NORVIR 100 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 90(3x30)x100 mg (fľa.HDPE)

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


A ntagonisty α 1 - adrenoreceptorov


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Alfuzosín Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobuje zvýšenie koncentrácií alfuzosínu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).


Deriváty amfetamínu

Amfetamín Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka pravdepodobne inhibuje CYP2D6, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií amfetamínu a jeho derivátov. Keď sa tieto lieky podávajú súbežne
s antiretrovírusovými dávkami ritonaviru, odporúča sa pozorné
sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).


Analgetiká

Buprenorfín 16 à 24 h 100 à 12 h ↑ 57 % ↑ 77 % Norbuprenorfín ↑ 33 % ↑ 108 % Glukurónové metabolity ↔ ↔

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Zvýšenia plazmatických hladín buprenorfínu a jeho aktívnych metabolitov neviedli ku klinicky signifikantným farmakodynamickým zmenám v skupine pacientov tolerujúcich opioid. Nie je preto potrebná úprava dávky buprenorfínu alebo ritonaviru, keď sa tieto dve liečivá podávajú spolu. Ak sa ritonavir používa v kombinácii s iným inhibítorom proteázy a buprenorfínom, informácia o špecifickom dávkovaní sa má overiť v SPC súbežne podávaného inhibítora
proteázy.

Petidín, piroxikam, propoxyfén Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobuje zvýšenie
koncentrácií petidínu, piroxikamu, propoxyfénu v plazme, preto je
kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fentanyl Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa predpokladá zvýšenie koncentrácií fentanylu v plazme. Keď sa fentanyl súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa dôsledné monitorovanie terapeutických a nežiaducich účinkov (vrátane respiračnej depresie).

Metadon1 5, jedna dávka 500 à 12 h ↓ 36 % ↓ 38 %
Zvýšenie dávky metadonu môže byť potrebné, ak sa podáva súbežne s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky v dôsledku indukcie glukuronidácie. V závislosti od klinickej odpovede pacienta na liečbu metadonom sa má zvážiť úprava dávkovania.

Morfín Pri súbežnom podávaní ritonaviru ako antiretrovírusovej látky alebo na
zlepšenie farmakokinetiky môže dochádzať k zníženiu hladín morfínu v dôsledku indukcie glukuronidácie.

A ntiarytmiká

Amiodarón, bepridil, enkainid, flekainid, propafenón, chinidín



Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobuje zvýšenie koncentrácií amiodaronu, beperidilu, enkainidu, flekainidu, propafenónu a chinidínu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Digoxín 0,5 jedna i.v. dávka 300 à 12 ., 3 dni, ↑ 86 % ND

0,4 jedna perorálna dávka

200, à 12 h, 13dní ↑ 22 % ↔

Príčinou tejto interakcie môže byť ritonavirom, podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky, vyvolaná modifikácia P-glykoproteínom sprostredkovaného efluxu digoxínu. Zvýšené hladiny digoxínu pozorované u pacientov užívajúcich ritonavir môžu časom klesať v dôsledku vzniku indukcie (pozri časť
4.4).


Antiastmatiká

Teofylín1 3 mg/kg à 8 h 500 à 12 h ↓ 43 % ↓ 32 % Pri súbežnom podávaní teofylínu a ritonaviru môže byť potrebné zvýšenie dávky teofylínu v dôsledku indukcie CYP1A2.


Protinádorové lieky

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Dasatinib, nilotinib, vinkristín, vinblastín Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené, keď sa podajú spolu
s ritonavirom, čo má za následok potenciál zvýšeného výskytu nežiaducich účinkov.


Antikoagulanciá

Rivaroxaban 10, jedná dávka 600 à 12 h ↑ 153 % ↑ 55 %

Inhibícia CYP3A a P-gp vedie k zvýšeným plazmatickým hladinám
a farmakodynamickým účinkom rivaroxabanu, čo môže mať za následok zvýšené riziko krvácania. Preto sa neodporúča použitie ritonaviru u pacientov užívajúcich rivaroxaban.

Warfarín
S-warfarín
R-warfarín

5, jedna dávka 400 à 12 h


↑ 9 %
↓ 33 %


↓ 9 %
↔

Indukcia CYP1A2 a CYP2C9 viedla k zníženiu hladín R-warfarínu, kým u S- warfarínu sa zaznamenal len malý farmakokinetický účinok, keď sa podáva s ritonavirom. Zníženie hladín R-warfarínu môže spôsobiť zníženie antikoagulácie, preto sa odporúča monitorovanie antikoagulačných parametrov pri súbežnom podávaní warfarínu
s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky.


Antikonvulzíva

Karbamazepín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa predpokladá zvýšenie koncentrácií karbamazepínu v plazme. Pri súbežnom podávaní karbamazepínu s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Divalproex, lamotrigín, fenytoín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako
antiretrovírusová látka indukuje oxidáciu prostredníctvom CYP2C9 a glukuronidáciu, v dôsledku čoho sa očakáva zníženie koncentrácií antikonvulzív v plazme. Pri súbežnom podávaní týchto látok
s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie sérových hladín alebo terapeutických účinkov. Fenytoín môže znížiť hladiny ritonaviru v sére.

A ntidepresíva

Amitriptylín, fluoxetín, imipramín, nortriptylín, paroxetín, sertralín



Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka pravdepodobne inhibuje CYP2D6, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií desipramínu, imipramínu, amitriptylínu, nortriptylínu, fluoxetínu, paroxetínu alebo sertralínu. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú
s antiretrovírusovými dávkami ritonaviru, odporúča sa pozorné
sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).

Desipramín 100 jedna perorálna
dávka

500 à 12 h ↑ 145 % ↑ 22 %

AUC a Cmax 2-hydroxy metabolitu boli znížené o 15, resp. 67 %. Keď sa podáva súbežne s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou, odporúča sa zníženie dávky desipramínu.

Trazodón 50, jedna dávka 200 à 12 h ↑ 2,4-krát ↑ 34 %

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Zaznamenal sa zvýšený výskyt nežiaducich reakcií v súvislosti
s trazodónom, keď sa podával s ritonavirom ako antiretrovírusovou
látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky. Keď sa trazodón podáva s ritonavirom, má sa táto kombinácia používať s opatrnosťou, liečbu začať s najnižšou dávkou trazodónu a monitorovať ako klinickú odpoveď, tak aj toleranciu.


Lieky proti dne

Kolchicín Pri súbežnom podávaní s ritonavirom sa očakáva nárast koncentrácií
kolchicínu.

Antihistaminiká

Astemizol, terfenadín Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií astemizolu a terfenadínu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fexofenadín Ritonavir môže pozmeniť P-glykoproteínom sprostredkovaný eflux
fexofenadínu, keď sa podáva ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky, čo sa prejaví zvýšenými koncentráciami fexofenadínu. Zvýšené hladiny fexofenadínu sa môžu časom znížiť v dôsledku vývoja indukcie.

Loratadín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií loratadínu v plazme. Keď sa loratidín súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa dôsledné monitorovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.


Antiinfektíva

Kyselina fusidová Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií kyseliny fusidovej a ritonaviru v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Rifabutín1

Metabolit 25-O-desacetylrifabutín

150 denne 500 à 12 h ↑ 4-krát

↑ 38-krát

↑ 2,5-krát

↑ 16-krát

Vzhľadom na výrazné zvýšenie AUC rifabutínu, súbežné užívanie rifabutínu s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou je kontraindikované (pozri časť 4.3). Zníženie dávky rifabutínu na
150 mg 3-krát týždenne môže byť indikované pre vybraný PI, keď sa
súbežne podáva s ritonavirom na zlepšenie farmakokinetiky. Špecifické odporúčania sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností súbežne podávaného inhibítora proteáz. Riaďte sa oficiálnymi pokynmi na vhodnú liečbu tuberkulózy u pacientov s HIV.

Rifampicín Aj keď rifampicín môže ovplyvniť metabolizmus ritonaviru, obmedzené údaje naznačujú, že keď sa vysoké dávky ritonaviru
(600 mg dvakrát denne) podávajú súbežne s rifampicínom, dodatočný indukčný účinok rifampicínu (popri indukčnom účinku samotného ritonaviru) je malý a nemusí mať žiadny klinicky závažný účinok na hladiny ritonaviru pri monoterapii vysokými dávkami. Účinok ritonaviru na rifampicín nie je známy.

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Vorikonazol 200 à 12 h 400 à 12 h ↓ 82 % ↓ 66 %
200 à 12 h 100 à 12 h ↓ 39 % ↓ 24 % Súbežné použitie ritonaviru podávaného ako antiretrovírusová látka a vorikonazolu je kontraindikované vzhľadom na zníženie koncentrácií vorikonazolu (pozri časť 4.3). Vorikonazol sa nemá
podávať súbežne s ritonavirom na zlepšenie farmakokinetiky, pokiaľ
zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta neoprávňuje jeho použitie.

Atovachon






Bedachilín

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako
antiretrovírusová látka indukuje glukuronidáciu, v dôsledku čoho sa očakáva zníženie koncentrácií atovachonu. Keď sa atovachon súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie sérových hladín alebo terapeutických účinkov.

Nie sú dostupné žiadne interakčné štúdie iba s ritonavirom.
V interakčnej štúdii s jednorazovou dávkou bedachilínu a opakovanými dávkami lopinaviru/ritonaviru bola AUC bedachilínu zvýšená o 22 %. Toto zvýšenie pravdepodobne spôsobil ritonavir a výraznejší účinok sa môže pozorovať pri dlhšom súbežnom podávaní. Vzhľadom na riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s bedachilínom je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu. Ak prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu s ritonavirom je nutné vykonávať s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a  transamináz (pozri časť
4.4 a SPC bedachilínu).

Klaritromycín

Metabolit 14-OH klaritromycín

500 à 12 h 200 à 8 h ↑ 77 %

↓ 100 %

↑ 31 %

↓ 99 %

U pacientov s normálnou funkciou obličiek nie je potrebné zníženie dávky vzhľadom na široké terapeutické okno klaritromycínu. Dávky klaritromycínu vyššie ako 1 g denne sa nemajú súbežne používať
s ritonavirom podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na
zlepšenie farmakokinetiky. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má zvážiť zníženie dávky klaritromycínu: u pacientov s klírensom kreatinínu 30 až 60 ml/min má byť dávka znížená o 50 %, u pacientov
s klírensom kreatinínu menej ako 30 ml/min má byť dávka znížená
o 75 %.

Erytromycín, itrakonazol Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií erytromycínu a itrakonazolu v plazme. Keď sa erytromycín alebo itrakonazol súbežne podávajú s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Ketokonazol 200 denne 500 à 12 h ↑ 3,4-krát ↑ 55 % Ritonavir inhibuje metabolizmus ketokonazolu prostredníctvom CYP3A. Vzhľadom na zvýšený výskyt gastrointestinálnych
a hepatálnych nežiaducich reakcií má sa zvážiť zníženie dávky
ketokonazolu, keď sa súbežne podáva s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky.

Sulfametoxazol/trimetoprim2 800/160, jedna dávka

500 à 12 h ↓ 20 % / ↑ 20 % ↔

Úprava dávkovania sulfametoxazolu/trimetoprimu počas súbežnej liečby s ritonavirom sa nevyžaduje.

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


A ntipsychotiká/Neuroleptiká


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Klozapín, pimozid Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií klozapínu alebo pimozidu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Haloperidol, risperidon, tioridazín







Kvetiapín



Agonista β2 (dlhodobo pôsobiaci)

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka pravdepodobne inhibuje CYP2D6, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií haloperidolu, risperidonu a tioridazínu. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s antiretrovírusovými dávkami ritonaviru, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov (pozri časť
4.3).

V dôsledku inhibície CYP3A ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie kvetiapínu. Súbežné podávanie Norviru a kvetiapínu môže zvýšiť toxicitu kvetiapínu, preto je kontraindikované.

Salmeterol Ritonavir inhibuje CYP3A4 v dôsledku čoho sa očakáva výrazne zvýšenie koncentrácií salmeterolu v plazme. Preto sa neodporúča súbežmé používanie.


Antagonisty kalciových kanálov

Amlodipin, diltiazem, nifedipín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií antagonistov kalciových kanálov v plazme. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.


Antagonisty endotelínu

Bosentan Pri súbežnom podávaní bosentanu a ritonaviru môže dôjsť k zvýšeniu maximálnych koncentrácií (Cmax) bosentanu v rovnovážnom stave
a plochy pod krivkou (AUC).

N ámeľové alkaloidy

Dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergometrín



Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií námeľových alkaloidov v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

P rokinetiká tráviaceho traktu

Cisaprid Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií cisapridu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť
4.3).

Inhibitor HCV proteázy
Simeprevir 200 denne 100 à 12 h ↑ 7,2-krát ↑ 4,7-krát Ritonavir zvyšuje plazmatické koncentrácie simepreviru v dôsledku inhibície CYP3A4. Neodporúča sa súbežné podávanie ritonaviru so simeprevirom.

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Inhibítory HMG Co-A reduktázy


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Atorvastatín, fluvastatín, lovastatín, pravastatín, rosuvastatín, simvastatín


U inhibítorov HMG-CoA reduktázy, ktoré sú značne závislé od metabolizmu CYP3A, ako sú lovastatín a simvastatín, sa predpokladá výrazné zvýšenie ich plazmatických koncentrácií, keď sa súbežne podávajú s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky. Pretože zvýšené koncentrácie lovastatínu
a simvastatínu môžu spôsobiť predispozíciu pacientov k myopatii, vrátene rabdomyolýzy, kombinácia týchto liečiv s ritonavirom je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Atorvastatín je menej závislý od metabolizmu CYP3A. Zatiaľ čo eliminácia rosuvastatínu nezávisí od CYP3A, pri súbežnom podávaní s ritonavirom bola hlásená zvýšená expozícia rosuvastatínu. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy, ale môže byť výsledkom inhibície prenášača. Keď sa užíva s ritonavirom podávaným na zlepšenie farmakinetiky alebo ako antiretrovírusová látka, majú sa použiť čo možno najnižšie dávky atorvastatínu alebo rosuvastatínu. Metabolizmus pravastatínu a fluvastatínu nezávisí od CYP3A a interakcie s ritonavirom sa neočakávajú. Ak je indikovaná liečba s inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa pravastatín
alebo fluvastatín.

H ormonálne kontraceptíva

Etinylestradiol 50 µg jedna dávka



500 à 12 h ↓ 40 % ↓ 32 %

Vzhľadom na zníženie koncentrácií etinylestradiolu pri súbežnom používaní s ritonavirom, podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky, majú sa zvážiť bariérové alebo iné nehormonálne antikoncepčné metódy. Ritonavir pravdepodobne mení profil krvácania z maternice a znižuje účinnosť kontraceptív obsahujúcich estradiol (pozri časť 4.4).


Imunosupresíva

Cyklosporín, takrolimus, everolimus Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií cyklosporínu, takrolimu a everolimu v plazme. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.


Inhibítory fosfodiesterázy (PDE5)

Avanafil 50, jedna dávka 600 à 12 h ↑ 13-krát ↑ 2,4-krát Súbežné podávanie avanafilu s ritonavirom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Sildenafil 100, jedna dávka 500 à 12 h ↑ 11-krát ↑ 4-krát Pri súbežnom používaní sildenafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie s ritonavirom podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na
zlepšenie farmakokinetiky je potrebná opatrnosť a dávky sildenafilu
nemajú v žiadnom prípade presiahnuť 25 mg za 48 hodín (pozri tiež časť 4.4). Súbežné podávanie sildenafilu s ritonavirom je kontraindikované u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou (pozri časť 4.3).

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Tadalafil 20, jedna dávka 200 à 12 h ↑ 124 % ↔
Pri súbežnom podávaní tadalafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky sa vyžadaje opatrnosť pri znížení dávok a to nie viac ako 10 mg tadalafilu každých 72 hodín, so zvýšeným monitorovaním nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie tadalafilu s ritonavirom u pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou, pozri tadalafil - SPC alebo Písomnú informáciu pre používateľa.

Vardenafil 5, jedna dávka 600 à 12 h ↑ 49-krát ↑ 13-krát Súbežné používanie vardenafilu s ritonavirom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Sedatíva/hypnotiká

Klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perorálny a parenterálny midazolam a triazolam



Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií klorazepátu, diazepamu, estazolamu a flurazepamu, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3). Midazolam je značne metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie
s Norvirom môže spôsobiť veľké zvýšenie koncentrácie tohto
benzodiazepínu. Neuskutočnila sa žiadna interakčná lieková štúdia
o súbežnom podávaní Norviru s benzodiazepínmi. Na základe údajov týkajúcich sa iných CYP3A4 inhibítorov sa dá očakávať, že plazmatické koncentrácie midazolamu budú významne vyššie, keď sa midazolam podá perorálne. Preto sa Norvir nemá podávať súbežne
s perorálnym midazolamom (pozri časť 4.3), zatiaľ čo pri súbežnom podávaní Norviru a parenterálneho midazolamu je potrebná obozretnosť. Údaje o súčasnom použití parenterálneho midazolamu
s inými inhibítormi proteáz naznačujú možné 3 až 4 - násobné zvýšenie plazmatických hladín midazolamu. Ak je Norvir podávaný spolu
s parenterálnym midazolamom, má sa podávať na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo v podobnom zariadení, kde je pre prípad respiračnej depresie a/alebo predĺženej sedácie zabezpečené podrobné klinické monitorovanie a primeraný lekársky manažment. Má sa zvážiť úprava dávkovania midazolamu, najmä ak sa podáva viac dávok midazolamu.

Triazolam 0,125 jedna dávka 200, 4 dávky ↑ >20-krát ↑ 87 %
Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií triazolamu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Petidín

Metabolit norpetidín

50 perorálne
jedna dávka

500 à 12 h ↓ 62 %

↑ 47 %

↓ 59 %

↑ 87 %

Použitie petidínu a ritonaviru je kontraindikované, vzhľadom na zvýšené koncentrácie metabolitu, norpetidínu, ktorý má analgetický aj stimulačný účinok na CNS. Zvýšenie koncentrácií norpetidínu môže zvýšiť riziko účinkov na CNS (napr. kŕče), pozri časť 4.3.

Alprazolam 1, jedna dávka 200 à 12 h, 2
dni
500 à 12 h.,

↑2,5-krát ↔

↓ 12 % ↓ 16 %

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Metabolizmus alprazolamu bol inhibovaný na začiatku liečby ritonavirom. Nepozoroval sa žiaden inhibičný účinok spôsobený ritonavirom po 10 dňoch užívania ritonaviru. Opatrnosť je potrebná počas prvých niekoľkých dní, keď sa ritonavir súbežne podáva
s alprazolamom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky, predtým ako dôjde k indukčnému vplyvu na metabolizmus alprazolamu.

Buspiron Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako
antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií buspironu v plazme. Keď sa buspiron súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.


Lieky na spanie

Zolpidem 5 200, 4 dávky ↑ 28 % ↑ 22 % Zolpidem a ritonavir sa majú súbežne podávať s opatrnosťou pri pozornom sledovaní nadmerných sedatívnych účinkov.


Lieky na odvykanie od fajčenia

Bupropión 150 100 à 12 h ↓ 22 % ↓ 21 %
150 600 à 12 h ↓ 66 % ↓ 62 %
Bupropión je primárne metabolizovaný CYP2B6. Očakáva sa, že súbežné podávanie bupropiónu s opakovanými dávkami ritonaviru zníži hladiny bupropiónu. Predpokladá sa, že tieto účinky sú prejavom indukcie metabolizmu bupropiónu. Pretože sa ale preukázalo, že ritonavir in vitro inhibuje CYP2B6, odporúčaná dávka bupropiónu sa nemá prekročiť. Na rozdiel od dlhodobého podávania ritonaviru
s bupropiónom sa po krátkodobom podaní nízkych dávok ritonaviru (200 mg dvakrát denne počas 2 dní) nepreukázala žiadna významná interakcia, čo naznačuje, že zníženie koncentrácií bupropiónu môže nastúpiť niekoľko dní po začiatku súbežného podávania ritonaviru.

Steroidy

Flutikazónpropionát nosová suspenzná aerodisperzia



200 µg denne 100 à 12 h ↑ ~350-krát ↑ ~ 25-krát

Systémové účinky kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu
a supresie nadobličiek (vo vyššie uvedenej štúdii bolo uvedené zníženie hladín kortizolu v plazme o 86 % ), sa hlásili u pacientov, ktorí užívali ritonavir a ktorým sa inhalačne alebo intranazálne podával flutikazónpropionát; podobné účinky sa môžu vyskytnúť aj pri iných kortikosteroidoch, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A, napr. budezonid. Vzhľadom na to sa neodporúča súbežné podávanie ritonaviru ako antiretrovírusovej látky alebo na zlepšenie farmakokinetiky a glukokortikoidov, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov (pozri časť
4.4). Je potrebné zvážiť zníženie dávky glukokortikoidu s dôsledným monitorovaním lokálnych a systémových účinkov alebo prejsť na glukokortikoid, ktorý nie je substrátom pre CYP3A4 (napr. beklometazón). Navyše, v prípade vysadzovania glukokortikoidov
môže byť potrebné postupné znižovanie dávky počas dlhšieho obdobia.

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Dexametazón Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií dexametazónu v plazme. Pri súbežnom podávaní dexametazónu s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Prednizolón 20 200 à 12 h ↑ 28 % ↑ 9 %
Pri súbežnom podávaní prednizolónu s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov. AUC metabolitu prednizolónu sa zvýšila o 37 a 28 % po 4, resp. 14 dňoch s ritonavirom.

ND (Not Determined): nestanovené
1. Na základe porovnania s paralelnou skupinou.
2. Sulfametoxazol bol súbežne podávaný s trimetoprimom.


Pri súbežnom podávaní ritonaviru s dizopyramidom, mexiletínom alebo nefazadonom boli hlásené
kardiologické a neurologické príhody. Nie je možné vylúčiť možnosť liekových interakcií.

Vzhľadom na vyššie uvedené, keďže ritonavir sa pevne viaže na bielkoviny, treba zvážiť možnosť zvýšených terapeutických alebo toxických účinkov pri jeho vytesnení z väzby súbežne podávaným liekom.

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky

Dôležité informácie o liekových interakciách pri použití ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky sú tiež uvedené v súhrne charakteristických vlastností súbežne podávaného inhibítora proteáz.

Inhibítory protónovej pumpy a antagonisty H2-receptorov: Inhibítory protónovej pumpy a antagonisty H2-receptorov (napr. omeprazol alebo ranitidín) môžu znížiť koncentrácie súbežne podávaných inhibítorov proteázy. Špecifické informácie týkajúce sa dopadu súbežného podávania antacíd, pozri
v SPC súbežne podávaného inhibítora proteázy. Na základe interakčných štúdií s ritonavirom podávaným na posilnenie inhibítorov proteáz (lopinavir/ritonavir, atazanavir), súbežné podávanie omeprazolu alebo ranitidínu signifikantne nemodifikuje účinnosť ritonaviru podávaného na zlepšenie farmakokinetických vlastností napriek miernej zmene expozície (asi 6 - 18 %).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Počas gravidity bol vystavený účinku ritonaviru obmedzený počet (> 800) gravidných žien; veľmi obmedzený počet (< 300) bol vystavený počas prvého trimestra. Tieto údaje sa väčšinou vzťahujú na expozície, pri ktorých sa ritonavir použil v kombinovanej liečbe a nie v terapeutických dávkach ritonaviru ale v nižších dávkach na zlepšenie farmakokinetiky iných inhibítorov proteáz. Tieto obmedzené údaje nepreukázali zvýšenie podielu vrodených chýb v porovnaní s podielom pozorovaným v systémoch zisťovania vrodených chýb v populácii. Údaje u zvierat preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri 5.3). O používaní Norviru počas gravidity sa môže uvažovať iba vtedy, keď prínosy prevýšia riziko pre plod.

Ritonavir nepriaznivo interaguje s perorálnymi kontraceptívami. Preto sa počas liečby má používať alternatívna, účinná a bezpečná metóda antikoncepcie.

Nie je známe, či sa liečivo vylučuje do materského mlieka. Vylučovanie do mlieka sa na zvieratách neštudovalo, ale v jednej štúdii na potkanoch sa počas laktácie prejavili účinky na vývoj mláďat, ktoré

sú u tohto druhu zlučiteľné s vylučovaním ritonaviru do mlieka. HIV infikované ženy nesmú za žiadnych okolností dojčiť svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV infekcie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na to, že medzi nežiaduce účinky patrí ospalosť a závrat, má sa táto skutočnosť brať do úvahy pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.

Norvir perorálny roztok obsahuje alkohol (43 %).

4.8 Nežiaduce účinky

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky

Nežiaduce reakcie súvisiace s použitím ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky závisia od špecifickosti súbežne podávaného PI. Nežiaduce reakcie sú uvedené v SPC špecifického súbežne podávaného PI.

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusové liečivo

Nežiaduce účinky z klinických skúšaní a postmarketingové skúsenosti u dospelých pacientov

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky u pacientov, ktorí dostávali ritonavir samostatne alebo
v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi boli gastrointestinálne (vrátane hnačky, nevoľnosti, vracania, bolesti brucha (v hornej a spodnej časti)), neurologické poruchy (vrátane parestézie a orálnej parestézie) a únava/asténia.

Boli hlásené nasledovné nežiaduce reakcie miernej až závažnej intenzity s možným alebo pravdepodobným vzťahom k ritonaviru. V rámci každej skupiny frekvencií nežiaduce účinky sú uvedené v poradí klesajúcej závažnosti: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1000), neznáme (častosť sa nedá odhadnúť
z dostupných údajov).

Účinky uvedené ako s neznámou frekvenciou sa zistili počas postmarketingového sledovania.


Nežiaduce reakcie z klinických štúdií a postmarketingového sledovania u dospelých pacientov

Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduci účinok

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté Zníženie leukocytov, zníženie hemoglobínu, zníženie neutrofilov, zvýšenie eozinofilov, trombocytopénia

Menej časté Zvýšenie neutrofilov

Poruchy imunitného systému Časté Hypersenzitivita vrátane žihľavky a edému
obličaja


Zriedkavé Anafylaxia

Poruchy metabolizmu a výživy Časté Hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, dna, získaná lipodystrofia, opuch a periférny opuch, dehydratácia (zvyčajne spojená
s gastrointestinálnymi príznakmi)

Menej časté Diabetes mellitus


Zriedkavé Hyperglykémia


Poruchy nervového systému Veľmi časté Dysgeúzia, orálna a periférna parestézia,
bolesť hlavy, závrat, periférna neuropatia


Časté Insomnia, anxieta, zmätenosť, poruchy
pozornosti, synkopa, záchvat

Poruchy oka Časté Rozmazané videnie


Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté Infarkt myokardu


Poruchy ciev Časté Hypertenzia, hypotenzia vrátane ortostatickej
hypotenzie, periférny chlad

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka
a mediastína

Veľmi časté Faryngitída, orofaryngeálna bolesť, kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté Abdominálna bolesť (v hornej a spodnej
časti), nauzea, hnačka (vrátne ťažkej
s nerovnováhou elektrolytov), vracanie, dyspepsia

Časté Anorexia, flatulencia, tvorba vredov
v ústach, gastrointestinálne krvácanie, refluxná choroba pažeráka, pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest Časté Hepatitída (vrátane zvýšenia AST, ALT, GGT), zvýšenie bilirubínu v krvi (vrátane žltačky)

Poruchy kože a podkožného tkaniva Veľmi časté Pruritus, vyrážka (vrátane erytematóznej
a makulopapulóznej)


Časté Akné

Zriedkavé Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (TEN)

Poruchy kostrovej a svalovej
sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté Artralgia a bolesť chrbta

Časté Myozitída, rabdomyolýza, myalgia, myopatia/zvýšenie CPK

Poruchy obličiek a močových ciest Časté



Menej časté

Zvýšené močenie, porucha funkcie obličiek
(napr. oligúria, zvýšenie kreatinínu)

Akútne zlyhanie obličiek

Poruchy reprodukčného systému
a prsníkov

Časté Menorágia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté Únava vrátane asténie, návaly horúčavy, pocit horúčavy

Časté Horúčka, úbytok hmotnosti

Laboratórne a funkčné vyšetrenia Časté Zvýšenie amylázy, zníženie voľného
a celkového tyroxínu


Menej časté Zvýšenie glukózy, zvýšenie horčíka,
zvýšenie alkalickej fosfatázy



U pacientov, ktorí užívali ritonavir buď samotný alebo v kombinácii s ďalšími antiretrovírusovými
liekmi, sa vyskytlo zvýšenie hladiny pečeňových transamináz, prevyšujúce päťnásobok normálnych hodnôt alebo horného limitu, klinická hepatitída a žltačka.

Kombinovaná antiretrovírusová terapia u pacientov s HIV bola spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofia) vrátane straty periférneho a tvárového podkožného tuku, zvýšenia množstva intraabdominálneho a viscerálneho tuku, hypertrofie prsníkov a akumulácie tuku v dorzocervikálnej oblasti (byvolí hrb).

Kombinovaná antiretrovírusová terapia súvisela aj s niektorými metabolickými abnormalitami ako hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, rezistencia na inzulín a hyperglykémia a hyperlaktatémia (pozri časť 4.4).

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených ritonavirom vrátane pacientov, u ktorých sa vyvinula hypertriglyceridémia, sa pozorovala pankreatitída. V niektorých prípadoch bol pozorovaný fatálny priebeh. Pacienti
s pokročilým ochorením HIV majú riziko zvýšenia triglyceridov a pankreatitídy (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie

Skúseností s akútnym predávkovaním ritonaviru u ľudí sú obmedzené. Jeden pacient počas klinických skúšok užil 1500 mg/deň ritonaviru po dva dni. Pociťoval parestéziu, ktorá zmizla po znížení dávok. Bol hlásený prípad renálneho zlyhania s eozinofíliou.

Boli hlásené predávkovania inými perorálnymi roztokmi ritonaviru (vrátane fatálnych následkov). Nasledujúce udalosti boli hlásené v súvislosti s neúmyselným predávkovaním u predčasne narodených novorodencov: úplná atrioventrikulárna blokáda, kardiomyopatia, laktátová acidóza a akútne zlyhanie obličiek.

Znaky toxicity pozorované u zvierat (myši, potkany) boli: znížená aktivita, ataxia, dyspnoe a tremor.

Nejestvuje špecifické antidotum pri predávkovaní ritonavirom. Liečba predávkovania má spočívať
v základných podporných opatreniach vrátane monitorovania základných životných funkcií
a sledovania klinického stavu pacienta. Vzhľadom na charakter rozpustnosti ritonaviru a možnosť vylučovania črevom sa odporúča pri liečbe predávkovania gastrická laváž a podanie aktívneho uhlia. Keďže sa ritonavir metabolizuje najmä pečeňou a pevne sa viaže na bielkoviny, je málo pravdepodobné, že by sa dialýzou odstránilo signifikantné množstvo liečiva. Avšak v prípade predávkovania ritonavirom perorálnym roztokom sa môže dialýzou odstrániť alkohol aj propylénglykol.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, inhibítory proteáz, ATC kód: J05A E03

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky

Zlepšenie farmakokinetiky ritonavirom je založené na schopnosti ritonaviru pôsobiť ako silný inhibítor metabolizmu sprostredkovaného CYP3A. Stupeň zlepšenia závisí od metabolickej cesty súbežne podávaného inhibítora proteáz a od účinku súbežne podávaného inhibítora proteáz na metabolizmus ritonaviru. Maximálna inhibícia metabolizmu súbežne podávaného inhibítora proteáz sa obyčajne dosiahne s dávkami ritonaviru od 100 mg denne do 200 mg dvakrát denne a závisí od
súbežne podávaného inhibítora proteáz. Ďalšie informácie o účinku ritonaviru na metabolizmus súbežne podávaného inhibítora proteáz sú uvedené v časti 4.5 a v súhrne charakteristických vlastností konkrétnych súbežne podávaných PI.

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusové liečivo

Ritonavir je perorálne účinný peptidomimetický inhibítor HIV-1 a HIV-2 aspartylproteáz. Inhibícia HIV proteáz znemožňuje enzýmu spracovať polyproteínový prekurzor gag-pol, čo vedie k produkcii HIV partikúl nezrelej morfológie, ktoré nie sú schopné začať ďalšie cykly infekcie. Ritonavir má selektívnu afinitu na HIV proteázy a má len slabú inhibičnú aktivitu na ľudské aspartylproteázy.

Ritonavir bol prvý inhibítor proteáz (schválený v roku 1996), ktorého účinnosť sa osvedčila
v klinickej praxi. Avšak vzhľadom na vlastnosti ritonaviru inhibovať metabolizmus, rozšíreným použitím ritonaviru v klinickej praxi sa stalo jeho použitie ako liečiva na zlepšenie farmakokinetiky iných inhibítorov proteáz (pozri časť 4.2).

Účinky na elektrokardiogram

QTcF interval bol hodnotený 10 meraniami počas 12 hodín na 3. deň v randomizovanej, placebom
a liečivom (moxifloxacín 400 mg raz denne) kontrolovanej prekríženej štúdií u 45 zdravých dospelých jedincov. Maximálny priemerný (95 % horný limit spoľahlivosti) rozdiel QTcF v porovnaní
s placebom bol 5,5 (7,6) pri dávke 400 mg ritonaviru dvakrát denne. Expozícia ritonaviru na 3. deň bola približne 1,5-násobne vyššia v porovnaní s rovnovážnym stavom pri dávke 600 mg dvakrát denne. Žiadny jedinec nemal zvýšenie QTcF o ≥ 60 ms oproti počiatočnému stavu alebo QTcF interval prevyšujúci potenciálne klinicky relevantnú prahovú hodnotu 500 ms.

U jedincov, ktorí dostávali ritonavir, bolo v tej istej štúdii na 3. deň pozorované aj mierne predĺženie
PR intervalu. Priemerné zmeny oproti počiatočnému stavu PR intervalu boli v rozsahu od 11,0 ms do
24,0 ms v intervale 12 hodín po podaní dávky. Maximálny PR interval bol 252 ms a nezistila sa
žiadna srdcová blokáda II. alebo III. stupňa (pozri časť 4.4).

R ezistencia

Izoláty HIV-1 rezistentné na ritonavir boli vyselektované in vitro a izolované od pacientov liečených
terapeutickými dávkami ritonaviru.

Zníženie antiretrovírusovej aktivity ritonaviru súvisí predovšetkým s mutáciami proteázy V82A/F/T/S
a I84V. Akumulácia iných mutácií v géne pre proteázu (vrátane v pozíciách 20, 33, 36, 46, 54, 71
a 90) môže tiež prispievať k rezistencii na ritonavir. Vo všeobecnosti, keďže mutácie sú spojené
s akumuláciou rezistencie na ritonavir, citlivosť k výberu iných PI môže klesať v dôsledku skríženej rezistencie. Preštudujte si súhrn charakteristických vlastností iných inhibítorov proteáz alebo ich aktualizovaných verzií, kde nájdete špecifické informácie týkajúce sa mutácií proteázy súvisiacich so znížením odpovede na tieto látky.

Klinické farmakodynamické údaje

V niekoľkých štúdiách sa u pacientov infikovaných HIV-1 posudzovali účinky ritonaviru (samotného
alebo v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami) na niektoré biologické ukazovatele aktivity ochorenia, ako je počet CD4 lymfocytov a množstvo vírusovej RNA. Najvýznamnejšie štúdie sú uvedené ďalej.

Použitie u dospelých

V kontrolovanej štúdii, ukončenej v roku 1996, ritonaviru ako aditívnej terapie HIV-1 infikovaných
pacientov intenzívne predliečených nukleozidovými analógmi s východiskovým počtom CD4 lymfocytov ≤ 100 buniek/μl došlo k zníženiu mortality a príznakov ochorenia AIDS. Priemerná zmena východiskovej hladiny HIV RNA v priebehu 16 týždňov bola -0,79 log10 (maximálny priemerný pokles: 1,29 log10) v skupine, ktorá užívala ritonavir, v porovnaní s kontrolnou skupinou s poklesom
-0,01 log10. Najčastejšie používanými nukleozidmi v tejto skupine boli zidovudín, stavudín, didanozín
a zalcitabín.

