chladničke pri teplote 2 °C – 8 °C. Tento liek je určený len na jednorazové použitie.
6.4
Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Podmienky na uchovávanie po zriedení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Injekčná liekovka zo skla typu I uzavretá brómbutylovou gumenou zátkou a hliníkovým tesnením obsahujúca 16,7 ml roztoku.
Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka
6.6
Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Inštrukcie na podávanie koncentrátu na infúzny roztok Noxafil
· Vychladenú injekčnú liekovku Noxafilu nechajte dosiahnuť izbovú teplotu.
· Asepticky preneste 16,7 ml posakonazolu do intravenózneho vaku (alebo fľaše) obsahujúceho kompatibilné zmesné rozpúšťadlo (pozri zoznam rozpúšťadiel nižšie) s použitím objemu
v rozsahu od 150 ml do 283 ml v závislosti od výslednej koncentrácie, ktorá sa má dosiahnuť (nie menej ako 1 mg/ml a nie viac ako 2 mg/ml).
· Podajte centrálnou venóznou súpravou, vrátane centrálneho venózneho katétra alebo periférne zavedeného centrálneho katétra (PICC) ako pomalú intravenóznu infúziu počas približne 90 minút. Noxafil koncentrát na infúzny roztok sa nemá podávať bolusovým podaním.
· Pokiaľ nie je k dispozícii centrálny venózny katéter, môže sa jednorazová infúzia podať
periférnym venóznym katétrom v objeme, ktorým sa dosiahne zriedenie približne 2 mg/ml. Ak sa
infúzia podáva periférnym venóznym katétrom, má sa podať počas približne 30 minút. Poznámka: Viacnásobné perifé
rneinfúziepodávané do tej istej žily viedli v klinických
štúdiách k reakciám v mieste p
odaniainfúzie(pozri časť 4.8).
· Noxafil je určený na jednorazové použitie.
Nasledujúce lieky sa môžu infúzne podávať v rovnakom čase tou istou intravenóznou súpravou (alebo kanylou) ako Noxafil koncentrát na infúzny roztok:
amikacínium-sulfát
|
kaspofungín
|
ciprofloxacín
|
daptomycín
|
dobutamínium-chlorid
|
famotidín
|
filgrastim
|
gentamicínium-sulfát
|
hydromorfónium-chlorid
|
levofloxacín
|
lorazepam
|
meropeném
|
mikafungín
|
morfínium-sulfát
|
noradrenalínium-tartarát
|
chlorid draselný
|
vankomycínium-chlorid
|
Akékoľvek lieky, ktoré nie sú uvedené v tabuľke vyššie, sa nesmú podávať súbežne s Noxafilom tou
istou intravenóznou súpravou (alebo kanylou).
Noxafil koncentrát na infúzny roztok sa má pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť častíc. Roztok Noxafilu je bezfarebný až svetlo žltý. Obmeny sfarbenia v tomto rozsahu neovplyvňujú kvalitu lieku.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené nižšie:
5% glukóza vo vode
0,9% chlorid sodný
0,45% chlorid sodný
5% glukóza a 0,45% chlorid sodný
5% glukóza a 0,9% chlorid sodný
5% glukóza a 20 mEq KCl
7.
DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Holandsko
8.
REGISTRAČNÉ ČÍSLO (
ČÍSLA)
EU/1/05/320/004 1 injekčná liekovka
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/
PREDĹŽENIAREGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 25. októbra 2005
Dátum posledného predĺženia registrácie: 25. októbra 2010
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
<{MM/RRRR}>
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Noxafil 300 mg gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každé vrecko obsahuje 300 mg posakonazolu. Po rekonštitúcii má gastrorezistentná perorálna suspenzia koncentráciu približne 30 mg/ml.
Pomocné látkyso známymúčinkom
Tento liek obsahuje 0,28 mg/ml metyl-parahydroxybenzoátu (E218) a 0,04 mg/ml propyl- parahydroxybenzoátu.
Tento liek obsahuje 47 mg sorbitolu (E420) na ml.
Tento liek obsahuje 7 mg propylénglykolu (E1520) na ml. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu. Takmer biely až žltý prášok.
Vehikulum je zakalená, bezfarebná tekutina.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Noxafil gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu je indikovaný na liečbu nasledujúcich mykotických infekcií u pediatrických pacientov vo veku od 2 rokov (pozri časti 4.2 a 5.1):
- invazívna aspergilóza u pacientov s ochorením refraktérnym na amfotericín B alebo itrakonazol alebo u pacientov, ktorí tieto lieky neznášajú;
- fuzarióza u pacientov s ochorením refraktérnym na amfotericín B alebo u pacientov, ktorí neznášajú amfotericín B;
- chromoblastomykóza a mycetóm u pacientov s ochorením refraktérnym na itrakonazol alebo u pacientov, ktorí neznášajú itrakonazol;
- kokcidioidomykóza u pacientov s ochorením refraktérnym na amfotericín B, itrakonazol alebo flukonazol alebo u pacientov, ktorí tieto lieky neznášajú.
Refraktérnosť je definovaná ako progresia infekcie alebo neúspešné potlačenie infekcie po minimálne
7 dňoch podávania terapeutických dávok účinnej antimykotickej liečby.
Noxafil gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu je indikovaný na profylaxiu invazívnych mykotických infekcií u nasledujúcich pediatrických pacientov vo veku od 2 rokov:
- pacienti, ktorí dostávajú remisnú indukčnú chemoterapiu pri akútnej myeloblastovej leukémii
(AML) alebo myelodysplastických syndrómoch (MDS), u ktorých sa očakáva vývoj dlhotrvajúcej neutropénie a u ktorých je vysoké riziko vzniku invazívnych mykotických infekcií;
- príjemcovia transplantátu hematopoetických kmeňových buniek (hematopoietic stem cell
transplant, HSCT), ktorí podstupujú vysokodávkovú imunosupresívnu liečbu pre reakciu
transplantátu proti príjemcovi (graft versus host disease, GVHD), a u ktorých je vysoké riziko vzniku invazívnych mykotických infekcií.
Pre použitie na primárnu liečbu invazívnej aspergilózy, pozri súhrn charakteristických vlastností koncentrátu na infúzny roztok a gastrorezistentných tabliet Noxafil.
Pre použitie pri orofaryngeálnej kandidóze, pozri súhrn charakteristických vlastností perorálnej suspenzie Noxafil.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Nezam
eniteľnosťmedzi gastrorezistentným
práškom a vehikulom na perorálnu suspenziu
Noxafil a perorálnou suspenziou Noxafil
Noxafil gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu je indikovaný iba pediatrickej populácii (< 18 rokov). Pre dospelých pacientov vo veku ≥ 18 rokov je dostupná iná lieková forma (Noxafil perorálna suspenzia).
Vzhľadom na rozdiely v dávkovaní každej liekovej formy sa gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu nemá zamieňať s perorálnou suspenziou. Riaďte sa preto špecifickými odporúčaniami na dávkovanie pre každú liekovú formu.
Liečbu má začať lekár so skúsenosťami v liečbe mykotických infekcií alebo v podpornej liečbe vysokorizikových pacientov, u ktorých je posakonazol indikovaný ako profylaxia.