Ritonavir sám alebo v kombinácii so zidovudínom znížil vírusovú záťaž v plazme a zvýšil počet CD4
lymfocytov v štúdii, ukončenej v roku 1996, u pacientov s menej pokročilou HIV-1 infekciou (200 až
500 CD4 buniek/μl), ktorí predtým nedostávali antiretrovírusovú liečbu. Priemerná
zmena východiskovej hladiny HIV RNA v priebehu 48 týždňov bola v skupine liečenej iba ritonavirom –0,88 log10, v porovnaní s –0,66 log10 v skupine liečenej s kombináciou ritonaviru so zidovudínom a v porovnaní s –0,42 log10 pri podávaní samotného zidovudínu.

Pokračovanie v terapii ritonavirom sa má vyhodnotiť podľa vírusovej záťaže z dôvodu možnosti vzniku rezistencie, ako je uvedené v časti 4.1 Terapeutické indikácie.

Použitie v pediatrii

V otvorenej skúške, ukončenej v roku 1998, u klinicky stabilizovaných detí infikovaných vírusom
HIV sa zistil po 48-týždňovej liečbe signifikantný rozdiel (p = 0,03) v detekovateľných hladinách
RNA v prospech liečebného režimu s tromi liekmi (ritonavir, zidovudín a lamivudín).

V štúdii, ukončenej v roku 2003, 50 dovtedy inhibítorom proteázy a lamivudínom neliečených HIV-1
infikovaných detí vo veku od 4 týždňov do 2 rokov dostávalo ritonavir 350 až 450 mg/m² každých
12 hodín súbežne so zidovudínom 160 mg/m² každých 8 hodín a lamivudínom 4 mg/kg každých
12 hodín. Pri analýze všetkých pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie bez ohľadu na dĺžku liečby
(intent-to-treat analýza), 72 % a 36 % pacientov dosiahlo zníženie HIV-1 RNA v plazme
≤ 400 kópií/ml v 16., resp. v 104. týždni. Odpoveď bola rovnaká pri obidvoch dávkovacích režimoch a nezávisela od veku.

V klinickom skúšaní, ukončenom v roku 2000, užívalo ritonavir v dávke 350 alebo 450 mg/m2
každých 12 hodín súbežne s lamivudínom a stavudínom 76 detí vo veku 6 mesiacov až 12 rokov,

infikovaných vírusom HIV-1. Tieto deti dovtedy neužívali inhibítory proteázy ani lamivudín a/alebo stavudín. V intent-to-treat analýzach dosiahlo redukciu plazmatickej HIV-1 RNA na ≤ 400 kópií/ml v 48. týždni 50 % pacientov zo skupiny užívajúcej dávku 350 mg/m2 a 57 % pacientov zo skupiny užívajúcej dávku 450 mg/m2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:
Doposiaľ nebolo možné určiť rozsah absorpcie a absolútnu biologickú dostupnosť, pretože neexistuje parenterálna forma ritonaviru. Farmakokinetika ritonaviru počas režimu viacnásobných dávok sa sledovala u HIV pozitívnych dospelých dobrovoľníkov, ktorí neboli nalačno. Akumulácia ritonaviru je po viacnásobných dávkach nepatrne nižšia, než by sa očakávalo podľa parametrov jednorazovej dávky. Je to spôsobené nárastom zdanlivého klírensu (Cl/F) v závislosti od dávky a času. Minimálne koncentrácie ritonaviru po čase klesli pravdepodobne vplyvom indukcie enzýmov, ale do konca
2. týždňa sa stabilizovali. Čas potrebný na dosiahnutie maximálnej koncentrácie (tmax) ostával konštantný, približne 4 hodiny, pri stúpajúcej dávke. Renálny klírens bol v priemere nižší ako 0,1 l/h a bol relatívne konštantný v celom dávkovacom rozsahu.

V tabuľke nižšie sú uvedené farmakokinetické parametre pozorované pri použití rôznych dávkovacích schém samotného ritonaviru.

Dávkovací režim ritonaviru

100 mg raz denne

100 mg dvakrát denne1

200 mg raz denne

200 mg dvakrár denne

600 mg dvakrát denne

Cmax (µg/ml) 0,84 ± 0,39 0,89 3,4 ± 1,3 4,5 ± 1,3 11,2 ± 3,6
Cmin (µg/ml) 0,08 ± 0,04 0,22 0,16 ± 0,10 0,6 ± 0,2 3,7 ± 2,6

AUC12 alebo 24
(µg•h/ml)

6,6 ± 2,4 6,2 20,0 ± 5,6 21,92 ± 6,48 77,5 ± 1,5

t½ (h) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 to 5
Cl/F (l/h) 17,2 ± 6,6 16,1 10,8 ± 3,1 10,0 ± 3,2 8,8 ± 3,2
1 Hodnoty vyjadrené ako geometrické priemery. Poznámka: ritonavir bol podávaný po jedle vo všetkých uvedených režimoch.

Účinokjedlanaperorálnuabsorpciu:
Pri užívaní ritonaviru súčasne s jedlom je organizmus vystavený väčšej expozícii ritonaviru ako pri užívaní nalačno.

Distribúcia:
Po jednorazovej dávke 600 mg je zdanlivý distribučný objem (VB/F) ritonaviru približne 20 až 40 l. Väzba ritonaviru na bielkoviny ľudskej plazmy bola približne 98 až 99 % a je konštantná
v koncentračnom rozsahu 1,0 – 100 µg/ml. Ritonavir sa viaže s porovnateľnou afinitou na ľudský
alfa 1-kyslý glykoproteín (AAG) a na ľudský sérový albumín (HSA).

Štúdie tkanivovej distribúcie u potkanov pomocou 14C značeného ritonaviru preukázali najvyššie koncentrácie v pečeni, nadobličkách, pankrease, obličkách a štítnej žľaze. Hodnoty pomeru distribúcie v tkanivách a plazme, ktoré sa namerali v lymfatických uzlinách potkanov, boli približne 1
a poukazujú na distribúciu ritonaviru do lymfatických tkanív. Do mozgu ritonavir preniká minimálne.

Metabolizmus:
Zistilo sa, že ritonavir je silne metabolizovaný hepatálnym systémom cytochrómu P450, primárne izoenzýmom CYP3A a v menšej miere izoformou CYP2D6. Štúdie na zvieratách ako aj pokusy
in vitro na ľudských pečeňových mikrozómoch naznačujú, že ritonavir sa primárne metabolizuje
oxidatívnou cestou. U ľudí sa zistili 4 metabolity ritonaviru. Hlavným metabolitom je

izopropyltiazolový oxidačný metabolit (M-2), ktorý má podobnú antiretrovírusovú aktivitu ako materská látka. Hodnota AUC metabolitu M-2 bola približne 3 % AUC materskej látky.

Pri nízkych dávkach ritonaviru sa preukázali jeho silné účinky na farmakokinetiku iných inhibítorov proteáz (a iných produktov metabolizovaných CYP3A4) a iné inhibítory proteáz môžu ovplyvniť farmakokinetiku ritonaviru (pozri časť 4.5).

Eliminácia:
Štúdie s rádioizotopicky značeným ritonavirom u ľudí dokázali, že ritonavir sa primárne vylučuje hepatobiliárnym systémom; približne 86 % rádioizotopu sa zachytilo v stolici, z ktorého časť sa považuje za neabsorbovaný ritonavir. V týchto štúdiách sa renálna eliminácia neukázala byť hlavnou cestou vylučovania ritonaviru. Tieto nálezy sú v zhode so štúdiami na zvieratách.

Osobitné skupiny pacientov: Medzi mužmi a ženami sa nezaznamenali klinicky významné rozdiely v hodnotách AUC alebo Cmax. Farmakokinetické parametre ritonaviru neboli štatisticky významne spojené s telesnou hmotnosťou alebo aktívnou telesnou hmotou. U 50 až 70-ročných pacientov je pri podávaní 100 mg v kombinácii s lopinavirom alebo vyšších dávok bez iných inhibítorov proteáz plazmatická expozícia ritonaviru podobná ako u mladších dospelých pacientov.

Pacienti s poruchou funkciepečene: Po niekoľkonásobnej dávke ritonaviru zdravým dobrovoľníkom (500 mg dvakrát denne) a jedincom s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child- Pugh stupeň A a B, 400 mg dvakrát denne) nebola expozícia ritonaviru po normalizovaní dávky signifikantne rozdielna medzi oboma skupinami.

Pacienti s poruchoufunkcieobličiek: Farmakokinetické parametre sa neštudovali u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Pretože renálny klírens ritonaviru je zanedbateľný, u pacientov
s poruchou funkcie obličiek sa neočakávajú žiadne zmeny celkového klírensu.

Pediatrickí pacienti: Farmakokinetické parametre ritonaviru v rovnovážnom stave sa hodnotili u detí starších ako dva roky, ktoré boli infikované HIV. Tieto deti dostávali dávky od 250 mg/m² dvakrát denne do 400 mg/m² dvakrát denne. Koncentrácie ritonaviru, dosiahnuté po podávaní
350 až 400 mg/m² dvakrát denne boli u detských pacientov porovnateľné s koncentráciami
u dospelých osôb, ktoré dostávali 600 mg ritonaviru (približne 330 mg/m²) dvakrát denne. Vo všetkých skupinách perorálny klírens ritonaviru (Cl/F/m²) bol približne 1,5 až 1,7 krát rýchlejší u pediatrických pacientov starších ako 2 roky v porovnaní s dospelými jedincami.

Farmakokinetické parametre ritonaviru v rovnovážnom stave sa hodnotili u HIV infikovaných detí mladších ako 2 roky, ktorí dostávali dávky v rozsahu 350 až 450 mg/m² dvakrát denne. Koncentrácie ritonaviru boli o niečo nižšie v porovnaní s dospelými, ktorí dostávali 600 mg (približne 330 mg/m²) dvakrát denne. Vo všetkých skupinách perorálny klírens ritonaviru (Cl/F/m²) klesal s vekom,
s hodnotami mediánu 9,0 l/h/m² u detí mladších ako 3 mesiace, 7,8 l/h/m² u detí vo veku medzi
3 a 6 mesiacmi a 4,4 l/h/m² u detí vo veku medzi 6 a 24 mesiacmi.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity pri opakovanom podávaní ritonaviru u zvierat vymedzili ako hlavné cieľové orgány pečeň, sietnicu, štítnu žľazu a obličky. Pečeňové zmeny zahŕňali hepatocelulárne, biliárne
a fagocytárne elementy a boli sprevádzané zvýšením hladiny pečeňových enzýmov. Vo všetkých štúdiách na hlodavcoch vykonaných s ritonavirom sa zaznamenala hyperplázia pigmentového epitelu sietnice (RPE) a degenerácia sietnice, tento nález sa však nepozoroval u psov. Ultraštrukturálne vyšetrenie naznačuje, že uvedené zmeny sietnice môžu byť sekundárnym dôsledkom fosfolipidózy.
V klinických skúškach u ľudí sa nedokázali zmeny oka vyvolané liekom. Všetky zmeny na štítnej žľaze boli po vysadení ritonaviru reverzibilné. Klinické výskumy u ľudí nepreukázali žiadne klinicky významné zmeny funkčných testov štítnej žľazy. U potkanov sa zaznamenali zmeny na obličkách, ktoré zahrňovali degeneráciu obličkových tubulov, chronický zápal a proteinúriu, čo sa však zdá byť

druhovo špecifické spontánne ochorenie. V klinických skúškach sa klinicky významné abnormality
obličiek nezaznamenali.

Vývojová toxicita pozorovaná u potkanov (embryonálna letalita, znížená hmotnosť plodu
a oneskorená osifikácia a viscerálne zmeny vrátane oneskoreného zostupu semenníkov) sa vyskytla hlavne pri dávkovaní toxickom pre matku. Vývojová toxicita u králikov (embryonálna letalita, znížená početnosť vrhu a znížená hmotnosť plodov) sa vyskytla pri dávkovaní toxickom pre matku.

V celej sérii testov in vitro aj in vivo vrátane Amesovho testu reverznej mutácie baktérií za použitia S. typhimurium a E. coli, testu na myšom lymfóme, myšieho mikronukleálneho testu a testu chromozomálnej aberácie ľudských lymfocytov sa nezistil mutagénny alebo klastogénny účinok ritonaviru.

Dlhodobé štúdie karcinogenity ritonaviru na myšiach a potkanoch poukázali na tumorogénny potenciál, špecifický pre tieto druhy. Tieto testy sa však považujú za nerelevantné pre ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Norvir perorálny roztok obsahuje:
etanol, čistenú vodu, ricínoleoylmakrogol-glycerol, propylénglykol,
bezvodú kyselinu citrónovú, sodnú soľ sacharínu,
silicu mäty piepornej, smotanovo-karamelovú príchuť, žlť oranžovú E 110.

6.2 Inkompatibility

Norvir sa nesmie riediť vodou.

6.3 Čas použiteľnosti

6 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C a použite do dátumu použiteľnosti uvedenom na fľaši. Neuchovávajte v chladničke alebo v mrazničke.

Chráňte pred vysokou teplotou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Norvir perorálny roztok sa dodáva v tmavých viacdávkových polyetyléntereftalátových (PET)
fľašiach s objemom 90 ml.

Dostupné sú dve veľkosti balenia lieku Norvir perorálny roztok:
- 1 fľaša s obsahom 90 ml (90 ml) a jedna 7,5 ml dávkovacia striekačka;
- multibalenie obsahujúce 450 ml (5 fliaš po 90 ml) perorálneho roztoku a päť 7,5 ml dávkovacích striekačiek.

7,5 ml dávkovacia striekačka má rozsah od 0,8 ml do 7,5 ml.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pred každým použitím dobre pretrepte. Ak sa po pretrepaní v roztoku nachádzajú čiastočky alebo zrazenina, pacient má užiť nasledujúcu dávku a potom vyhľadať lekára, aby dostal nové balenie lieku.

Perorálna striekačka sa má okamžite po použití vyčistiť horúcou vodou a saponátom na umývanie riadu. Ak je vyčistená hneď po použití, odstránia sa všetky zvyšky lieku. Dávkovacia pomôcka musí byť pred použitím úplne suchá.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/96/016/001
EU/1/96/016/008



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. august 1996
Dátum posledného predĺženia: 26. august 2006



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/YYYY}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Norvir 100 mg prášok na perorálnu suspenziu



2. KVANTITATÍVNE A KVALITATÍVNE ZLOŽENIE

Každé vrecko s práškom na perorálnu suspenziu obsahuje 100 mg ritonaviru. Pomocné látky:
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA Prášok na perorálnu suspenziu Béžový/svetložltý až žltý prášok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ritonavir je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami na liečbu pacientov
infikovaných HIV-1 (dospelí a deti vo veku 2 roky a staršie).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Ritonavir má podávať lekár so skúsenosťami v liečbe HIV infekcie.

Dávkovanie
Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky

Keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky spolu s inými inhibítormi proteáz, je nevyhnutné si prečítať súhrn charakteristických vlastností (SPC) konkrétneho súčasne podávaného inhibítora proteáz.

Nasledujúce inhibítory HIV-1 proteáz boli schválené na súčasné použitie s ritonavirom na zlepšenie farmakokinetiky pri uvedených dávkach.

Dospelí
Amprenavir 600 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne. Atazanavir 300 mg jedenkrát denne spolu s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne. Fosamprenavir 700 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne. Lopinavir v jednom lieku spolu s ritonavirom (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg alebo
800 mg/200 mg.
Sachinavir 1000 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne, ktorí boli liečení antiretrovírusovou terapiou (ART). U pacientov, ktorí neboli liečení antiretrovírusovou terapiou (ART) sa liečba začína sachinavirom 500 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne počas prvých 7 dní, potom sachinavir 1000 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne.
Tipranavir 500 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 200 mg dvakrát denne (tipranavir
s ritonavirom sa nemajú používať u pacientov, ktorí neboli liečení antiretrovírusovou terapiou).

Darunavir 600 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne u pacientov, ktorí boli liečení antiretrovírusovou terapiou (ART). U niektorých pacientov, ktorí boli liečení antiretrovírusovou terapiou (ART), sa môže použiť darunavir 800 mg jedenkrát denne spolu
s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne. Pre ďalšie informácie o dávkovaní jedenkrát denne u pacientov, ktorí boli liečení antiretrovírusovou terapiou (ART) pozri SPC darunavir. Darunavir 800 mg jedenkrát denne spolu s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne u pacientov, ktorí neboli liečení antiretrovírusovou terapiou (ART).

Deti a dospievajúci
Ritonavir sa odporúča pre deti vo veku 2 roky a staršie. Ďalšie odporúčania pre dávkovanie sú uvedené v súhrne informácií o lieku jednotlivých inhibítorov proteáz (PI), schválených pre súbežné podávanie s ritonavirom.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek
Keďže ritonavir sa metabolizuje primárne v pečeni, je potrebná opatrnosť pri použití ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky u pacientov s poruchou funkcie obličiek, v závislosti od špecifickosti inhibítora proteáz, s ktorým sa súbežne podáva. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa však neočakáva zníženie celkového klírensu, pretože renálny klírens ritonaviru je zanedbateľný. Podrobné informácie o dávkovaní u pacientov s poruchou funkcie obličiek sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností (SPC) súbežne podávaného inhibítora proteáz.

Porucha funkcie pečene
Ritonavir sa nesmie podávať na zlepšenie farmakokinetiky pacientom s dekompenzovaným ochorením pečene (pozri časť 4.3). Neexistujú farmakokinetické štúdie u pacientov so stabilizovanou ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh stupeň C) bez dekompenzácie, preto treba byť opatrný, keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky, nakoľko môže dochádzať k zvýšeniu hladín súbežne podávaného PI. Osobitné odporúčania pre použitie ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky
u pacientov s poruchou funkcie pečene závisia od súbežne podávaného inhibítora proteáz. Je potrebné zhodnotiť SPC súbežne podávaného PI pre špecifické dávkovanie u týchto pacientov.

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusové liečivo

Dospelí
Odporúčaná dávka Norviru prášku na perorálnu susupenziu je 600 mg (6 vreciek) dvakrát denne perorálne.

Postupné zvyšovanie dávky ritonaviru na začiatku terapie môže zlepšiť toleranciu lieku. Liečba sa začína dávkou 300 mg (3 tablety) dvakrát denne počas troch dní a dávka sa postupne zvyšuje
o 100 mg (1 tableta) dvakrát denne, až po dosiahnutie dávky 600 mg dvakrát denne. Toto zvyšovanie dávky nemá trvať viac ako 14 dní. Pacienti nemajú zostávať na dávke 300 mg dvakrát denne dlhšie ako 3 dni.

Podrobné informácie o príprave dávok pozri nižšie v odseku Spôsob podávania a v časti 6.6.

Deti a dospievajúci (vo veku 2 roky a staršie)
Odporúčané dávkovanie pre Norvir prášok na perorálnu susupenziu u detí je 350 mg/m² perorálne dvakrát denne a nemá sa prekročiť dávka 600 mg dvakrát denne. Liečba Norvirom sa má začať dávkou 250 mg/m² a dávka sa postupne zvyšuje v 2- až 3-dňových intervaloch o 50 mg/m² dvakrát denne.

O dporúčané dávkovanie pre Norvir prášok na perorálnu suspenziu v pediatrickej populácii
( pripravené ako 100 mg/10 ml)*†

P locha povrchu
t ela (m 2 )

Dávka dvakrát denne
25 0 mg/m 2

Dávka dvakrát denne
30 0 mg/m 2

Dávka dvakrát denne
35 0 mg/m 2

0,25 6,4 ml (62.5 mg) 7,6 ml (76 mg) 8,8 ml (88 mg)
0,50 12,6 ml (126 mg) 15,0 ml (150 mg) 17,6 ml (176 mg)
0,75 18,8 ml (188 mg) 22,6 ml (226 mg) 26,4 ml (262,5 mg)
1,00 25,0 ml (250 mg) 30,0 ml (300 mg) 35,0 ml (350 mg)
1,25 31,4 ml (312,5 mg) 37,6 ml (376 mg) 43,8 ml (438 mg)
1,50 37,6 ml (376 mg) 45,0 ml (450 mg) 52,6 ml (526 mg)
*Ak je zmiešaný s 9,4 ml tekutiny, koncentrácia suspenzie je 10 mg/ml.

†V niektorých prípadoch boli objemy a/alebo dávky upravené, aby sa zabezpečila odporúčaná konečná dávka
a objem dávky.

Plocha povrchu tela sa môže vypočítať pomocou nasledujúceho vzorca: Plocha povrchu tela (m²)
= √(výška (cm) x hmotnosť (kg) / 3600)

Na výpočet objemu dávok (v ml) pre stredné hodnoty plochy povrchu tela, ktoré nie sú uvedené v tabuľke, sa vynásobí plocha povrchu tela koeficientom 25 pre dávku 250 mg/m²; 30 pre dávku
300 mg/m² a 35 pre dávku 350 mg/m².
Podrobné informácie o príprave dávok pozri nižšie v odseku Spôsob podávania a v časti 6.6. Osobitné populácie

Starší pacienti
Farmakokinetické údaje preukázali, že u starších pacientov nie je potrebná úprava dávkovania (pozri
časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek
V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje špecifické pre túto skupinu pacientov, preto nie je možné
uviesť špecifické odporúčania na dávkovanie. Renálny klírens ritonaviru je zanedbateľný; preto
u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neočakáva zníženie celkového klírensu. Keďže ritonavir sa pevne viaže na plazmatické proteíny, nie je pravdepodobné, že by bol významne eliminovaný hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou.

Porucha funkcie pečene
Ritonavir je primárne metabolizovaný a vylučovaný pečeňou. Farmakokinetické údaje naznačujú, že
u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Ritonavir sa nesmie podávať pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Noirviru u detí vo veku do 2 rokov sa nestanovila. V súčastnosti dostupné
údaje sú uvedené v častiach 5.1 a 5.2, ale odporúčania na dávkovanie nie je možné urobiť.

Spôsob podávania
Norvir prášok na prípravu perorálnej suspenzie sa podáva perorálne, nasypaný do mäkkého jedla (jablkové pyré alebo vanilkový puding) alebo zmiešaný s tekutinou (voda, čokoládové mlieko alebo dojčenská strava). Podrobné informácie o príprave a podaní Norviru prášku na perorálnu suspenziu, pozri časť 6.6. Akékoľvek miešanie, iné ako odporúčané, je na zodpovednosti zdravotníckeho pracovníka alebo používateľa.

Norvir prášok na prípravu perorálnej suspenzie sa má užívať s jedlom. Horká chuť Norviru prášku na perorálnu suspenziu sa môže zmierniť, ak sa bezprostredne po užití dávky požije arašidové maslo, čokoládová nátierka s liekovými orieškami alebo sirup z čiernych ríbezlí.
Predpísaná dávka Norviru prášok na prípravu perorálnej suspenzie sa môže podávať výživovou sondou po zmiešaní s vodou, ako je uvedené v časti 6.6. Pri podávaní lieku postupujte podľa pokynov pre výživovú sondu.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky iných PI, pozri kontraindikácie v súhrne charakteristických vlastností lieku (SPC) súbežne podávaného inhibítora proteáz.

Ritonavir sa nesmie podávať na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka pacientom s dekompenzovaným ochorením pečene.

In vitro a in vivo štúdie ukázali, že ritonavir je silným inhibítorom biotransformácií sprostredkovaných CYP3A a CYP2D6. Nasledujúce lieky sú kontraindikované, keď sa podávajú s ritonavirom a pokiaľ nie je uvedené inak, kontrandikácia je založená na schopnosti ritonaviru
inhibovať metabolizmus súbežne podávaného lieku, v dôsledku čoho dochádza k zvýšenej expozícii súbežne podávaného lieku a riziku klinicky signifikatných nežiaducich účinkov.

Schopnosť ritonaviru ovplyňovať enzýmy môže závisieť od dávky. U niektorých liekov môžu byť kontraindikácie významnejšie v prípade, keď sa ritonavir používa ako antiretrovírusová látka, ako keď sa používa na zlepšenie farmakokinetiky (napr. rifabutín a vorikonazol):


Lieky podľa skupín Liek v rámci skupiny Zdôvodnenie

Zvýšenie alebo zníženie hladín súbežne podávaných liekov

Antagonisty α1- adrenoreceptorov


Alfuzosín Zvýšené koncentrácie alfuzosínu v plazme, ktoré
môžu viesť k ťažkej hypotenzii (pozri časť 4.5).

Analgetiká Petidín, piroxikam, propoxyfén




Antiarytmiká Amiodarón, bepridil, enkainid, flekainid, propafenón, chinidín

Zvýšené koncentrácie norpetidínu, piroxikamu a propoxyfénu v plazme. V dôsledku toho sa zvyšuje riziko vážnej respiračnej depresie alebo hematologických abnormalít alebo iných vážnych nežiaducich účinkov, spôsobených týmito liekmi. Zvýšené koncentrácie amiodarónu, bepridilu, enkainidu, flekainidu, propafenónu, chinidínu
v plazme. V dôsledku toho sa zvyšuje riziko
arytmie alebo iných vážnych nežiaducich účinkov
spôsobených týmito liekmi.

Antibiotiká Kyselina fusidová Zvýšené koncentrácie kyseliny fusidovej a ritonaviru v plazme.
Fungicída Vorikonazol Súbežné podávanie ritonaviru (400 mg dvakrát denne a viac) a vorikonazolu je kontraindikované z dôvodu zníženia koncentrácií vorikonazolu
v plazme a možnej strate účinku (pozri časť 4.5).
Antihistaminiká Astemizol, terfenadín Zvýšené koncentrácie astemizolu a terfenadínu v plazme. V dôsledku toho sa zvyšuje riziko vážnych arytmií, spôsobených týmito liekmi.

Antimykobakteriálne lieky








Antipsychotiká/ Neuroleptiká

Rifabutín Súbežné použitie ritonaviru podávaného ako antiretrovírusová látka (600 mg dvakrát denne) a rifabutínu vzhľadom na zvýšenie koncentrácií rifabutínu v sére a riziko nežiaducich účinkov vrátane uveitídy (pozri časť 4.4). Odporúčania
pre použitie ritonaviru podávaného na zlepšenie farmakokinetiky s rifabutínom sú uvedené v časti
4.5.
Klozapín, pimozid Zvýšené koncentrácie klozapínu a pimozidu v plazme. V dôsledku toho sa zvyšuje riziko hematologických abnormalít alebo iných vážnych nežiaducich účinkov spôsobených týmito liekmi.
Kvetiapín Zvýšené koncentrácie kvetiapínu v plazme môžu viesť ku kóme. Súbežné podávanie s kvetiapínom je kontraindikované (pozri časť 4.5).

Námeľové alkaloidy Dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergometrín

Zvýšené koncentrácie námeľových alkaloidov
v plazme spôsobujúce akútnu námeľovú toxicitu
vrátane vazospazmu a ischémie.

Prokinetiká tráviaceho traktu

Inhibítory HMG Co-A
reduktázy

Cisaprid Zvýšená koncentrácia cisapridu v plazme.
V dôsledku toho sa zvyšuje riziko vážnych arytmií spôsobených týmto liekom.
Lovastatín, simvastatín Zvýšené koncentrácie lovastatínu a simvastatínu v plazme; v dôsledku toho zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy (pozri časť 4.5).

Inhibítor PDE5 Avanafil Zvýšené koncentrácie avanafilu v plazme (pozri
časti 4.4 a 4.5).
Sildenafil Kontraindikovaný, len ak sa používa na liečbu pľúcnej artériovej hypertenzie (PAH). Zvýšené koncentrácie sildenafilu v plazme. V dôsledku toho sa zvyšuje potenciál nežiaducich udalostí spojených so sildenafilom (vrátane hypotenzie a synkopy). Súbežné podávanie sildenafilu
pacientom s erektilnou dysfunkciou pozri v časti
4.4 a v časti 4.5.
Vardenafil Zvýšené koncentrácie vardenafilu v plazme (pozri
časti 4.4 a 4.5).

Sedatíva/hypnotiká Klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perorálny midazolam
a triazolam





Lieky znižujúce hladinu ritonaviru

Zvýšené koncentrácie klorazepátu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, perorálneho midazolamu a triazolamu v plazme. V dôsledku toho sa zvyšuje riziko výraznej sedácie
a respiračnej depresie, spôsobenej týmito liekmi. (Upozornenie na parenterálne podávaný midazolam, pozri časť 4.5).

Rastlinný prípravok Ľubovník bodkovaný Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) z dôvodu rizika zníženia koncentrácií v plazme a zníženia klinických účinkov ritonaviru (pozri časť 4.5).


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ritonavir nelieči HIV-1 infekciu alebo AIDS. U pacientov, ktorí dostávajú ritonavir alebo akúkoľvek inú antiretrovírusovú terapiu, môže pokračovať vývoj oportúnnych infekcií a iných komplikácií, súvisiacich s HIV-1 infekciou.

Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, nie je možné vylúčiť reziduálne riziko. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Keď sa ritonavir používa ako liečivo na zlepšenie farmakokinetiky spolu s inými PI, je potrebné detailne zvážiť všetky upozornenia a bezpečnostné opatrenia daného PI, a riadiť sa súhrnom charakteristických vlastností (SPC) daného PI.

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusové liečivo alebo na zlepšenie farmakokinetiky

Pacienti s chronickou hnačkou alebo malabsorpciou
Pri výskyte hnačky sa odporúča pozornejšie sledovanie. Relatívne vysoká frekvencia hnačky
v priebehu liečby ritonavirom môže zhoršovať absorpciu a účinnosť (vplyvom zníženej compliance) ritonaviru alebo iných súbežne podávaných liekov. Závažné pretrvávajúce vracanie a/alebo hnačka spojené s použitím ritonaviru môže tiež zhoršiť funkciu obličiek. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča monitorovanie renálnych funkcií.

Hemofília
U pacientov s hemofíliou typu A a B liečených inhibítormi proteáz bolo hlásené zvýšené krvácanie vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartrózy. Niektorým pacientom bol dodatočne podaný faktor VIII. U viac ako polovice hlásených prípadov sa pokračovalo v liečbe inhibítormi proteáz alebo liečba bola po prerušení znovu začatá. Predpokladá sa kauzálny vzťah, hoci mechanizmus účinku nie je objasnený. Pacienti s hemofíliou majú byť upozornení na možnosť zvýšeného krvácania.

Diabetes mellitus a hyperglykémia
U pacientov užívajúcich inhibítory proteáz bol hlásený novovzniknutý diabetes mellitus, hyperglykémia alebo exacerbácia už prítomného diabetes mellitus. V niektorých z týchto prípadov bola hyperglykémia ťažká a v niektorých prípadoch tiež sprevádzaná ketoacidózou. Mnohí pacienti mali pridružené ochorenia, z ktorých niektoré vyžadovali liečbu liekmi, ktoré boli spájané s rozvojom diabetes mellitus alebo hyperglykémie.

Lipodystrofia
Kombinovaná antiretovírusová liečba u pacientov s HIV bola sprevádzaná redistribúciou telesného tuku (lipodystrofia). Dlhodobé následky týchto účinkov nie sú v súčasnosti známe. Nie je známy ani mechanizmus ich vzniku. Predpokladá sa súvislosť medzi viscerálnou lipomatózou a PI a lipoatrofiou a nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NRTI). Zvýšené riziko lipodystrofie súviselo s individuálnymi faktormi, ako je vyšší vek a faktormi týkajúcimi sa liečby, ako je dlhšie trvanie antiretrovírusovej liečby a s tým spojenými metabolickými poruchami. Klinické vyšetrenie má preto zahŕňať aj zhodnotenie fyzických symptómov redistribúcie tuku. Musí sa zvážiť aj meranie hladín lipidov v sére a glukózy v krvi nalačno. Poruchy lipidov sa majú primerane liečiť (pozri časť 4.8).

Pankreatitída
Pankreatitídu treba zvážiť, keď klinické príznaky (nauzea, vracanie, abdominálna bolesť) alebo abnormality laboratórnych hodnôt (ako sú zvýšené hodnoty lipázy a amylázy v sére) naznačujú, že môže ísť o pankreatitídu. Pacienti s týmito prejavmi alebo príznakmi musia byť vyšetrení a v prípade stanovenia diagnózy pankreatitídy musí byť liečba Norvirom ukončená (pozri časť 4.8).

Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou v čase začatia kombinovanej antiretovírusovej liečby (Combination Antiretroviral Therapy, CART) môžu vzniknúť zápalové reakcie na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Zvyčajne sa takéto reakcie pozorujú počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov od začatia liečby CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída,

generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci. Všetky zápalové symptómy sa majú vyhodnotiť a v prípade potreby sa má začať liečba.

Pri imunitnej reaktivácii boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Ochorenie pečene
Ritonavir sa nesmie podávať pacientom s dekompenzovaným ochorením pečene (pozri časť 4.2).
U pacientov schronickou hepatitídou B alebo C, liečených kombinovanou antiretrovírusovou liečbou, existuje zvýšené riziko závažných a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich účinkov.
V prípade súbežnej antivírusovej liečby hepatitídy B alebo C, si prosím preštudujte príslušné informácie o týchto liekoch.

Pacienti s už prítomnou dysfunkciou pečene vrátane chronickej aktívnej hepatitídy majú v priebehu kombinovanej antiretrovírusovej liečby zvýšený výskyt abnormalít funkcie pečene a majú byť monitorovaní v súlade so štandardným postupom. Ak u týchto pacientov dôjde k zhoršeniu ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

Ochorenie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neočakáva zníženie celkového klírensu, pretože renálny klírens ritonaviru je zanedbateľný (pozri tiež časť 4.2).

Zlyhanie obličiek, poškodenie obličiek, zvýšený kreatinín, hypofosfatémia a proximálna tubulopatia (vrátane Fanconiho syndrómu) boli hlásené s použitím tenofovir-dizoproxilfumarátu v klinickej praxi (pozri časť 4.8).

Chyba v medikácii
Osibitná pozornosť sa má venovať presnému výpočtu dávky Norviru, transkripcii lekárskeho predpisu, informáciám pri výdaji a pokynom na dávkovanie, aby sa minimalizovalo riziko chýb v medikácii a riziko poddávkovania. Je to dôležité najmä u dojčiat a malých detí.

Osteonekróza
Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Predĺženie PR intervalu
Preukázalo sa, že ritonavir spôsobuje u niektorých zdravých dospelých jedincov mierne asymptomatické predĺženie PR intervalu. U pacientov, ktorí užívali ritonavir, a mali štrukturálnu chorobu srdca a už existujúce abnormality prevodového systému alebo dostávali lieky, o ktorých je známe, že predlžujú PR interval (ako verapamil alebo atazanavir), boli zriedkavé hlásenia o výskyte atrioventrikulárnej blokády II. alebo III. stupňa. U takýchto pacientov sa má Norvir používať
s opatrnosťou (pozri časť 5.1).

Interakcie s inými liekmi

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusové liečivo

Keď sa ritonavir používa ako antiretrovírusová látka, musia sa zvážiť nasledujúce upozornenia
a opatrenia. Keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky v hladinách 100 mg a 200 mg, nepredpokladá sa, že nasledujúce upozornenia a opatrenia budú tiež relevantné. Keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky, musia sa zvážiť všetky podrobnosti týkajúce sa upozornení

a opatrení vzťahujúcich sa na konkrétny PI, preto sa riaďte súhrnom charakteristických vlastností
(SPC), časť 4.4, konkrétneho PI, aby ste zistili, či sú nižšie uvedené informácie relevantné.

Inhibítory PDE5
Zvýšená pozornosť je potrebná, keď sa pacientom užívajúcim ritonavir predpisuje sildenafil alebo tadalafil na liečbu erektilnej dysfunkcie. Predpokladá sa, že súbežné podávanie ritonaviru s týmito liekmi významne zvýši ich koncentrácie, čo môže spôsobiť vznik nežiaducich účinkov, ako sú hypotenzia a prolongovaná erekcia (pozri časť 4.5). Súbežné používanie avanafilu alebo vardenafilu s ritonavirom je kontraindikované. Súbežné používanie sildenafilu a ritonaviru je kontraindikované
u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou (pozri časť 4.3).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy
Inhibítory HMG-CoA reduktázy, simvastatín a lovastatín, sú výrazne závislé od metabolizmu CYP3A, preto súbežné použitie ritonaviru so simvastatínom alebo lovastatínom sa neodporúča vzhľadom
na zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Súbežné použitie ritonaviru a atorvastatínu, ktorý je v menšej miere metabolizovaný CYP3A, vyžaduje opatrnosť a majú sa zvážiť nižšie dávky. Zatiaľ čo eliminácia rosuvastatínu nezávisí od CYP3A, pri súbežnom podávaní s ritonavirom bola hlásená zvýšená expozícia rosuvastatínu. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy, ale môže byť výsledkom inhibície prenášača. Keď sa používajú s ritonavirom, ktorý sa podáva na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka, majú sa podávať najnižšie dávky atorvastatínu alebo rosuvastatínu. Metabolizmus pravastatínu a fluvastatínu nezávisí od CYP3A a neočakávajú sa interakcie
s ritonavirom. Keď je indikovaná liečba inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa použiť pravastatín alebo fluvastatín (pozri časť 4.5).

Digoxín
Pacientom užívajúcim digoxín sa má ritonavir predpisovať so zvláštnou opatrnosťou, pretože pri súbežnom podávaní ritonaviru a digoxínu sa očakáva nárast hladín digoxínu. Zvýšené hladiny digoxínu sa môžu s časom znižovať (pozri časť 4.5).

Pacientom, ktorí už užívali digoxín pred začatím liečby ritonavirom, sa má dávka digoxínu znížiť na polovicu ich bežnej dávky a títo pacienti majú byť dôslednejšie sledovaní ako obyčajne, počas niekoľkých týždňov po začatí súbežného podávania ritonaviru a digoxínu.

Pacientom, ktorí už užívali ritonavir pred začatím liečby digoxínom, sa má digoxín podávať postupne a s väčšou opatrnosťou ako zvyčajne. Hladiny digoxínu majú byť počas tohto obdobia monitorované intenzívnejšie ako obyčajne a ak je to potrebné, má sa na základe klinických a elektrokardiografických nálezov a hladín digoxínu upraviť jeho dávka.

Etinylestradiol
Pri používaní ritonaviru v terapeutických alebo nízkych dávkach sa má zvážiť použitie bariérových alebo iných nehormonálnych antikoncepčných metód, pretože ritonavir pravdepodobne znižuje účinok a mení profil krvácania z maternice, keď sa súbežne podáva s kontraceptívami s obsahom estradiolu.

Glukokortikoidy
Neodporúča sa súbežné používanie ritonaviru a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov metabolizovaných CYP3A4, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek (pozri časť 4.5).

Trazodón
Pacientom užívajúcim trazodón sa má ritonavir predpisovať so zvláštnou opatrnosťou. Trazodón je substrátom pre CYP3A4 a pri súbežnom podávaní s ritonavirom sa očakáva zvýšenie hladín trazodónu. Nežiaduce udalosti, ako nauzea, závrat, hypotenzia a synkopa boli hlásené z klinických štúdií, v ktorých sa pozorovali interakcie po podaní jednej dávky zdravým dobrovoľníkom (pozri časť
4.5).

Rivaroxaban

U pacientov užívajúcich rivaroxaban sa neodporúča používať ritonavir vzhľadom na riziko zvýšeného
krvácania (pozri časť 4.5).

Bedachilín
Silné inhibítory CYP3A4, ako sú inhibítory proteázy, môžu zvýšiť expozíciu bedachilínu, čo môže potenciálne zvýšiť riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s bedachilínom. Preto je potrebné vyhnúť sa kombinácii bedachilínu s ritonavirom. Avšak ak prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu s ritonavirom je nutné vykonávať s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a transamináz (pozri časť 4.5 a SPC bedachilínu).

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky

Profily interakcií inhibítorov HIV proteáz, súbežne podávaných s nízkymi dávkami ritonaviru, závisia od špecifickosti súbežne podávaného inhibítora proteáz.

Mechanizmus a potenciálny mechanizmus prispievajúci k profilu interakcií PI je opísaný v časti 4.5.
Prosím, zvážte tiež súhrn charakteristických vlastností daného posilneného PI.

Sachinavir
Dávky ritonaviru vyššie ako 100 mg dvakrát denne sa nemajú užívať. Ukázalo sa, že vyššie dávky
ritonaviru spôsobujú zvýšený výskyt nežiaducich účinkov. Súbežné podávanie sachinaviru
s ritonavirom viedlo k závažným nežiaducim účinkom, najmä k diabetickej ketoacidóze a ochoreniam
pečene, predovšetkým u pacientov s už prítomným ochorením pečene.

Sachinavir/ritonavir sa nemajú podávať spolu s rifampicínom z dôvodu rizika ťažkej hepatotoxicity (prejavujúca sa zvýšenými hepatálnymi transaminázami) pri súčasnom podaní týchto troch liekov (pozri časť 4.5).

Tipranavir
Súbežné podávanie s 200 mg ritonaviru bolo spojené s hláseniami klinickej hepatitídy a hepatálnej dekompenzácie, v niektorých prípadoch s fatálnym následkom. U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo hepatitídou C sa vyžaduje mimoriadna opatrnosť, nakoľko u týchto pacientov je zvýšené riziko hepatotoxicity.

Dávky ritonaviru nižšie ako 200 mg dvakrát denne sa nesmú používať, pretože sa môže pozmeniť účinnosť tejto kombinácie.

Fosamprenavir
Súbežné podávanie fosamprenaviru s ritonavirom v dávkach vyšších ako 100 mg dvakrát denne nebolo klinicky vyhodnotené. Použitie vyšších dávok ritonaviru môže zmeniť bezpečnostný profil tejto kombinácie, preto sa neodporúča.

Atazanavir
Súbežné podávanie atazanaviru s ritonavirom v dávkach vyšších ako 100 mg raz denne nebolo
klinicky vyhodnotené. Použitie vyšších dávok ritonaviru môže zmeniť bezpečnostný profil atazanaviru
(kardiologické príhody, hyperbilirubinémia), preto sa neodporúča. Len v prípade, že sa atazanavir
s ritonavirom podávajú súbežne s efavirenzom, môže sa zvážiť zvýšenie dávky ritonaviru na 200 mg raz denne. V tomto prípade je potrebné dôkladné klinické monitorovanie. Ďalšie informácie pozri
v súhrne charakteristických vlastností atazanaviru.

4.5 Liekové a iné interakcie

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka

Ritonavir má vysokú afinitu k niekoľkým izoformám cytochrómu P450 (CYP) a môže inhibovať
oxidáciu v nasledujúcom poradí: CYP3A4 > CYP2D6. Súbežné podávanie ritonaviru a liekov

metabolizovaných hlavne CYP3A môže mať za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií iných liekov, ktoré môžu zvýšiť alebo predĺžiť jeho liečebné a vedľajšie účinky. U niektorých vybraných liekov (napr. alprazolam) sa môžu inhibičné účinky ritonaviru na CYP3A4 časom znižovať. Ritonavir má tiež vysokú afinitu k P-glykoproteínu a môže inhibovať účinok tohto prenášača. Inhibičný účinok ritonaviru (s inými inhibítormi proteáz alebo bez nich) na aktivitu P-gp sa môže časom znižovať (napr. digoxín a fexofenadín – pozri tabuľku nižšie Účinky ritonaviru na neantiretrovírusové lieky).
Ritonavir môže indukovať glukuronidáciu a oxidáciu prostredníctvom CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9
a CYP2C19 a tým zvyšovať biotransformáciu niektorých liekov metabolizovaných týmito cestami, čo môže mať za následok zníženie systémovej expozície týmto liekom, čo môže znížiť alebo skrátiť ich liečebný účinok.

Dôležité informácie týkajúce sa liekových interakcií pri použití ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky sú tiež uvedené v súhrne charakteristických vlastností súbežne podávaného inhibítora proteáz.

Lieky ovplyvňujúce hladiny ritonaviru

Súbežné užívanie rastlinných prípravkov, obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum),
môže spôsobiť zníženie sérových hladín ritonaviru. Toto je zapríčinené indukciou metabolických enzýmov ľubovníkom bodkovaným. Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa preto nesmú používať v kombinácii s ritonavirom. Ak pacient už užíva ľubovník bodkovaný, jeho užívanie sa má ukončiť a ak je možné, zistiť hladina vírusu. Hladiny ritonaviru sa po skončení užívania ľubovníka bodkovaného môžu zvýšiť a môže byť potrebné upraviť dávku ritonaviru. Enzymatická indukcia pretrváva minimálne 2 týždne po skončení podávania ľubovníka bodkovaného (pozri časť
4.3).

Sérové hladiny ritonaviru môžu byť ovplyvnené súbežným podávaním vybraných liekov (napr. delavirdin, efavirenz, fenytoín a rifampicín). Tieto interakcie sú uvedené v tabuľkách liekových interakcií nižšie.

Lieky, ktoré sú ovplyvnené použitím ritonaviru

V tabuľke nižšie sú uvedené interakcie medzi ritonavirom a inhibítormi proteáz, antiretrovírusovými
látkami inými ako inhibítory proteáz a inými neantiretrovírusovými liekmi.


Interakcie liekov – ritonavir s inhibítormi proteáz

Súbe žne
podávaný liek

Dávka súbežne
podávaného lieku (mg)

Dávka
NORVIRU (mg)

H o dnot ený
liek

AUC C m in

Amprenavir 600 à 12 h 100 à 12 h Amprenavir2 ↑ 64 % ↑ 5-krát Ritonavir zvyšuje hladiny amprenaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Klinické štúdie potvrdili bezpečnosť a účinnosť pri podávaní 600 mg amprenaviru dvakrát denne s ritonavirom
100 mg dvakrát denne. Deťom sa nemá súbežne podávať perorálny roztok Norviru s perorálnym
roztokom amprenaviru z dôvodu rizika toxického účinku pomocných látok pri kombinácii obidvoch liekov. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností amprenaviru.

Atazanavir 300 à 24 h 100 à 24 h Atazanavir ↑ 86 % ↑ 11-krát
Atazanavir1 ↑ 2-krát ↑ 3-7-krát Ritonavir zvyšuje hladiny atazanaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Klinické štúdie potvrdili bezpečnosť a účinnosť pri podávaní 300 mg atazanaviru raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne u liečených pacientov. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností atazanaviru.


Darunavir 600, jednorazová dávka 100 à 1 Darunavir ↑ 14-krát

Ritonavir zvyšuje sérové koncentrácie darunaviru následkom inhibície CYP3A. Aby sa zabezpečil liečebný účinok darunaviru, musí byť podaný s ritonavirom. Dávky ritonaviru vyššie ako 100 mg dvakrát denne s darunavirom sa neštudovali. Ďalšie informácie pozri v súhrne charakteristických vlastností darunaviru.

Fosamprenavir 700 à 12 h 100 à 12 h Amprenavir ↑ 2,4-krát ↑ 11-krát Ritonavir zvyšuje hladiny amprenaviru v sére (z fosamprenaviru) v dôsledku inhibície CYP3A4. Fosamprenavir sa musí podávať s ritonavirom, aby sa prejavil jeho terapeutický účinok. Klinické štúdie potvrdili bezpečnosť a účinnosť fosamprenaviru 700 mg dvakrát denne s ritonavirom
100 mg dvakrát denne. Dávky ritonaviru vyššie ako 100 mg dvakrát denne s fosamprenavirom sa
neštudovali. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností fosamprenaviru.

Indinavir 800 à 12 h 100 à 12 h Indinavir3 ↑ 178 % ND Ritonavir ↑ 72 % ND
400 à 12 h 400 à 12 h Indinavir3 ↔ ↑ 4-krát
Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir zvyšuje hladiny indinaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Neurčilo sa vhodné dávkovanie pre túto kombináciu s ohľadom na bezpečnosť a účinnosť. Minimálny prínos zlepšenia farmakokinetiky pôsobením ritonaviru sa dosiahne pri dávkach vyšších ako 100 mg dvakrát denne. Pri súbežnom podávaní ritonaviru (100 mg dvakrát denne) a indinaviru (800 mg
dvakrát denne) je potrebná opatrnosť, pretože sa môže zvýšiť riziko vzniku nefrolitiázy.

Nelfinavir 1250 à 12 h 100 à 12 h Nelfinavir ↑ 20 až ND
39 %
750, jedna dávka 500 à 12 h Nelfinavir ↑ 152 % ND Ritonavir ↔ ↔
Ritonavir zvyšuje hladiny nelfinaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Neurčilo sa vhodné dávkovanie pre túto kombináciu s ohľadom na bezpečnosť a účinnosť. Minimálny prínos zlepšenia farmakokinetiky pôsobením ritonaviru sa dosiahne pri dávkach vyšších ako 100 mg dvakrát denne.

Sachinavir 1000 à 12 h 100 à 12 h Sachinavir4 ↑ 15-krát ↑ 5-krát
Ritonavir ↔ ↔
400 à 12 h 400 à 12 h Sachinavir4 ↑ 17-krát ND Ritonavir ↔ ↔
Ritonavir zvyšuje hladiny sachinaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Sachinavir sa má
podávať len v kombinácii s ritonavirom. Ritonavir 100 mg dvakrát denne so sachinavirom
1000 mg dvakrát denne spôsobuje systémovú expozíciu sachinaviru trvajúcu viac ako 24 hodín, ktorá je podobná alebo vyššia ako sa dosiahne pri podávaní sachinaviru 1200 mg trikrát denne bez ritonaviru.

V klinickej štúdii skúmajúcej interakcie rifampicínu 600 mg jedenkrát denne a sachinaviru
1000 mg s ritonavirom 100 mg dvakrát denne u zdravých dobrovoľníkov sa pozorovala ťažká hepatocelulárna toxicita až s < 20-násobnými zvýšeniami transaminázy nad hornú hranicu normálnej hodnoty po 1 až 5 dňoch súčasného podávania. Z dôvodu rizika ťažkej hepatotoxicity sa sachinavir/ritonavir nemajú podávať spolu s rifampicínom.

Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností Invirase alebo
Fortovase.

Tipranavir 500 à 12 h 200 à 12 h Tipranavir ↑ 11-krát ↑ 29-krát
Ritonavir ↓ 40 % ND Ritonavir zvyšuje sérové koncentrácie tipranaviru následkom inhibície CYP3A. Tipranavir sa musí podávať s nízkou dávkou ritonaviru na zabezpečenie jeho terapeutického účinku. Dávky ritonaviru nižšie ako 200 mg dvakrát denne sa nesmú používať s tipranavirom, pretože sa môže zmeniť účinok tejto kombinácie. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne
charakteristických vlastností tipranaviru.

ND (Not Determined): nestanovené.
1. Prekrížená štúdia založená na porovnávaní so 400 mg atazanaviru raz denne, samotný.
2. Prekrížená štúdia založená na porovnávaní s 1200 mg amprenaviru dvakrát denne, samotný.
3. Prekrížená štúdia založená na porovnávaní s 800 mg indinaviru trikrát denne, samotný.
4. Prekrížená štúdia založená na porovnávaní so 600 mg sachinaviru trikrát denne, samotný.


Interakcie liekov – ritonavir s antiretrovírusovými látkami inými ako inhibítory proteáz

Súbežne podávaný liek


Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


H o dnotený liek


AUC C m in

Didanozín 200 à 12 h 600 à 12 h 2 h neskôr

Didanozín ↓13 % ↔

Pretože ritonavir sa odporúča užívať s jedlom a didanozín sa má užívať nalačno, dávkovanie má byť zvlášť s odstupom 2,5 h. Úprava dávkovania nie je potrebná.
Delavirdin 400 à 8 h 600 à 12 h Delavirdin1 ↔ ↔
Ritonavir ↑ 50 % ↑ 75 % Na základe porovnania s údajmi z predchádzajúceho obdobia sa nepredpokladalo, že ritonavir ovplyvňuje farmakokinetiku delavirdinu. Ak sa užíva v kombinácii s delavirdinom, je potrebné zvážiť zníženie dávky ritonaviru.
Efavirenz 600 à 24 h 500 à 12 h Efavirenz ↑ 21 % Ritonavir ↑ 17 %
Keď sa efavirenz súbežne podával s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou, pozoroval sa zvýšený výskyt nežiaducich účinkov (napr. závrat, nauzea, parestézia) a laboratórnych abnormalít (zvýšenie pečeňových enzýmov).
Maravirok 100 à 12 h 100 à 12 h Maravirok ↑ 161 % ↑ 28 % Ritonavir zvyšuje sérové koncentrácie maraviroku následkom inhibície CYP3A. Maravirok sa môže podávať s ritonavirom na zvýšenie expozície maraviroku. Ďalšie informácie pozri v súhrne charakteristických vlastností Celsentri.

Nevirapin 200 à 12 h 600 à 12 h Nevirapin ↔ ↔
Ritonavir ↔ ↔ Súbežné podávanie ritonaviru s nevirapinom nevedie ku klinicky významným zmenám farmakokinetiky nevirapinu alebo ritonaviru.

Raltegravir 400 jedna dávka 100 à 12 h Raltegravir ↓ 16 % ↓ 1 %
Súbežné podávanie ritonaviru a raltegraviru má za následok malé zníženie hladín raltegraviru.

Zidovudín 200 à 8 h 300 à 6 h Zidovudín ↓ 25 % ND Ritonavir môže indukovať glukuronidáciu zidovudínu, čo sa prejaví miernym znížením hladín zidovudínu. Úprava dávkovania nie je potrebná.

ND (Not determined): nestanovené
1. Založené na porovnaní s paralelnou skupinou.


Účinky ritonaviru na súbežne podávané neantiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


A ntagonisty α 1 - adrenoreceptorov


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Alfuzosín Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobuje zvýšenie koncentrácií alfuzosínu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané neantiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


D eriváty amfetamínu


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Amfetamín Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka pravdepodobne inhibuje CYP2D6, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií amfetamínu a jeho derivátov. Keď sa tieto lieky podávajú súbežne
s antiretrovírusovými dávkami ritonaviru, odporúča sa pozorné
sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).


Analgetiká

Buprenorfín 16 à 24 h 100 à 12 h ↑ 57 % ↑ 77 % Norbuprenorfín ↑ 33 % ↑ 108 % Glukurónové metabolity ↔ ↔
Zvýšenia plazmatických hladín buprenorfínu a jeho aktívnych
metabolitov neviedli ku klinicky signifikantným farmakodynamickým zmenám v skupine pacientov tolerujúcich opioid. Nie je preto potrebná úprava dávky buprenorfínu alebo ritonaviru, keď sa tieto dve liečivá podávajú spolu. Ak sa ritonavir používa v kombinácii s iným inhibítorom proteázy a buprenorfínom, informácia o špecifickom dávkovaní sa má overiť v SPC súbežne podávaného inhibítora
proteázy.

Petidín, piroxikam, propoxyfén Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobuje zvýšenie koncentrácií petidínu, piroxikamu, propoxyfénu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fentanyl Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa predpokladá zvýšenie koncentrácií fentanylu v plazme. Keď sa fentanyl súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa dôsledné monitorovanie terapeutických a nežiaducich účinkov (vrátane respiračnej depresie).

Metadon1 5, jedna dávka 500 à 12 h ↓36 % ↓38 % Zvýšenie dávky metadonu môže byť potrebné, ak sa podáva súbežne
s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie
farmakokinetiky v dôsledku indukcie glukuronidácie. V závislosti od klinickej odpovede pacienta na liečbu metadonom sa má zvážiť úprava dávkovania.

Morfín Pri súbežnom podávaní ritonaviru ako antiretrovírusovej látky alebo na
zlepšenie farmakokinetiky môže dochádzať k zníženiu hladín morfínu v dôsledku indukcie glukuronidácie.

A ntiarytmiká

Amiodarón, bepridil, enkainid, flekainid, propafenón, chinidín



Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobuje zvýšenie koncentrácií amiodaronu, beperidilu, enkainidu, flekainidu, propafenónu a chinidínu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Digoxín 0,5 jedna i.v. dávka 300 à 12 h, 3 dni ↑ 86 % ND

0,4 jedna perorálna dávka

200 à 12 h, 13 dní ↑ 22 % ↔

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané neantiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Príčinou tejto interakcie môže byť ritonavirom, podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky, vyvolaná modifikácia P-glykoproteínom sprostredkovaného efluxu digoxínu. Zvýšené hladiny digoxínu pozorované u pacientov užívajúcich ritonavir môžu časom klesať v dôsledku vzniku indukcie (pozri časť 4.4).


Antiastmatiká

Teofylín1 3 mg/kg à 8 h 500 à 12 h ↓ 43 % ↓ 32 % Pri súbežnom podávaní teofylínu a ritonaviru môže byť potrebné zvýšenie dávky teofylínu v dôsledku indukcie CYP1A2.


Protinádorové lieky

Dasatinib, nilotinib, vinkristín, vinblastín Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené, keď sa podajú spolu
s ritonavirom, čo má za následok potenciál zvýšeného výskytu
nežiaducich účinkov.


Antikoagulanciá

Rivaroxaban 10, jedná dávka 600 à 12 h ↑ 153 % ↑ 55 %

Inhibícia CYP3A a P-gp vedie k zvýšeným plazmatickým hladinám
a farmakodynamickým účinkom rivaroxabanu, čo môže mať za následok zvýšené riziko krvácania. Preto sa neodporúča použitie ritonaviru u pacientov užívajúcich rivaroxaban.

Warfarín
S-warfarín
R-warfarín

5, jedna dávka 400 à 12 h


↑ 9 %
↓ 33 %


↓ 9 %
↔

Indukcia CYP1A2 a CYP2C9 viedla k zníženiu hladín R-warfarínu, kým u S- warfarínu sa zaznamenal len malý farmakokinetický účinok, keď sa podáva s ritonavirom. Zníženie hladín R-warfarínu môže spôsobiť zníženie antikoagulácie, preto sa odporúča monitorovanie antikoagulačných parametrov pri súbežnom podávaní warfarínu
s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky.


Antikonvulzíva

Karbamazepín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa predpokladá zvýšenie koncentrácií karbamazepínu v plazme. Pri súbežnom podávaní karbamazepínu s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Divalprox, lamotrigín, fenytoín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako
antiretrovírusová látka indukuje oxidáciu prostredníctvom CYP2C9 a glukuronidáciu, v dôsledku čoho sa očakáva zníženie koncentrácií antikonvulzív v plazme. Pri súbežnom podávaní týchto látok
s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie sérových hladín alebo terapeutických účinkov. Fenytoín môže znížiť hladiny ritonaviru v sére.


Antidepresíva

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané neantiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Amitriptylín, fluoxetín, imipramín, nortriptylín, paroxetín, sertralín

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka pravdepodobne inhibuje CYP2D6, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií desipramínu, imipramínu, amitriptylínu, nortriptylínu, fluoxetínu, paroxetínu alebo sertralínu. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú
s antiretrovírusovými dávkami ritonaviru, odporúča sa pozorné
sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).

Desipramín 100 jedna perorálna
dávka

500 à 12 h ↑ 145 % ↑ 22 %

AUC a Cmax 2-hydroxy metabolitu boli znížené o 15, resp. 67 %. Keď sa podáva súbežne s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou, odporúča sa zníženie dávky desipramínu.

Trazodón 50, jedna dávka 200 à 12 h ↑ 2,4-krát ↑ 34 %
Zaznamenal sa zvýšený výskyt nežiaducich účinkov v súvislosti
s trazodónom, keď sa podával s ritonavirom ako antiretrovírusovou
látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky. Keď sa trazodón podáva
s ritonavirom, má sa táto kombinácia používať s opatrnosťou, liečbu začať najnižšou dávkou trazodónu a monitorovať ako klinickú odpoveď, tak aj toleranciu.


Lieky proti dne

Kolchicín Pri súbežnom podávaní s ritonavirom sa očakáva nárast koncentrácií
kolchicínu.


Antihistaminiká

Astemizol, terfenadín Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií astemizolu a terfenadínu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fexofenadín Ritonavir môže pozmeniť P-glykoproteínom sprostredkovaný eflux
fexofenadínu, keď sa podáva ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky, čo sa prejaví zvýšenými koncentráciami fexofenadínu. Zvýšené hladiny fexofenadínu sa môžu časom znížiť v dôsledku vývoja indukcie.

Loratadín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií loratadínu v plazme. Keď sa loratidín súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa dôsledné monitorovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.


Antiinfektíva

Kyselina fusidová Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií kyseliny fusidovej a ritonaviru v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Rifabutín1

Metabolit 25-O-desacetylrifabutín

150 denne 500 à 12 h ↑ 4-krát

↑ 38-krát

↑ 2,5-krát

↑ 16-krát

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané neantiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Vzhľadom na výrazné zvýšenie AUC rifabutínu, súbežné užívanie rifabutínu s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou je kontraindikované (pozri časť 4.3). Zníženie dávky rifabutinu na
150 mg 3-krát týždenne môže byť indikované pre vybraný PI, keď sa
súbežne podáva s ritonavirom na zlepšenie farmakokinetiky. Špecifické odporúčania sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností súbežne podávaného inhibítora proteáz. Riaďte sa oficiálnymi pokynmi na vhodnú liečbu tuberkulózy u pacientov s HIV.

Rifampicín Aj keď rifampicín môže ovplyvniť metabolizmus ritonaviru,
obmedzené údaje naznačujú, že keď sa vysoké dávky ritonaviru
(600 mg dvakrát denne) podávajú súbežne s rifampicínom, dodatočný indukčný účinok rifampicínu (popri indukčnom účinku samotného ritonaviru) je malý a nemusí mať žiadny klinicky závažný účinok na hladiny ritonaviru pri monoterapii vysokými dávkami. Účinok ritonaviru na rifampicín nie je známy.

Vorikonazol 200 à 12 h 400 à 12 h ↓ 82 % ↓ 66 %
200 à 12 h 100 à 1 2 h ↓ 39 % ↓ 24 % Súbežné použitie ritonaviru podávaného ako antiretrovírusová látka a vorikonazolu je kontraindikované vzhľadom na zníženie
koncentrácií vorikonazolu (pozri časť 4.3). Vorikonazol sa nemá
podávať súbežne s ritonavirom na zlepšenie farmakokinetiky, pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta neoprávňuje jeho použitie.

Atovachon






Bedachilín

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako
antiretrovírusová látka indukuje glukuronidáciu, v dôsledku čoho sa očakáva zníženie koncentrácií atovachonu. Keď sa atovachon súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie sérových hladín alebo terapeutických účinkov.

Nie sú dostupné žiadne interakčné štúdie iba s ritonavirom.
V interakčnej štúdii s jednorazovou dávkou bedachilínu a opakovanými dávkami lopinaviru/ritonaviru bola AUC bedachilínu zvýšená o 22 %. Toto zvýšenie pravdepodobne spôsobil ritonavir a výraznejší účinok sa môže pozorovať pri dlhšom súbežnom podávaní. Vzhľadom na riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s bedachilínom je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu. Ak prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu s ritonavirom je nutné vykonávať s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a  transamináz (pozri časť
4.4 a SPC bedachilínu).

Klaritromycín

Metabolit 14-OH klaritromycín

500 à 12 h 200 à 8 h ↑ 77 %

↓ 100 %

↑ 31 %

↓ 99 %

U pacientov s normálnou funkciou obličiek nie je potrebné zníženie dávky vzhľadom na široké terapeutické okno klaritromycínu. Dávky klaritromycínu vyššie ako 1 g denne sa nemajú súbežne používať
s ritonavirom podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má zvážiť zníženie dávky klaritromycínu: u pacientov s klírensom kreatinínu 30
až 60 ml/min má byť dávka znížená o 50 %, u pacientov s klírensom kreatinínu menej ako 30 ml/min má byť dávka znížená o 75 %

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané neantiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Erytromycín, itrakonazol Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií erytromycínu a itrakonazolu v plazme. Keď sa erytromycín alebo itrakonazol súbežne podávajú s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Ketokonazol 200 denne 500 à 12 h ↑ 3,4-krát ↑ 55 %
Ritonavir inhibuje metabolizmus ketokonazolu prostredníctvom
CYP3A. Vzhľadom na zvýšený výskyt gastrointestinálnych
a hepatálnych nežiaducich účinkov má sa zvážiť zníženie dávky ketokonazolu, keď sa súbežne podáva s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky.

Sulfametoxazol/trimetoprim2 800/160, jedna dávka

500 à 12 h ↓ 20 % / ↑ 20 % ↔

Úprava dávkovania sulfametoxazolu/trimetoprimu počas súbežnej liečby s ritonavirom sa nevyžaduje.


Antipsychotiká/Neuroleptiká

Klozapín, pimozid Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií klozapínu alebo pimozidu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Haloperidol, risperidon, tioridazín







Kvetiapín

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka pravdepodobne
inhibuje CYP2D6, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií haloperidolu, risperidonu a tioridazínu. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s antiretrovírusovými dávkami ritonaviru, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

V dôsledku inhibície CYP3A ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie kvetiapínu. Súbežné podávanie Norviru a kvetiapínu môže zvýšiť toxicitu kvetiapínu, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

A gonista β2 (dlhodobo pôsobiaci)

Salmeterol Ritonavir inhibuje CYP3A4 v dôsledku čoho sa očakáva výrazne zvýšenie koncentrácií salmeterolu v plazme. Preto sa neodporúča súbežmé používanie.


Antagonisty kalciových kanálov

Amlodipin, diltiazem, nifedipín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií antagonistov kalciových kanálov v plazme. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.


Antagonisty endotelínu

Bosentan Pri súbežnom podávaní bosentanu a ritonaviru môže dôjsť k zvýšeniu maximálnych koncentrácií (Cmax) bosentanu v rovnovážnom stave
a plochy pod krivkou (AUC).

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané neantiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


N ámeľové alkaloidy


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergometrín


Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií námeľových alkaloidov v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

P rokinetiká tráviaceho traktu

Cisaprid Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií cisapridu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť
4.3).

Inhibitor HCV proteázy
Simeprevir 200 denne 100 à 12 h ↑ 7,2-krát ↑ 4,7-krát
Ritonavir zvyšuje plazmatické koncentrácie simepreviru v dôsledku
inhibície CYP3A4. Neodporúča sa súbežné podávanie ritonaviru so simeprevirom..

Atorvastatín, fluvastatín, lovastatín,
pravastatín, rosuvastatín, simvastatín

U inhibítorov HMG-CoA reduktázy, ktoré sú značne závislé od
metabolizmu CYP3A, ako sú lovastatín a simvastatín, sa predpokladá výrazné zvýšenie ich plazmatických koncentrácií, keď sa súbežne podávajú s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky. Pretože zvýšené koncentrácie lovastatínu
a simvastatínu môžu spôsobiť predispozíciu pacientov k myopatii, vrátene rabdomyolýzy, kombinácia týchto liečiv s ritonavirom je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Atorvastatín je menej závislý od metabolizmu CYP3A. Zatiaľ čo eliminácia rosuvastatínu nezávisí od CYP3A, pri súbežnom podávaní s ritonavirom bola hlásená zvýšená expozícia rosuvastatínu. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy, ale môže byť výsledkom inhibície prenášača. Keď sa užíva s ritonavirom podávaným na zlepšenie farmakinetiky alebo ako antiretrovírusová látka, majú sa použiť čo možno najnižšie dávky atorvastatínu alebo rosuvastatínu. Metabolizmus pravastatínu a fluvastatínu nezávisí od CYP3A a interakcie s ritonavirom sa neočakávajú. Ak je indikovaná liečba s inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa pravastatín
alebo fluvastatín.

H ormonálne kontraceptíva

Etinylestradiol 50 µg jedna dávka 500 à 12 h ↓ 40 % ↓ 32 % Vzhľadom na zníženie koncentrácií etinylestradiolu pri súbežnom používaní s ritonavirom, podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky, majú sa zvážiť bariérové alebo iné nehormonálne antikoncepčné metódy. Ritonavir pravdepodobne mení
profil krvácania z maternice a znižuje účinnosť kontraceptív
obsahujúcich estradiol (pozri časť 4.4).


Imunosupresíva

Cyklosporín, takrolimus, everolimus Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií cyklosporínu, takrolimu a everolimu v plazme. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané neantiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Inhibítory fosfodiesterázy (PDE5)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Avanafil 50, jedna dávka 600 à 12 h ↑ 13-krát ↑ 2,4-krát Súbežné podávanie avanafilu s ritonavirom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Sildenafil 100, jedna dávka 500 à 12 h ↑ 11-krát ↑ 4-krát
Pri súbežnom používaní sildenafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie
s ritonavirom podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie
farmakokinetiky je potrebná opatrnosťa dávky sildenafilu nemajú
v žiadnom prípade presiahnuť 25 mg za 48 hodín (pozri tiež časť 4.4).
Súbežné podávanie sildenafilu s ritonavirom je kontraindikované
u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou (pozri časť 4.3).
Tadalafil 20, jedna dávka 200 à 12 h ↑ 124 % ↔
Pri súbežnom podávaní tadalafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky sa vyžadaje opatrnosť pri znížení dávok a to nie viac ako 10 mg tadalafilu každých 72 hodín, so zvýšeným monitorovaním nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie tadalafilu s ritonavirom u pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou, pozri tadalafil – SPC alebo Písomnú informáciu pre používateľa.
Vardenafil 5, jedna dávka 600 à 12 h ↑ 49-krát ↑ 13-krát Súbežné používanie vardenafilu s ritonavirom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Sedatíva/hypnotiká

Klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perorálny a parenterálny midazolam a triazolam



Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií klorazepátu, diazepamu, estazolamu a flurazepamu
v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3). Midazolam je značne metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie s Norvirom môže spôsobiť veľké zvýšenie koncentrácie tohto benzodiazepínu. Neuskutočnila sa žiadna interakčná lieková štúdia
o súbežnom podávaní Norviru s benzodiazepínmi. Na základe údajov týkajúcich sa iných CYP3A4 inhibítorov sa dá očakávať, že plazmatické koncentrácie midazolamu budú významne vyššie, keď sa midazolam podá perorálne. Preto sa Norvir nemá podávať súbežne
s perorálnym midazolamom (pozri časť 4.3), zatiaľ čo pri súbežnom podávaní Norviru a parenterálneho midazolamu je potrebná obozretnosť. Údaje o súčasnom použití parenterálneho midazolamu
s inými inhibítormi proteáz naznačujú možné 3 až 4 - násobné zvýšenie plazmatických hladín midazolamu. Ak je Norvir podávaný spolu
s parenterálnym midazolamom, má sa podávať na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo v podobnom zariadení, kde je pre prípad respiračnej depresie a/alebo predĺženej sedácie zabezpečené podrobné klinické monitorovanie a primeraný lekársky manažment. Má sa zvážiť úprava dávkovania midazolamu, najmä ak sa podáva viac dávok midazolamu.

Triazolam 0,125 jedna dávka 200, 4 dávky ↑ >20-krát ↑ 87 %
Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií triazolamu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané neantiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Petidín

Metabolit norpetidín

50 perorálne jedna dávka

500 à 12 h ↓ 62 %

↑ 47 %

↓ 59 %

↑ 87 %

Použitie petidínu a ritonaviru je kontraindikované, vzhľadom na zvýšené koncentrácie metabolitu, norpetidínu, ktorý má analgetický aj stimulačný účinok na CNS. Zvýšenie koncentrácií norpetidínu môže zvýšiť riziko účinkov na CNS (napr. kŕče), pozri časť 4.3.

Alprazolam 1, jedna dávka 200 à 12 h, 2
dni
500 à 12 h,
10 dní

↑2,5-krát ↔

↓ 12 % ↓ 16 %

Metabolizmus alprazolamu bol inhibovaný na začiatku liečby ritonavirom. Nepozoroval sa žiaden inhibičný účinok spôsobený ritonavirom po 10 dňoch užívania ritonaviru. Opatrnosť je potrebná počas prvých niekoľkých dní, keď sa ritonavir súbežne podáva
s alprazolamom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky, predtým ako dôjde k indukčnému vplyvu na metabolizmus alprazolamu.

Buspiron Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií buspironu v plazme. Keď sa buspiron súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.


Lieky na spanie

Zolpidem 5 200, 4 dávky ↑ 28 % ↑ 22 % Zolpidem a ritonavir sa majú súbežne podávať s opatrnosťou pri pozornom sledovaní nadmerných sedatívnych účinkov.