DávkovanieNoxafil je tiež dostupný vo forme perorálnej suspenzie s koncentráciou 40 mg/ml, 100 mg gastrorezistentných tabliet a 300 mg koncentrátu na infúzny roztok.
Dávkovanie u pediatrických pacientov vo veku 2 roky až menej ako 18 rokov je uvedené v tabuľke 1.
Maximálny objem dávky, ktorý možno podať 10 ml dávkovacou striekačkou je 8 ml s použitím jedného komerčne dostupného vrecka Noxafil gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu, čo zodpovedá maximálnej dávke 240 mg (t.j. odporúčaná dávka pre pacientov
s hmotnosťou 40 kg). Pre pediatrických pacientov s hmotnosťou > 40 kg sa odporúča použiť
posakonazol vo forme tabliet, ak je pacient schopný prehltnúť tablety vcelku. Pre ďalšie informácie týkajúce sa dávkovania si pozrite SPC tabliet.
Tab
uľka1. Odporúčaná dávka u pediatrických pacientov (vo veku 2 roky až menej ako 18 rokov)
s hmotnosťou 10 až 40 kg
Hmotnosť(kg)
| Dávka (objem)
|
10 – < 12 kg
| 90 mg (3 ml)
|
12 – < 17 kg
| 120 mg (4 ml)
|
17 – < 21 kg
| 150 mg (5 ml)
|
21 – < 26 kg
| 180 mg (6 ml)
|
26 – < 36 kg
| 210 mg (7 ml)
|
36 – 40 kg
| 240 mg (8 ml)
|
V 1. deň sa odporúčaná dávka podáva dvakrát denne.
Po 1. dni sa odporúčaná dávka podáva jedenkrát denne.
Trvanie liečbyU pacientov s refraktérnymi invazívnymi mykotickými infekciami (invasive fungal infections, IFI) alebo u pacientov s IFI, ktorí neznášajú liečbu 1. línie, má byť trvanie liečby založené na závažnosti základného ochorenia, zotavovaní sa z imunosupresie a klinickej odpovedi.
U pacientov s akútnou myeloblastovou leukémiou alebo myelodysplastickými syndrómami sa má
s profylaxiou invazívnych mykotických infekcií s Noxafilom začať niekoľko dní pred očakávaným
nástupom neutropénie a pokračovať v nej ešte 7 dní po tom, ako počet neutrofilov stúpne nad
500 buniek na mm3. Trvanie liečby je založené na zotavovaní sa z neutropénie alebo imunosupresie.
O
sobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Pri poruche funkcie obličiek sa neočakáva ovplyvnenie farmakokinetiky posakonazolu a neodporúča
sa žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Obmedzené údaje o vplyve poruchy funkcie pečene (vrátane triedy C klasifikácie chronického ochorenia pečene podľa Childa-Pugha) na farmakokinetiku posakonazolu poukazujú na zvýšenú
plazmatickú expozíciu v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene, ale nenaznačujú potrebu
úpravy dávky (pozri časti 4.4 a 5.2). Z dôvodu možnej vyššej plazmatickej expozície sa odporúča opatrnosť.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť posakonazolu u detí mladších ako 2 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje.
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Dávka sa má podať perorálne v priebehu 30 minút od zmiešania.
Noxafil gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu sa musí podávať pribalenými striekačkami so zárezom v špičke.
Podrobnosti týkajúce sa prípravy a podávania gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu, pozri časť 6.6 a Pokyny na použitie.
Noxafil gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu sa môže užívať s jedlom alebo
bez jedla (pozri časť 5.2).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Súbežné podávanie s námeľovými alkaloidmi (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie so substrátmi CYP3A4 terfenadínom, astemizolom, cisapridom, pimozidom, halofantrínom alebo chinidínom, pretože to môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liekov, vedúcemu k predĺženiu QTc intervalu a zriedkavým prípadom torsades de pointes (pozri časti
4.4 a 4.5).
Súbežné podávanie s inhibítormi HMG-CoA reduktázy simvastatínom, lovastatínom a atorvastatínom
(pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie počas iniciačnej a dávkovo titračnej fázy liečby venetoklaxom u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou (CLL) (pozri časti 4.4 a 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatreniapri používaní
Precitlivenosť
Neexistujú informácie týkajúce sa skríženej citlivosti medzi posakonazolom a inými azolovými antimykotikami. Pri predpisovaní posakonazolu pacientom s precitlivenosťou na iné azoly sa musí
postupovať opatrne.
Hepatálnatoxicita
Počas liečby posakonazolom sa hlásili hepatálne reakcie (napr. mierne až stredne závažné zvýšenia ALT, AST, alkalickej fosfatázy, celkového bilirubínu a/alebo klinická hepatitída). Zvýšené hodnoty výsledkov vyšetrení funkcie pečene boli všeobecne po ukončení liečby reverzibilné a v niektorých
prípadoch sa tieto výsledky vyšetrení normalizovali aj bez prerušenia liečby. Zriedkavo sa hlásili
závažnejšie hepatálne reakcie s fatálnymi následkami.
Posakonazol sa má používať opatrne u pacientov s poruchou funkcie pečene z dôvodu obmedzených klinických skúseností a možnosti, že plazmatické hladiny posakonazolu môžu byť u týchto pacientov vyššie (pozri časti 4.2 a 5.2).
Sledovaniefunkcie pečene
Na začiatku liečby a počas liečby posakonazolom sa majú vyhodnocovať výsledky vyšetrenia funkcie
pečene. Pacienti, u ktorých sa počas liečby posakonazolom objavia abnormálne hodnoty výsledkov vyšetrení funkcie pečene, musia byť pravidelne sledovaní kvôli vzniku závažnejšieho poškodenia pečene. Starostlivosť o pacienta musí zahŕňať laboratórne vyšetrenie funkcie pečene (zvlášť vyšetrenia funkcie pečene a bilirubín). Ak klinické prejavy a príznaky zodpovedajú vznikajúcemu ochoreniu pečene, má sa zvážiť ukončenie liečby posakonazolom.
Predĺženie QTcintervalu
Liečba niektorými azolmi sa spája s predĺžením QTc intervalu. Posakonazol sa nesmie podávať
s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4 a je o nich známe, že predlžujú QTc interval (pozri časti 4.3
a 4.5). Posakonazol sa má podávať opatrne pacientom s proarytmickými stavmi, ako sú:
· vrodené alebo získané predĺženie QTc intervalu;
· kardiomyopatia, zvlášť v spojení so zlyhávaním srdca;
· sínusová bradykardia;
· existujúce symptomatické arytmie;
· súbežné užívanie s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval (iné, ako sú uvedené v časti 4.3).
Poruchy elektrolytov, zvlášť tie, ktoré sa týkajú hladín draslíka, horčíka alebo vápnika, sa majú
sledovať a podľa potreby upraviť pred a počas liečby posakonazolom.
Liekové interakcie
Posakonazol je inhibítorom CYP3A4 a počas liečby inými liekmi, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4, sa má používať len za osobitných okolností (pozri časť 4.5).