Lieky na odvykanie od fajčenia

Bupropión 150 100 à 12 h ↓ 22 % ↓ 21 %
150 600 à 12 h ↓ 66 % ↓ 62 % Bupropión je primárne metabolizovaný CYP2B6. Očakáva sa, že súbežné podávanie bupropiónu s opakovanými dávkami ritonaviru zníži hladiny bupropiónu. Predpokladá sa, že tieto účinky sú prejavom indukcie metabolizmu bupropiónu. Pretože sa ale preukázalo, že
ritonavir in vitro inhibuje CYP2B6, odporúčaná dávka bupropiónu sa
nemá prekročiť. Na rozdiel od dlhodobého podávania ritonaviru
s bupropiónom sa po krátkodobom podaní nízkych dávok ritonaviru (200 mg dvakrát denne počas 2 dní) nepreukázala žiadna významná interakcia, čo naznačuje, že zníženie koncentrácií bupropiónu môže nastúpiť niekoľko dní po začiatku súbežného podávania ritonaviru.

Steroidy

Flutikazónpropionát nosová suspenzná aerodisperzia



200 µg denne 100 à 12 h ↑ ~350-krát ↑ ~ 25-krát

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané neantiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Systémové účinky kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu
a supresie nadobličiek (vo vyššie uvedenej štúdii bolo uvedené zníženie hladín kortizolu v plazme o 86 % ), sa hlásili u pacientov, ktorí užívali ritonavir a ktorým sa inhalačne alebo intranazálne podával flutikazónpropionát; podobné účinky sa môžu vyskytnúť aj pri iných kortikosteroidoch, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A, napr. budezonid. Vzhľadom na to sa neodporúča súbežné podávanie ritonaviru ako antiretrovírusovej látky alebo na zlepšenie farmakokinetiky a glukokortikoidov, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov (pozri časť
4.4). Je potrebné zvážiť zníženie dávky glukokortikoidu s dôsledným monitorovaním lokálnych a systémových účinkov alebo prejsť na glukokortikoid, ktorý nie je substrátom pre CYP3A4 (napr. beklometazón). Navyše, v prípade vysadzovania glukokortikoidov
môže byť potrebné postupné znižovanie dávky počas dlhšieho obdobia.
Dexametazón Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií dexametazónu v plazme. Pri súbežnom podávaní dexametazónu s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.
Prednizolón 20 200 à 12 h ↑ 28 % ↑ 9 % Pri súbežnom podávaní prednizolónu s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov. AUC metabolitu prednizolónu sa zvýšila o 37 a 28 % po 4, resp. 14 dňoch s ritonavirom.
ND (Not Determined): nestanovené
1. Na základe porovnania s paralelnou skupinou.
2. Sulfametoxazol bol súbežne podávaný s trimetoprimom.


Pri súbežnom podávaní ritonaviru s dizopyramidom, mexiletínom alebo nefazadonom boli hlásené
kardiologické a neurologické príhody. Nie je možné vylúčiť možnosť liekových interakcií.

Vzhľadom na vyššie uvedené, keďže ritonavir sa pevne viaže na bielkoviny, treba zvážiť možnosť zvýšených terapeutických alebo toxických účinkov pri jeho vytesnení z väzby súbežne podávaným liekom.

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky

Dôležité informácie o liekových interakciách pri použití ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky sú
tiež uvedené v súhrne charakteristických vlastností súbežne podávaného inhibítora proteáz.

Inhibítory protónovej pumpy a antagonisty H2-receptorov
Inhibítory protónovej pumpy a antagonisty H2-receptorov (napr. omeprazol alebo ranitidín) môžu
znížiť koncentrácie súbežne podávaných inhibítorov proteázy. Špecifické informácie týkajúce sa
dopadu súbežného podávania antacíd, pozri v SPC súbežne podávaného inhibítora proteázy. Na základe interakčných štúdií s ritonavirom podávaným na posilnenie inhibítorov proteáz (lopinavir/ritonavir, atazanavir), súbežné podávanie omeprazolu alebo ranitidínu signifikantne nemodifikuje účinnosť ritonaviru podávaného na zlepšenie farmakokinetických vlastností napriek miernej zmene expozície (asi 6 - 18 %).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Počas gravidity bol vystavený účinku ritonaviru obmedzený počet (> 800) gravidných žien; veľmi obmedzený počet (< 300) bol vystavený počas prvého trimestra. Tieto údaje sa väčšinou vzťahujú na expozície, pri ktorých sa ritonavir použil v kombinovanej liečbe a nie v terapeutických dávkach ritonaviru ale v nižších dávkach na zlepšenie farmakokinetiky iných inhibítorov proteáz. Tieto obmedzené údaje nepreukázali zvýšenie podielu vrodených chýb v porovnaní s podielom pozorovaným v systémoch zisťovania vrodených chýb v populácii. Údaje u zvierat preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri 5.3). O používaní ritonaviru počas gravidity sa môže uvažovať iba vtedy, keď prínos prevýši riziko pre plod.

Ritonavir nepriaznivo interaguje s perorálnymi kontraceptívami. Preto sa počas liečby má používať alternatívna, účinná a bezpečná metóda antikoncepcie.

Dojčenie
Nie je známe, či sa liečivo vylučuje do materského mlieka. Vylučovanie do mlieka sa na zvieratách neštudovalo, ale v jednej štúdii na potkanoch sa počas laktácie prejavili účinky na vývoj mláďat, ktoré sú u tohto druhu zlučiteľné s vylučovaním ritonaviru do mlieka. HIV infikované ženy nesmú za žiadnych okolností dojčiť svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV infekcie.

Fertilita
Nie sú dostupné žiadne údaje o účinku ritonaviru na fertilitu. Štúdie na zvieratách nepreukázali
škodlivé účinky ritonaviru na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Závrat je
známy nežiaduci účinok, čo sa má brať do úvahy pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky

Nežiaduce účinky súvisiace s použitím ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky závisia od špecifickosti súbežne podávaného PI. Nežiaduce účinky sú uvedené v SPC špecifického súbežne podávaného PI.

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusové liečivo

Nežiaduce účinky z klinických skúšaní a postmarketingové skúsenosti u dospelých pacientov

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky u pacientov, ktorí dostávali ritonavir samostatne alebo
v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi boli gastrointestinálne (vrátane hnačky, nevoľnosti, vracania, bolesti brucha (v hornej a spodnej časti)), neurologické poruchy (vrátane parestézie a orálnej parestézie) a únava/asténia.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Boli hlásené nasledovné nežiaduce reakcie stredne ťažkej až ťažkej intenzity s možným alebo
pravdepodobným vzťahom k ritonaviru. V rámci každej skupiny frekvencií nežiaduce účinky sú uvedené v poradí klesajúcej závažnosti: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (>1/10 000 až < 1/1000); neznáme (častosť sa nedá odhadnúť
z dostupných údajov).

Účinky uvedené ako s neznámou frekvenciou sa zistili počas postmarketingového sledovania.

N ežiaduce účinky z klinických štúdií a postmarketingového sledovania u dospelých pacientov

T rieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduci účinok

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté Zníženie počtu leukocytov, zníženie koncentrácie hemoglobínu, zníženie počtu neutrofilov, zvýšenie počtu eozinofilov, trombocytopénia

Menej časté Zvýšenie počtu neutrofilov

Poruchy imunitného systému Časté Hypersenzitivita vrátane žihľavky a edému
obličaja

Zriedkavé Anafylaxia

Poruchy metabolizmu a výživy Časté







Menej časté

Hypercholesterolémia,
hypertriglyceridémia, dna, získaná lipodystrofia, opuch a periférny opuch, dehydratácia (zvyčajne spojená
s gastrointestinálnymi príznakmi)

Diabetes mellitus

Zriedkavé Hyperglykémia

Poruchy nervového systému Veľmi časté Dysgeúzia, orálna a periférna parestézia,
bolesť hlavy, závrat, periférna neuropatia


Časté Insomnia, anxieta, zmätenosť, poruchy
pozornosti, synkopa, záchvat

Poruchy oka Časté Rozmazané videnie


Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté Infarkt myokardu


Poruchy ciev Časté Hypertenzia, hypotenzia vrátane
ortostatickej hypotenzie, periférny chlad

Poruchy dýchacej sústavy,
hrudníka a mediastína

Veľmi časté Faryngitída, orofaryngeálna bolesť, kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho
traktu

Veľmi časté Abdominálna bolesť (v hornej a spodnej
časti), nauzea, hnačka (vrátane ťažkej
s nerovnováhou elektrolytov), vracanie, dyspepsia

Časté Anorexia, flatulencia, tvorba vredov
v ústach, gastrointestinálne krvácanie, refluxná choroba pažeráka, pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest Časté Hepatitída (vrátane zvýšenia AST, ALT, GGT), zvýšenie bilirubínu v krvi (vrátane žltačky)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté Pruritus, vyrážka (vrátane erytematóznej a makulopapulóznej)

Časté Akné

Zriedkavé Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (TEN)

Poruchy kostrovej a svalovej
sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté Artralgia a bolesť chrbta

Časté Myozitída, rabdomyolýza, myalgia, myopatia/zvýšenie CPK

Poruchy obličiek a močových
ciest

Časté



Menej časté

Zvýšené močenie, porucha funkcie obličiek
(napr. oligúria, zvýšenie kreatinínu)

Akútne zlyhanie obličiek

Poruchy reprodukčného systému
a prsníkov

Neznáme Menorágia

Celkové poruchy a reakcie
v mieste podania

Veľmi časté Únava vrátane asténie, návaly horúčavy,
pocit horúčavy

Časté Horúčka, úbytok telesnej hmotnosti

Laboratórne a funkčné vyšetrenia Časté Zvýšenie amylázy, zníženie koncentrácie
voľného a celkového tyroxínu


Menej časté Zvýšenie glukózy, zvýšenie koncentrácie
horčíka, zvýšenie alkalickej fosfatázy



Opisvybranýchnežiaducichúčinkov

U pacientov, ktorí užívali ritonavir buď samotný alebo v kombinácii s ďalšími antiretrovírusovými
liekmi, sa vyskytlo zvýšenie hladiny pečeňových transamináz prevyšujúce päťnásobok normálnych
hodnôt alebo horného limitu, klinická hepatitída a žltačka.

Kombinovaná antiretrovírusová terapia u pacientov s HIV bola spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofia), vrátane straty periférneho a tvárového podkožného tuku, zvýšenia množstva intraabdominálneho a viscerálneho tuku, hypertrofie prsníkov a akumulácie tuku v dorzocervikálnej oblasti (byvolí hrb).

Kombinovaná antiretrovírusová terapia súvisela aj s niektorými metabolickými abnormalitami ako hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, rezistencia na inzulín a hyperglykémia a hyperlaktatémia (pozri časť 4.4).

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených ritonavirom vrátane pacientov, u ktorých sa vyvinula hypertriglyceridémia, sa pozorovala pankreatitída. V niektorých prípadoch bol pozorovaný fatálny priebeh. Pacienti
s pokročilým ochorením HIV majú riziko zvýšenia triglyceridov a pankreatitídy (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnostný profil Nrviru u detí vo veku 2 roky a starších je podobný ako u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie

Príznaky
Skúseností s akútnym predávkovaním ritonavirom u ľudí sú obmedzené. Jeden pacient počas klinických skúšok užíval 1500 mg/deň ritonaviru po dva dni. Pociťoval parestéziu, ktorá zmizla po znížení dávok. Bol hlásený prípad renálneho zlyhania s eozinofíliou.
Znaky toxicity pozorované u zvierat (myši, potkany) boli: znížená aktivita, ataxia, dyspnoe a tremor. Manažment
Neexistuje špecifické antidotum pri predávkovaní ritonavirom. Liečba predávkovania má spočívať
v základných podporných opatreniach vrátane monitorovania základných životných funkcií
a sledovania klinického stavu pacienta. Vzhľadom na charakter rozpustnosti ritonaviru a možnosť vylučovania črevom sa odporúča pri liečbe predávkovania gastrická laváž a podanie aktívneho uhlia. Keďže sa ritonavir metabolizuje najmä pečeňou a pevne sa viaže na bielkoviny, je málo pravdepodobné, že by sa dialýzou odstránilo signifikantné množstvo liečiva.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, inhibítory proteáz
ATC kód: J05A E03

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky

Zlepšenie farmakokinetiky ritonavirom je založené na schopnosti ritonaviru pôsobiť ako silný
inhibítor metabolizmu sprostredkovaného CYP3A. Stupeň zlepšenia závisí od metabolickej cesty súbežne podávaného inhibítora proteáz a od účinku súbežne podávaného inhibítora proteáz na metabolizmus ritonaviru. Maximálna inhibícia metabolizmu súbežne podávaného inhibítora proteáz sa obyčajne dosiahne s dávkami ritonaviru od 100 mg denne do 200 mg dvakrát denne a závisí od
súbežne podávaného inhibítora proteáz. Ďalšie informácie o účinku ritonaviru na metabolizmus súbežne podávaného inhibítora proteáz sú uvedené v časti 4.5 a v súhrne charakteristických vlastností konkrétnych súbežne podávaných PI.

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusové liečivo

Ritonavir je perorálne účinný peptidomimetický inhibítor HIV-1 a HIV-2 aspartylproteáz. Inhibícia HIV proteáz znemožňuje enzýmu spracovať polyproteínový prekurzor gag-pol, čo vedie k produkcii HIV partikúl nezrelej morfológie, ktoré nie sú schopné začať ďalšie cykly infekcie. Ritonavir má selektívnu afinitu na HIV proteázy a má len slabú inhibičnú aktivitu na ľudské aspartylproteázy.

Ritonavir bol prvý inhibítor proteáz (schválený v roku 1996), ktorého účinnosť sa osvedčila
v klinickej praxi. Avšak vzhľadom na vlastnosti ritonaviru inhibovať metabolizmus, rozšíreným použitím ritonaviru v klinickej praxi sa stalo jeho použitie ako liečiva na zlepšenie farmakokinetiky iných inhibítorov proteáz (pozri časť 4.2).

Účinky na elektrokardiogram

QTcF interval bol hodnotený 10 meraniami počas 12 hodín na 3. deň v randomizovanej, placebom
a liečivom (moxifloxacín 400 mg raz denne) kontrolovanej prekríženej štúdií u 45 zdravých dospelých jedincov. Maximálny priemerný (95 % horný limit spoľahlivosti) rozdiel QTcF v porovnaní
s placebom bol 5,5 (7,6) pri dávke 400 mg ritonaviru dvakrát denne. Expozícia ritonaviru na 3. deň bola približne 1,5-násobne vyššia v porovnaní s rovnovážnym stavom pri dávke 600 mg dvakrát denne. Žiadny jedinec nemal zvýšenie QTcF o ≥ 60 ms oproti počiatočnému stavu alebo QTcF interval prevyšujúci potenciálne klinicky relevantnú prahovú hodnotu 500 ms.

U jedincov, ktorí dostávali lopinavir/ritonavir, bolo v tej istej štúdii na 3. deň pozorované aj mierne predĺženie PR intervalu. Priemerné zmeny oproti počiatočnému stavu PR intervalu boli v rozsahu od
11,0 ms do 24,0 ms v intervale 12 hodín po podaní dávky. Maximálny PR interval bol 252 ms a nezistila sa žiadna srdcová blokáda II. alebo III. stupňa (pozri časť 4.4).

Rezistencia

Izoláty HIV-1 rezistentné na ritonavir boli vyselektované in vitro a izolované od pacientov liečených
terapeutickými dávkami ritonaviru.

Zníženie antiretrovírusovej aktivity ritonaviru súvisí predovšetkým s mutáciami proteázy V82A/F/T/S
a I84V. Akumulácia iných mutácií v géne pre proteázu (vrátane v pozíciách 20, 33, 36, 46, 54, 71
a 90) môže tiež prispievať k rezistencii na ritonavir. Vo všeobecnosti, keďže mutácie sú spojené
s akumuláciou rezistencie na ritonavir, môže citlivosť na iné vybrané PI klesať v dôsledku skríženej rezistencie. Preštudujte si súhrn charakteristických vlastností iných inhibítorov proteáz alebo ich aktualizovaných verzií, kde nájdete špecifické informácie týkajúce sa mutácií proteázy súvisiacich so znížením odpovede na tieto látky.

Klinické farmakodynamické údaje

V niekoľkých štúdiách sa u pacientov infikovaných HIV-1 posudzovali účinky ritonaviru (samotného
alebo v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami) na niektoré biologické ukazovatele aktivity ochorenia, ako je počet CD4 lymfocytov a množstvo vírusovej RNA. Najvýznamnejšie štúdie sú uvedené ďalej:

Použitie u dospelých

V kontrolovanej štúdii, ukončenej v roku 1996, s ritonavirom ako aditívnej terapie HIV-1 infikovaných pacientov intenzívne predliečených nukleozidovými analógmi s východiskovým počtom CD4 lymfocytov ≤ 100 buniek/μl došlo k zníženiu mortality a príznakov ochorenia AIDS. Priemerná zmena východiskovej hladiny HIV RNA v priebehu 16 týždňov bola -0,79 log10 (maximálny priemerný pokles: 1,29 log10) v skupine, ktorá užívala ritonavir, v porovnaní s kontrolnou skupinou
s poklesom -0,01 log10. Najčastejšie používanými nukleozidmi v tejto skupine boli zidovudín,
stavudín, didanozín a zalcitabín.

Ritonavir sám alebo v kombinácii so zidovudínom znížil vírusovú záťaž v plazme a zvýšil počet CD4
lymfocytov v štúdii, ukončenej v roku 1996, u pacientov s menej pokročilou HIV-1 infekciou (200 až
500 CD4 buniek/μl), ktorí predtým nedostávali antiretrovírusovú liečbu. Priemerná
zmena východiskovej hladiny HIV RNA v priebehu 48 týždňov bola v skupine liečenej iba ritonavirom -0,88 og10, v porovnaní s - 0,66 log10 v skupine liečenej kombináciou ritonaviru so zidovudínom a v porovnaní s -0,42 log10 pri podávaní samotného zidovudínu.

Pokračovanie v terapii ritonavirom sa má vyhodnotiť podľa vírusovej záťaže z dôvodu možnosti vzniku rezistencie, ako je uvedené v časti 4.1 Terapeutické indikácie.

Pediatrické použitie

V otvorenej skúške, ukončenej v roku 1998, u klinicky stabilizovaných detí infikovaných vírusom HIV sa zistil po 48-týždňovej liečbe signifikantný rozdiel (p = 0,03) v detekovateľných hladinách RNA v prospech liečebného režimu s tromi liekmi (ritonavir, zidovudín a lamivudín).

V štúdii ukončenej v roku 2003, 50 dovtedy inhibítorom proteázy a lamivudínom neliečených HIV-1
infikovaných detí vo veku od 4 týždňov do 2 rokov, dostávalo ritonavir 350 až 450 mg/m² každých
12 hodín súbežne so zidovudínom 160 mg/m² každých 8 hodín a lamivudínom 4 mg/kg každých
12 hodín. Pri analýze všetkých pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie bez ohľadu na dĺžku liečby (intent-to-treat analýza), 72 % a 36 % pacientov dosiahlo zníženie HIV-1 RNA v plazme ≤ 400 kópií/ml v 16., resp. v 104. týždni. Odpoveď bola rovnaká pri obidvoch dávkovacích režimoch
a nezávisela od veku.

V klinickej štúdii, ukončenej v roku 2000, užívalo ritonavir v dávke 350 alebo 450 mg/m2 každých
12 hodín súbežne s lamivudínom a stavudínom 76 detí vo veku 6 mesiacov až 12 rokov, infikovaných vírusom HIV-1, ktoré predtým neužívali proteázový inhibítor ani lamivudín a/alebo stavudín.
V „intent-to-treat“ analýzach dosiahlo redukciu plazmatickej HIV-1 RNA na ≤ 400 kópií/ml
v 48. týždni 50 % pacientov zo skupiny užívajúcej dávku 350 mg/m2 a 57 % pacientov zo skupiny užívajúcej dávku 450 mg/m2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Doposiaľ nebolo možné určiť rozsah absorpcie a absolútnu biologickú dostupnosť, pretože neexistuje parenterálna forma ritonaviru. Farmakokinetika ritonaviru počas režimu viacnásobných dávok sa sledovala u HIV pozitívnych dospelých dobrovoľníkov, ktorí neboli nalačno. Akumulácia ritonaviru je po viacnásobných dávkach nepatrne nižšia, než by sa očakávalo podľa parametrov jednorazovej dávky. Je to spôsobené nárastom zdanlivého klírensu (Cl/F) v závislosti od dávky a času. Minimálne koncentrácie ritonaviru po čase klesli pravdepodobne vplyvom indukcie enzýmov, ale do konca
2. týždňa sa stabilizovali. Čas potrebný na dosiahnutie maximálnej koncentrácie (tmax) ostával konštantný (približne 4 hodiny) so zvyšujúcou sa dávkou. Renálny klírens bol v priemere nižší ako
0,1 l/h a bol relatívne konštantný v celom dávkovacom rozsahu.

V tabuľke nižšie sú uvedené farmakokinetické parametre pozorované pri použití rôznych dávkovacích
schém samotného ritonaviru.

Dávkovací režim ritonaviru

100 mg raz denne

100 mg dvakrát denne1

200 mg raz denne

200 mg dvakrár denne

600 mg dvakrát denne

Cmax (µg/ml) 0,84 ± 0.39 0,89 3,4 ± 1,3 4,5 ± 1,3 11,2 ± 3,6
Cmin (µg/ml) 0,08 ± 0,04 0,22 0,16 ± 0,10 0,6 ± 0,2 3,7 ± 2,6

AUC12 alebo 24
(µg•h/ml)

6,6 ± 2,4 6,2 20,0 ± 5,6 21,92 ± 6,48 77,5 ± 31,5

t½ (h) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 to 5
Cl/F (l/h) 17,2 ± 6,6 16,1 10,8 ± 3,1 10,0 ± 3,2 8,8 ± 3,2
1 Hodnoty vyjadrené ako geometrické priemery. Poznámka: ritonavir bol podávaný po jedle vo všetkých uvedených dávkovacích režimoch.

AUC a Cmax ritonaviru po podaní jednorazovej dávky 100 mg prášku na perorálnu suspenziu sú bioekvivalentné so 100 mg perorálneho roztoku podaného po jedle.

Účinokjedlanaperorálnuabsorpciu
Podanie jednorazovej dávky 100 mg ritonaviru prášku na perorálnu suspenziu s jedlom so stredným obsahom tuku (617 kcal, 29 % kalórií z tuku) bolo spojené s priemerným poklesom AUC a Cmax ritonaviru o 23 %, resp. 39 %. Podanie s jedlom s vysokým obsahom tuku (917 kcal, 62 % kalórií
z tuku) bolo spojené s priemerným poklesom AUC a Cmax ritonaviru o 32, resp. 49 %.

Distribúcia
Po jednorazovej dávke 600 mg je zdanlivý distribučný objem (VB/F) ritonaviru približne 20 až 40 l. Väzba ritonaviru na bielkoviny ľudskej plazmy bola približne 98 až 99 % a je konštantná
v koncentračnom rozsahu 1.0 – 100 µg/ml. Ritonavir sa viaže s porovnateľnou afinitou na ľudský
alfa 1-kyslý glykoproteín (AAG) a na ľudský sérový albumín (HSA).

Štúdie tkanivovej distribúcie u potkanov pomocou 14C značeného ritonaviru preukázali najvyššie koncentrácie v pečeni, nadobličkách, pankrease, obličkách a štítnej žľaze. Hodnoty pomeru distribúcie v tkanivách a plazme, ktoré sa namerali v lymfatických uzlinách potkanov, boli približne 1
a poukazujú na distribúciu ritonaviru do lymfatických tkanív. Do mozgu ritonavir preniká minimálne.

Metabolizmus
Zistilo sa, že ritonavir je silne metabolizovaný hepatálnym systémom cytochrómu P450, primárne izoenzýmom CYP3A a v menšej miere izoformou CYP2D6. Štúdie na zvieratách ako aj pokusy in vitro na ľudských pečeňových mikrozómoch naznačujú, že ritonavir sa primárne metabolizuje oxidatívnou cestou. U ľudí sa zistili 4 metabolity ritonaviru. Hlavným metabolitom je izopropyltiazolový oxidačný metabolit (M-2), ktorý má podobnú antiretrovírusovú aktivitu ako materská látka. Hodnota AUC metabolitu M-2 bola približne 3 % AUC materskej látky.

Pri nízkych dávkach ritonaviru sa preukázali jeho silné účinky na farmakokinetiku iných inhibítorov proteáz (a iných produktov metabolizovaných CYP3A4) a iné inhibítory proteáz môžu ovplyvniť farmakokinetiku ritonaviru (pozri časť 4.5).

Eliminácia
Štúdie s rádioizotopicky značeným ritonavirom u ľudí dokázali, že ritonavir sa primárne vylučuje hepatobiliárnym systémom; približne 86 % rádioizotopu sa zachytilo v stolici, z ktorého časť sa považuje za neabsorbovaný ritonavir. V týchto štúdiách sa renálna eliminácia neukázala byť hlavnou cestou vylučovania ritonaviru. Tieto nálezy sú v zhode so štúdiami na zvieratách.

Osobitné skupiny pacientov
Medzi mužmi a ženami sa nezaznamenali klinicky významné rozdiely v hodnotách AUC alebo Cmax. Farmakokinetické parametre ritonaviru neboli štatisticky významne spojené s telesnou hmotnosťou alebo aktívnou telesnou hmotou. U 50 až 70-ročných pacientov je pri podávaní 100 mg v kombinácii s lopinavirom alebo vyšších dávok bez iných inhibítorov proteáz plazmatická expozícia ritonaviru podobná ako u mladších dospelých pacientov.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Po niekoľkonásobnej dávke ritonaviru zdravým dobrovoľníkom (500 mg dvakrát denne) a jedincom s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh stupeň A a B, 400 mg dvakrát denne) nebola expozícia ritonaviru po normalizovaní dávky signifikantne rozdielna medzi oboma skupinami.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Farmakokinetické parametre sa neštudovali u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Pretože renálny klírens ritonaviru je zanedbateľný, u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neočakávajú žiadne zmeny celkového klírensu.

Pediatrickí pacienti
Farmakokinetické parametre v rovnovážnom stave sa hodnotili u detí starších ako dva roky, ktoré boli infikované HIV. Tieto deti dostávali dávky od 250 mg/m² dvakrát denne do 400 mg/m² dvakrát denne. Koncentrácie ritonaviru, dosiahnuté po podávaní 350 až 400 mg/m² dvakrát denne boli u detských pacientov porovnateľné s koncentráciami u dospelých osôb, ktoré dostávali 600 mg ritonaviru (približne 330 mg/m²) dvakrát denne. Vo všetkých skupinách perorálny klírens ritonaviru (Cl/F/m²) bol približne 1,5 až 1,7 krát rýchlejší u pediatrických pacientov starších ako 2 roky v porovnaní
s dospelými jedincami.

Farmakokinetické parametre ritonaviru v rovnovážnom stave sa hodnotili u HIV infikovaných detí mladších ako 2 roky, ktorí dostávali dávky v rozsahu 350 až 450 mg/m² dvakrát denne. Koncentrácie ritonaviru v tejto štúdii boli vysoko variabilné a boli o niečo nižšie v porovnaní s dospelými, ktorí dostávali 600 mg (približne 330 mg/m²) dvakrát denne. Vo všetkých skupinách perorálny klírens ritonaviru (Cl/F/m²) klesal s vekom, s hodnotami mediánu 9,0 l/h/m² u detí mladších ako 3 mesiace,
7,8 l/h/m² u detí vo veku medzi 3 a 6 mesiacmi a 4,4 l/h/m² u detí vo veku medzi 6 a 24 mesiacmi.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity pri opakovanom podávaní ritonaviru u zvierat vymedzili ako hlavné cieľové orgány pečeň, sietnicu, štítnu žľazu a obličky. Pečeňové zmeny zahŕňali hepatocelulárne, biliárne
a fagocytárne elementy a boli sprevádzané zvýšením hladiny pečeňových enzýmov. Vo všetkých štúdiách na hlodavcoch vykonaných s ritonavirom sa zaznamenala hyperplázia pigmentového epitelu sietnice (RPE) a degenerácia sietnice, tento nález sa však nepozoroval u psov. Ultraštrukturálne vyšetrenie naznačuje, že uvedené zmeny sietnice môžu byť sekundárnym dôsledkom fosfolipidózy.
V klinických skúškach u ľudí sa nedokázali zmeny oka vyvolané liekom. Všetky zmeny na štítnej žľaze boli po vysadení ritonaviru reverzibilné. Klinické výskumy u ľudí nepreukázali žiadne klinicky významné zmeny funkčných testov štítnej žľazy. U potkanov sa zaznamenali zmeny na obličkách, ktoré zahrňovali degeneráciu obličkových tubulov, chronický zápal a proteinúriu, čo sa však zdá byť druhovo špecifické spontánne ochorenie. V klinických skúškach sa klinicky významné abnormality obličiek nezaznamenali.

Vývojová toxicita pozorovaná u potkanov (embryonálna letalita, znížená hmotnosť plodu
a oneskorená osifikácia a viscerálne zmeny vrátane oneskoreného zostupu semenníkov) sa vyskytla hlavne pri dávkovaní toxickom pre matku. Vývojová toxicita u králikov (embryonálna letalita, znížená početnosť vrhu a znížená hmotnosť plodov) sa vyskytla pri dávkovaní toxickom pre matku.

V celej sérii testov in vitro aj in vivo vrátane Amesovho testu reverznej mutácie baktérií za použitia S. typhimurium a E. coli, testu na myšom lymfóme, myšieho mikronukleálneho testu a testu chromozomálnej aberácie ľudských lymfocytov sa nezistil mutagénny alebo klastogénny účinok ritonaviru.

Dlhodobé štúdie karcinogenity ritonaviru na myšiach a potkanoch poukázali na tumorogénny potenciál, špecifický pre tieto druhy. Tieto testy sa však považujú za irelevantné pre ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

kopovidón sorbitánlaurát

koloidný oxid kremičitý bezvodý

6.2 Inkompatibility

Nevzťahuje sa.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov
Po zmiešaní s jedlom alebo tekutinou, ako je opísané v časti 4.2: spotrebujte do 2 hodín.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Vrecká z fólie polyetylén/Al/polyetyléntereftalát. 30 vreciek v škatuli. Balené so zmiešavacím pohárom a dvoma 10 ml kalibrovanými perorálnymi dávkovacími striekačkami.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Podrobné informácie o príprave a podávaní Norviru prášku na perorálnu suspenziu nájdu pacienti alebo opatrovatelia v písomnej informácii pre používateľa, časť 3.

Podanie s jedlom:
• Celý obsah každého vrecka sa má nasypať na malé množstvo mäkkého jedla (napr. jabkové pyré alebo vanilkový puding), ktoré obsahuje 100 mg ritonaviru. Celý zmiešaný objem jedla sa musí podaťdo 2 hodín.

Podanie s tekutinou:
Celý obsah každého vrecka sa má suspendovať v 9,4 ml tekutiny (voda, čokoládové mlieko alebo dojčenská výživa), čím sa získa konečná koncentrácia 10 mg na ml. Pacienta alebo opatrovateľa je potrebné poučiť, aby postupoval podľa nasledovných pokynov:
• Perorálna dávkovacia striekačka a zmiešavací pohár musia byť pred použitím suché.
• Natiahnuť 9,4 ml tekutiny pomocou priloženej perorálnej dávkovacej striekačky, odstrániť bubliny a preniesť tekutinu do zmiešavacie pohára. Všetky merania sa majú uskutočniť v ml za použitia striekačky.
• Nasypať celý obsah 1 vrecka (100 mg) do zmiešavaceho pohára.
• Zatvoriť viečko a silno pretrepať po dobu najmenej 90 sekúnd, kým sa rozpustia všetky hrudky.
• Nechať kvapalinu stáť po dobu 10 minút, aby sa stratila väčšina bublín.
• Použiť priloženú perorálnu dávkovaciu striekačku na odmeranie a podanie predpísaného objemu v ml (pozri časť 4.2). Pred podaním sa uistiť, že sú odstránené bubliny.
• Akonáhle je prášok zmiešaný, pripravená suspenzia sa má použiť do 2 hodín.
• Všetky zostávajúce zbytky zmesi v zmiešavacom pohári sa majú zlikvidovať.
• Perorálna dávkovacia striekačka a zmiešavací pohár sa majú po použití okamžite vyčistiť
teplou vodou a saponátom na riad.
• Ak striekačka praskne alebo sa začne ťažko používať, má sa zahodiť a použť druhá.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB

Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/96/016/009



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/YYYY}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Norvir 100 mg mäkké kapsuly



2. KVANTITATÍVNE A KVALITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá mäkká kapsula obsahuje 100 mg ritonaviru. Pomocné látky (v mäkkej kapsule) so známym účinkom:
Alkohol (12 % m/m)
Ricínoleoylmakrogol-glycerol

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Mäkká kapsula.

Biela kapsula s označením “Abbott A“ a “DS100” vytlačeným čiernym atramentom na obale kapsuly.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ritonavir je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami na liečbu pacientov
(dospelí a deti vo veku 2 roky a staršie), infikovaných HIV-1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Ritonavir má podávať lekár so skúsenosťami v liečbe HIV infekcie.

Mäkké kapsuly Norviru sa podávajú perorálne a najlepšie súčasne s jedlom.

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky

Keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky spolu s inými inhibítormi proteáz, je nevyhnutné si prečítať súhrn charakteristických vlastností konkrétneho súčasne podávaného inhibítora proteáz.

Nasledujúce inhibítory HIV-1 proteáz boli schválené na použitie s ritonavirom na zlepšenie farmakokinetiky pri uvedených dávkach.

Použitie u dospelých:
Amprenavir 600 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne. Atazanavir 300 mg jedenkrát denne spolu s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne. Fosamprenavir 700 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne. Lopinavir v jednom lieku spolu s ritonavirom (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg alebo
800 mg/200 mg.
Sachinavir 1000 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne, ktorí boli liečení antiretrovírusovou terapiou (ART). U pacientov, ktorí neboli liečení antiretrovírusovou terapiou (ART) sa liečba začína sachinavirom 500 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne počas prvých 7 dní, potom sachinavir 1000 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne.

Tipranavir 500 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 200 mg dvakrát denne (tipranavir
s ritonavirom sa nemajú používať u pacientov, ktorí neboli liečení antiretrovírusovou terapiou). Darunavir 600 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne u pacientov, ktorí boli liečení antiretrovírusovou terapiou (ART). U niektorých pacientov, ktorí boli liečení antiretrovírusovou terapiou (ART), sa môže použiť darunavir 800 mg jedenkrát denne spolu
s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne. Pre ďalšie informácie o dávkovaní jedenkrát denne u pacientov, ktorí boli liečení antiretrovírusovou terapiou (ART) pozri SPC darunavir. Darunavir 800 mg jedenkrát denne spolu s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne u pacientov, ktorí neboli liečení antiretrovírusovou terapiou (ART).

Použitie u detí: Ritonavir sa odporúča pre deti vo veku 2 roky a staršíe. Ďalšie odporúčania pre dávkovanie sú uvedené v informácii o iných inhibítoroch proteáz (PI) schválených pre súbežné podávanie s ritonavirom. Norvir sa neodporúča používať u detí mladších ako 2 roky z dôvodu chýbajúcich údajov o bezpečnosti a účinnosti.

Poruchy funkcie obličiek: Keďže ritonavir sa metabolizuje primárne v pečeni, je potrebná opatrnosť
pri použití ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky u pacientov s poruchou funkcie obličiek,
v závislosti od špecifickosti inhibítora proteáz, s ktorým sa súbežne podáva. Avšak u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neočakáva zníženie celkového klírensu, pretože renálny klírens ritonaviru je zanedbateľný. Podrobné informácie o dávkovaní u pacientov s poruchou funkcie obličiek sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností (SPC) súbežne podávaného inhibítora proteáz.

Poruchy funkcie pečene: Ritonavir sa nesmie podávať na zlepšenie farmakokinetiky pacientom s dekompenzovaným ochorením pečene (pozri časť 4.3). Neexistujú farmakokinetické štúdie
u pacientov so stabilizovanou ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh stupeň C) bez dekompenzácie, preto treba byť opatrný, keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky, nakoľko môže dochádzať k zvýšeniu hladín súbežne podávaného PI. Osobitné odporúčania pre použitie ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky u pacientov s poruchou funkcie pečene závisia od súbežne podávaného inhibítora proteáz. Je potrebné zhodnotiť SPC súbežne podávaného PI pre špecifické dávkovanie u týchto pacientov.