Midazolamainé benzodiazepíny
Vzhľadom na riziko predĺženého sedatívneho účinku a možnej respiračnej depresie sa má súbežné podávanie posakonazolu s akýmikoľvek benzodiazepínmi, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 (napr. midazolam, triazolam, alprazolam), zvážiť len v prípade, keď je to jednoznačne nutné. Má sa zvážiť úprava dávky benzodiazepínov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4 (pozri časť
4.5).
Toxicitavinkristínu
Súbežné podávanie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, s vinkristínom sa spája
s neurotoxicitou a ďalšími závažnými nežiaducimi reakciami, vrátane záchvatov kŕčov, periférnej neuropatie, syndrómu neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu a paralytického ilea. Použitie
azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, vyhraďte pre pacientov dostávajúcich alkaloid z rodu
Vinca, vrátane vinkristínu, u ktorých nie je žiadna alternatívna možnosť antimykotickej liečby (pozri časť 4.5).
Toxicitavenetoklaxu
Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A, vrátane posakonazolu, so substrátom CYP3A4 venetoklaxom môže zvýšiť toxicitu venetoklaxu, vrátane rizika syndrómu z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS) a neutropénie (pozri časti 4.3 a 4.5). Podrobné usmernenia si pozrite v súhrne
charakteristických vlastností (SPC) venetoklaxu.
Rifamycínovéantibiotiká(rifampicín,rifabutín),niektoré antikonvulzíva(fenytoín,karbamazepín,fenobarbital, primidón)aefavirenz
V kombinácii s nimi sa môžu koncentrácie posakonazolu významne znížiť; preto je potrebné vyhnúť
sa ich súbežnému použitiu s posakonazolom, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko (pozri časť
4.5).
P
l
az
ma
t
ická
expozícia
Plazmatické koncentrácie posakonazolu po podaní posakonazolu vo forme tabliet sú vo všeobecnosti vyššie ako koncentrácie dosiahnuté pri perorálnej suspenzii posakonazolu. U niektorých pacientov sa môžu plazmatické koncentrácie posakonazolu po podaní posakonazolu vo forme tabliet v priebehu času zvýšiť (pozri časť 5.2).
Dysfunkciagastrointestinálnehotraktu
U pacientov so závažnou gastrointestinálnou dysfunkciou (ako je silná hnačka) sú obmedzené farmakokinetické údaje. Pacientov, ktorí majú silnú hnačku alebo vracanie, je potrebné starostlivo sledovať kvôli vzniku prielomových mykotických infekcií.
Metyl-parahydroxybenzoátapropyl-parahydroxybenzoát
Tento liek obsahuje metyl-parahydroxybenzoát (E218) a propyl-parahydroxybenzoát. Môže vyvolať
alergické reakcie (možno oneskorené).
Sorbitol
Tento liek obsahuje 47 mg sorbitolu (E420) na ml.
Obsah sorbitolu v liekoch na perorálne použitie môže ovplyvniť biologickú dostupnosť iných liekov
na perorálne použitie podávaných súbežne.
Pacienti s hereditárnou intoleranciou fruktózy (HFI) nesmú užiť/nesmie im byť podaný tento liek.
Propylénglykol
Tento liek obsahuje 7 mg propylénglykolu (E1520) na ml.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Vplyvinýchliekovnaposakonazol
Posakonazol je metabolizovaný prostredníctvom UDP glukuronidácie (enzýmy fázy 2) a in vitro je substrátom pre eflux sprostredkovaný p-glykoproteínom (P-gp). Inhibítory (napr. verapamil, cyklosporín, chinidín, klaritromycín, erytromycín atď.) týchto klírensových ciest môžu preto zvyšovať
koncentrácie posakonazolu v plazme a induktory (napr. rifampicín, rifabutín, niektoré antikonvulzíva atď.) týchto ciest ich môžu znižovať.
Rifabutín
Rifabutín (300 mg jedenkrát denne) znížil Cmax (maximálna plazmatická koncentrácia) posakonazolu na 57 % a AUC (plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie podľa času) na 51 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a rifabutínu a podobných induktorov (napr. rifampicín), pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko. Pozri aj nižšie uvedené informácie o účinku posakonazolu
na plazmatické hladiny rifabutínu.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg jedenkrát denne) znížil Cmax posakonazolu o 45 % a AUC o 50 %. Je potrebné
vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a efavirenzu, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko.
Fosamprenavir
Kombinovanie fosamprenaviru s posakonazolom môže viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií posakonazolu. Ak je súbežné podávanie nevyhnutné, odporúča sa starostlivé sledovanie kvôli vzniku prielomových mykotických infekcií. Podávanie opakovaných dávok fosamprenaviru (700 mg dvakrát
denne počas 10 dní) znížilo Cmax posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (prvý deň 200 mg jedenkrát denne, druhý deň 200 mg dvakrát denne, potom 400 mg dvakrát denne počas 8 dní) o 21 %
a AUC o 23 %. Nie je známy účinok posakonazolu na hladiny fosamprenaviru, keď sa fosamprenavir podáva s ritonavirom.
Fenytoín
Fenytoín (200 mg jedenkrát denne) znížil Cmax posakonazolu o 41 % a AUC o 50 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a fenytoínu a podobných induktorov (napr. karbamazepín, fenobarbital, primidón), pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko.
Antagonisty H2-receptorov a inhibítory protónovej pumpy
Pri súbežnom užívaní posakonazolu vo forme tabliet s antacidami, antagonistami H2-receptorov
a inhibítormi protónovej pumpy sa nepozorovali žiadne klinicky významné účinky. Pri súbežnom užívaní posakonazolu vo forme tabliet s antacidami, antagonistami H2-receptorov a inhibítormi protónovej pumpy sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania.
Vplyvposakonazolunainélieky
Posakonazol je silným inhibítorom CYP3A4. Súbežné podávanie posakonazolu so substrátmi CYP3A4 môže viesť k výraznému zvýšeniu expozícií substrátom CYP3A4, ako to ďalej dokazujú účinky na takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Počas súbežného podávania posakonazolu a intravenózne podávaných substrátov CYP3A4 sa odporúča postupovať opatrne a dávku substrátu CYP3A4 bude možno treba znížiť. Ak sa posakonazol používa súbežne so substrátmi CYP3A4
podávanými perorálne, ktorých zvýšené plazmatické koncentrácie môžu byť spojené s neprijateľnými nežiaducimi reakciami, je potrebné starostlivo sledovať plazmatické koncentrácie substrátu CYP3A4 a/alebo nežiaduce reakcie a podľa potreby upraviť dávku. Niektoré interakčné štúdie sa uskutočnili
u zdravých dobrovoľníkov, u ktorých sa pozorovala vyššia expozícia posakonazolu v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podávala rovnaká dávka. Účinok posakonazolu na substráty CYP3A4 by
u pacientov mohol byť trochu nižší, ako účinok pozorovaný u zdravých dobrovoľníkov, pričom sa očakáva, že medzi jednotlivými pacientmi sa bude líšiť v dôsledku variabilnej expozície posakonazolu
u pacientov. Účinok súbežného podávania posakonazolu na plazmatické hladiny substrátov CYP3A4
sa tiež môže líšiť u jednotlivého pacienta.