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusové liečivo

Použitie u dospelých: Odporúčané dávkovanie mäkkých kapsúl Norviru je 600 mg (6 kapsúl) dvakrát denne perorálne.

Postupné zvyšovanie dávky ritonaviru na začiatku terapie môže zlepšiť toleranciu lieku.Liečba sa začína dávkou 300 mg (3 kapsuly) dvakrát denne počas troch dní a dávka sa postupne zvyšuje
o 100 mg (1 kapsula) dvakrát denne, až po dosiahnutie dávky 600 mg dvakrát denne. Toto zvyšovanie dávky nemá trvať viac ako 14 dní. Pacienti nemajú zostávať na dávke 300 mg dvakrát denne dlhšie ako 3 dni.

Použitie u detí (vo deku 2 roky a staršie): Odporúčané dávkovanie Norviru roztok u detí je 350 mg/m² perorálne dvakrát denne a nemá sa prekročiť dávka 600 mg dvakrát denne. Liečba Norvirom sa má začať dávkou 250 mg/m² a dávka sa postupne zvyšuje v 2- až 3-dňových intervaloch o 50 mg/m² dvakrát denne (prečítajte si, prosím, súhrn charakteristických vlastností Norviru 80 mg/ml perorálny roztok).

Starším deťom je vhodné zmeniť liečbu z udržiavacej dávky perorálneho roztoku na liečbu mäkkými
kapsulami.

Zmena dávkovania z perorálneho roztoku na mäkké kapsuly pre deti

Dávka perorálneho roztoku Dávka kapsúl
175 mg (2,2 ml) 2 x denne 200 mg ráno a 200 mg večer
350 mg (4,4 ml) 2 x denne 400 mg ráno a 300 mg večer

437,5 mg (5,5 ml) 2 x denne 500 mg ráno a 400 mg večer
525 mg (6,6 ml) 2 x denne 500 mg ráno a 500 mg večer


Norvir sa neodporúča používať u detí mladších ako 2 roky z dôvodu chýbajúcich údajov
o bezpečnosti a účinnosti.

Porucha funkcie obličiek: V súčasnosti neexistujú žiadne údaje pre túto skupinu pacientov, preto nie je možné uviesť špecifické odporúčania na dávkovanie. Renálny klírens ritonaviru je zanedbateľný; preto u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neočakáva zníženie celkového klírensu. Keďže ritonavir sa pevne viaže na plazmatické proteíny, nie je pravdepodobné, že by bol významne eliminovaný hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou.

Porucha funkcie pečene: ritonavir je primárne metabolizovaný a vylučovaný pečeňou. Farmakokinetické údaje naznačujú, že u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Ritonavir sa nemá podávať pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Starší pacienti: farmakokinetické údaje preukázali, že u starších pacientov nie je potrebná úprava
dávkovania (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky iných PI, pozri kontraindikácie v súhrne charakteristických vlastností lieku (SPC) súbežne podávaného inhibítora proteáz.

Ritonavir sa nesmie podávať na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka pacientom s dekompenzovaným ochorením pečene.

In vitro a in vivo štúdie ukázali, že ritonavir je silným inhibítorom biotransformácií sprostredkovaných CYP3A a CYP2D6. Nasledujúce lieky sú kontraindikované, keď sa podávajú s ritonavirom a pokiaľ nie je uvedené inak, kontrandikácia je založená na schopnosti ritonaviru
inhibovať metabolizmus súbežne podávaného lieku, v dôsledku čoho dochádza k zvýšenej expozícii súbežne podávaného lieku a riziku klinicky signifikatných nežiaducich účinkov.

Schopnosť ritonaviru ovplyňovať enzýmy môže závisieť od dávky. U niektorých liekov môžu byť kontraindikácie významnejšie, keď sa ritonavir používa ako antiretrovírusová látka, ako keď sa ritonavir používa ako liečivo na zlepšenie farmakokinetiky (napr. rifabutín a vorikonazol):


Lieky podľa skupín Liek v rámci skupiny Zdôvodnenie

Zvýšenie alebo zníženie hladín súbežne podávaných liekov

Antagonisty α1- adrenoreceptorov


Alfuzosín Zvýšené koncentrácie alfuzosínu v plazme, ktoré môžu viesť k ťažkej hypotenzii (pozri časť 4.5).

Analgetiká Petidín, piroxikam, propoxyfén




Antiarytmiká Amiodarón, bepridil, enkainid, flekainid, propafenón, chinidín

Zvýšené koncentrácie norpetidínu, piroxikamu a propoxyfénu v plazme. V dôsledku toho, zvýšené riziko vážnej respiračnej depresie alebo hematologických abnormalít alebo iných vážnych nežiaducich účinkov spôsobených týmito látkami. Zvýšené koncentrácie amiodarónu, bepridilu, enkainidu, flekainidu, propafenónu, chinidínu
v plazme. V dôsledku toho, zvýšené riziko
arytmie alebo iných vážnych nežiaducich účinkov
spôsobených týmito látkami.

Antibiotiká Kyselina fusidová Zvýšené koncentrácie kyseliny fusidovej a ritonaviru v plazme.
Fungicída Vorikonazol Súbežné podávanie ritonaviru (400 mg dvakrát denne a viac) a vorikonazolu je kontraindikované z dôvodu zníženia koncentrácií vorikonazolu
v plazme a možnej strate účinku (pozri časť 4.5).


Antihistaminiká Astemizol, terfenadín Zvýšené koncentrácie astemizolu a terfenadínu
v plazme. V dôsledku toho zvýšené riziko vážnych arytmií spôsobených týmito látkami.

Antimykobakteriálne lieky

Rifabutín Súbežné použitie ritonaviru podávaného ako antiretrovírusová látka (600 mg dvakrát denne) a rifabutínu vzhľadom na zvýšenie koncentrácií rifabutínu v sére a riziko nežiaducich reakcií vrátane uveitídy (pozri časť 4.4). Odporúčania
pre použitie ritonaviru podávaného na zlepšenie farmakokinetiky s rifabutínom sú uvedené v časti
4.5.

Antipsychotiká/
Neuroleptiká

Klozapín, pimozid Zvýšené koncentrácie klozapínu a pimozidu
v plazme. V dôsledku toho zvýšené riziko hematologických abnormalít alebo iných vážnych nežiaducich účinkov spôsobených týmito látkami.

Kvetiapín Zvýšené koncentrácie kvetiapínu v plazme môžu
viesť ku kóme. Súbežné podávanie s kvetiapínom je kontraindikované (pozri časť 4.5).

Námeľové alkaloidy Dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergometrín

Zvýšené koncentrácie námeľových alkaloidov
v plazme spôsobujúce akútnu námeľovú toxicitu
vrátane vazospazmu a ischémie.

Prokinetiká tráviaceho traktu

Inhibítory HMG Co-A
reduktázy

Cisaprid Zvýšená koncentrácia cisapridu v plazme.
V dôsledku toho zvýšené riziko vážnych arytmií spôsobených touto látkou.
Lovastatín, simvastatín Zvýšené koncentrácie lovastatínu a simvastatínu v plazme; v dôsledku toho zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy (pozri časť 4.5).

Inhibítor PDE5 Avanafil Zvýšené koncentrácie avanafilu v plazme (pozri
časti 4.4 a 4.5).
Sildenafil Kontraindikovaný, len ak sa používa na liečbu pľúcnej artériovej hypertenzie (PAH). Zvýšené koncentrácie sildenafilu v plazme. V dôsledku toho zvýšený potenciál nežiaducich udalostí spojených so sildenafilom (vrátane hypotenzie a synkopy). Súbežné podávanie sildenafilu
pacientom s erektilnou dysfunkciou pozri v časti
4.4 a v časti 4.5.
Vardenafil Zvýšené koncentrácie vardenafilu v plazme (pozri
časti 4.4 a 4.5).

Sedatíva/hypnotiká Klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perorálny midazolam
a triazolam

Zvýšené koncentrácie klorazepátu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, perorálneho midazolamu a triazolamu v plazme. V dôsledku toho riziko výraznej sedácie a respiračnej
depresie spôsobené týmito látkami. (Upozornenie
na parenterálne podávaný midazolam, pozri časť
4.5).

L i eky znižujúce hladinu ritonaviru

Rastlinný prípravok Ľubovník bodkovaný Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) z dôvodu rizika zníženia koncentrácií v plazme a zníženia klinických účinkov ritonaviru (pozri časť 4.5).


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ritonavir nelieči HIV-1 infekciu alebo AIDS. U pacientov, ktorí dostávajú ritonavir alebo akúkoľvek inú antiretrovírusovú terapiu môže pokračovať vývoj oportúnnych infekcií a iných komplikácií HIV-1 infekcie.

Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, nie je možné vylúčiť reziduálne riziko. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Keď sa ritonavir používa ako liečivo na zlepšenie farmakokinetiky spolu s inými PI, je potrebné detailne zvážiť všetky upozornenia a bezpečnostné opatrenia daného PI, riaďte sa súhrnom charakteristických vlastností daného PI.

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky

Pacienti s chronickou hnačkou alebo malabsorpciou: Pri výskyte hnačky sa odporúča pozornejšie sledovanie. Pomerne zvýšený výskyt hnačiek v priebehu liečby ritonavirom môže zhoršovať absorpciu a účinnosť (vplyvom zníženej compliance) ritonaviru alebo iných súbežne podávaných liekov.
Závažné pretrvávajúce vracanie a/alebo hnačka spojené s použitím ritonaviru môže tiež zhoršiť funkciu obličiek. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča monitorovanie renálnych funkcií.

Hemofília: U pacientov s hemofíliou typu A a B liečených inhibítormi proteáz bolo hlásené zvýšené krvácanie vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartrózy. Niektorým pacientom bol dodatočne podaný faktor VIII. U viac ako polovice hlásených prípadov sa pokračovalo v liečbe inhibítormi proteáz alebo liečba bola po prerušení znovu začatá. Predpokladá sa kauzálny vzťah, hoci mechanizmus účinku nie je objasnený. Pacienti s hemofíliou majú byť upozornení na možnosť zvýšeného krvácania.

Diabetes mellitus a hyperglykémia: U pacientov užívajúcich inhibítory proteáz bol hlásený novovzniknutý diabetes mellitus, hyperglykémia alebo exacerbácia už prítomného diabetes mellitus. V niektorých z týchto prípadov bola hyperglykémia ťažká a v niektorých prípadoch tiež sprevádzaná ketoacidózou. Mnohí pacienti mali pridružené ochorenia, u niektorých z nich sa vyžadovala liečba liekmi, ktoré boli spojené s rozvojom diabetes mellitus alebo hyperglykémie.

Lipodystrofia: Kombinovaná antiretovírusová liečba u pacientov s HIV bola sprevádzaná redistribúciou telesného tuku (lipodystrofia). Dlhodobé následky týchto účinkov nie sú v súčasnosti známe. Nie je známy ani mechanizmus ich vzniku. Predpokladá sa súvislosť medzi viscerálnou lipomatózou a PI a lipoatrofiou a nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NRTI). Zvýšené riziko lipodystrofie súviselo s individuálnymi faktormi ako vyšší vek a faktormi týkajúcimi sa liečby ako dlhšie trvanie antiretrovírusovej liečby
a s tým spojenými metabolickými poruchami. Klinické vyšetrenie má preto zahŕňať aj zhodnotenie fyzických symptómov redistribúcie tuku. Musí sa zvážiť aj meranie hladín lipidov v sére a glukózy v krvi nalačno. Poruchy lipidov sa majú primerane liečiť (pozri časť 4.8).

Pankreatitída: Pankreatitídu treba zvážiť, keď klinické príznaky (nauzea, vracanie, abdominálna bolesť) alebo abnormality laboratórnych hodnôt (ako sú zvýšené hodnoty lipázy a amylázy v sére) naznačujú, že môže ísť o pankreatitídu. Pacienti s týmito prejavmi alebo príznakmi musia byť

vyšetrení a v prípade stanovenia diagnózy pankreatitídy musí byť liečba Norvirom ukončená (pozri
časť 4.8).

Syndróm imunitnej reaktivácie: U HIV infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou v čase začatia kombinovanej antiretovírusovej liečby (Combination Antiretroviral Therapy, CART), môžu vzniknúť zápalové reakcie na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Zvyčajne sa takéto reakcie pozorujú počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov od začatia liečby CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci. Všetky zápalové symptómy sa majú vyhodnotiť a v prípade potreby sa má začať liečba.

Pri imunitnej reaktivácii boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Ochorenie pečene: Ritonavir sa nesmie podávať pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene. Informácie o pacientoch so stabilizovanou ťažkou poruchou pečene (Child-Pugh stupeň C) bez dekompenzácie sú uvedené v časti 4.2. U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C liečených kombinovanou antiretrovírusovou liečbou existuje zvýšené riziko závažných a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich reakcií. V prípade súbežnej antiretrovírusovej terapie hepatitídy B alebo C, preštudujte si, prosím, príslušné informácie o týchto liekoch.

Pacienti s už prítomnou dysfunkciou pečene vrátane chronickej aktívnej hepatitídy majú v priebehu kombinovanej antiretrovírusovej liečby zvýšený výskyt abnormalít funkcie pečene a majú byť monitorovaní v súlade so štandardným postupom. Ak u týchto pacientov dôjde k zhoršeniu ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

Ochorenie obličiek: U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neočakáva zníženie celkového klírensu, pretože renálny klírens ritonaviru je zanedbateľný. Osobitné informácie o dávkovaní
u pacientov s poruchami funkcie obličiek sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností (SPC)
súbežne podávaného inhibítora proteáz. Pozri tiež časť 4.2.

Zlyhanie obličiek, poškodenie obličiek, zvýšený kreatinín, hypofosfatémia a proximálna tubulopatia (vrátane Fanconiho syndrómu) boli hlásené s použitím tenofovir-dizoproxilfumarátu v klinickej praxi (pozri časť 4.8).

Ritonavir mäkké kapsuly obsahuje ricínoleoylmakrogol-glycerol, ktorý môže spôsobiť žalúdočnú nevoľnosť a hnačku.

Osteonekróza: Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené
prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Tento liek obsahuje malé množstvo etanolu (alkoholu), menej ako 100 mg v maximálnej dávke
600 mg.

Predĺženie PR intervalu: Preukázalo sa, že ritonavir spôsobuje u niektorých zdravých dospelých jedincov mierne asymptomatické predĺženie PR intervalu. U pacientov, ktorí užívali ritonavir, a mali štrukturálnu chorobu srdca a už existujúce abnormality prevodového systému alebo dostávali lieky,
o ktorých je známe, že predlžujú PR interval (ako verapamil alebo atazanavir), boli zriedkavé hlásenia o výskyte atrioventrikulárnej blokády II. alebo III. stupňa. U takýchto pacientov sa má Norvir
používať s opatrnosťou (pozri časť 5.1).

I nterakcie s inými liekmi

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka

Keď sa ritonavir používa ako antiretrovírusová látka, musia sa zvážiť nasledujúce upozornenia
a opatrenia. Keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky v hladinách 100 mg a 200 mg, nepredpokladá sa, že nasledujúce upozornenie a opatrenia budú tiež relevantné. Keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky, musia sa zvážiť všetky podrobnosti týkajúce sa upozornení a opatrení vzťahujúcich sa na konkrétny PI, preto sa riaďte súhrnom charakteristických vlastností, časť 4.4, konkrétneho PI, aby ste zistili, či sú nižšie uvedené informácie relevantné.

Inhibítory PDE5: Zvýšená pozornosť je potrebná, keď sa pacientom užívajúcim ritonavir predpisuje sildenafil alebo tadalafil na liečbu erektilnej dysfunkcie. Predpokladá sa, že súbežné podávanie ritonaviru s týmito liekmi významne zvýši ich koncentrácie, čo môže spôsobiť vznik nežiaducich reakcií, ako sú hypotenzia a prolongovaná erekcia (pozri časť 4.5). Súbežné používanie avanafilu alebo vardenafilu s ritonavirom je kontraindikované. Súbežné používanie sildenafilu a ritonaviru je kontraindikované u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou (pozri časť 4.3).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy: Inhibítory HMG-CoA reduktázy, simvastatín a lovastatín, sú výrazne závislé od metabolizmu CYP3A, preto súbežné použitie ritonaviru so simvastatínom alebo lovastatínom sa neodporúča vzhľadom na zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Súbežné použitie ritonaviru a atorvastatínu, ktorý je v menšej miere metabolizovaný CYP3A,
vyžaduje opatrnosť a majú sa zvážiť nižšie dávky. Zatiaľ čo eliminácia rosuvastatínu nezávisí od CYP3A, pri súbežnom podávaní s ritonavirom bola hlásená zvýšená expozícia rosuvastatínu. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy, ale môže byť výsledkom inhibície prenášača. Keď sa používajú s ritonavirom, ktorý sa podáva na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka, majú sa podávať najnižšie dávky atorvastatínu alebo rosuvastatínu. Metabolizmus pravastatínu a fluvastatínu nezávisí od CYP3A a neočakávajú sa interakcie s ritonavirom. Keď je indikovaná liečba inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa použiť pravastatín alebo fluvastatín (pozri časť
4.5).

Digoxín: Pacientom užívajúcim digoxín sa má ritonavir predpisovať so zvláštnou opatrnosťou, pretože pri súbežnom podávaní ritonaviru a digoxínu sa očakáva nárast hladín digoxínu. Zvýšené hladiny digoxínu sa môžu s časom znižovať (pozri časť 4.5).

Pacientom, ktorí už užívali digoxín pred začatím liečby ritonavirom, sa má dávka digoxínu znížiť na polovicu ich bežnej dávky a títo pacienti majú byť dôslednejšie sledovaní ako obyčajne, počas niekoľkých týždňov po začatí súbežného podávania ritonaviru a digoxínu.

Pacientom, ktorí už užívali ritonavir pred začatím liečby digoxínom, sa má digoxín podávať postupne a s väčšou opatrnosťou ako zvyčajne. Hladiny digoxínu majú byť počas tohto obdobia monitorované intenzívnejšie ako obyčajne a ak je to potrebné, má sa na základe klinických a elektrokardiografických nálezov a hladín digoxínu upraviť jeho dávka.

Etinylestradiol: Pri používaní ritonaviru v terapeutických alebo nízkych dávkach sa má zvážiť použitie bariérových alebo iných nehormonálnych antikoncepčných metód, pretože ritonavir pravdepodobne znižuje účinok a mení profil krvácania z maternice, keď sa súbežne podáva
s kontraceptívami s obsahom estradiolu.

Glukokortikoidy: Neodporúča sa súbežné používanie ritonaviru a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov metabolizovaných CYP3A4, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek (pozri časť 4.5).

Trazodón: Pacientom užívajúcim trazodón sa má ritonavir predpisovať so zvláštnou opatrnosťou.

hladín trazodóu. Nežiaduce reakcie, ako nauzea, závrat, hypotenzia a synkopa boli hlásené z klinických štúdií, v ktorých sa pozorovali interakcie po podaní jednej dávky zdravým dobrovoľníkom (pozri časť 4.5).

Rivaroxaban: U pacientov užívajúcich rivaroxaban sa neodporúča používať ritonavir vzhľadom na riziko zvýšeného krvácania (pozri časť 4.5).

Bedachilín: Silné inhibítory CYP3A4, ako sú inhibítory proteázy, môžu zvýšiť expozíciu bedachilínu, čo môže potenciálne zvýšiť riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s bedachilínom. Preto je potrebné vyhnúť sa kombinácii bedachilínu s ritonavirom. Avšak ak prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu s ritonavirom je nutné vykonávať s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a transamináz (pozri časť 4.5 a SPC bedachilínu).

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky

Profily interakcií inhibítorov HIV proteáz, súbežne podávaných s nízkymi dávkami ritonaviru, závisia od špecifickosti súbežne podávaného inhibítora proteáz.

Mechanizmus a potenciálny mechanizmus prispievajúci k profilu interakcií PI je opísaný v časti 4.5.
Prosím, zvážte tiež súhrn charakteristických vlastností daného posilneného PI.

Sachinavir: Dávky ritonaviru vyššie ako 100 mg dvakrát denne sa nemajú užívať. Ukázalo sa, že vyššie dávky ritonaviru spôsobujú zvýšený výskyt nežiaducich reakcií. Súbežné podávanie sachinaviru s ritonavirom viedlo k závažným nežiaducim reakciám, najmä k diabetickej ketoacidóze a ochoreniam pečene, predovšetkým u pacientov s už prítomným ochorením pečene.

Sachinavir/ritonavir sa nemajú podávať spolu s rifampicínom z dôvodu rizika ťažkej hepatotoxicity (prejavujúca sa zvýšenými hepatálnymi transaminázami) pri súčasnom podaní týchto troch liekov (pozri časť 4.5).

Tipranavir: Súbežne podávaný s 200 mg ritonaviru je spojený s hláseniami klinickej hepatitídy
a hepatálnej dekompenzácie, v niektorých prípadoch s fatálnym následkom. U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo hepatitídou C sa vyžaduje mimoriadna opatrnosť, nakoľko u týchto pacientov je zvýšené riziko hepatotoxicity.

Dávky ritonaviru nižšie ako 200 mg dvakrát denne sa nesmú používať, pretože sa môže pozmeniť účinnosť tejto kombinácie.

Fosamprenavir: Súbežné podávanie fosamprenaviru s ritonavirom v dávkach vyšších ako 100 mg dvakrát denne nebolo klinicky vyhodnotené. Použitie vyšších dávok ritonaviru môže zmeniť bezpečnostný profil tejto kombinácie, preto sa neodporúča.

Atazanavir: Súbežné podávanie atazanaviru s ritonavirom v dávkach vyšších ako 100 mg raz denne nebolo klinicky vyhodnotené. Použitie vyšších dávok ritonaviru môže zmeniť bezpečnostný profil atazanaviru (kardiologické príhody, hyperbilirubinémia), preto sa neodporúča. Len v prípade, že sa atazanavir s ritonavirom podávajú súbežne s efavirenzom, môže sa zvážiť zvýšenie dávky ritonaviru na 200 mg raz denne. V tomto prípade je potrebné dôkladné klinické monitorovanie. Podrobnejšie údaje - pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Reyataz.

4.5 Liekové a iné interakcie

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusové liečivo

Ritonavir má vysokú afinitu k niekoľkým izoformám cytochrómu P450 (CYP) a môže inhibovať oxidáciu v nasledujúcom poradí: CYP3A4 > CYP2D6. Súbežné podávanie Norviru a liekov metabolizovaných hlavne CYP3A môže mať za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií iných

liekov, ktoré môžu zvýšiť alebo predĺžiť jeho liečebné a vedľajšie účinky. U niektorých vybraných liekov (napr. alprazolam) sa môžu inhibičné účinky ritonaviru na CYP3A4 časom znižovať. Ritonavir má tiež vysokú afinitu k P-glykoproteínu a môže inhibovať účinok tohto prenášača. Inhibičný účinok ritonaviru (s alebo bez iných inhibítorov proteáz) na aktivitu P-gp sa môže časom znižovať (napr. digoxín a fexofenadín – pozri tabuľku Účinky ritonaviru na non-antiretrovírusové lieky, nižšie). Ritonavir môže indukovať glukuronidáciu a oxidáciu prostredníctvom CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9
a CYP2C19 a tým zvyšovať biotransformáciu niektorých liekov metabolizovaných týmito cestami, čo môže mať za následok zníženie systémovej expozície týmto liekom, čo môže znížiť alebo skrátiť ich liečebný účinok.

Dôležité informácie týkajúce sa liekových interakcií pri použití ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky sú tiež uvedené v súhrne charakteristických vlastností súbežne podávaného inhibítora proteáz.

Lieky ovplyvňujúce hladiny ritonaviru

Súbežné užívanie rastlinných prípravkov, obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), môže spôsobiť zníženie hladiny ritonaviru v sére. Toto je zapríčinené indukciou enzýmov metabolizujúcich liek ľubovníkom bodkovaným. Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa preto nesmú používať v kombinácii s ritonavirom. Ak pacient už užíva ľubovník bodkovaný, treba skončiť jeho užívanie a ak je možné, zistiť hladinu vírusu. Hladiny ritonaviru sa po skončení užívania ľubovníka bodkovaného môžu zvýšiť a môže byť potrebné upraviť dávku ritonaviru. Enzymatická indukcia pretrváva minimálne 2 týždne po skončení podávania ľubovníka bodkovaného (pozri časť
4.3).

Sérové hladiny ritonaviru môžu byť ovplyvnené súbežným podávaním vybraných liekov (napr. delavirdin, efavirenz, fenytoín a rifampicín). Tieto interakcie sú uvedené v tabuľkách liekových interakcií nižšie.

Lieky, ktoré sú ovplyvnené použitím ritonaviru

V tabuľke nižšie sú uvedené interakcie medzi ritonavirom a inhibítormi proteáz, antiretrovírusovými liekmi inými ako inhibítory proteáz a inými non-antiretrovírusovými liekmi.


Liekové interakcie – ritonavir s inhibítormi proteáz

Súbe žne
podávaný liek

Dávka súbežne
podávaného lieku (mg)

Dávka
NORVIRU (mg)

H o dnot ený
liek

AUC C m in

Amprenavir 600 à 12 h 100 à 12 h Amprenavir2 ↑ 64 % ↑ 5-krát Ritonavir zvyšuje hladiny amprenaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Klinické štúdie potvrdili bezpečnosť a účinnosť pri podávaní 600 mg amprenaviru dvakrát denne s ritonavirom
100 mg dvakrát denne. Deťom sa nemá súbežne podávať perorálny roztok Norviru s perorálnym
roztokom amprenaviru z dôvodu rizika toxického účinku pomocných látok pri kombinácii obidvoch liekov. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností Agenerase.
Atazanavir 300 à 24 h 100 à 24 h Atazanavir ↑ 86 % ↑ 11-krát
Atazanavir1 ↑ 2-krát ↑ 3-7-krát Ritonavir zvyšuje hladiny atazanaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Klinické štúdie potvrdili bezpečnosť a účinnosť pri podávaní 300 mg atazanaviru raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne u liečených pacientov. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností Reyataze.
Darunavir 600, jednorazová dávka 100 à 1 Darunavir ↑ 14-krát
Ritonavir zvyšuje sérové koncentrácie darunaviru následkom inhibície CYP3A. Aby sa zabezpečil liečebný účinok darunaviru, musí byť podaný s ritonavirom. Dávky ritonaviru vyššie ako 100 mg dvakrát denne s darunavirom sa neštudovali. Ďalšie informácie pozri v súhrne charakteristických vlastností Prezisty.

Fosamprenavir 700 à 12 h 100 à 12 h Amprenavir ↑ 2,4-krát ↑ 11-krát Ritonavir zvyšuje hladiny amprenaviru v sére (z fosamprenaviru) v dôsledku inhibície CYP3A4. Fosamprenavir sa musí podávať s ritonavirom, aby sa prejavil jeho terapeutický účinok. Klinické štúdie potvrdili bezpečnosť a účinnosť fosamprenaviru 700 mg dvakrát denne s ritonavirom
100 mg dvakrát denne. Dávky ritonaviru vyššie ako 100 mg dvakrát denne s fosamprenavirom sa
neštudovali. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností
Telziru.

Indinavir 800 à 12 h 100 à 12 h Indinavir3 ↑ 178 % ND Ritonavir ↑ 72 % ND
400 à 12 h 400 à 12 h Indinavir3 ↔ ↑ 4-krát
Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir zvyšuje hladiny indinaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Neurčilo sa vhodné dávkovanie pre túto kombináciu vzhľadom na bezpečnosť a účinnosť. Minimálny prínos zlepšenia farmakokinetiky pôsobením ritonaviru sa dosiahne pri dávkach vyšších ako 100 mg dvakrát denne. Pri súbežnom podávaní ritonaviru (100 mg dvakrát denne) a indinaviru (800 mg dvakrát denne) je
potrebná opatrnosť, pretože sa môže zvýšiť riziko vzniku nefrolitiázy.

Nelfinavir 1250 à 12 h 100 à 12 h Nelfinavir ↑ 20 až ND
39 %
750, jedna dávka 500 à 12 h Nelfinavir ↑ 152 % ND Ritonavir ↔ ↔
Ritonavir zvyšuje hladiny nelfinaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Neurčilo sa vhodné dávkovanie pre túto kombináciu vzhľadom na bezpečnosť a účinnosť. Minimálny prínos zlepšenia farmakokinetiky pôsobením ritonaviru sa dosiahne pri dávkach vyšších ako 100 mg dvakrát denne
.
Sachinavir 1000 à 12 h 100 à 12 h Sachinavir4 ↑ 15-krát ↑ 5-krát
Ritonavir ↔ ↔
400 à 12 h 400 à 12 h Sachinavir4 ↑ 17-krát ND Ritonavir ↔ ↔
Ritonavir zvyšuje hladiny sachinaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Sachinavir sa má
podávať len v kombinácii s ritonavirom. Ritonavir 100 mg dvakrát denne so sachinavirom
1000 mg dvakrát denne spôsobuje systémovú expozíciu sachinaviru trvajúcu viac ako 24 hodín, ktorá je podobná alebo vyššia ako sa dosiahne pri podávaní sachinaviru 1200 mg trikrát denne bez ritonaviru.

V klinickej štúdii skúmajúcej interakcie rifampicínu 600 mg jedenkrát denne a sachinaviru
1000 mg s ritonavirom 100 mg dvakrát denne u zdravých dobrovoľníkov sa pozorovala ťažká hepatocelulárna toxicita až s < 20-násobnými zvýšeniami transaminázy nad hornú hranicu normálnej hodnoty po 1 až 5 dňoch súčasného podávania. Z dôvodu rizika ťažkej hepatotoxicity sa sachinavir/ritonavir nemajú podávať spolu s rifampicínom.

Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností Invirase alebo
Fortovase.

Tipranavir 500 à 12 h 200 à 12 h Tipranavir ↑ 11-krát ↑ 29-krát
Ritonavir ↓ 40 % ND Ritonavir zvyšuje sérové koncentrácie tipranaviru následkom inhibície CYP3A. Tipranavir sa musí podávať s nízkou dávkou ritonaviru na zabezpečenie jeho terapeutického účinku. Dávky ritonaviru nižšie ako 200 mg dvakrát denne sa nesmú používať s tipranavirom, pretože sa môže zmeniť účinok tejto kombinácie. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností Aptivusu.

ND (Not Determined): nestanovené.
1. Prekrížená štúdia založená na porovnávaní so 400 mg atazanaviru raz denne, samotný.
2. Prekrížená štúdia založená na porovnávaní s 1200 mg amprenaviru dvakrát denne, samotný.
3. Prekrížená štúdia založená na porovnávaní s 800 mg indinaviru trikrát denne, samotný.
4. Prekrížená štúdia založená na porovnávaní so 600 mg sachinaviru trikrát denne, samotný.

L i ekové interakcie – ritonavir s antiretrovírusovými látkami inými ako inhibítory proteáz

Súbežne podávaný liek


Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


H o dnotený liek


AUC C m in

Didanozín 200 à 12 h 600 à 12 h
2 h neskôr

Didanozín ↓13 % ↔

Pretože ritonavir sa odporúča užívať s jedlom a didanozín sa má užívať nalačno, dávkovanie má byť zvlášť s odstupom 2,5 h. Úprava dávkovania nie je potrebná.

Delavirdin 400 à 8 h 600 à 12 h Delavirdin1 ↔ ↔
Ritonavir ↑ 50 % ↑ 75 % Na základe porovnania s údajmi z predchádzajúceho obdobia sa nepredpokladalo, že ritonavir ovplyvňuje farmakokinetiku delavirdinu. Ak sa užíva v kombinácii s delavirdinom, je potrebné zvážiť zníženie dávky ritonaviru.

Efavirenz 600 à 24 h 500 à 12 h Efavirenz ↑ 21 % Ritonavir ↑ 17 %
Keď sa efavirenz súbežne podával s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou, pozoroval sa zvýšený výskyt nežiaducich reakcií (napr. závrat, nauzea, parestézia) a laboratórnych abnormalít (zvýšenie pečeňových enzýmov).

Maravirok 100 à 12 h 100 à 12 h Maravirok ↑ 161 % ↑ 28 % Ritonavir zvyšuje sérové koncentrácie maraviroku následkom inhibície CYP3A. Maravirok sa môže podávať s ritonavirom na zvýšenie expozície maraviroku. Ďalšie informácie pozri v súhrne charakteristických vlastností Celsentri.

Nevirapin 200 à 12 h 600 à 12 h Nevirapin ↔ ↔
Ritonavir ↔ ↔ Súbežné podávanie ritonaviru s nevirapinom nevedie ku klinicky významným zmenám farmakokinetiky nevirapinu alebo ritonaviru.

Raltegravir 400 jedna dávka 100 à 12 h Raltegravir ↓ 16 % ↓ 1 % Súbežné podávanie ritonaviru a raltegraviru má za následok malé zníženie hladín raltegraviru.

Zidovudín 200 à 8 h 300 à 6 h Zidovudín ↓ 25 % ND Ritonavir môže indukovať glukuronidáciu zidovudínu, čo sa prejaví miernym znížením hladín zidovudínu. Úprava dávkovania nie je potrebná.

ND (Not determined): nestanovené
1. Založené na porovnaní s paralelnou skupinou.


Účinky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


A ntagonisty α 1 - adrenoreceptorov


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Alfuzosín Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobuje zvýšenie koncentrácií alfuzosínu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).


Deriváty amfetamínu

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Amfetamín Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka pravdepodobne inhibuje CYP2D6, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií amfetamínu a jeho derivátov. Keď sa tieto lieky podávajú súbežne
s antiretrovírusovými dávkami ritonaviru, odporúča sa pozorné
sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).


Analgetiká

Buprenorfín 16 à 24 h 100 à 12 h ↑ 57 % ↑ 77 % Norbuprenorfín ↑ 33 % ↑ 108 % Glukurónové metabolity ↔ ↔
Zvýšenia plazmatických hladín buprenorfínu a jeho aktívnych
metabolitov neviedli ku klinicky signifikantným farmakodynamickým zmenám v skupine pacientov tolerujúcich opioid. Nie je preto potrebná úprava dávky buprenorfínu alebo ritonaviru, keď sa tieto dve liečivá podávajú spolu. Ak sa ritonavir používa v kombinácii s iným inhibítorom proteázy a buprenorfínom, informácia o špecifickom dávkovaní sa má overiť v SPC súbežne podávaného inhibítora
proteázy.

Petidín, piroxikam, propoxyfén Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobuje zvýšenie koncentrácií petidínu, piroxikamu, propoxyfénu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fentanyl Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa predpokladá zvýšenie koncentrácií fentanylu v plazme. Keď sa fentanyl súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa dôsledné monitorovanie terapeutických a nežiaducich účinkov (vrátane respiračnej depresie).

Metadon1 5, jedna dávka 500 à 12 h ↓36 % ↓38 %
Zvýšenie dávky metadonu môže byť potrebné, ak sa podáva súbežne s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky v dôsledku indukcie glukuronidácie. V závislosti od klinickej odpovede pacienta na liečbu metadonom sa má zvážiť úprava dávkovania.

Morfín Pri súbežnom podávaní ritonaviru ako antiretrovírusovej látky alebo na
zlepšenie farmakokinetiky môže dochádzať k zníženiu hladín morfínu v dôsledku indukcie glukuronidácie.

A ntiarytmiká

Amiodarón, bepridil, enkainid, flekainid, propafenón, chinidín



Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobuje zvýšenie koncentrácií amiodaronu, beperidilu, enkainidu, flekainidu, propafenónu a chinidínu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Digoxín 0,5 jedna i.v. dávka 300 à 12 h, 3 dni ↑ 86 % ND

0,4 jedna perorálna dávka

200 à 12 h, 13 dní ↑ 22 % ↔

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Príčinou tejto interakcie môže byť ritonavirom, podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky, vyvolaná modifikácia P-glykoproteínom sprostredkovaného efluxu digoxínu. Zvýšené hladiny digoxínu pozorované u pacientov užívajúcich ritonavir môžu časom klesať v dôsledku vzniku indukcie (pozri časť 4.4).


Antiastmatiká

Teofylín1 3 mg/kg à 8 h 500 à 12 h ↓ 43 % ↓ 32 % Pri súbežnom podávaní teofylínu a ritonaviru môže byť potrebné zvýšenie dávky teofylínu v dôsledku indukcie CYP1A2.