Terfenadín, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrín a chinidín (substráty CYP3A4)
Súbežné podávanie posakonazolu a terfenadínu, astemizolu, cisapridu, pimozidu, halofantrínu alebo chinidínu je kontraindikované. Súbežné podávanie môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liekov, vedúcemu k predĺženiu QTc intervalu a k zriedkavým prípadom torsades de pointes (pozri časť 4.3).
Námeľovéalkaloidy
Posakonazol môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu námeľových alkaloidov (ergotamín
a dihydroergotamín), čo môže viesť k ergotizmu. Súbežné podávanie posakonazolu a námeľových alkaloidov je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Inhibítory HMG-CoA reduktázy metabolizované prostredníctvom CYP3A4 (napr. simvastatín, lovastatín a atorvastatín)
Posakonazol môže podstatne zvýšiť plazmatické hladiny inhibítorov HMG-CoA reduktázy, ktoré sú
metabolizované prostredníctvom CYP3A4. Počas liečby posakonazolom sa musí liečba týmito inhibítormi HMG-CoA reduktázy ukončiť, pretože zvýšené hladiny sa spájali s rabdomyolýzou (pozri časť 4.3).
Alkaloidy z rodu Vinca
Väčšina alkaloidov z rodu Vinca (napr. vinkristín a vinblastín) sú substrátmi CYP3A4. Súbežné podávanie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, s vinkristínom sa spája so závažnými nežiaducimi reakciami (pozri časť 4.4). Posakonazol môže zvýšiť plazmatické koncentrácie alkaloidov z rodu Vinca, čo môže viesť k neurotoxicite a ďalším závažným nežiaducim reakciám. Použitie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, preto vyhraďte pre pacientov dostávajúcich alkaloid
z rodu Vinca, vrátane vinkristínu, u ktorých nie je žiadna alternatívna možnosť antimykotickej liečby.
Rifabutín
Posakonazol zvýšil Cmax rifabutínu o 31 % a AUC o 72 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a rifabutínu, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko (pozri aj vyššie uvedené
informácie o účinku rifabutínu na plazmatické hladiny posakonazolu). Ak sa tieto lieky podávajú súbežne, odporúča sa starostlivé sledovanie kompletného krvného obrazu a nežiaducich reakcií súvisiacich so zvýšenými hladinami rifabutínu (napr. uveitída).
Sirolimus
Podávanie opakovaných dávok posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (400 mg dvakrát denne počas 16 dní) zdravým osobám zvýšilo Cmax sirolimu (jednorazová dávka 2 mg) priemerne 6,7- násobne a AUC 8,9-násobne (rozsah 3,1 až 17,5-násobok). Účinok posakonazolu na sirolimus
u pacientov nie je známy, ale očakáva sa, že bude variabilný v dôsledku variabilnej expozície posakonazolu u pacientov. Súbežné podávanie posakonazolu so sirolimom sa neodporúča a treba sa
mu vyhnúť vždy, keď je to možné. Ak sa súbežné podávanie považuje za nevyhnutné, potom sa odporúča dávku sirolimu na začiatku liečby posakonazolom značne znížiť a veľmi často sledovať minimálne koncentrácie sirolimu v plnej krvi. Koncentrácie sirolimu sa majú merať na začiatku, počas
súbežného podávania a po ukončení liečby posakonazolom, pričom treba primerane upraviť dávky
sirolimu. Je potrebné si uvedomiť, že počas súbežného podávania s posakonazolom sa mení vzťah medzi minimálnou koncentráciou a AUC sirolimu. V dôsledku toho môžu minimálne koncentrácie
sirolimu, ktoré spadajú do zvyčajného terapeutického rozmedzia, vyústiť do subterapeutických hladín.
Preto je potrebné docieliť, aby sa minimálne koncentrácie sirolimu nachádzali v hornej časti
zvyčajného terapeutického rozmedzia a má sa venovať zvýšená pozornosť klinickým prejavom a príznakom, laboratórnym hodnotám a biopsiám tkanív.
Cyklosporín
U pacientov po transplantácii srdca na stabilnej dávke cyklosporínu, 200 mg posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie jedenkrát denne zvýšilo koncentrácie cyklosporínu, čo vyžadovalo zníženie dávky. V štúdiách klinickej účinnosti sa hlásili prípady zvýšenia hladín cyklosporínu vedúce
k závažným nežiaducim reakciám, vrátane nefrotoxicity a jedného fatálneho prípadu
leukoencefalopatie. Keď sa s liečbou posakonazolom začína u pacientov, ktorí už dostávajú cyklosporín, dávka cyklosporínu sa má znížiť (napr. na asi tri štvrtiny súčasnej dávky). Následne je
potrebné starostlivo sledovať hladiny cyklosporínu v krvi, a to počas súbežného podávania a po
ukončení liečby posakonazolom, a dávku cyklosporínu upraviť podľa potreby.
Takrolimus
Posakonazol zvýšil Cmax takrolimu (jednorazová dávka 0,05 mg/kg telesnej hmotnosti) o 121 %
a AUC o 358 %. V štúdiách klinickej účinnosti sa hlásili klinicky významné interakcie, ktoré viedli k hospitalizácii a/alebo ukončeniu liečby posakonazolom. Keď sa s liečbou posakonazolom začína u pacientov, ktorí už dostávajú takrolimus, dávka takrolimu sa má znížiť (napr. na asi jednu tretinu súčasnej dávky). Následne je potrebné starostlivo sledovať hladiny takrolimu v krvi, a to počas
súbežného podávania a po ukončení liečby posakonazolom, a dávku takrolimu upraviť podľa potreby.
Inhibítory HIV proteázy
Keďže inhibítory HIV proteázy sú substrátmi CYP3A4, predpokladá sa, že posakonazol bude zvyšovať plazmatické hladiny týchto antiretrovírusových liečiv. V dôsledku súbežného podávania posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (400 mg dvakrát denne) s atazanavirom (300 mg
jedenkrát denne) počas 7 dní sa Cmax atazanaviru u zdravých osôb zvýšila priemerne 2,6-násobne
a AUC 3,7-násobne (rozsah 1,2 až 26-násobok). V dôsledku súbežného podávania posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (400 mg dvakrát denne) s atazanavirom a ritonavirom (300/100 mg jedenkrát denne) počas 7 dní sa Cmax atazanaviru u zdravých osôb zvýšila priemerne 1,5-násobne
a AUC 2,5-násobne (rozsah 0,9 až 4,1-násobok). Pridanie posakonazolu k liečbe atazanavirom alebo
atazanavirom plus ritonavirom sa spájalo so zvýšením plazmatických hladín bilirubínu. Počas súbežného podávania s posakonazolom sa odporúča často sledovať nežiaduce reakcie a toxicitu
spojenú s antiretrovírusovými liečivami, ktoré sú substrátmi CYP3A4.