Protinádorové lieky

Dasatinib, nilotinib, vinkristín, vinblastín Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené, keď sa podajú spolu
s ritonavirom, čo má za následok potenciál zvýšeného výskytu
nežiaducich reakcií.


Antikoagulanciá

Rivaroxaban 10, jedná dávka 600 à 12 h ↑ 153 % ↑ 55 %

Inhibícia CYP3A a P-gp vedie k zvýšeným plazmatickým hladinám
a farmakodynamickým účinkom rivaroxabanu, čo môže mať za následok zvýšené riziko krvácania. Preto za neodporúča použitie ritonaviru u pacientov užívajúcich rivaroxaban.

Warfarín
S-warfarín
R-warfarín

5, jedna dávka 400 à 12 h


↑ 9 %
↓ 33 %


↓ 9 %
↔

Indukcia CYP1A2 a CYP2C9 viedla k zníženiu hladín R-warfarínu, kým u S- warfarínu sa zaznamenal len malý farmakokinetický účinok, keď sa podáva s ritonavirom. Zníženie hladín R-warfarínu môže spôsobiť zníženie antikoagulácie, preto sa odporúča monitorovanie antikoagulačných parametrov pri súbežnom podávaní warfarínu
s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky.


Antikonvulzíva

Karbamazepín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa predpokladá zvýšenie koncentrácií karbamazepínu v plazme. Pri súbežnom podávaní karbamazepínu s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Divalprox, lamotrigín, fenytoín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako
antiretrovírusová látka indukuje oxidáciu prostredníctvom CYP2C9 a glukuronidáciu, v dôsledku čoho sa očakáva zníženie koncentrácií antikonvulzív v plazme. Pri súbežnom podávaní týchto látok
s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie sérových hladín alebo terapeutických účinkov. Fenytoín môže znížiť hladiny ritonaviru v sére.


Antidepresíva

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Amitriptylín, fluoxetín, imipramín, nortriptylín, paroxetín, sertralín

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka pravdepodobne inhibuje CYP2D6, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií desipramínu, imipramínu, amitriptylínu, nortriptylínu, fluoxetínu, paroxetínu alebo sertralínu. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú
s antiretrovírusovými dávkami ritonaviru, odporúča sa pozorné
sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).

Desipramín 100 jedna perorálna
dávka

500 à 12 h ↑ 145 % ↑ 22 %

AUC a Cmax 2-hydroxy metabolitu boli znížené o 15, resp. 67 %. Keď sa podáva súbežne s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou, odporúča sa zníženie dávky desipramínu.

Trazodón 50, jedna dávka 200 à 12 h ↑ 2,4-krát ↑ 34 % Zaznamenal sa zvýšený výskyt nežiaducich reakcií v súvislosti
s trazodóom, keď sa podával s ritonavirom ako antiretrovírusovou
látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky. Keď sa trazodón podáva
s ritonavirom, má sa táto kombinácia používať s opatrnosťou, liečbu začať najnižšou dávkou trazodónu a monitorovať ako klinickú odpoveď, tak aj toleranciu.


Lieky proti dne

Kolchicín Pri súbežnom podávaní s ritonavirom sa očakáva nárast koncentrácií
kolchicínu.

Antihistaminiká

Astemizol, terfenadín Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií astemizolu a terfenadínu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fexofenadín Ritonavir môže pozmeniť P-glykoproteínom sprostredkovaný eflux
fexofenadínu, keď sa podáva ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky, čo sa prejaví zvýšenými koncentráciami fexofenadínu. Zvýšené hladiny fexofenadínu sa môžu časom znížiť v dôsledku vývoja indukcie.

Loratadín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií loratadínu v plazme. Keď sa loratidín súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa dôsledné monitorovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.


Antiinfektíva

Kyselina fusidová Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií kyseliny fusidovej a ritonaviru v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Rifabutín1

Metabolit 25-O-desacetylrifabutín

150 denne 500 à 12 h ↑ 4-krát

↑ 38-krát

↑ 2,5-krát

↑ 16-krát

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Vzhľadom na výrazné zvýšenie AUC rifabutínu, súbežné užívanie rifabutínu s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou je kontraindikované (pozri časť 4.3). Zníženie dávky rifabutinu na
150 mg 3-krát týždenne môže byť indikované pre vybraný PI, keď sa
súbežne podáva s ritonavirom na zlepšenie farmakokinetiky. Špecifické odporúčania sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností súbežne podávaného inhibítora proteáz. Riaďte sa oficiálnymi pokynmi na vhodnú liečbu tuberkulózy u pacientov s HIV.

Rifampicín Aj keď rifampicín môže ovplyvniť metabolizmus ritonaviru,
obmedzené údaje naznačujú, že keď sa vysoké dávky ritonaviru
(600 mg dvakrát denne) podávajú súbežne s rifampicínom, dodatočný indukčný účinok rifampicínu (popri indukčnom účinku samotného ritonaviru) je malý a nemusí mať žiadny klinicky závažný účinok na hladiny ritonaviru pri monoterapii vysokými dávkami. Účinok ritonaviru na rifampicín nie je známy.

Vorikonazol 200 à 12 h 400 à 12 h ↓ 82 % ↓ 66 %
200 à 12 h 100 à 1 2 h ↓ 39 % ↓ 24 % Súbežné použitie ritonaviru podávaného ako antiretrovírusová látka a vorikonazolu je kontraindikované vzhľadom na zníženie
koncentrácií vorikonazolu (pozri časť 4.3). Vorikonazol sa nemá
podávať súbežne s ritonavirom na zlepšenie farmakokinetiky, pokiaľ
zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta neoprávňuje jeho použitie.

Atovachon






Bedachilín

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako
antiretrovírusová látka indukuje glukuronidáciu, v dôsledku čoho sa očakáva zníženie koncentrácií atovachonu. Keď sa atovachon súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie sérových hladín alebo terapeutických účinkov.

Nie sú dostupné žiadne interakčné štúdie iba s ritonavirom.
V interakčnej štúdii s jednorazovou dávkou bedachilínu a opakovanými dávkami lopinaviru/ritonaviru bola AUC bedachilínu zvýšená o 22 %. Toto zvýšenie pravdepodobne spôsobil ritonavir a výraznejší účinok sa môže pozorovať pri dlhšom súbežnom podávaní. Vzhľadom na riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s bedachilínom je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu. Ak prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu s ritonavirom je nutné vykonávať s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a  transamináz (pozri časť
4.4 a SPC bedachilínu).

Klaritromycín

Metabolit 14-OH klaritromycín

500 à 12 h 200 à 8 h ↑ 77 %

↓ 100 %

↑ 31 %

↓ 99 %

U pacientov s normálnou funkciou obličiek nie je potrebné zníženie dávky vzhľadom na široké terapeutické okno klaritromycínu. Dávky klaritromycínu vyššie ako 1 g denne sa nemajú súbežne používať
s ritonavirom podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na
zlepšenie farmakokinetiky. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má zvážiť zníženie dávky klaritromycínu: u pacientov s klírensom kreatinínu 30 až 60 ml/min má byť dávka znížená o 50%, u pacientov
s klírensom kreatinínu menej ako 30 ml/min má byť dávka znížená
o 75 %

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Erytromycín, itrakonazol Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií erytromycínu a itrakonazolu v plazme. Keď sa erytromycín alebo itrakonazol súbežne podávajú s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Ketokonazol 200 denne 500 à 12 h ↑ 3,4-krát ↑ 55 %
Ritonavir inhibuje metabolizmus ketokonazolu prostredníctvom
CYP3A. Vzhľadom na zvýšený výskyt gastrointestinálnych
a hepatálnych nežiaducich reakcií má sa zvážiť zníženie dávky ketokonazolu, keď sa súbežne podáva s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky.

Sulfametoxazol/trimetoprim2 800/160, jedna dávka

500 à 12 h ↓ 20 % / ↑ 20 % ↔

Úprava dávkovania sulfametoxazolu/trimetoprimu počas súbežnej liečby s ritonavirom sa nevyžaduje.


Antipsychotiká/Neuroleptiká

Klozapín, pimozid Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií klozapínu alebo pimozidu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Haloperidol, risperidon, tioridazín







Kvetiapín

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka pravdepodobne
inhibuje CYP2D6, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií haloperidolu, risperidonu a tioridazínu. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s antiretrovírusovými dávkami ritonaviru, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov (pozri časť
4.3).

V dôsledku inhibície CYP3A ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie kvetiapínu. Súbežné podávanie Norviru a kvetiapínu môže zvýšiť toxicitu kvetiapínu, preto je kontraindikované.

A gonista β2 (dlhodobo pôsobiaci)

Salmeterol Ritonavir inhibuje CYP3A4 v dôsledku čoho sa očakáva výrazne zvýšenie koncentrácií salmeterolu v plazme. Preto sa neodporúča súbežmé používanie.


Antagonisty kalciových kanálov

Amlodipin, diltiazem, nifedipín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií antagonistov kalciových kanálov v plazme. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.


Antagonisty endotelínu

Bosentan Pri súbežnom podávaní bosentanu a ritonaviru môže dôjsť k zvýšeniu maximálnych koncentrácií (Cmax) bosentanu v rovnovážnom stave
a plochy pod krivkou (AUC).

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


N ámeľové alkaloidy


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergometrín


Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií námeľových alkaloidov v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

P rokinetiká tráviaceho traktu

Cisaprid Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií cisapridu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť
4.3).

Inhibitor HCV proteázy
Simeprevir 200 denne 100 à 12 h ↑ 7,2-krát ↑ 4,7-krát
Ritonavir zvyšuje plazmatické koncentrácie simepreviru v dôsledku
inhibície CYP3A4. Neodporúča sa súbežné podávanie ritonaviru so simeprevirom..

Atorvastatín, fluvastatín, lovastatín,
pravastatín, rosuvastatín, simvastatín

U inhibítorov HMG-CoA reduktázy, ktoré sú značne závislé od
metabolizmu CYP3A, ako sú lovastatín a simvastatín, sa predpokladá výrazné zvýšenie ich plazmatických koncentrácií, keď sa súbežne podávajú s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky. Pretože zvýšené koncentrácie lovastatínu
a simvastatínu môžu spôsobiť predispozíciu pacientov k myopatii, vrátene rabdomyolýzy, kombinácia týchto liečiv s ritonavirom je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Atorvastatín je menej závislý od metabolizmu CYP3A. Zatiaľ čo eliminácia rosuvastatínu nezávisí od CYP3A, pri súbežnom podávaní s ritonavirom bola hlásená zvýšená expozícia rosuvastatínu. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy, ale môže byť výsledkom inhibície prenášača. Keď sa užíva s ritonavirom podávaným na zlepšenie farmakinetiky alebo ako antiretrovírusová látka, majú sa použiť čo možno najnižšie dávky atorvastatínu alebo rosuvastatínu. Metabolizmus pravastatínu a fluvastatínu nezávisí od CYP3A a interakcie s ritonavirom sa neočakávajú. Ak je indikovaná liečba s inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa pravastatín
alebo fluvastatín.

H ormonálne kontraceptíva

Etinylestradiol 50 µg jedna dávka 500 à 12 h ↓ 40 % ↓ 32 % Vzhľadom na zníženie koncentrácií etinylestradiolu pri súbežnom používaní s ritonavirom, podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky, majú sa zvážiť bariérové alebo iné nehormonálne antikoncepčné metódy. Ritonavir pravdepodobne mení
profil krvácania z maternice a znižuje účinnosť kontraceptív
obsahujúcich estradiol (pozri časť 4.4).


Imunosupresíva

Cyklosporín, takrolimus, everolimus Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií cyklosporínu, takrolimu a everolimu v plazme. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Inhibítory fosfodiesterázy (PDE5)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Avanafil 50, jedna dávka 600 à 12 h ↑ 13-krát ↑ 2,4-krát Súbežné podávanie avanafilu s ritonavirom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Sildenafil 100, jedna dávka 500 à 12 h ↑ 11-krát ↑ 4-krát
Pri súbežnom používaní sildenafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie s ritonavirom podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky je potrebná opatrnosťa dávky sildenafilu nemajú v žiadnom prípade presiahnuť 25 mg za 48 hodín (pozri tiež časť 4.4). Súbežné podávanie sildenafilu s ritonavirom je kontraindikované u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou (pozri časť 4.3).
Tadalafil 20, jedna dávka 200 à 12 h ↑ 124 % ↔
Pri súbežnom podávaní tadalafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky sa vyžadaje opatrnosť pri znížení dávok a to nie viac ako 10 mg tadalafilu každých 72 hodín, so zvýšeným monitorovaním nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie tadalafilu s ritonavirom u pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou, pozri tadalafil – SPC alebo Písomnú informáciu pre používateľa.
Vardenafil 5, jedna dávka 600 à 12 h ↑ 49-krát ↑ 13-krát Súbežné používanie vardenafilu s ritonavirom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Sedatíva/hypnotiká

Klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perorálny a parenterálny midazolam a triazolam



Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií klorazepátu, diazepamu, estazolamu a flurazepamu
v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3). Midazolam je značne metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie s Norvirom môže spôsobiť veľké zvýšenie koncentrácie tohto benzodiazepínu. Neuskutočnila sa žiadna interakčná lieková štúdia
o súbežnom podávaní Norviru s benzodiazepínmi. Na základe údajov týkajúcich sa iných CYP3A4 inhibítorov sa dá očakávať, že plazmatické koncentrácie midazolamu budú významne vyššie, keď sa midazolam podá perorálne. Preto sa Norvir nemá podávať súbežne
s perorálnym midazolamom (pozri časť 4.3), zatiaľ čo pri súbežnom podávaní Norviru a parenterálneho midazolamu je potrebná obozretnosť. Údaje o súčasnom použití parenterálneho midazolamu
s inými inhibítormi proteáz naznačujú možné 3 až 4 - násobné zvýšenie plazmatických hladín midazolamu. Ak je Norvir podávaný spolu
s parenterálnym midazolamom, má sa podávať na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo v podobnom zariadení, kde je pre prípad respiračnej depresie a/alebo predĺženej sedácie zabezpečené podrobné klinické monitorovanie a primeraný lekársky manažment. Má sa zvážiť úprava dávkovania midazolamu, najmä ak sa podáva viac dávok midazolamu.

Triazolam 0,125 jedna dávka 200, 4 dávky ↑ >20-krát ↑ 87 %
Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií triazolamu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Petidín

Metabolit norpetidín

50 perorálne jedna dávka

500 à 12 h ↓ 62 %

↑ 47 %

↓ 59 %

↑ 87 %

Použitie petidínu a ritonaviru je kontraindikované, vzhľadom na zvýšené koncentrácie metabolitu, norpetidínu, ktorý má analgetický aj stimulačný účinok na CNS. Zvýšenie koncentrácií norpetidínu môže zvýšiť riziko účinkov na CNS (napr. kŕče), pozri časť 4.3.

Alprazolam 1, jedna dávka 200 à 12 h, 2
dni
500 à 12 h,
10 dní

↑2,5-krát ↔

↓ 12 % ↓ 16 %

Metabolizmus alprazolamu bol inhibovaný na začiatku liečby ritonavirom. Nepozoroval sa žiaden inhibičný účinok spôsobený ritonavirom po 10 dňoch užívania ritonaviru. Opatrnosť je potrebná počas prvých niekoľkých dní, keď sa ritonavir súbežne podáva
s alprazolamom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky, predtým ako dôjde k indukčnému vplyvu na metabolizmus alprazolamu.

Buspiron Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií buspironu v plazme. Keď sa buspiron súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.


Lieky na spanie

Zolpidem 5 200, 4 dávky ↑ 28 % ↑ 22 % Zolpidem a ritonavir sa majú súbežne podávať s opatrnosťou pri pozornom sledovaní nadmerných sedatívnych účinkov.


Lieky na odvykanie od fajčenia

Bupropión 150 100 à 12 h ↓ 22 % ↓ 21 %
150 600 à 12 h ↓ 66 % ↓ 62 % Bupropión je primárne metabolizovaný CYP2B6. Očakáva sa, že súbežné podávanie bupropiónu s opakovanými dávkami ritonaviru zníži hladiny bupropiónu. Predpokladá sa, že tieto účinky sú prejavom indukcie metabolizmu bupropiónu. Pretože sa ale preukázalo, že
ritonavir in vitro inhibuje CYP2B6, odporúčaná dávka bupropiónu sa
nemá prekročiť. Na rozdiel od dlhodobého podávania ritonaviru
s bupropiónom sa po krátkodobom podaní nízkych dávok ritonaviru (200 mg dvakrát denne počas 2 dní) nepreukázala žiadna významná interakcia, čo naznačuje, že zníženie koncentrácií bupropiónu môže nastúpiť niekoľko dní po začiatku súbežného podávania ritonaviru.

Steroidy

Flutikazónpropionát nosová suspenzná aerodisperzia



200 µg denne 100 à 12 h ↑ ~350-krát ↑ ~ 25-krát

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Systémové účinky kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu
a supresie nadobličiek (vo vyššie uvedenej štúdii bolo uvedené zníženie hladín kortizolu v plazme o 86 % ), sa hlásili u pacientov, ktorí užívali ritonavir a ktorým sa inhalačne alebo intranazálne podával flutikazónpropionát; podobné účinky sa môžu vyskytnúť aj pri iných kortikosteroidoch, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A, napr. budezonid. Vzhľadom na to sa neodporúča súbežné podávanie ritonaviru ako antiretrovírusovej látky alebo na zlepšenie farmakokinetiky a glukokortikoidov, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov (pozri časť
4.4). Je potrebné zvážiť zníženie dávky glukokortikoidu s dôsledným monitorovaním lokálnych a systémových účinkov alebo prejsť na glukokortikoid, ktorý nie je substrátom pre CYP3A4 (napr. beklometazón). Navyše, v prípade vysadzovania glukokortikoidov
môže byť potrebné postupné znižovanie dávky počas dlhšieho obdobia.

Dexametazón Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako
antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií dexametazónu v plazme. Pri súbežnom podávaní dexametazónu s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Prednizolón 20 200 à 12 h ↑ 28 % ↑ 9 % Pri súbežnom podávaní prednizolónu s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov. AUC metabolitu prednizolónu sa zvýšila o 37 a 28 % po 4, resp. 14 dňoch s ritonavirom.

ND (Not Determined): nestanovené
1. Na základe porovnania s paralelnou skupinou.
2. Sulfametoxazol bol súbežne podávaný s trimetoprimom.


Pri súbežnom podávaní ritonaviru s dizopyramidom, mexiletínom alebo nefazadonom boli hlásené
kardiologické a neurologické príhody. Nie je možné vylúčiť možnosť liekových interakcií. Vzhľadom na vyššie uvedené, keďže ritonavir sa pevne viaže na bielkoviny, treba zvážiť možnosť zvýšených terapeutických alebo toxických účinkov pri jeho vytesnení z väzby súbežne podávaným liekom.

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky

Dôležité informácie o liekových interakciách pri použití ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky sú tiež uvedené v súhrne charakteristických vlastností súbežne podávaného inhibítora proteáz.

Inhibítory protónovej pumpy a antagonisty H2-receptorov: Inhibítory protónovej pumpy a antagonisty H2-receptorov (napr. omeprazol alebo ranitidín) môžu znížiť koncentrácie súbežne podávaných inhibítorov proteázy. Špecifické informácie týkajúce sa dopadu súbežného podávania antacíd, pozri
v SPC súbežne podávaného inhibítora proteázy. Na základe interakčných štúdií s ritonavirom podávaným na posilnenie inhibítorov proteáz (lopinavir/ritonavir, atazanavir), súbežné podávanie omeprazolu alebo ranitidínu signifikantne nemodifikuje účinnosť ritonaviru podávaného na zlepšenie farmakokinetických vlastností napriek miernej zmene expozície (asi 6 - 18 %).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Počas gravidity bol vystavený účinku ritonaviru obmedzený počet (> 800) gravidných žien; veľmi obmedzený počet (< 300) bol vystavený počas prvého trimestra. Tieto údaje sa väčšinou vzťahujú na expozície, pri ktorých sa ritonavir použil v kombinovanej liečbe a nie v terapeutických dávkach ritonaviru ale v nižších dávkach na zlepšenie farmakokinetiky iných inhibítorov proteáz. Tieto obmedzené údaje nepreukázali zvýšenie podielu vrodených chýb v porovnaní s podielom pozorovaným v systémoch zisťovania vrodených chýb v populácii. Údaje u zvierat preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri 5.3). O používaní Norviru počas gravidity sa môže uvažovať iba vtedy, keď prínosy prevýšia riziko pre plod.

Ritonavir nepriaznivo interaguje s perorálnymi kontraceptívami. Preto sa počas liečby má používať alternatívna, účinná a bezpečná metóda antikoncepcie.

Nie je známe, či sa liečivo vylučuje do materského mlieka. Vylučovanie do mlieka sa na zvieratách neštudovalo, ale v jednej štúdii na potkanoch sa počas laktácie prejavili účinky na vývoj mláďat, ktoré sú u tohto druhu zlučiteľné s vylučovaním ritonaviru do mlieka. HIV infikované ženy nesmú za žiadnych okolností dojčiť svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV infekcie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na to, že medzi nežiaduce účinky patrí ospalosť a závrat, má sa táto skutočnosť brať do úvahy pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky

Nežiaduce reakcie súvisiace s použitím ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky závisia od špecifickosti súbežne podávaného PI. Nežiaduce reakcie sú uvedené v SPC špecifického súbežne podávaného PI.

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusové liečivo

Nežiaduce účinky z klinických skúšaní a postmarketingové skúsenosti u dospelých pacientov

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky u pacientov, ktorí dostávali ritonavir samostatne alebo
v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi boli gastrointestinálne (vrátane hnačky, nevoľnosti, vracania, bolesti brucha (v hornej a spodnej časti)), neurologické poruchy (vrátane parestézie a orálnej parestézie) a únava/asténia.

Boli hlásené nasledovné nežiaduce reakcie miernej až závažnej intenzity s možným alebo pravdepodobným vzťahom k ritonaviru. V rámci každej skupiny frekvencií nežiaduce účinky sú uvedené v poradí klesajúcej závažnosti: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (>1/10 000 až < 1/1000), neznáme (častosť sa nedá odhadnúť
z dostupných údajov).

Účinky uvedené ako s neznámou frekvenciou sa zistili počas postmarketingového sledovania.


Nežiaduce reakcie z klinických štúdií a postmarketingového sledovania u dospelých pacientov

Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduci účinok

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté Zníženie leukocytov, zníženie hemoglobínu, zníženie neutrofilov, zvýšenie eozinofilov, trombycytopénia

Menej časté Zvýšenie neutrofilov

Poruchy imunitného systému Časté Hypersensitivita vrátane a edému obličaja

Zriedkavé Anafylaxia

Poruchy metabolizmu a výživy Časté





Menej časté

Hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia,'
dna, získaná lipodystrofia, opuch a periférny opuch, dehydratácia (zvyčajne spojená
s gastrointestinálnymi príznakmi)

Diabetes mellitus

Zriedkavé Hyperglykémia

Poruchy nervového systému Veľmi časté Dysgeúzia, orálna a periférna parestézia,
bolesť hlavy, závrat, periférna neuropatia


Časté Insomnia, anxieta, zmätenosť, poruchy
pozornosti, záchvat

Poruchy oka Časté Rozmazané videnie


Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté Infarkt myokardu


Poruchy ciev Časté Hypertenzia, hypotenzia vrátane ortostatickej
hypotenzie, periférny chlad

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka
a mediastína

Veľmi časté Faryngitída, orofaryngeálna bolesť, kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté Abdominálna bolesť (v hornej a spodnej
časti), nauzea, hnačka (vrátane ťažkej
s nerovnováhou elektrolytov), vracanie, dyspepsia

Časté Anorexia, flatulencia, tvorba vredov
v ústach, gastrointestinálne krvácanie, refluxná choroba pažeráka, pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest Časté Hepatitída (vrátane zvýšenia AST, ALT, GGT), zvýšenie bilirubínu v krvi (vrátane žltačky)

Poruchy kože a podkožného tkaniva Veľmi časté Pruritus, vyrážka (vrátane erytematóznej
a makulopapulóznej)


Časté Akné

Zriedkavé Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (TEN)

Poruchy kostrovej a svalovej
sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté Artralgia a bolesť chrbta

Časté Myozitída, rabdomyolýza, myalgia, myopatia/zvýšenie CPK

Poruchy obličiek a močových ciest Časté



Menej časté

Zvýšené močenie, porucha funkcie obličiek
(napr. oligúria, zvýšenie kreatinínu)

Akútne zlyhanie obličiek

Poruchy reprodukčného systému
a prsníkov

Časté Menorágia

Celkové poruchy a reakcie v mieste
podania

Veľmi časté Únava vrátane asténie, návaly horúčavy,
pocit horúčavy

Časté Horúčka, úbytok hmotnosti

Laboratórne a funkčné vyšetrenia Časté Zvýšenie amylázy, zníženie voľného
a celkového tyroxínu


Menej časté Zvýšenie glukózy, zvýšenie horčíka,
zvýšenie alkalickej fosfatázy



U pacientov, ktorí užívali ritonavir buď samotný alebo v kombinácii s ďalšími antiretrovírusovými
liekmi, sa vyskytlo zvýšenie hladiny pečeňových transamináz prevyšujúce päťnásobok normálnych
hodnôt alebo horného limitu, klinická hepatitída a žltačka.

Kombinovaná antiretrovírusová terapia u pacientov s HIV bola spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofia) vrátane straty periférneho a tvárového podkožného tuku, zvýšenia množstva intraabdominálneho a viscerálneho tuku, hypertrofie prsníkov a akumulácie tuku v dorzocervikálnej oblasti (byvolí hrb).

Kombinovaná antiretrovírusová terapia súvisela aj s niektorými metabolickými abnormalitami ako hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, rezistencia na inzulín a hyperglykémia a hyperlaktatémia (pozri časť 4.4).

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených ritonavirom vrátane pacientov, u ktorých sa vyvinula hypertriglyceridémia, sa
pozorovala pankreatitída. V niektorých prípadoch bol pozorovaný fatálny priebeh. Pacienti
s pokročilým ochorením HIV majú riziko zvýšenia triglyceridov a pankreatitídy (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

H l ásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie

Skúseností s akútnym predávkovaním ritonaviru u ľudí sú obmedzené. Jeden pacient počas klinických skúšok užil 1500 mg/deň ritonaviru po dva dni. Pociťoval parestéziu, ktorá zmizla po znížení dávok. Bol hlásený prípad renálneho zlyhania s eozinofíliou.
Znaky toxicity pozorované u zvierat (myši, potkany) boli: znížená aktivita, ataxia, dyspnoe a tremor. Nejestvuje špecifické antidotum pri predávkovaní ritonavirom. Liečba predávkovania má spočívať
v základných podporných opatreniach vrátane monitorovania základných životných funkcií
a sledovania klinického stavu pacienta. Vzhľadom na charakter rozpustnosti ritonaviru a možnosť vylučovania črevom sa odporúča pri liečbe predávkovania gastrická laváž a podanie aktívneho uhlia. Keďže sa ritonavir metabolizuje najmä pečeňou a pevne sa viaže na bielkoviny, je málo pravdepodobné, že by sa dialýzou odstránilo signifikantné množstvo liečiva.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, inhibítory proteáz, ATC kód: J05A E03

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky

Zlepšenie farmakokinetiky ritonavirom je založené na schopnosti ritonaviru pôsobiť ako silný
inhibítor metabolizmu sprostredkovaného CYP3A. Stupeň zlepšenia závisí od metabolickej cesty súbežne podávaného inhibítora proteáz a od účinku súbežne podávaného inhibítora proteáz na metabolizmus ritonaviru. Maximálna inhibícia metabolizmu súbežne podávaného inhibítora proteáz sa obyčajne dosiahne s dávkami ritonaviru od 100 mg denne do 200 mg dvakrát denne a závisí od
súbežne podávaného inhibítora proteáz. Ďalšie informácie o účinku ritonaviru na metabolizmus súbežne podávaného inhibítora proteáz sú uvedené v časti 4.5 a v súhrne charakteristických vlastností konkrétnych súbežne podávaných PI.

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusové liečivo

Ritonavir je perorálne účinný peptidomimetický inhibítor HIV-1 a HIV-2 aspartylproteáz. Inhibícia
HIV proteáz znemožňuje enzýmu spracovať polyproteínový prekurzor gag-pol, čo vedie k produkcii HIV partikúl nezrelej morfológie, ktoré nie sú schopné začať ďalšie cykly infekcie. Ritonavir má selektívnu afinitu na HIV proteázy a má len slabú inhibičnú aktivitu na ľudské aspartylproteázy.

Ritonavir bol prvý inhibítor proteáz (schválený v roku 1996), ktorého účinnosť sa osvedčila
v klinickej praxi. Avšak vzhľadom na vlastnosti ritonaviru inhibovať metabolizmus, rozšíreným použitím ritonaviru v klinickej praxi sa stalo jeho použitie ako liečiva na zlepšenie farmakokinetiky iných inhibítorov proteáz (pozri časť 4.2).

Účinky na elektrokardiogram

QTcF interval bol hodnotený 10 meraniami počas 12 hodín na 3. deň v randomizovanej, placebom
a liečivom (moxifloxacín 400 mg raz denne) kontrolovanej prekríženej štúdií u 45 zdravých dospelých

jedincov. Maximálny priemerný (95 % horný limit spoľahlivosti) rozdiel QTcF v porovnaní
s placebom bol 5,5 (7,6) pri dávke 400 mg ritonaviru dvakrát denne. Expozícia ritonaviru na 3. deň bola približne 1,5-násobne vyššia v porovnaní s rovnovážnym stavom pri dávke 600 mg dvakrát denne. Žiadny jedinec nemal zvýšenie QTcF o ≥ 60 ms oproti počiatočnému stavu alebo QTcF interval prevyšujúci potenciálne klinicky relevantnú prahovú hodnotu 500 ms.

U jedincov, ktorí dostávali lopinavir/ritonavir, bolo v tej istej štúdii na 3. deň pozorované aj mierne predĺženie PR intervalu. Priemerné zmeny oproti počiatočnému stavu PR intervalu boli v rozsahu od
11,0 ms do 24,0 ms v intervale 12 hodín po podaní dávky. Maximálny PR interval bol 252 ms a nezistila sa žiadna srdcová blokáda II. alebo III. stupňa (pozri časť 4.4).

Rezistencia

Izoláty HIV-1 rezistentné na ritonavir boli vyselektované in vitro a izolované od pacientov liečených
terapeutickými dávkami ritonaviru.

Zníženie antiretrovírusovej aktivity ritonaviru súvisí predovšetkým s mutáciami proteázy V82A/F/T/S
a I84V. Akumulácia iných mutácií v géne pre proteázu (vrátane v pozíciách 20, 33, 36, 46, 54, 71
a 90) môže tiež prispievať k rezistencii na ritonavir. Vo všeobecnosti, keďže mutácie sú spojené
s akumuláciou rezistencie na ritonavir, citlivosť k výberu iných PI môže klesať v dôsledku skríženej rezistencie. Preštudujte si súhrn charakteristických vlastností iných inhibítorov proteáz alebo ich aktualizovaných verzií, kde nájdete špecifické informácie týkajúce sa mutácií proteázy súvisiacich so znížením odpovede na tieto látky.

Klinické farmakodynamické údaje

V niekoľkých štúdiách sa u pacientov infikovaných HIV-1 posudzovali účinky ritonaviru (samotného
alebo v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami) na niektoré biologické ukazovatele aktivity ochorenia, ako je počet CD4 lymfocytov a množstvo vírusovej RNA. Najvýznamnejšie štúdie sú uvedené ďalej:

Použitie u dospelých

V kontrolovanej štúdii, ukončenej v roku 1996, ritonaviru ako aditívnej terapie HIV-1 infikovaných
pacientov intenzívne predliečených nukleozidovými analógmi s východiskovým počtom CD4 lymfocytov ≤ 100 buniek/μl došlo k zníženiu mortality a príznakov ochorenia AIDS. Priemerná zmena východiskovej hladiny HIV RNA v priebehu 16 týždňov bola - 0,79 log10 (maximálny priemerný pokles: 1,29 log10) v skupine, ktorá užívala ritonavir, v porovnaní s kontrolnou skupinou s poklesom -
0,01 log10. Najčastejšie používanými nukleozidmi v tejto skupine boli zidovudín, stavudín, didanozín
a zalcitabín.

Ritonavir sám alebo v kombinácii so zidovudínom znížil vírusovú záťaž v plazme a zvýšil počet CD4
lymfocytov v štúdii, ukončenej v roku 1996, u pacientov s menej pokročilou HIV-1 infekciou (200 až
500 CD4 buniek/μl), ktorí predtým nedostávali antiretrovírusovú liečbu. Priemerná
zmena východiskovej hladiny HIV RNA v priebehu 48 týždňov bola v skupine liečenej iba ritonavirom - 0,88 og10, v porovnaní s -0,66 log10 v skupine liečenej s kombináciou ritonaviru so zidovudínom a v porovnaní s -0,42 log10 pri podávaní samotného zidovudínu.

Pokračovanie v terapii ritonavirom sa má vyhodnotiť podľa vírusovej záťaže z dôvodu možnosti vzniku rezistencie, ako je uvedené v časti 4.1 Terapeutické indikácie.

Použitie v pediatrii

V otvorenej skúške, ukončenej v roku 1998, u klinicky stabilizovaných detí infikovaných vírusom
HIV sa zistil po 48-týždňovej liečbe signifikantný rozdiel (p = 0,03) v detekovateľných hladinách
RNA v prospech liečebného režimu s tromi liekmi (ritonavir, zidovudín a lamivudín).

V štúdii ukončenej v roku 2003, 50 dovtedy inhibítorom proteázy a lamivudínom neliečených HIV-1
infikovaných detí vo veku od 4 týždňov do 2 rokov dostávalo ritonavir 350 až 450 mg/m² každých
12 hodín súbežne so zidovudínom 160 mg/m² každých 8 hodín a lamivudínom 4 mg/kg každých
12 hodín. Pri analýze všetkých pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie bez ohľadu na dĺžku liečby (intent-to-treat analýza), 72 % a 36 % pacientov dosiahlo zníženie HIV-1 RNA v plazme ≤ 400 kópií/ml v 16., resp. v 104. týždni. Odpoveď bola rovnaká pri obidvoch dávkovacích režimoch
a nezávisela od veku.

V klinickom skúšaní, ukončenom v roku 2000, užívalo ritonavir v dávke 350 alebo 450 mg/m2 každých 12 hodín súbežne s lamivudínom a stavudínom 76 detí vo veku 6 mesiacov až 12 rokov, infikovaných vírusom HIV-1. Tieto deti dovtedy neužívali inhibítory proteázy ani lamivudín a/alebo stavudín. V intent-to-treat analýzach dosiahlo redukciu plazmatickej HIV-1 RNA na ≤ 400 kópií/ml v 48. týždni 50 % pacientov zo skupiny užívajúcej dávku 350 mg/m2 a 57 % pacientov zo skupiny užívajúcej dávku 450 mg/m2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:
Doposiaľ nebolo možné určiť rozsah absorpcie a absolútnu biologickú dostupnosť, pretože neexistuje parenterálna forma ritonaviru. Farmakokinetika ritonaviru počas režimu viacnásobných dávok sa sledovala u HIV pozitívnych dospelých dobrovoľníkov, ktorí neboli nalačno. Akumulácia ritonaviru je po viacnásobných dávkach nepatrne nižšia, než by sa očakávalo podľa parametrov jednorazovej dávky. Je to spôsobené nárastom zdanlivého klírensu (Cl/F) v závislosti od dávky a času. Minimálne koncentrácie ritonaviru po čase klesli pravdepodobne vplyvom indukcie enzýmov, ale do konca
2. týždňa sa stabilizovali. Čas potrebný na dosiahnutie maximálnej koncentrácie (tmax) ostával konštantný, (približne 4 hodiny) pri stúpajúcej dávke. Renálny klírens bol v priemere nižší ako 0,1 l/h a bol relatívne konštantný v celom dávkovacom rozsahu.

V tabuľke nižšie sú uvedené farmakokinetické parametre pozorované pri použití rôznych dávkovacích schém samotného ritonaviru.