Midazolam a iné benzodiazepíny metabolizované prostredníctvom CYP3A4
V štúdii u zdravých dobrovoľníkov zvýšil posakonazol vo forme perorálnej suspenzie (200 mg jedenkrát denne počas 10 dní) expozíciu (AUC) intravenózneho midazolamu (0,05 mg/kg) o 83 %. V ďalšej štúdii u zdravých dobrovoľníkov zvýšilo podávanie opakovanej dávky posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (200 mg dvakrát denne počas 7 dní) Cmax intravenózneho midazolamu
(jednorazová dávka 0,4 mg) priemerne 1,3-násobne a AUC 4,6-násobne (rozsah 1,7 až 6,4-násobok). Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie v dávke 400 mg dvakrát denne počas 7 dní zvýšil Cmax intravenózneho midazolamu 1,6-násobne a AUC 6,2-násobne (rozsah 1,6 až 7,6-násobok). Obe dávky posakonazolu zvýšili Cmax perorálneho midazolamu (jednorazová perorálna dávka 2 mg) 2,2-násobne
a AUC 4,5-násobne. Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie (200 mg alebo 400 mg) počas
súbežného podávania okrem toho predĺžil priemerný terminálny polčas midazolamu z približne 3 – 4
hodín na 8 – 10 hodín.
Vzhľadom na riziko predĺženého sedatívneho účinku sa odporúča zvážiť úpravu dávky, keď sa
posakonazol podáva súbežne s akýmkoľvek benzodiazepínom, ktorý sa metabolizuje prostredníctvom
CYP3A4 (napr. midazolam, triazolam, alprazolam) (pozri časť 4.4).
Blokátory kalciového kanála metabolizované prostredníctvom CYP3A4 (napr. diltiazem, verapamil, nifedipín, nizoldipín)
Počas súbežného podávania s posakonazolom sa odporúča časté sledovanie nežiaducich reakcií
a toxicity súvisiacich s blokátormi kalciového kanála. Môže byť potrebná úprava dávky blokátorov kalciového kanála.
Digoxín
Podávanie iných azolov sa spájalo so zvýšením hladín digoxínu. Posakonazol preto môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu digoxínu, a je potrebné sledovať hladiny digoxínu, keď sa začína alebo ukončuje liečba posakonazolom.
Deriváty sulfonylmočoviny
Pri súbežnom podaní glipizidu s posakonazolom sa u niektorých zdravých dobrovoľníkov znížili koncentrácie glukózy. U diabetických pacientov sa odporúča sledovať koncentrácie glukózy.
Kyselina all-trans retinová (ATRA) alebo tretinoín
Vzhľadom na to, že ATRA je metabolizovaná hepatálnymi enzýmami CYP450, predovšetkým CYP3A4, súbežné podávanie s posakonazolom, ktorý je silným inhibítorom CYP3A4, môže viesť k zvýšenej expozícii tretinoínu a spôsobiť zvýšenú toxicitu (najmä hyperkalciémiu). Počas liečby posakonazolom a počas dní nasledujúcich po liečbe je potrebné sledovať hladiny vápnika v sére
a v prípade potreby sa majú zvážiť vhodné úpravy dávky tretinoínu.
Venetoklax
V porovnaní s podávaním 400 mg samotného venetoklaxu, súbežné podávanie 300 mg posakonazolu, silného inhibítora CYP3A, s venetoklaxom 50 mg a 100 mg počas 7 dní u 12 pacientov zvýšilo Cmax venetoklaxu 1,6-násobne a 1,9-násobne a AUC venetoklaxu 1,9-násobne a 2,4-násobne, v uvedenom
poradí (pozri časti 4.3 a 4.4).
Pozri SPC venetoklaxu.
Pediatrickápopulácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Neexistujú dostatočné informácie o použití posakonazolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Možné riziko u ľudí nie je známe.
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu. Posakonazol sa nesmie
užívať počas gravidity, pokiaľ prínos pre matku jednoznačne nepreváži možné riziko pre plod.
Dojčenie
Posakonazol sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov (pozri časť 5.3). Vylučovanie posakonazolu do materského mlieka u ľudí sa neskúmalo. Dojčenie sa musí na začiatku liečby posakonazolom
zastaviť.
F
e
r
t
i
l
ita
Posakonazol nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov potkanov pri dávkach až do 180 mg/kg (3,4- násobok dávkovania 300 mg tablety na základe plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave
u pacientov) ani samíc potkanov pri dávke až do 45 mg/kg (2,6-násobok dávkovania 300 mg tablety na základe plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave u pacientov). K dispozícii nie je žiadna klinická skúsenosť, ktorá by stanovila vplyv posakonazolu na fertilitu ľudí.
4.7 Ovplyvn
enieschopnosti viesť vozidlá a obsluh
ovaťstrojeKeďže sa pri používaní posakonazolu hlásili niektoré nežiaduce reakcie (napr. závrat, somnolencia
atď.), ktoré môžu potenciálne ovplyvniť vedenie vozidiel/obsluhu strojov, je potrebná opatrnosť.
4.8
Nežiaduce účinkySúhrn bezpečnostného profiluÚdaje o bezpečnosti sa získali najmä v štúdiách s perorálnou suspenziou.
Bezpečnosť posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie sa hodnotila u > 2 400 pacientov a zdravých dobrovoľníkov zaradených do klinických štúdií a zo skúseností po uvedení lieku na trh. Najčastejšie
hlásené závažné nežiaduce reakcie súvisiace s liekom zahŕňali nauzeu, vracanie, hnačku, horúčku
a zvýšený bilirubín.
Bez
pečnosťposakonazolu vo forme gastrorezi
stentnéhoprášku a vehikula na perorálnu suspenziu a koncentrátu na infúzny roztok
Bezpečnosť posakonazolu vo forme gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu
a koncentrátu na infúzny roztok sa hodnotila u 115 pediatrických pacientov vo veku 2 až menej ako 18
rokov na použitie v rámci profylaxie.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami počas liečby boli zvýšená alanínaminotrasferáza
(2,6 %), zvýšená aspartátaminotrasferáza (3,5 %) a vyrážka (2,6 %).
Tabuľkovýzoznamnežiaducich reakciíV rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené pod nadpisom frekvencie
s použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme
(z dostupných údajov).