Dávkovací režim ritonaviru

100 mg raz denne

100 mg dvakrát denne1

200 mg raz denne

200 mg dvakrár denne

600 mg dvakrát denne

Cmax (µg/ml) 0,84 ± 0.39 0,89 3,4 ± 1,3 4,5 ± 1,3 11,2 ± 3,6
Cmin (µg/ml) 0,08 ± 0,04 0,22 0,16 ± 0,10 0,6 ± 0,2 3,7 ± 2,6

AUC12 alebo 24
(µg•h/ml)

6,6 ± 2,4 6,2 20,0 ± 5,6 21,92 ± 6,48 77,5 ± 31,5

t½ (h) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 to 5
Cl/F (l/h) 17,2 ± 6,6 16,1 10,8 ± 3,1 10,0 ± 3,2 8,8 ± 3,2
1 Hodnoty vyjadrené ako geometrické priemery. Poznámka: ritonavir bol podávaný po jedle vo všetkých uvedených režimoch.

Účinokjedlanaperorálnuabsorpciu:
Pri užívaní ritonaviru súčasne s jedlom je organizmus vystavený väčšej expozícii ritonaviru ako
pri užívaní nalačno.

Distribúcia:
Po jednorazovej dávke 600 mg je zdanlivý distribučný objem (VB/F) ritonaviru približne 20 až 40 l. Väzba ritonaviru na bielkoviny ľudskej plazmy bola približne 98 až 99 % a je konštantná
v koncentračnom rozsahu 1.0 – 100 µg/ml. Ritonavir sa viaže s porovnateľnou afinitou na ľudský
alfa 1-kyslý glykoproteín (AAG) a na ľudský sérový albumín (HSA).

Štúdie tkanivovej distribúcie u potkanov pomocou 14C značeného ritonaviru preukázali najvyššie koncentrácie v pečeni, nadobličkách, pankrease, obličkách a štítnej žľaze. Hodnoty pomeru distribúcie v tkanivách a plazme, ktoré sa namerali v lymfatických uzlinách potkanov, boli približne 1
a poukazujú na distribúciu ritonaviru do lymfatických tkanív. Do mozgu ritonavir preniká minimálne.

Metabolizmus:
Zistilo sa, že ritonavir je silne metabolizovaný hepatálnym systémom cytochrómu P450, primárne izoenzýmom CYP3A a v menšej miere izoformou CYP2D6. Štúdie na zvieratách ako aj pokusy in vitro na ľudských pečeňových mikrozómoch naznačujú, že ritonavir sa primárne metabolizuje oxidatívnou cestou. U ľudí sa zistili 4 metabolity ritonaviru. Hlavným metabolitom je izopropyltiazolový oxidačný metabolit (M-2), ktorý má podobnú antiretrovírusovú aktivitu ako materská látka. Hodnota AUC metabolitu M-2 bola približne 3 % AUC materskej látky.

Pri nízkych dávkach ritonaviru sa preukázali jeho silné účinky na farmakokinetiku iných inhibítorov proteáz (a iných produktov metabolizovaných CYP3A4) a iné inhibítory proteáz môžu ovplyvniť farmakokinetiku ritonaviru (pozri časť 4.5).

Eliminácia:
Štúdie s rádioizotopicky značeným ritonavirom u ľudí dokázali, že ritonavir sa primárne vylučuje hepatobiliárnym systémom; približne 86 % rádioizotopu sa zachytilo v stolici, z ktorého časť sa považuje za neabsorbovaný ritonavir. V týchto štúdiách sa renálna eliminácia neukázala byť hlavnou cestou vylučovania ritonaviru. Tieto nálezy sú v zhode so štúdiami na zvieratách.

Osobitné skupiny pacientov: Medzi mužmi a ženami sa nezaznamenali klinicky významné rozdiely v hodnotách AUC alebo Cmax. Farmakokinetické parametre ritonaviru neboli štatisticky významne spojené s telesnou hmotnosťou alebo aktívnou telesnou hmotou. U 50 až 70-ročných pacientov je pri podávaní 100 mg v kombinácii s lopinavirom alebo vyšších dávok bez iných inhibítorov proteáz plazmatická expozícia ritonaviru podobná ako u mladších dospelých pacientov.

Pacienti s poruchou funkciepečene: Po niekoľkonásobnej dávke ritonaviru zdravým dobrovoľníkom (500 mg dvakrát denne) a jedincom s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child- Pugh stupeň A a B, 400 mg dvakrát denne) nebola expozícia ritonaviru po normalizovaní dávky signifikantne rozdielna medzi oboma skupinami.

Pacienti s poruchoufunkcieobličiek: Farmakokinetické parametre sa neštudovali u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Pretože renálny klírens ritonaviru je zanedbateľný, u pacientov
s poruchou funkcie obličiek sa neočakávajú žiadne zmeny celkového klírensu.

Pediatrickí pacienti: Farmakokinetické parametre v rovnovážnom stave sa hodnotili u detí starších ako dva roky, ktoré boli infikované HIV. Tieto deti dostávali dávky od 250 mg/m² dvakrát denne
do 400 mg/m² dvakrát denne. Koncentrácie ritonaviru, dosiahnuté po podávaní 350 až 400 mg/m² dvakrát denne boli u detských pacientov porovnateľné s koncentráciami u dospelých osôb, ktoré dostávali 600 mg ritonaviru (približne 330 mg/m²) dvakrát denne. Vo všetkých skupinách perorálny klírens ritonaviru (Cl/F/m²) bol približne 1,5 až 1,7 krát rýchlejší u pediatrických pacientov starších ako 2 roky v porovnaní s dospelými jedincami.

Farmakokinetické parametre ritonaviru v rovnovážnom stave sa hodnotili u HIV infikovaných detí mladších ako 2 roky, ktorí dostávali dávky v rozsahu 350 až 450 mg/m² dvakrát denne. Koncentrácie ritonaviru v tejto štúdii boli vysoko variabilné a boli o niečo nižšie v porovnaní s dospelými, ktorí dostávali 600 mg (približne 330 mg/m²) dvakrát denne. Vo všetkých skupinách perorálny klírens ritonaviru (Cl/F/m²) klesal s vekom, s hodnotami mediánu 9,0 l/h/m² u detí mladších ako 3 mesiace,
7,8 l/h/m² u detí vo veku medzi 3 a 6 mesiacmi a 4,4 l/h/m² u detí vo veku medzi 6 a 24 mesiacmi.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity pri opakovanom podávaní ritonaviru u zvierat vymedzili ako hlavné cieľové orgány pečeň, sietnicu, štítnu žľazu a obličky. Pečeňové zmeny zahŕňali hepatocelulárne, biliárne
a fagocytárne elementy a boli sprevádzané zvýšením hladiny pečeňových enzýmov. Vo všetkých štúdiách na hlodavcoch vykonaných s ritonavirom sa zaznamenala hyperplázia pigmentového epitelu sietnice (RPE) a degenerácia sietnice, tento nález sa však nepozoroval u psov. Ultraštrukturálne vyšetrenie naznačuje, že uvedené zmeny sietnice môžu byť sekundárnym dôsledkom fosfolipidózy.
V klinických skúškach u ľudí sa nedokázali zmeny oka vyvolané liekom. Všetky zmeny na štítnej žľaze boli po vysadení ritonaviru reverzibilné. Klinické výskumy u ľudí nepreukázali žiadne klinicky významné zmeny funkčných testov štítnej žľazy. U potkanov sa zaznamenali zmeny na obličkách, ktoré zahrňovali degeneráciu obličkových tubulov, chronický zápal a proteinúriu, čo sa však zdá byť druhovo špecifické spontánne ochorenie. V klinických skúškach sa klinicky významné abnormality obličiek nezaznamenali.

Vývojová toxicita pozorovaná u potkanov (embryonálna letalita, znížená hmotnosť plodu
a oneskorená osifikácia a viscerálne zmeny vrátane oneskoreného zostupu semenníkov) sa vyskytla hlavne pri dávkovaní toxickom pre matku. Vývojová toxicita u králikov (embryonálna letalita, znížená početnosť vrhu a znížená hmotnosť plodov) sa vyskytla pri dávkovaní toxickom pre matku.

V celej sérii testov in vitro aj in vivo vrátane Amesovho testu reverznej mutácie baktérií za použitia S. typhimurium a E. coli, testu na myšom lymfóme, myšieho mikronukleálneho testu a testu chromozomálnej aberácie ľudských lymfocytov sa nezistil mutagénny alebo klastogénny účinok ritonaviru.

Dlhodobé štúdie karcinogenity ritonaviru na myšiach a potkanoch poukázali na tumorogénny potenciál, špecifický pre tieto druhy. Tieto testy sa však považujú za nerelevantné pre ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kapsula obsahuje:
etanol,
butylhydroxytoluén (E 321), kyselinu olejovú, ricínoleoylmakrogol-glycerol.

Telo kapsuly:
želatína,
sorbitol špeciálny (t.j. sorbitol, anhydridy sorbitolu a manitol), glycerol,
oxid titaničitý (biele farbivo), stredne nasýtené triacylglyceroly, lecitín,
čierna potlač obsahujúca propylénglykol, čierny oxid železitý, polyvinyl-acetát-ftalát, makrogol 400
a koncentrovaný roztok amoniaku.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C) až do výdaja pacientovi. Pacient nemusí uchovávať
liek v chladničke, ak sa použije do 30 dní a uchováva pri teplote do 25 °C.

Chráňte pred mrazom a vysokou teplotou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Norvir mäkké kapsuly sa dodáva v bielych fľašiach z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE)
s uzávermi z polypropylénu, obsahujúcich 84 kapsúl.

Norvir mäkké kapsuly sú k dispozícii v dvoch veľkostiach balenia:
− 1 fľaša s 84 kapsulami (84 kapsúl);
− multibalenie obsahujúce 336 (4 fľaše po 84) mäkkých kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/96/016/003-004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. august 1996
Dátum ostatného predĺženia: 26. august 2006



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/YYYY}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Norvir 100 mg filmom obalené tablety



2. KVANTITATÍVNE A KVALITATÍVNE ZLOŽENIE Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg ritonaviru. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biela, oválna, s vyrazeným označením [Abbott logo] a “NK“.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ritonavir je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami na liečbu pacientov
(dospelí a deti vo veku 2 roky a staršie), infikovaných HIV-1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Ritonavir má podávať lekár so skúsenosťami v liečbe HIV infekcie.

Filmom obalené tablety Norviru sa podávajú perorálne a súčasne s jedlom (pozri časť 5.2). Filmom obalené tablety Norviru sa majú prehltnúť celé a nemajú sa žuvať, lámať alebo drviť. Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky
Keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky spolu s inými inhibítormi proteáz, je nevyhnutné si prečítať súhrn charakteristických vlastností konkrétneho súčasne podávaného inhibítora proteáz.

Nasledujúce inhibítory HIV-1 proteáz boli schválené na použitie s ritonavirom na zlepšenie farmakokinetiky pri uvedených dávkach.

Použitie u dospelých:
Amprenavir 600 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne. Atazanavir 300 mg jedenkrát denne spolu s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne. Fosamprenavir 700 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne. Lopinavir v jednom lieku s ritonavirom (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg alebo
800 mg/200 mg.
Sachinavir 1000 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne, ktorí boli liečení antiretrovírusovou terapiou (ART). U pacientov, ktorí neboli liečení antiretrovírusovou terapiou (ART) sa liečba začína sachinavirom 500 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne počas prvých 7 dní, potom sachinavir 1000 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne.
Tipranavir 500 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 200 mg dvakrát denne (tipranavir
s ritonavirom sa nemajú používať u pacientov, ktorí neboli liečení antiretrovírusovou terapiou).

Darunavir 600 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne u pacientov, ktorí boli liečení antiretrovírusovou terapiou (ART). U niektorých pacientov, ktorí boli liečení antiretrovírusovou terapiou (ART), sa môže použiť darunavir 800 mg jedenkrát denne spolu
s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne. Pre ďalšie informácie o dávkovaní jedenkrát denne u pacientov, ktorí boli liečení antiretrovírusovou terapiou (ART) pozri SPC darunavir. Darunavir 800 mg jedenkrát denne spolu s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne u pacientov, ktorí neboli liečení antiretrovírusovou terapiou (ART).

Použitie u detí: Ritonavir sa odporúča pre deti vo veku 2 roky a staršíe. Ďalšie odporúčania pre dávkovanie sú uvedené v informácii o iných inhibítoroch proteáz (PI) schválených pre súbežné podávanie s ritonavirom. Z dôvodu nedostatku údajov o bezpečnosti a účinnosti sa neodporúča podávať Norvir deťom mladším ako 2 roky.

Poruchy funkcie obličiek: Keďže ritonavir sa metabolizuje primárne v pečeni, je potrebná opatrnosť
pri použití ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky u pacientov s poruchou funkcie obličiek,
v závislosti od špecifickosti inhibítora proteáz, s ktorým sa súbežne podáva. Avšak u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neočakáva zníženie celkového klírensu, pretože renálny klírens ritonaviru je zanedbateľný. Podrobné informácie o dávkovaní u pacientov s poruchou funkcie obličiek sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností (SPC) súbežne podávaného inhibítora proteáz.

Poruchy funkcie pečene: Ritonavir sa nesmie podávať na zlepšenie farmakokinetiky pacientom
s dekompenzovaným ochorením pečene (pozri časť 4.3). Neexistujú farmakokinetické štúdie u pacientov so stabilizovanou ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh stupeň C) bez dekompenzácie, preto treba byť opatrný, keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky, nakoľko môže dochádzať k zvýšeniu hladín súbežne podávaného PI. Osobitné odporúčania pre použitie ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky u pacientov s poruchou funkcie pečene závisia od súbežne podávaného inhibítora proteáz. Je potrebné zhodnotiť SPC súbežne podávaného PI pre špecifické dávkovanie u týchto pacientov.

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusové liečivo

Použitie u dospelých: Odporúčaná dávka filmom obalených tabliet Norviru je 600 mg (6 tabliet)
dvakrát denne (celkovo 1200 mg za deň) perorálne.

Postupné zvyšovanie dávky ritonaviru na začiatku terapie môže zlepšiť toleranciu lieku. Liečba sa začína dávkou 300 mg (3 tablety) dvakrát denne počas troch dní a dávka sa postupne zvyšuje
o 100 mg (1 tableta) dvakrát denne, až po dosiahnutie dávky 600 mg dvakrát denne. Toto zvyšovanie dávky nemá trvať viac ako 14 dní. Pacienti nemajú zostávať na dávke 300 mg dvakrát denne dlhšie ako 3 dni.

Použitie u detí (vo deku 2 roky a staršie): Odporúčané dávkovanie Norviru roztok u detí je 350 mg/m² perorálne dvakrát denne a nemá sa prekročiť dávka 600 mg dvakrát denne. Liečba Norvirom sa má začať dávkou 250 mg/m² a dávka sa postupne zvyšuje v 2- až 3-dňových intervaloch o 50 mg/m² dvakrát denne (prečítajte si, prosím, súhrn charakteristických vlastností Norviru 80 mg/ml perorálny roztok).

Starším deťom je vhodné zmeniť liečbu z udržiavacej dávky perorálneho roztoku na liečbu tabletami.

Zmena dávkovania z perorálneho roztoku na tablety pre deti

Dávka perorálneho roztoku Dávka tabliet
175 mg (2,2 ml) 2 x denne 200 mg ráno a 200 mg večer
350 mg (4,4 ml) 2 x denne 400 mg ráno a 300 mg večer
437,5 mg (5,5 ml) 2 x denne 500 mg ráno a 400 mg večer
525 mg (6,6 ml) 2 x denne 500 mg ráno a 500 mg večer

Z dôvodu nedostatku údajov o bezpečnosti a účinnosti sa neodporúča podávať Norvir deťom mladším
ako 2 roky.

Porucha funkcie obličiek: V súčasnosti neexistujú žiadne údaje pre túto skupinu pacientov, preto nie je možné uviesť špecifické odporúčania na dávkovanie. Renálny klírens ritonaviru je zanedbateľný; preto u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neočakáva zníženie celkového klírensu. Keďže ritonavir sa pevne viaže na plazmatické proteíny, nie je pravdepodobné, že by bol významne eliminovaný hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou.

Porucha funkcie pečene: ritonavir je primárne metabolizovaný a vylučovaný pečeňou. Farmakokinetické údaje naznačujú, že u pacientov s miernym až stredne ťažkým poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Ritonavir sa nemá podávať pacientom s ťažkým poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Starší pacienti: farmakokinetické údaje preukázali, že u starších pacientov nie je potrebná úprava
dávkovania (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky iných PI, pozri kontraindikácie v súhrne charakteristických vlastností lieku (SPC) súbežne podávaného inhibítora proteáz.

Ritonavir sa nesmie podávať na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka
pacientom s dekompenzovaným ochorením pečene.

In vitro a in vivo štúdie ukázali, že ritonavir je silným inhibítorom biotransformácií sprostredkovaných CYP3A a CYP2D6. Nasledujúce lieky sú kontraindikované, keď sa podávajú s ritonavirom a pokiaľ nie je uvedené inak, kontrandikácia je založená na schopnosti ritonaviru
inhibovať metabolizmus súbežne podávaného lieku, v dôsledku čoho dochádza k zvýšenej expozícii súbežne podávaného lieku a riziku klinicky signifikatných nežiaducich účinkov.

Schopnosť ritonaviru ovplyňovať enzýmy môže závisieť od dávky. U niektorých liekov môžu byť kontraindikácie významnejšie, keď sa ritonavir používa ako antiretrovírusová látka, ako keď sa ritonavir používa ako liečivo na zlepšenie farmakokinetiky (napr. rifabutín a vorikonazol):


Lieky podľa skupín Liek v rámci skupiny Zdôvodnenie

Zvýšenie alebo zníženie hladín súbežne podávaných liekov

Antagonisty α1- adrenoreceptorov


Alfuzosín Zvýšené koncentrácie alfuzosínu v plazme, ktoré
môžu viesť k ťažkej hypotenzii (pozri časť 4.5).

Analgetiká Petidín, piroxikam, propoxyfén




Antiarytmiká Amiodarón, bepridil, enkainid, flekainid, propafenón, chinidín

Zvýšené koncentrácie norpetidínu, piroxikamu a propoxyfénu v plazme. V dôsledku toho, zvýšené riziko vážnej respiračnej depresie alebo hematologických abnormalít alebo iných vážnych nežiaducich účinkov spôsobených týmito látkami. Zvýšené koncentrácie amiodarónu, bepridilu, enkainidu, flekainidu, propafenónu, chinidínu
v plazme. V dôsledku toho, zvýšené riziko
arytmie alebo iných vážnych nežiaducich účinkov
spôsobených týmito látkami.

Antibiotiká Kyselina fusidová Zvýšené koncentrácie kyseliny fusidovej a ritonaviru v plazme.

Fungicída Vorikonazol Súbežné podávanie ritonaviru (400 mg dvakrát denne a viac) a vorikonazolu je kontraindikované z dôvodu zníženia koncentrácií vorikonazolu
v plazme a možnej strate účinku (pozri časť 4.5).
Antihistaminiká Astemizol, terfenadín Zvýšené koncentrácie astemizolu a terfenadínu v plazme. V dôsledku toho zvýšené riziko vážnych arytmií spôsobených týmito látkami.

Antimykobakteriálne
lieky








Antipsychotiká/ Neuroleptiká

Rifabutín Súbežné použitie ritonaviru podávaného ako
antiretrovírusová látka (600 mg dvakrát denne) a rifabutínu vzhľadom na zvýšenie koncentrácií rifabutínu v sére a riziko nežiaducich účinkov vrátane uveitídy (pozri časť 4.4). Odporúčania pre použitie ritonaviru podávaného na zlepšenie
farmakokinetiky s rifabutínom sú uvedené v časti
4.5.
Klozapín, pimozid Zvýšené koncentrácie klozapínu a pimozidu v plazme. V dôsledku toho zvýšené riziko hematologických abnormalít alebo iných vážnych nežiaducich účinkov spôsobených týmito látkami.

Kvetiapín Zvýšené koncentrácie kvetiapínu v plazme môžu
viesť ku kóme. Súbežné podávanie s kvetiapínom je kontraindikované (pozri časť 4.5).

Námeľové alkaloidy Dihydroergotamín,
ergometrín, ergotamín, metylergometrín

Zvýšené koncentrácie námeľových alkaloidov
v plazme spôsobujúce akútnu námeľovú toxicitu
vrátane vazospazmu a ischémie.

Prokinetiká tráviaceho
traktu

Inhibítory HMG Co-A
reduktázy

Cisaprid Zvýšená koncentrácia cisapridu v plazme.
V dôsledku toho zvýšené riziko vážnych arytmií spôsobených touto látkou.
Lovastatín, simvastatín Zvýšené koncentrácie lovastatínu a simvastatínu v plazme; v dôsledku toho zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy (pozri časť 4.5).

Inhibítor PDE5 Avanafil Zvýšené koncentrácie avanafilu v plazme (pozri
časti 4.4 a 4.5).
Sildenafil Kontraindikovaný, len ak sa používa na liečbu pľúcnej artériovej hypertenzie (PAH). Zvýšené koncentrácie sildenafilu v plazme. V dôsledku toho zvýšený potenciál nežiaducich udalostí spojených so sildenafilom (vrátane hypotenzie a synkopy). Súbežné podávanie sildenafilu
pacientom s erektilnou dysfunkciou pozri v časti
4.4 a v časti 4.5.
Vardenafil Zvýšené koncentrácie vardenafilu v plazme (pozri
časti 4.4 a 4.5).

Sedatíva/hypnotiká Klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perorálny midazolam
a triazolam

Zvýšené koncentrácie klorazepátu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, perorálneho midazolamu a triazolamu v plazme. V dôsledku toho riziko výraznej sedácie a respiračnej
depresie spôsobené týmito látkami. (Upozornenie
na parenterálne podávaný midazolam, pozri časť
4.5).

L i eky znižujúce hladinu ritonaviru

Rastlinný prípravok Ľubovník bodkovaný Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) z dôvodu rizika zníženia koncentrácií v plazme a zníženia klinických účinkov ritonaviru (pozri časť 4.5).


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ritonavir nelieči HIV-1 infekciu alebo AIDS. U pacientov, ktorí dostávajú ritonavir alebo akúkoľvek inú antiretrovírusovú terapiu môže pokračovať vývoj oportúnnych infekcií a iných komplikácií HIV-1 infekcie.

Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, nie je možné vylúčiť reziduálne riziko. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Keď sa ritonavir používa ako liečivo na zlepšenie farmakokinetiky spolu s inými PI, je potrebné detailne zvážiť všetky upozornenia a bezpečnostné opatrenia daného PI, riaďte sa súhrnom charakteristických vlastností daného PI.

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusové liečivo alebo na zlepšenie farmakokinetiky

Pacienti s chronickou hnačkou alebo malabsorpciou: Pri výskyte hnačky sa odporúča pozornejšie sledovanie. Pomerne zvýšený výskyt hnačiek v priebehu liečby ritonavirom môže zhoršovať absorpciu a účinnosť (vplyvom zníženej compliance) ritonaviru alebo iných súbežne podávaných liekov.
Závažné pretrvávajúce vracanie a/alebo hnačka spojené s použitím ritonaviru môže tiež zhoršiť funkciu obličiek. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča monitorovanie renálnych funkcií.

Hemofília: U pacientov s hemofíliou typu A a B liečených inhibítormi proteáz bolo hlásené zvýšené krvácanie vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartrózy. Niektorým pacientom bol dodatočne podaný faktor VIII. U viac ako polovice hlásených prípadov sa pokračovalo v liečbe inhibítormi proteáz alebo liečba bola po prerušení znovu začatá. Predpokladá sa kauzálny vzťah, hoci mechanizmus účinku nie je objasnený. Pacienti s hemofíliou majú byť upozornení na možnosť zvýšeného krvácania.

Diabetes mellitus a hyperglykémia: U pacientov užívajúcich inhibítory proteáz bol hlásený novovzniknutý diabetes mellitus, hyperglykémia alebo exacerbácia už prítomného diabetes mellitus. V niektorých z týchto prípadov bola hyperglykémia ťažká a v niektorých prípadoch tiež sprevádzaná ketoacidózou. Mnohí pacienti mali pridružené ochorenia, u niektorých z nich sa vyžadovala liečba liekmi, ktoré boli spojené s rozvojom diabetes mellitus alebo hyperglykémie.

Lipodystrofia: Kombinovaná antiretovírusová liečba u pacientov s HIV bola sprevádzaná redistribúciou telesného tuku (lipodystrofia). Dlhodobé následky týchto účinkov nie sú v súčasnosti známe. Nie je známy ani mechanizmus ich vzniku. Predpokladá sa súvislosť medzi viscerálnou lipomatózou a PI a lipoatrofiou a nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NRTI). Zvýšené riziko lipodystrofie súviselo s individuálnymi faktormi ako vyšší vek a faktormi týkajúcimi sa liečby ako dlhšie trvanie antiretrovírusovej liečby
a s tým spojenými metabolickými poruchami. Klinické vyšetrenie má preto zahŕňať aj zhodnotenie fyzických symptómov redistribúcie tuku. Musí sa zvážiť aj meranie hladín lipidov v sére a glukózy v krvi nalačno. Poruchy lipidov sa majú primerane liečiť (pozri časť 4.8).

Pankreatitída: Pankreatitídu treba zvážiť, keď klinické príznaky (nauzea, vracanie, abdominálna bolesť) alebo abnormality laboratórnych hodnôt (ako sú zvýšené hodnoty lipázy a amylázy v sére) naznačujú, že môže ísť o pankreatitídu. Pacienti s týmito prejavmi alebo príznakmi musia byť

vyšetrení a v prípade stanovenia diagnózy pankreatitídy musí byť liečba Norvirom ukončená  (pozri
časť 4.8).

Syndróm imunitnej reaktivácie: U HIV infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou v čase začatia kombinovanej antiretovírusovej liečby (Combination Antiretroviral Therapy, CART), môžu vzniknúť zápalové reakcie na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Zvyčajne sa takéto reakcie pozorujú počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov od začatia liečby CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie apneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci. Všetky zápalové symptómy sa majú vyhodnotiť a v prípade potreby sa má začať liečba.

Pri imunitnej reaktivácii boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Ochorenie pečene: Ritonavir sa nesmie podávať pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene. Informácie o pacientoch so stabilizovanou ťažkou poruchou pečene (Child-Pugh stupeň C) bez dekompenzácie sú uvedené v časti 4.2. U pacientov schronickou hepatitídou B alebo C liečených kombinovanou antiretrovírusovou liečbou existuje zvýšené riziko závažných a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich účinkov. V prípade súbežnej antiretrovírusovej terapie hepatitídy B alebo C, preštudujte si, prosím, príslušné informácie o týchto liekoch.

Pacienti s už prítomnou dysfunkciou pečene vrátane chronickej aktívnej hepatitídy majú v priebehu kombinovanej antiretrovírusovej liečby zvýšený výskyt abnormalít funkcie pečene a majú byť monitorovaní v súlade so štandardným postupom. Ak u týchto pacientov dôjde k zhoršeniu ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

Ochorenie obličiek: U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neočakáva zníženie celkového klírensu, pretože renálny klírens ritonaviru je zanedbateľný. Osobitné informácie o dávkovaní
u pacientov s poruchami funkcie obličiek sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností (SPC)
súbežne podávaného inhibítora proteáz. Pozri tiež časť 4.2.

Zlyhanie obličiek, poškodenie obličiek, zvýšený kreatinín, hypofosfatémia a proximálna tubulopatia (vrátane Fanconiho syndrómu) boli hlásené s použitím tenofovir-dizoproxilfumarátu v klinickej praxi (pozri časť 4.8).

Osteonekróza: Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené
prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Predĺženie PR intervalu: Preukázalo sa, že ritonavir spôsobuje u niektorých zdravých dospelých jedincov mierne asymptomatické predĺženie PR intervalu. U pacientov, ktorí užívali ritonavir, a mali štrukturálnu chorobu srdca a už existujúce abnormality prevodového systému alebo dostávali lieky,
o ktorých je známe, že predlžujú PR interval (ako verapamil alebo atazanavir), boli zriedkavé hlásenia o výskyte atrioventrikulárnej blokády II. alebo III. stupňa. U takýchto pacientov sa má Norvir
používať s opatrnosťou (pozri časť 5.1).

Interakcie s inými liekmi

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusové liečivo

Keď sa ritonavir používa ako antiretrovírusová látka, musia sa zvážiť nasledujúce upozornenia
a opatrenia. Keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky v hladinách 100 mg a 200 mg,

nepredpokladá sa, že nasledujúce upozornenie a opatrenia budú tiež relevantné. Keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky, musia sa zvážiť všetky podrobnosti týkajúce sa upozornení a opatrení vzťahujúcich sa na konkrétny PI, preto sa riaďte súhrnom charakteristických vlastností, časť 4.4, konkrétneho PI, aby ste zistili, či sú nižšie uvedené informácie relevantné.

Inhibítory PDE5: Zvýšená pozornosť je potrebná, keď sa pacientom užívajúcim ritonavir predpisuje sildenafil alebo tadalafil na liečbu erektilnej dysfunkcie. Predpokladá sa, že súbežné podávanie ritonaviru s týmito liekmi významne zvýši ich koncentrácie, čo môže spôsobiť vznik nežiaducich účinkov, ako sú hypotenzia a prolongovaná erekcia (pozri časť 4.5). Súbežné používanie avanafilu alebo vardenafilu s ritonavirom je kontraindikované. Súbežné používanie sildenafilu a ritonaviru je kontraindikované u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou (pozri časť 4.3).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy: Inhibítory HMG-CoA reduktázy, simvastatín a lovastatín, sú výrazne závislé od metabolizmu CYP3A, preto súbežné použitie ritonaviru so simvastatínom alebo lovastatínom sa neodporúča vzhľadom na zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Súbežné použitie ritonaviru a atorvastatínu, ktorý je v menšej miere metabolizovaný CYP3A,
vyžaduje opatrnosť a majú sa zvážiť nižšie dávky. Zatiaľ čo eliminácia rosuvastatínu nezávisí od CYP3A, pri súbežnom podávaní s ritonavirom bola hlásená zvýšená expozícia rosuvastatínu. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy, ale môže byť výsledkom inhibície prenášača. Keď sa používajú s ritonavirom, ktorý sa podáva na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka, majú sa podávať najnižšie dávky atorvastatínu alebo rosuvastatínu. Metabolizmus pravastatínu a fluvastatínu nezávisí od CYP3A a neočakávajú sa interakcie s ritonavirom. Keď je indikovaná liečba inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa použiť pravastatín alebo fluvastatín (pozri časť
4.5).

Digoxín: Pacientom užívajúcim digoxín sa má ritonavir predpisovať so zvláštnou opatrnosťou, pretože pri súbežnom podávaní ritonaviru a digoxínu sa očakáva nárast hladín digoxínu. Zvýšené hladiny digoxínu sa môžu s časom znižovať (pozri časť 4.5).

Pacientom, ktorí už užívali digoxín pred začatím liečby ritonavirom, sa má dávka digoxínu znížiť na polovicu ich bežnej dávky a títo pacienti majú byť dôslednejšie sledovaní ako obyčajne, počas niekoľkých týždňov po začatí súbežného podávania ritonaviru a digoxínu.

Pacientom, ktorí už užívali ritonavir pred začatím liečby digoxínom, sa má digoxín podávať postupne a s väčšou opatrnosťou ako zvyčajne. Hladiny digoxínu majú byť počas tohto obdobia monitorované intenzívnejšie ako obyčajne a ak je to potrebné, má sa na základe klinických a elektrokardiografických nálezov a hladín digoxínu upraviť jeho dávka.

Etinylestradiol: Pri používaní ritonaviru v terapeutických alebo nízkych dávkach sa má zvážiť použitie bariérových alebo iných nehormonálnych antikoncepčných metód, pretože ritonavir pravdepodobne znižuje účinok a mení profil krvácania z maternice, keď sa súbežne podáva
s kontraceptívami s obsahom estradiolu.

Glukokortikoidy: Neodporúča sa súbežné používanie ritonaviru a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov metabolizovaných CYP3A4, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek (pozri časť 4.5).

Trazodón: Pacientom užívajúcim trazodón sa má ritonavir predpisovať so zvláštnou opatrnosťou. Trazodón je substrátom pre CYP3A4 a pri súbežnom podávaní s ritonavirom sa očakáva zvýšenie hladín trazodónu. Nežiaduce udalosti, ako nauzea, závrat, hypotenzia a synkopa boli hlásené
z klinických štúdií, v ktorých sa pozorovali interakcie po podaní jednej dávky zdravým
dobrovoľníkom (pozri časť 4.5).

Rivaroxaban: U pacientov užívajúcich rivaroxaban sa neodporúča používať ritonavir vzhľadom na riziko zvýšeného krvácania (pozri časť 4.5).

Bedachilín: Silné inhibítory CYP3A4, ako sú inhibítory proteázy, môžu zvýšiť expozíciu bedachilínu, čo môže potenciálne zvýšiť riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s bedachilínom. Preto je potrebné vyhnúť sa kombinácii bedachilínu s ritonavirom. Avšak ak prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu s ritonavirom je nutné vykonávať s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a transamináz (pozri časť 4.5 a SPC bedachilínu).

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky

Profily interakcií inhibítorov HIV proteáz, súbežne podávaných s nízkymi dávkami ritonaviru, závisia od špecifickosti súbežne podávaného inhibítora proteáz.

Mechanizmus a potenciálny mechanizmus prispievajúci k profilu interakcií PI je opísaný v časti 4.5.
Prosím, zvážte tiež súhrn charakteristických vlastností daného posilneného PI.

Sachinavir: Dávky ritonaviru vyššie ako 100 mg dvakrát denne sa nemajú užívať. Ukázalo sa, že vyššie dávky ritonaviru spôsobujú zvýšený výskyt nežiaducich účinkov. Súbežné podávanie sachinaviru s ritonavirom viedlo k závažným nežiaducim účinkom, najmä k diabetickej ketoacidóze a ochoreniam pečene, predovšetkým u pacientov s už prítomným ochorením pečene.

Sachinavir/ritonavir sa nemajú podávať spolu s rifampicínom z dôvodu rizika ťažkej hepatotoxicity (prejavujúca sa zvýšenými hepatálnymi transaminázami) pri súčasnom podaní týchto troch liekov (pozri časť 4.5).

Tipranavir: Súbežne podávaný s 200 mg ritonaviru je spojený s hláseniami klinickej hepatitídy
a hepatálnej dekompenzácie, v niektorých prípadoch s fatálnym následkom. U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo hepatitídou C sa vyžaduje mimoriadna opatrnosť, nakoľko u týchto pacientov je zvýšené riziko hepatotoxicity.

Dávky ritonaviru nižšie ako 200 mg dvakrát denne sa nesmú používať, pretože sa môže pozmeniť účinnosť tejto kombinácie.

Fosamprenavir: Súbežné podávanie fosamprenaviru s ritonavirom v dávkach vyšších ako 100 mg dvakrát denne nebolo klinicky vyhodnotené. Použitie vyšších dávok ritonaviru môže zmeniť bezpečnostný profil tejto kombinácie, preto sa neodporúča.

Atazanavir: Súbežné podávanie atazanaviru s ritonavirom v dávkach vyšších ako 100 mg raz denne nebolo klinicky vyhodnotené. Použitie vyšších dávok ritonaviru môže zmeniť bezpečnostný profil atazanaviru (kardiologické príhody, hyperbilirubinémia), preto sa neodporúča. Len v prípade, že sa atazanavir s ritonavirom podávajú súbežne s efavirenzom, môže sa zvážiť zvýšenie dávky ritonaviru na 200 mg raz denne. V tomto prípade je potrebné dôkladné klinické monitorovanie. Podrobnejšie údaje - pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Reyataz.

4.5 Liekové a iné interakcie

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusové liečivo

Ritonavir má vysokú afinitu k niekoľkým izoformám cytochrómu P450 (CYP) a môže inhibovať oxidáciu v nasledujúcom poradí: CYP3A4 > CYP2D6. Súbežné podávanie Norviru a liekov metabolizovaných hlavne CYP3A môže mať za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií iných liekov, ktoré môžu zvýšiť alebo predĺžiť jeho liečebné a vedľajšie účinky. U niektorých vybraných liekov (napr. alprazolam) sa môžu inhibičné účinky ritonaviru na CYP3A4 časom znižovať. Ritonavir má tiež vysokú afinitu k P-glykoproteínu a môže inhibovať účinok tohto prenášača. Inhibičný účinok ritonaviru (s alebo bez iných inhibítorov proteáz) na aktivitu P-gp sa môže časom znižovať (napr. digoxín a fexofenadín – pozri tabuľku Účinky ritonaviru na non-antiretrovírusové lieky, nižšie). Ritonavir môže indukovať glukuronidáciu a oxidáciu prostredníctvom CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9

a CYP2C19 a tým zvyšovať biotransformáciu niektorých liekov metabolizovaných týmito cestami, čo môže mať za následok zníženie systémovej expozície týmto liekom, čo môže znížiť alebo skrátiť ich liečebný účinok.