Ta
buľka2. Nežiaduce reakcie rozdelené podľa orgánových systémov a frekvencie hlásené v klinických štúdiách a/alebo počas používania po uvedení lieku na trh*
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
|
neutropénia
trombocytopénia, leukopénia, anémia, eozinofília, lymfadenopatia, infarkt sleziny
hemolyticko-uremický syndróm, trombotická trombocytopenická purpura, pancytopénia, koagulopatia,
hemorágia
|
Poruchy imunitného systému
Menej časté:
Zriedkavé:
|
alergická reakcia reakcia z precitlivenosti
|
Poruchy endokrinného systému
Zriedkavé:
|
insuficiencia nadobličiek, pokles gonadotropínu v krvi, pseudoaldosteronizmus
|
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté:
Menej časté:
|
nerovnováha elektrolytov, anorexia, znížená chuť do jedla,
hypokaliémia, hypomagneziémia hyperglykémia, hypoglykémia
|
Psychické poruchy Menej časté: Zriedkavé:
|
abnormálne sny, stav zmätenosti, porucha spánku psychotická porucha, depresia
|
Poruchy nervového systému
Časté:
Menej časté: Zriedkavé:
|
parestézia, závrat, somnolencia, bolesť hlavy, dysgeúzia konvulzie, neuropatia, hypestézia, tremor, afázia, insomnia cerebrovaskulárna príhoda, encefalopatia, periférna neuropatia, synkopa
|
Poruchy oka Menej časté: Zriedkavé:
|
rozmazané videnie, fotofóbia, znížená zraková ostrosť
dvojité videnie, skotóm
|
Poruchy ucha a labyrintu
Zriedkavé:
|
porucha sluchu
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté:
Zriedkavé:
|
syndróm dlhého QT intervalu§, abnormálny elektrokardiogram§, palpitácie, bradykardia, supraventrikulárne extrasystoly, tachykardia
torsade de pointes, náhla smrť, komorová tachykardia,
kardiorespiračné zastavenie, zlyhávanie srdca, infarkt myokardu
|
Poruchy ciev
Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
|
hypertenzia
hypotenzia, vaskulitída
pľúcna embólia, trombóza hĺbkových žíl
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté:
Zriedkavé:
|
kašeľ, epistaxa, štikútanie, nazálna kongescia, pleuritická bolesť, tachypnoe
pľúcna hypertenzia, intersticiálna pneumónia, pneumonitída
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
|
nauzea
vracanie, bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, sucho v ústach, flatulencia, zápcha, anorektálny diskomfort
pankreatitída, abdominálna distenzia, enteritída, diskomfort v epigastriu, eruktácia, gastroezofágová refluxová choroba, opuch úst
gastrointestinálne krvácanie, ileus
|
Poruchypečene a žlčových ciest
Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
|
zvýšené hodnoty výsledkov vyšetrení funkcie pečene (zvýšená ALT, zvýšená AST, zvýšený bilirubín, zvýšená alkalická fosfatáza, zvýšená GGT)
hepatocelulárne poškodenie, hepatitída, žltačka,
hepatomegália, cholestáza, hepatálna toxicita, abnormálna
funkcia pečene
zlyhávanie pečene, cholestatická hepatitída, hepatosplenomegália, citlivosť pečene, asterixis
|
Poruchykože a podkožnéhotkaniva
Časté:
Menej časté: Zriedkavé:
|
vyrážka, pruritus
ulcerácia v ústach, alopécia, dermatitída, erytém, petéchie
Stevensov-Johnsonov syndróm, vezikulárna vyrážka
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté:
|
bolesť chrbta, bolesť krku, muskuloskeletálna bolesť, bolesť
v končatine
|
Poruchy obličieka močových ciest
Menej časté:
Zriedkavé:
|
akútne zlyhanie obličiek, zlyhanie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu v krvi
renálna tubulárna acidóza, intersticiálna nefritída
|
P
o
r
uc
h
y reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté:
Zriedkavé:
|
porucha menštruácie bolesť prsníka
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté:
Menej časté:
Zriedkavé:
|
pyrexia (horúčka), asténia, únava
edém, bolesť, triaška, nevoľnosť, diskomfort v hrudníku,
neznášanlivosť liečiva, pocit nervozity, zápal sliznice edém jazyka, edém tváre
|
Laboratórne a funkčnévyšetrenia
Menej časté:
|
zmeny hladín lieku, zníženie hladiny fosforu v krvi, abnormálna röntgenová snímka hrudníka
|
* Na základe nežiaducich reakcií pozorovaných pri perorálnej suspenzii, gastrorezistentných tabletách, koncentráte na
infúzny roztok a gastrorezistentnom prášku a vehikule na perorálnu suspenziu.
§ Pozri časť 4.4.
Popis vybraných nežiaducich reakciíPoruc
hypečene a
žlčových ciestPočas sledovania po uvedení posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie na trh sa hlásilo závažné
poškodenie pečene s fatálnym následkom (pozri časť 4.4).
HláseniepodozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.4.9 Predávkovanie
Neexistujú žiadne skúsenosti s predávkovaním posakonazolom vo forme gastrorezistentného prášku
a vehikula na perorálnu suspenziu.
V klinických štúdiách sa u pacientov, ktorí dostávali posakonazol vo forme perorálnej suspenzie v dávkach až do 1 600 mg/deň, nevyskytli žiadne iné nežiaduce reakcie ako tie, ktoré sa hlásili
u pacientov dostávajúcich nižšie dávky. Náhodné predávkovanie sa zaznamenalo u jedného pacienta,
ktorý užíval 1 200 mg posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie dvakrát denne počas 3 dní.
Skúšajúci nepozoroval žiadne nežiaduce reakcie.
Posakonazol sa neodstraňuje hemodialýzou. V prípade predávkovania posakonazolom nie je k dispozícii žiadna špeciálna liečba. Môže sa zvážiť podporná starostlivosť.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty, ATC kód: J02AC04.
Mechanizmus účinkuPosakonazol inhibuje enzým lanosterol 14α-demetylázu (CYP51), ktorý katalyzuje podstatný krok biosyntézy ergosterolu.
M
ikrobiológia
Preukázalo sa, že posakonazol je in vitro účinný proti nasledujúcim mikroorganizmom: druhy Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), druhy Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis,
C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi a druhy Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje
naznačujú, že posakonazol je účinný proti druhom Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; klinické údaje
v súčasnosti sú však príliš obmedzené na to, aby sa dala posúdiť účinnosť posakonazolu proti týmto vyvolávajúcim druhom.
K dispozícii sú nasledujúce in vitro údaje, ich klinický význam však nie je známy. V sledovacej štúdii s > 3 000 klinickými izolátmi plesní z rokov 2010 – 2018 vykazovalo 90 % non-aspergilových húb nasledujúcu minimálnu inhibičnú koncentráciu (MIC) in vitro: 2 mg/l pre druhy Mucorales (n = 81);
2 mg/l pre Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65); 0,5 mg/l pre Exophiala dermatiditis
(n = 15) a 1 mg/l pre Purpureocillium lilacinum (n = 21).
Rezistencia
Identifikovali sa klinické izoláty so zníženou citlivosťou na posakonazol. Základný mechanizmus rezistencie je získanie substitúcií v cieľovom proteíne, CYP51.
Epidemiologické kritické (EpidemiologicalCut-off,ECOFF) hodnotypredruhy Aspergillus ECOFF hodnoty pre posakonazol, ktoré odlišujú populáciu divokého typu od izolátov so získanou rezistenciou, sa určili metódami EUCAST.
EUCAST ECOFF hodnoty:
· Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
· Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
· Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
· Aspergillus niger: 0,5 mg/l
· Aspergillus terreus: 0,25 mg/l
V súčasnosti sú údaje na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre druhy Aspergillus nedostatočné.
Hodnoty ECOFF nie sú totožné s klinickými hraničnými hodnotami.
Hraničné hodnoty
Hraničné hodnoty MIC pre posakonazol podľa EUCAST [citlivý (C); rezistentný (R)]:
· Candida albicans: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
· Candida tropicalis: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
· Candida parapsilosis: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
· Candida dubliniensis: C ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
V súčasnosti sú údaje na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre iné druhy Candida
nedostatočné.
Kombináciasinýmiantimykotickýmiliečivami
Používanie kombinovanej antimykotickej liečby by nemalo znížiť účinnosť posakonazolu ani inej
liečby; v súčasnosti však neexistujú žiadne klinické dôkazy, že kombinovaná liečba poskytuje zvýšený prínos.
Klinická skúsenosť
Súhrnpremosťujúcejštúdieposakonazoluvoformegastrorezistentnéhopráškuavehikulana
perorálnususpenziuakoncentrátunainfúznyroztok
Farmakokinetika a bezpečnosť posakonazolu vo forme koncentrátu na infúzny roztok
a gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu sa hodnotili u 115 pediatrických osôb vo veku 2 až menej ako 18 rokov v nerandomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii so sekvenčnou eskaláciou dávky (štúdia 097). Imunokompromitované pediatrické osoby so známou alebo
očakávanou neutropéniou boli vystavené účinku posakonazolu v dávke 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg alebo
6 mg/kg denne (dvakrát denne v 1. deň). Všetkých 115 osôb pôvodne dostávalo posakonazol vo forme koncentrátu na infúzny roztok počas minimálne 7 dní a 63 osôb prešlo na užívanie gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu. Priemerné celkové trvanie liečby (posakonazol vo forme koncentrátu na infúzny roztok a gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu) bolo
u všetkých liečených osôb 20,6 dní (pozri časť 5.2).
Pediatrickápopulácia
U pediatrických pacientov vo veku 2 až menej ako 18 rokov bola stanovená bezpečnosť a účinnosť
posakonazolu. Použitie posakonazolu v týchto vekových skupinách je podporené dôkazom
z primeraných a dostatočne kontrolovaných štúdií s posakonazolom u dospelých, farmakokinetickými a bezpečnostnými údajmi z pediatrických štúdií a populačným farmakokinetickým modelovaním (pozri časť 5.2). V pediatrických štúdiách neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné signály súvisiace s použitím posakonazolu u pediatrických pacientov (pozri časť 4.8).
Bezpečnosť a účinnosť Noxafilu u pediatrických pacientov vo veku menej ako 2 roky neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Hodnotenieelektrokardiogramu
Viacnásobné, časovo zodpovedajúce EKG zozbierané počas 12-hodinového obdobia pred podaním posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie a v priebehu jeho podávania (400 mg dvakrát denne
s jedlom s vysokým obsahom tuku) sa získali od 173 zdravých dobrovoľníkov, mužov a žien, vo veku
od 18 do 85 rokov. Nepozorovali sa žiadne klinicky relevantné zmeny priemerného QTc (Fridericia)
intervalu oproti východiskovým meraniam.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Absolútna biologická dostupnosť gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu je približne 83 %. Podanie posakonazolu vo forme gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu po konzumácii jedla s vysokým obsahom tuku nemalo u dospelých žiadny významný vplyv na AUC a viedlo k miernemu (23 % až 41 %) zníženiu Cmax. Na základe populačného farmakokinetického modelu sa u pediatrických pacientov vo veku 2 až menej ako 18 rokov neidentifikoval žiadny významný vplyv jedla na biologickú dostupnosť posakonazolu vo forme gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu. Gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu sa preto môže podávať bez ohľadu na jedlo.
Pri súbežnom podávaní posakonazolu vo forme gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu s liekmi ovplyvňujúcimi pH alebo motilitu žalúdka sa neočakáva výskyt akýchkoľvek významných účinkov na farmakokinetickú expozíciu posakonazolu na základe podobnosti
s gastrorezistentnými tabletami.
Distribúcia
Posakonazol má na základe populačného FK modelovania u pediatrických osôb dostávajúcich liekové formy IV alebo PFS centrálny distribučný objem 112 l (5,2 % RSE). Posakonazol sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny (> 98 %), predovšetkým na sérový albumín.
Biotransformácia
Posakonazol nemá žiadne významné cirkulujúce metabolity a nie je pravdepodobné, že by inhibítory enzýmov CYP450 ovplyvňovali jeho koncentrácie. Z cirkulujúcich metabolitov väčšinu tvoria glukuronidové konjugáty posakonazolu s len malým pozorovaným množstvom oxidačných metabolitov (sprostredkovaných CYP450). Metabolity vylúčené močom a stolicou predstavujú približne 17 % podanej rádioaktívne značenej dávky.
E
l
iminácia
Posakonazol sa na základe populačného FK modelovania u pediatrických osôb dostávajúcich IV alebo
PFS eliminuje pomaly s priemerným klírensom 4,7 l/h (3,9 % RSE) a zodpovedajúcim polčasom (t½)
24 hodín. Po podaní 14C-posakonazolu sa rádioaktívne značená dávka zachytila predovšetkým v stolici (77 % rádioaktívne značenej dávky), pričom hlavnou zložkou bola materská látka (66 % rádioaktívne značenej dávky). Vylučovanie obličkami je menej významnou cestou eliminácie, pričom 14 % rádioaktívne značenej dávky sa vylúčilo do moču (< 0,2 % rádioaktívne značenej dávky je materská látka). Plazmatické koncentrácie rovnovážneho stavu sa pri podávaní jedenkrát denne (dvakrát denne
v 1. deň) u pediatrických osôb dostávajúcich PFS dosiahnu do 7 dní.
Farmakokinetikavosobitnýchskupináchpacientov
Deti (< 18 rokov)
Na základe populačného farmakokinetického modelu hodnotiaceho farmakokinetiku posakonazolu
a predikujúceho expozície u pediatrických pacientov sa pri odporúčanej dávke posakonazolu vo forme koncentrátu na infúzny roztok a gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu
dosiahne približne u 90 % pacientov cieľová expozícia v podobe priemernej koncentrácie posakonazolu v rovnovážnom stave (Cav) približne 1 200 ng/ml a Cav ≥ 500 ng/ml. Simulácie
s využitím populačného farmakokinetického modelu predikujú Cav ≥ 500 ng/ml u 90 % pediatrických pacientov s hmotnosťou minimálne 40 kg po podaní dávky posakonazolu vo forme
gastrorezistentných tabliet určenej pre dospelých (300 mg dvakrát denne v 1. deň a 300 mg jedenkrát
denne od 2. dňa).
Populačná farmakokinetická analýza posakonazolu u pediatrických pacientov naznačuje, že vek, pohlavie, porucha funkcie obličiek a etnická príslušnosť nemajú žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku posakonazolu.
V prípade poruchy funkcie obličiek sa neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Rovnako ako pri iných azolových antimykotikách, v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní posakonazolu sa pozorovali účinky súvisiace s inhibíciou syntézy steroidných hormónov. Tlmivé účinky na nadobličky sa pozorovali v štúdiách toxicity u potkanov a psov pri rovnakých alebo vyšších expozíciách, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí.
U psov, ktorým sa podávala po dobu ³ 3 mesiacov dávka vedúca k nižším systémovým expozíciám, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, sa objavila neuronálna fosfolipidóza. Tento nález sa nepozoroval u opíc, ktorým sa posakonazol podával jeden rok. V dvanásťmesačných štúdiách neurotoxicity u psov a opíc sa nepozorovali žiadne funkčné účinky na centrálny alebo periférny nervový systém pri systémových expozíciách vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach.
V 2-ročnej štúdii u potkanov sa pozorovala pľúcna fosfolipidóza vedúca k dilatácii a obštrukcii alveol. Tieto nálezy nie sú nevyhnutne ukazovateľom možných funkčných zmien u ľudí.
V predklinickej štúdii s intravenóznym podávaním posakonazolu u veľmi mladých psov (dávkovaných od 2 – 8 týždňov veku) sa u liečených zvierat v porovnaní so súbežnými kontrolnými zvieratami pozoroval zvýšený výskyt zväčšenia mozgovej komory. Medzi kontrolnými a liečenými zvieratami sa po následnom 5-mesačnom období bez liečby nepozoroval žiadny rozdiel vo výskyte zväčšenia mozgovej komory. U psov s týmto nálezom sa nezistili žiadne neurologické, behaviorálne alebo
vývojové abnormality a podobný nález na mozgu sa nepozoroval pri perorálnom podávaní posakonazolu mladým psom (vo veku 4 dní až 9 mesiacov) ani pri intravenóznom podávaní posakonazolu mladým psom (vo veku 10 týždňov až 23 týždňov). Klinický význam tohto zistenia nie
je známy.
Vo farmakologickej štúdii bezpečnosti po opakovanom podávaní u opíc pri maximálnych plazmatických koncentráciách 8,5-násobne vyšších, ako sú koncentrácie, ktoré sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, sa nepozorovali žiadne účinky na elektrokardiogram, vrátane QT
a QTc intervalov. Vo farmakologickej štúdii bezpečnosti po opakovanom podávaní u potkanov pri
systémových expozíciách 2,1-násobne vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach, echokardiografia neodhalila žiadny náznak srdcovej dekompenzácie. Zvýšený systolický a arteriálny krvný tlak (až do 29 mmHg) sa pozoroval u potkanov pri systémových expozíciách 2,1-násobne vyšších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, a u opíc pri systémových expozíciách 8,5- násobne vyšších.
Vykonali sa reprodukčné štúdie a štúdie perinatálneho a postnatálneho vývinu u potkanov. Pri expozíciách nižších, ako sa dosahujú po terapeutických dávkach u ľudí, spôsobil posakonazol kostrové zmeny a malformácie, dystokiu, predĺženie gestácie a zníženie priemerného počtu potomkov
a postnatálnej životaschopnosti. U králikov bol posakonazol embryotoxický pri expozíciách vyšších,
ako sa dosahujú po terapeutických dávkach. Rovnako ako pri iných azolových antimykotikách, sa tieto
účinky na reprodukciu považujú za spôsobené účinkom na steroidogenézu, ktorý súvisí s liečbou.
Posakonazol nebol v in vitro a in vivo štúdiách genotoxický. Štúdie karcinogenity neodhalili žiadne
osobitné riziko pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Prášok
acetátosukcinát hypromelózy
Vehikulum
čistená voda
glycerol (E422)
metyl-parahydroxybenzoát (E218)
propyl-parahydroxybenzoát
monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného bezvodá kyselina citrónová (E330)
xantánová guma (E415)
citrónan sodný (E331) sodná soľ sacharínu (E954) mikrokryštalická celulóza sodná soľ karmelózy
fosforečnan sodný karagénan-sulfátu vápenatého (E407)
roztok sorbitolu (E420)
sorbát draselný (E202)
aróma bobuľovo-citrusová sladká obsahujúca propylénglykol (E1520), vodu, prírodnú a umelú arómu protipenivá emulzia Af obsahujúca polyetylénglykol (E1521), oktametylcyklotetrasiloxán, dekametylcyklopentasiloxán a poly(oxy-1,2-etándiyl), .alfa.-(1-oxooktadecyl)-.omega.-hydroxy
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
Po rekonštitúcii: 30 minút.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Noxafil gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu sa dodáva ako balenie obsahujúce:
Balenie 1: Súprava obsahujúca 8 detských bezpečnostných vreciek na jednorazové použitie (PET/hliník/LLDPE), dve 3 ml (zelené) striekačky so zárezom v špičke, dve 10 ml (modré) striekačky so zárezom v špičke, dva poháriky na prípravu, jednu 473 ml fľašu s vehikulom (HDPE)
s polypropylénovým (PP) uzáverom s tesniacou fóliou a jeden adaptér na fľašu s vehikulom.
Balenie 2: Škatuľa so šiestimi 3 ml (zelenými) a šiestimi 10 ml (modrými) striekačkami so zárezom v špičke.
6.6
Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Úplné podrobnosti týkajúce sa prípravy a podávania gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu možno nájsť v príručke s pokynmi na použitie, ktorá je súčasťou súpravy. Rodičov a/alebo opatrovateľov je potrebné poučiť, aby si pred prípravou a podávaním Noxafilu gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu prečítali príručku s pokynmi na použitie.
Každé vrecko na jednorazové použitie obsahuje 300 mg posakonazolu, ktorý sa suspenduje v 9 ml vehikula tak, aby vzniklo celkovo 10 ml suspenzie s konečnou koncentráciou približne 30 mg/ml.
Poznámka: Na prípravu Noxafilu sa má použiť IBA vehikulum dodávané v súprave.
Poznámka: Aby sa zabezpečilo podanie správnej dávky, na prípravu a podávanie sa majú použiť IBA dodávané striekačky so zárezom v špičke. Úprava striekačky so zárezom v špičke zabraňuje zhlukovaniu suspenzie počas prípravy a podávania.
Na podanie Noxafilu enterálnou vyživovacou sondou sa má použiť striekačka so zárezom v špičke dodávaná v súprave. Veľkosť enterálnej vyživovacej sondy sa má zvoliť na základe charakteristík pacienta. Použite vhodnú enterálnu vyživovaciu sondu na základe materiálu sondy podľa nasledujúcej tabuľky.
Druh
| Materiálsondy
| Veľkosťsondy
|
Gastrická sonda
| polyuretán
| 16 Fr alebo väčšia
|
silikón
| 14 Fr alebo väčšia
|
Nazogastrická sonda
| PVC*
| 12 Fr alebo väčšia
|
polyuretán
| 12 Fr alebo väčšia
|
*PVC – polyvinylchlorid
Aby sa zabezpečilo podanie Noxafilu a na vyčistenie sondy sa má sonda opätovne prepláchnuť
minimálne 10 ml vody.
Po podaní potrebného objemu sa zvyšná suspenzia v poháriku na prípravu nesmie opätovne použiť
a musí sa zlikvidovať.
Dávka sa má podať perorálne v priebehu 30 minút od zmiešania.
Všetok nepoužitý liek, vehikulum alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7.
DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Holandsko
8. R
EGISTRAČNÉČÍSLO (
ČÍSLA)
EU/1/05/320/005
9. DÁTUM PRVEJ RE
GISTRÁCIE/PREDĹŽENIAREGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 25. októbra 2005
Dátum posledného predĺženia registrácie: 25. októbra 2010
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
<{MM/RRRR}>
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.