Dôležité informácie týkajúce sa liekových interakcií pri použití ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky sú tiež uvedené v súhrne charakteristických vlastností súbežne podávaného inhibítora proteáz.

Lieky ovplyvňujúce hladiny ritonaviru

Súbežné užívanie rastlinných prípravkov, obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), môže spôsobiť zníženie hladiny ritonaviru v sére. Toto je zapríčinené indukciou metabolických enzýmov ľubovníkom bodkovaným. Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa preto nesmú používať v kombinácii s ritonavirom. Ak pacient už užíva ľubovník bodkovaný, treba skončiť jeho užívanie a ak je možné, zistiť hladinu vírusu. Hladiny ritonaviru sa po skončení užívania ľubovníka bodkovaného môžu zvýšiť a môže byť potrebné upraviť dávku ritonaviru. Enzymatická indukcia pretrváva minimálne 2 týždne po skončení podávania ľubovníka bodkovaného (pozri časť
4.3).

Sérové hladiny ritonaviru môžu byť ovplyvnené súbežným podávaním vybraných liekov (napr. delavirdin, efavirenz, fenytoín a rifampicín). Tieto interakcie sú uvedené v tabuľkách liekových interakcií nižšie.

Lieky, ktoré sú ovplyvnené použitím ritonaviru

V tabuľke nižšie sú uvedené interakcie medzi ritonavirom a inhibítormi proteáz, antiretrovírusovými látkami inými ako inhibítory proteáz a inými non-antiretrovírusovými liekmi.


Interakcie liekov – ritonavir s inhibítormi proteáz

Súbe žne
podávaný liek

Dávka súbežne
podávaného lieku (mg)

Dávka
NORVIRU (mg)

H o dnot ený
liek

AUC C m in

Amprenavir 600 à 12 h 100 à 12 h Amprenavir2 ↑ 64 % ↑ 5-krát Ritonavir zvyšuje hladiny amprenaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Klinické štúdie potvrdili bezpečnosť a účinnosť pri podávaní 600 mg amprenaviru dvakrát denne s ritonavirom
100 mg dvakrát denne. Deťom sa nemá súbežne podávať perorálny roztok Norviru s perorálnym
roztokom amprenaviru z dôvodu rizika toxického účinku pomocných látok pri kombinácii obidvoch liekov. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností Agenerase.
Atazanavir 300 à 24 h 100 à 24 h Atazanavir ↑ 86 % ↑ 11-krát
Atazanavir1 ↑ 2-krát ↑ 3-7-krát Ritonavir zvyšuje hladiny atazanaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Klinické štúdie potvrdili bezpečnosť a účinnosť pri podávaní 300 mg atazanaviru raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne u liečených pacientov. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností Reyataze.
Darunavir 600, jednorazová dávka 100 à 1 Darunavir ↑ 14-krát
Ritonavir zvyšuje sérové koncentrácie darunaviru následkom inhibície CYP3A. Aby sa zabezpečil liečebný účinok darunaviru, musí byť podaný s ritonavirom. Dávky ritonaviru vyššie ako 100 mg dvakrát denne s darunavirom sa neštudovali. Ďalšie informácie pozri v súhrne charakteristických vlastností Prezisty.
Fosamprenavir 700 à 12 h 100 à 12 h Amprenavir ↑ 2,4-krát ↑ 11-krát Ritonavir zvyšuje hladiny amprenaviru v sére (z fosamprenaviru) v dôsledku inhibície CYP3A4. Fosamprenavir sa musí podávať s ritonavirom, aby sa prejavil jeho terapeutický účinok. Klinické štúdie potvrdili bezpečnosť a účinnosť fosamprenaviru 700 mg dvakrát denne s ritonavirom
100 mg dvakrát denne. Dávky ritonaviru vyššie ako 100 mg dvakrát denne s fosamprenavirom sa
neštudovali. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností
Telziru.

Indinavir 800 à 12 h 100 à 12 h Indinavir3 ↑ 178 % ND Ritonavir ↑ 72 % ND
400 à 12 h 400 à 12 h Indinavir3 ↔ ↑ 4-krát
Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir zvyšuje hladiny indinaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Neurčilo sa vhodné dávkovanie pre túto kombináciu vzhľadom na bezpečnosť a účinnosť. Minimálny prínos zlepšenia farmakokinetiky pôsobením ritonaviru sa dosiahne pri dávkach vyšších ako 100 mg dvakrát denne. Pri súbežnom podávaní ritonaviru (100 mg dvakrát denne) a indinaviru (800 mg dvakrát denne) je
potrebná opatrnosť, pretože sa môže zvýšiť riziko vzniku nefrolitiázy.

Nelfinavir 1250 à 12 h 100 à 12 h Nelfinavir ↑ 20 až ND
39 %
750, jedna dávka 500 à 12 h Nelfinavir ↑ 152 % ND Ritonavir ↔ ↔
Ritonavir zvyšuje hladiny nelfinaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Neurčilo sa vhodné dávkovanie pre túto kombináciu vzhľadom na bezpečnosť a účinnosť. Minimálny prínos zlepšenia farmakokinetiky pôsobením ritonaviru sa dosiahne pri dávkach vyšších ako 100 mg dvakrát denne.

Sachinavir 1000 à 12 h 100 à 12 h Sachinavir4 ↑ 15-krát ↑ 5-krát
Ritonavir ↔ ↔
400 à 12 h 400 à 12 h Sachinavir4 ↑ 17-krát ND Ritonavir ↔ ↔
Ritonavir zvyšuje hladiny sachinaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Sachinavir sa má
podávať len v kombinácii s ritonavirom. Ritonavir 100 mg dvakrát denne so sachinavirom
1000 mg dvakrát denne spôsobuje systémovú expozíciu sachinaviru trvajúcu viac ako 24 hodín, ktorá je podobná alebo vyššia ako sa dosiahne pri podávaní sachinaviru 1200 mg trikrát denne bez ritonaviru.

V klinickej štúdii skúmajúcej interakcie rifampicínu 600 mg jedenkrát denne a sachinaviru
1000 mg s ritonavirom 100 mg dvakrát denne u zdravých dobrovoľníkov sa pozorovala ťažká hepatocelulárna toxicita až s < 20-násobnými zvýšeniami transaminázy nad hornú hranicu normálnej hodnoty po 1 až 5 dňoch súčasného podávania. Z dôvodu rizika ťažkej hepatotoxicity sa sachinavir/ritonavir nemajú podávať spolu s rifampicínom.

Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností Invirase alebo Fortovase.

Tipranavir 500 à 12 h 200 à 12 h Tipranavir ↑ 11-krát ↑ 29-krát
Ritonavir ↓ 40 % ND Ritonavir zvyšuje sérové koncentrácie tipranaviru následkom inhibície CYP3A. Tipranavir sa musí podávať s nízkou dávkou ritonaviru na zabezpečenie jeho terapeutického účinku. Dávky ritonaviru nižšie ako 200 mg dvakrát denne sa nesmú používať s tipranavirom, pretože sa môže zmeniť účinok tejto kombinácie. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne
charakteristických vlastností Aptivusu.

ND (Not Determined): nestanovené.
5. Prekrížená štúdia založená na porovnávaní so 400 mg atazanaviru raz denne, samotný.
6. Prekrížená štúdia založená na porovnávaní s 1200 mg amprenaviru dvakrát denne, samotný.
7. Prekrížená štúdia založená na porovnávaní s 800 mg indinaviru trikrát denne, samotný.
8. Prekrížená štúdia založená na porovnávaní so 600 mg sachinaviru trikrát denne, samotný.


Interakcie liekov – ritonavir s antiretrovírusovými látkami inými ako inhibítory proteáz

Súbežne podávaný liek


Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


H o dnotený liek


AUC C m in

Didanozín 200 à 12 h 600 à 12 h 2 h neskôr

Didanozín ↓13 % ↔

Pretože ritonavir sa odporúča užívať s jedlom a didanozín sa má užívať nalačno, dávkovanie má byť zvlášť s odstupom 2,5 h. Úprava dávkovania nie je potrebná.

Delavirdin 400 à 8 h 600 à 12 h Delavirdin1 ↔ ↔
Ritonavir ↑ 50 % ↑ 75 % Na základe porovnania s údajmi z predchádzajúceho obdobia sa nepredpokladalo, že ritonavir ovplyvňuje farmakokinetiku delavirdinu. Ak sa užíva v kombinácii s delavirdinom, je potrebné zvážiť zníženie dávky ritonaviru.

Efavirenz 600 à 24 h 500 à 12 h Efavirenz ↑ 21 % Ritonavir ↑ 17 %
Keď sa efavirenz súbežne podával s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou, pozoroval sa zvýšený výskyt nežiaducich účinkov (napr. závrat, nauzea, parestézia) a laboratórnych abnormalít (zvýšenie pečeňových enzýmov).

Maravirok 100 à 12 h 100 à 12 h Maravirok ↑ 161 % ↑ 28 % Ritonavir zvyšuje sérové koncentrácie maraviroku následkom inhibície CYP3A. Maravirok sa môže podávať s ritonavirom na zvýšenie expozície maraviroku. Ďalšie informácie pozri v súhrne charakteristických vlastností Celsentri.

Nevirapin 200 à 12 h 600 à 12 h Nevirapin ↔ ↔
Ritonavir ↔ ↔ Súbežné podávanie ritonaviru s nevirapinom nevedie ku klinicky významným zmenám farmakokinetiky nevirapinu alebo ritonaviru.

Raltegravir 400 jedna dávka 100 à 12 h Raltegravir ↓ 16 % ↓ 1 %
Súbežné podávanie ritonaviru a raltegraviru má za následok malé zníženie hladín raltegraviru.

Zidovudín 200 à 8 h 300 à 6 h Zidovudín ↓ 25 % ND Ritonavir môže indukovať glukuronidáciu zidovudínu, čo sa prejaví miernym znížením hladín zidovudínu. Úprava dávkovania nie je potrebná.

ND (Not determined): nestanovené
1. Založené na porovnaní s paralelnou skupinou.


Účinky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


A ntagonisty α 1 - adrenoreceptorov


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Alfuzosín Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobuje zvýšenie koncentrácií alfuzosínu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Deriváty amfetamínu

Amfetamín Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka pravdepodobne inhibuje CYP2D6, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií amfetamínu a jeho derivátov. Keď sa tieto lieky podávajú súbežne
s antiretrovírusovými dávkami ritonaviru, odporúča sa pozorné
sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).


Analgetiká

Buprenorfín 16 à 24 h 100 à 12 h ↑ 57 % ↑ 77 % Norbuprenorfín ↑ 33 % ↑ 108 % Glukurónové metabolity ↔ ↔

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Zvýšenia plazmatických hladín buprenorfínu a jeho aktívnych metabolitov neviedli ku klinicky signifikantným farmakodynamickým zmenám v skupine pacientov tolerujúcich opioid. Nie je preto potrebná úprava dávky buprenorfínu alebo ritonaviru, keď sa tieto dve liečivá podávajú spolu. Ak sa ritonavir používa v kombinácii s iným inhibítorom proteázy a buprenorfínom, informácia o špecifickom dávkovaní sa má overiť v SPC súbežne podávaného inhibítora
proteázy.
Petidín, piroxikam, propoxyfén Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobuje zvýšenie koncentrácií petidínu, piroxikamu, propoxyfénu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Fentanyl Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa predpokladá zvýšenie koncentrácií fentanylu v plazme. Keď sa fentanyl súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa dôsledné monitorovanie terapeutických a nežiaducich účinkov (vrátane respiračnej depresie).
Metadon1 5, jedna dávka 500 à 12 h ↓36 % ↓38 %
Zvýšenie dávky metadonu môže byť potrebné, ak sa podáva súbežne s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky v dôsledku indukcie glukuronidácie. V závislosti od klinickej odpovede pacienta na liečbu metadonom sa má zvážiť úprava dávkovania.
Morfín Pri súbežnom podávaní ritonaviru ako antiretrovírusovej látky alebo na
zlepšenie farmakokinetiky môže dochádzať k zníženiu hladín morfínu v dôsledku indukcie glukuronidácie.

A ntiarytmiká

Amiodarón, bepridil, enkainid, flekainid, propafenón, chinidín




Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobuje zvýšenie koncentrácií amiodaronu, beperidilu, enkainidu, flekainidu, propafenónu a chinidínu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Digoxín 0,5 jedna i.v. dávka 300 à 12 h, 3 dni ↑ 86 % ND

0,4 jedna perorálna dávka

200 à 12 h, 13 dní ↑ 22 % ↔

A ntiastmatiká

Príčinou tejto interakcie môže byť ritonavirom, podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky, vyvolaná modifikácia P-glykoproteínom sprostredkovaného efluxu digoxínu. Zvýšené hladiny digoxínu pozorované u pacientov užívajúcich ritonavir môžu časom klesať v dôsledku vzniku indukcie (pozri časť 4.4).

Teofylín1 3 mg/kg à 8 h 500 à 12 h ↓ 43 % ↓ 32 % Pri súbežnom podávaní teofylínu a ritonaviru môže byť potrebné zvýšenie dávky teofylínu v dôsledku indukcie CYP1A2.

Protinádorové lieky

Dasatinib, nilotinib, vinkristín, vinblastín Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené, keď sa podajú spolu
s ritonavirom, čo má za následok potenciál zvýšeného výskytu nežiaducich účinkov.

Antikoagulanciá

Rivaroxaban 10, jedná dávka 600 à 12 h ↑ 153 % ↑ 55 %

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Inhibícia CYP3A a P-gp vedie k zvýšeným plazmatickým hladinám a farmakodynamickým účinkom rivaroxabanu, čo môže mať za následok zvýšené riziko krvácania. Preto sa neodporúča použitie ritonaviru u pacientov užívajúcich rivaroxaban.

Warfarín
S-warfarín
R-warfarín

5, jedna dávka 400 à 12 h


↑ 9 %
↓ 33 %


↓ 9 %
↔

Indukcia CYP1A2 a CYP2C9 viedla k zníženiu hladín R-warfarínu, kým u S- warfarínu sa zaznamenal len malý farmakokinetický účinok, keď sa podáva s ritonavirom. Zníženie hladín R-warfarínu môže spôsobiť zníženie antikoagulácie, preto sa odporúča monitorovanie antikoagulačných parametrov pri súbežnom podávaní warfarínu
s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky.


Antikonvulzíva

Karbamazepín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa predpokladá zvýšenie koncentrácií karbamazepínu v plazme. Pri súbežnom podávaní karbamazepínu s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Divalprox, lamotrigín, fenytoín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako
antiretrovírusová látka indukuje oxidáciu prostredníctvom CYP2C9 a glukuronidáciu, v dôsledku čoho sa očakáva zníženie koncentrácií antikonvulzív v plazme. Pri súbežnom podávaní týchto látok
s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie sérových hladín alebo terapeutických účinkov. Fenytoín môže znížiť hladiny ritonaviru v sére.

A ntidepresíva

Amitriptylín, fluoxetín, imipramín, nortriptylín, paroxetín, sertralín



Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka pravdepodobne inhibuje CYP2D6, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií desipramínu, imipramínu, amitriptylínu, nortriptylínu, fluoxetínu, paroxetínu alebo sertralínu. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú
s antiretrovírusovými dávkami ritonaviru, odporúča sa pozorné
sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).

Desipramín 100 jedna perorálna
dávka

500 à 12 h ↑ 145 % ↑ 22 %

AUC a Cmax 2-hydroxy metabolitu boli znížené o 15, resp. 67 %. Keď sa podáva súbežne s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou, odporúča sa zníženie dávky desipramínu.

Trazodón 50, jedna dávka 200 à 12 h ↑ 2,4-krát ↑ 34 %
Zaznamenal sa zvýšený výskyt nežiaducich účinkov v súvislosti
s trazodónom, keď sa podával s ritonavirom ako antiretrovírusovou
látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky. Keď sa trazodón podáva
s ritonavirom, má sa táto kombinácia používať s opatrnosťou, liečbu začať najnižšou dávkou trazodónu a monitorovať ako klinickú odpoveď, tak aj toleranciu.

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


L i eky proti dne


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Kolchicín Pri súbežnom podávaní s ritonavirom sa očakáva nárast koncentrácií
kolchicínu.


Antihistaminiká

Astemizol, terfenadín Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií astemizolu a terfenadínu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fexofenadín Ritonavir môže pozmeniť P-glykoproteínom sprostredkovaný eflux
fexofenadínu, keď sa podáva ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky, čo sa prejaví zvýšenými koncentráciami fexofenadínu. Zvýšené hladiny fexofenadínu sa môžu časom znížiť v dôsledku vývoja indukcie.

Loratadín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií loratadínu v plazme. Keď sa loratidín súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa dôsledné monitorovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.


Antiinfektíva

Kyselina fusidová Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií kyseliny fusidovej a ritonaviru v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Rifabutín1

Metabolit 25-O-desacetylrifabutín

150 denne 500 à 12 h ↑ 4-krát

↑ 38-krát

↑ 2,5-krát

↑ 16-krát

Vzhľadom na výrazné zvýšenie AUC rifabutínu, súbežné užívanie rifabutínu s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou je kontraindikované (pozri časť 4.3). Zníženie dávky rifabutinu na
150 mg 3-krát týždenne môže byť indikované pre vybraný PI, keď sa
súbežne podáva s ritonavirom na zlepšenie farmakokinetiky. Špecifické odporúčania sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností súbežne podávaného inhibítora proteáz. Riaďte sa oficiálnymi pokynmi na vhodnú liečbu tuberkulózy u pacientov s HIV.

Rifampicín Aj keď rifampicín môže ovplyvniť metabolizmus ritonaviru,
obmedzené údaje naznačujú, že keď sa vysoké dávky ritonaviru
(600 mg dvakrát denne) podávajú súbežne s rifampicínom, dodatočný indukčný účinok rifampicínu (popri indukčnom účinku samotného ritonaviru) je malý a nemusí mať žiadny klinicky závažný účinok na hladiny ritonaviru pri monoterapii vysokými dávkami. Účinok ritonaviru na rifampicín nie je známy.

Vorikonazol 200 à 12 h 400 à 12 h ↓ 82 % ↓ 66 %
200 à 12 h 100 à 1 2 h ↓ 39 % ↓ 24 %

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Atovachon






Bedachilín

Súbežné použitie ritonaviru podávaného ako antiretrovírusová látka a vorikonazolu je kontraindikované vzhľadom na zníženie koncentrácií vorikonazolu (pozri časť 4.3). Vorikonazol sa nemá podávať súbežne s ritonavirom na zlepšenie farmakokinetiky, pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta neoprávňuje jeho použitie. Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako
antiretrovírusová látka indukuje glukuronidáciu, v dôsledku čoho sa
očakáva zníženie koncentrácií atovachonu. Keď sa atovachon súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie sérových hladín alebo terapeutických účinkov.

Nie sú dostupné žiadne interakčné štúdie iba s ritonavirom.
V interakčnej štúdii s jednorazovou dávkou bedachilínu a opakovanými dávkami lopinaviru/ritonaviru bola AUC bedachilínu zvýšená o 22 %. Toto zvýšenie pravdepodobne spôsobil ritonavir a výraznejší účinok sa môže pozorovať pri dlhšom súbežnom podávaní. Vzhľadom na riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s bedachilínom je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu. Ak prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu s ritonavirom je nutné vykonávať s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a  transamináz (pozri časť
4.4 a SPC bedachilínu).

Klaritromycín

Metabolit 14-OH klaritromycín

500 à 12 h 200 à 8 h ↑ 77 %

↓ 100 %

↑ 31 %

↓ 99 %

U pacientov s normálnou funkciou obličiek nie je potrebné zníženie dávky vzhľadom na široké terapeutické okno klaritromycínu. Dávky klaritromycínu vyššie ako 1 g denne sa nemajú súbežne používať
s ritonavirom podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má zvážiť zníženie dávky klaritromycínu: u pacientov s klírensom kreatinínu 30
až 60 ml/min má byť dávka znížená o 50%, u pacientov s klírensom kreatinínu menej ako 30 ml/min má byť dávka znížená o 75 %
Erytromycín, itrakonazol Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií erytromycínu a itrakonazolu v plazme. Keď sa erytromycín alebo itrakonazol súbežne podávajú s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.
Ketokonazol 200 denne 500 à 12 h ↑ 3,4-krát ↑ 55 % Ritonavir inhibuje metabolizmus ketokonazolu prostredníctvom CYP3A. Vzhľadom na zvýšený výskyt gastrointestinálnych
a hepatálnych nežiaducich účinkov má sa zvážiť zníženie dávky
ketokonazolu, keď sa súbežne podáva s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky.

Sulfametoxazol/trimetoprim2 800/160, jedna dávka

500 à 12 h ↓ 20 % / ↑ 20 % ↔

Úprava dávkovania sulfametoxazolu/trimetoprimu počas súbežnej liečby s ritonavirom sa nevyžaduje.


Antipsychotiká/Neuroleptiká

Klozapín, pimozid Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií klozapínu alebo pimozidu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Haloperidol, risperidon, tioridazín







Kvetiapín

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka pravdepodobne inhibuje CYP2D6, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií haloperidolu, risperidonu a tioridazínu. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s antiretrovírusovými dávkami ritonaviru, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov (pozri časť
4.3).

V dôsledku inhibície CYP3A ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie kvetiapínu. Súbežné podávanie Norviru a kvetiapínu môže zvýšiť toxicitu kvetiapínu, preto je kontraindikované.

A gonista β2 (dlhodobo pôsobiaci)

Salmeterol Ritonavir inhibuje CYP3A4 v dôsledku čoho sa očakáva výrazne zvýšenie koncentrácií salmeterolu v plazme. Preto sa neodporúča súbežmé používanie.


Antagonisty kalciových kanálov

Amlodipin, diltiazem, nifedipín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií antagonistov kalciových kanálov v plazme. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.


Antagonisty endotelínu

Bosentan Pri súbežnom podávaní bosentanu a ritonaviru môže dôjsť k zvýšeniu maximálnych koncentrácií (Cmax) bosentanu v rovnovážnom stave
a plochy pod krivkou (AUC).

N ámeľové alkaloidy

Dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergometrín



Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií námeľových alkaloidov v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

P rokinetiká tráviaceho traktu

Cisaprid Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií cisapridu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť
4.3).

Inhibitor HCV proteázy
Simeprevir 200 denne 100 à 12 h ↑ 7,2-krát ↑ 4,7-krát
Ritonavir zvyšuje plazmatické koncentrácie simepreviru v dôsledku
inhibície CYP3A4. Neodporúča sa súbežné podávanie ritonaviru so simeprevirom..

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Atorvastatín, fluvastatín, lovastatín, pravastatín, rosuvastatín, simvastatín

U inhibítorov HMG-CoA reduktázy, ktoré sú značne závislé od metabolizmu CYP3A, ako sú lovastatín a simvastatín, sa predpokladá výrazné zvýšenie ich plazmatických koncentrácií, keď sa súbežne podávajú s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky. Pretože zvýšené koncentrácie lovastatínu
a simvastatínu môžu spôsobiť predispozíciu pacientov k myopatii, vrátene rabdomyolýzy, kombinácia týchto liečiv s ritonavirom je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Atorvastatín je menej závislý od metabolizmu CYP3A. Zatiaľ čo eliminácia rosuvastatínu nezávisí od CYP3A, pri súbežnom podávaní s ritonavirom bola hlásená zvýšená expozícia rosuvastatínu. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy, ale môže byť výsledkom inhibície prenášača. Keď sa užíva s ritonavirom podávaným na zlepšenie farmakinetiky alebo ako antiretrovírusová látka, majú sa použiť čo možno najnižšie dávky atorvastatínu alebo rosuvastatínu. Metabolizmus pravastatínu a fluvastatínu nezávisí od CYP3A a interakcie s ritonavirom sa neočakávajú. Ak je indikovaná liečba s inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa pravastatín
alebo fluvastatín.

H ormonálne kontraceptíva

Etinylestradiol 50 µg jedna dávka 500 à 12 h ↓ 40 % ↓ 32 % Vzhľadom na zníženie koncentrácií etinylestradiolu pri súbežnom používaní s ritonavirom, podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky, majú sa zvážiť bariérové alebo iné nehormonálne antikoncepčné metódy. Ritonavir pravdepodobne mení
profil krvácania z maternice a znižuje účinnosť kontraceptív
obsahujúcich estradiol (pozri časť 4.4).


Imunosupresíva

Cyklosporín, takrolimus, everolimus Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií cyklosporínu, takrolimu a everolimu v plazme. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.


Inhibítory fosfodiesterázy (PDE5)

Avanafil 50, jedna dávka 600 à 12 h ↑ 13-krát ↑ 2,4-krát Súbežné podávanie avanafilu s ritonavirom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Sildenafil 100, jedna dávka 500 à 12 h ↑ 11-krát ↑ 4-krát
Pri súbežnom používaní sildenafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie
s ritonavirom podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie
farmakokinetiky je potrebná opatrnosťa dávky sildenafilu nemajú
v žiadnom prípade presiahnuť 25 mg za 48 hodín (pozri tiež časť 4.4).
Súbežné podávanie sildenafilu s ritonavirom je kontraindikované
u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou (pozri časť 4.3).

Tadalafil 20, jedna dávka 200 à 12 h ↑ 124 % ↔

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Pri súbežnom podávaní tadalafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky sa vyžadaje opatrnosť pri znížení dávok a to nie viac ako 10 mg tadalafilu každých 72 hodín, so zvýšeným monitorovaním nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie tadalafilu s ritonavirom u pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou, pozri tadalafil – SPC alebo Písomnú informáciu pre používateľa.

Vardenafil 5, jedna dávka 600 à 12 h ↑ 49-krát ↑ 13-krát
Súbežné používanie vardenafilu s ritonavirom je kontraindikované
(pozri časť 4.3).

Sedatíva/hypnotiká

Klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perorálny a parenterálny midazolam a triazolam



Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií klorazepátu, diazepamu, estazolamu a flurazepamu
v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3). Midazolam je značne metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie s Norvirom môže spôsobiť veľké zvýšenie koncentrácie tohto benzodiazepínu. Neuskutočnila sa žiadna interakčná lieková štúdia
o súbežnom podávaní Norviru s benzodiazepínmi. Na základe údajov týkajúcich sa iných CYP3A4 inhibítorov sa dá očakávať, že plazmatické koncentrácie midazolamu budú významne vyššie, keď sa midazolam podá perorálne. Preto sa Norvir nemá podávať súbežne
s perorálnym midazolamom (pozri časť 4.3), zatiaľ čo pri súbežnom podávaní Norviru a parenterálneho midazolamu je potrebná obozretnosť. Údaje o súčasnom použití parenterálneho midazolamu
s inými inhibítormi proteáz naznačujú možné 3 až 4 - násobné zvýšenie plazmatických hladín midazolamu. Ak je Norvir podávaný spolu
s parenterálnym midazolamom, má sa podávať na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo v podobnom zariadení, kde je pre prípad respiračnej depresie a/alebo predĺženej sedácie zabezpečené podrobné klinické monitorovanie a primeraný lekársky manažment. Má sa zvážiť úprava dávkovania midazolamu, najmä ak sa podáva viac dávok midazolamu.

Triazolam 0,125 jedna dávka 200, 4 dávky ↑ >20-krát ↑ 87 %
Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií triazolamu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Petidín

Metabolit norpetidín

50 perorálne jedna
dávka

500 à 12 h ↓ 62 %

↑ 47 %

↓ 59 %

↑ 87 %

Použitie petidínu a ritonaviru je kontraindikované, vzhľadom na zvýšené koncentrácie metabolitu, norpetidínu, ktorý má analgetický aj stimulačný účinok na CNS. Zvýšenie koncentrácií norpetidínu môže zvýšiť riziko účinkov na CNS (napr. kŕče), pozri časť 4.3.

Alprazolam 1, jedna dávka 200 à 12 h, 2
dni
500 à 12 h,
10 dní

↑2,5-krát ↔

↓ 12 % ↓ 16 %

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Metabolizmus alprazolamu bol inhibovaný na začiatku liečby ritonavirom. Nepozoroval sa žiaden inhibičný účinok spôsobený ritonavirom po 10 dňoch užívania ritonaviru. Opatrnosť je potrebná počas prvých niekoľkých dní, keď sa ritonavir súbežne podáva
s alprazolamom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky, predtým ako dôjde k indukčnému vplyvu na metabolizmus alprazolamu.

Buspiron Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako
antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií buspironu v plazme. Keď sa buspiron súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.


Lieky na spanie

Zolpidem 5 200, 4 dávky ↑ 28 % ↑ 22 % Zolpidem a ritonavir sa majú súbežne podávať s opatrnosťou pri pozornom sledovaní nadmerných sedatívnych účinkov.


Lieky na odvykanie od fajčenia

Bupropión 150 100 à 12 h ↓ 22 % ↓ 21 %
150 600 à 12 h ↓ 66 % ↓ 62 % Bupropión je primárne metabolizovaný CYP2B6. Očakáva sa, že súbežné podávanie bupropiónu s opakovanými dávkami ritonaviru zníži hladiny bupropiónu. Predpokladá sa, že tieto účinky sú prejavom indukcie metabolizmu bupropiónu. Pretože sa ale preukázalo, že
ritonavir in vitro inhibuje CYP2B6, odporúčaná dávka bupropiónu sa
nemá prekročiť. Na rozdiel od dlhodobého podávania ritonaviru
s bupropiónom sa po krátkodobom podaní nízkych dávok ritonaviru (200 mg dvakrát denne počas 2 dní) nepreukázala žiadna významná interakcia, čo naznačuje, že zníženie koncentrácií bupropiónu môže nastúpiť niekoľko dní po začiatku súbežného podávania ritonaviru.

Steroidy

Flutikazónpropionát nosová suspenzná aerodisperzia



200 µg denne 100 à 12 h ↑ ~350-krát ↑ ~ 25-krát

Systémové účinky kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu
a supresie nadobličiek (vo vyššie uvedenej štúdii bolo uvedené zníženie hladín kortizolu v plazme o 86 % ), sa hlásili u pacientov, ktorí užívali ritonavir a ktorým sa inhalačne alebo intranazálne podával flutikazónpropionát; podobné účinky sa môžu vyskytnúť aj pri iných kortikosteroidoch, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A, napr. budezonid. Vzhľadom na to sa neodporúča súbežné podávanie ritonaviru ako antiretrovírusovej látky alebo na zlepšenie farmakokinetiky a glukokortikoidov, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov (pozri časť
4.4). Je potrebné zvážiť zníženie dávky glukokortikoidu s dôsledným monitorovaním lokálnych a systémových účinkov alebo prejsť na glukokortikoid, ktorý nie je substrátom pre CYP3A4 (napr. beklometazón). Navyše, v prípade vysadzovania glukokortikoidov
môže byť potrebné postupné znižovanie dávky počas dlhšieho obdobia.

Ú činky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)


Dávka NORVIRU (mg)


Účinok na súbežne podávaný liek AUC


Účinok na súbežne podávaný liek C m ax

Dexametazón Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií dexametazónu v plazme. Pri súbežnom podávaní dexametazónu s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Prednizolón 20 200 à 12 h ↑ 28 % ↑ 9 %
Pri súbežnom podávaní prednizolónu s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov. AUC metabolitu prednizolónu sa zvýšila o 37 a 28 % po 4, resp. 14 dňoch s ritonavirom.

ND (Not Determined): nestanovené
1. Na základe porovnania s paralelnou skupinou.
2. Sulfametoxazol bol súbežne podávaný s trimetoprimom.


Pri súbežnom podávaní ritonaviru s dizopyramidom, mexiletínom alebo nefazadonom boli hlásené
kardiologické a neurologické príhody. Nie je možné vylúčiť možnosť liekových interakcií.

Vzhľadom na vyššie uvedené, keďže ritonavir sa pevne viaže na bielkoviny, treba zvážiť možnosť zvýšených terapeutických alebo toxických účinkov pri jeho vytesnení z väzby súbežne podávaným liekom.

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky

Dôležité informácie o liekových interakciách pri použití ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky sú tiež uvedené v súhrne charakteristických vlastností súbežne podávaného inhibítora proteáz.

Inhibítory protónovej pumpy a antagonisty H2-receptorov: Inhibítory protónovej pumpy a antagonisty H2-receptorov (napr. omeprazol alebo ranitidín) môžu znížiť koncentrácie súbežne podávaných inhibítorov proteázy. Špecifické informácie týkajúce sa dopadu súbežného podávania antacíd, pozri
v SPC súbežne podávaného inhibítora proteázy. Na základe interakčných štúdií s ritonavirom podávaným na posilnenie inhibítorov proteáz (lopinavir/ritonavir, atazanavir), súbežné podávanie omeprazolu alebo ranitidínu signifikantne nemodifikuje účinnosť ritonaviru podávaného na zlepšenie farmakokinetických vlastností napriek miernej zmene expozície (asi 6 - 18 %).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Počas gravidity bol vystavený účinku ritonaviru obmedzený počet (> 800) gravidných žien; veľmi obmedzený počet (< 300) bol vystavený počas prvého trimestra. Tieto údaje sa väčšinou vzťahujú na expozície, pri ktorých sa ritonavir použil v kombinovanej liečbe a nie v terapeutických dávkach ritonaviru ale v nižších dávkach na zlepšenie farmakokinetiky iných inhibítorov proteáz. Tieto obmedzené údaje nepreukázali zvýšenie podielu vrodených chýb v porovnaní s podielom pozorovaným v systémoch zisťovania vrodených chýb v populácii. Údaje u zvierat preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri 5.3). O používaní Norviru počas gravidity sa môže uvažovať iba vtedy, keď prínosy prevýšia riziko pre plod.

Ritonavir nepriaznivo interaguje s perorálnymi kontraceptívami. Preto sa počas liečby má používať
alternatívna, účinná a bezpečná metóda antikoncepcie.

Nie je známe, či sa liečivo vylučuje do materského mlieka. Vylučovanie do mlieka sa na zvieratách neštudovalo, ale v jednej štúdii na potkanoch sa počas laktácie prejavili účinky na vývoj mláďat, ktoré

sú u tohto druhu zlučiteľné s vylučovaním ritonaviru do mlieka. HIV infikované ženy nesmú za žiadnych okolností dojčiť svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV infekcie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na to, že medzi nežiaduce účinky patrí ospalosť a závrat, má sa táto skutočnosť brať do úvahy pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky

Nežiaduce účinky súvisiace s použitím ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky závisia od špecifickosti súbežne podávaného PI. Nežiaduce účinky sú uvedené v SPC špecifického súbežne podávaného PI.

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusové liečivo

Nežiaduce účinky z klinických skúšaní a postmarketingové skúsenosti u dospelých pacientov

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky u pacientov, ktorí dostávali ritonavir samostatne alebo
v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi boli gastrointestinálne (vrátane hnačky, nevoľnosti, vracania, bolesti brucha (v hornej a spodnej časti)), neurologické poruchy (vrátane parestézie a orálnej parestézie) a únava/asténia.

Boli hlásené nasledovné nežiaduce reakcie miernej až závažnej intenzity s možným alebo pravdepodobným vzťahom k ritonaviru. V rámci každej skupiny frekvencií nežiaduce účinky sú uvedené v poradí klesajúcej závažnosti: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (>1/10 000 až < 1/1000); neznáme (častosť sa nedá odhadnúť
z dostupných údajov).

Účinky uvedené ako s neznámou frekvenciou sa zistili počas postmarketingového sledovania.


Nežiaduce účinky z klinických štúdií a postmarketingového sledovania u dospelých pacientov

Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduci účinok

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté Zníženie leukocytov, zníženie hemoglobínu, zníženie neutrofilov, zvýšenie eozinofilov, trombocytopénia

Menej časté Zvýšenie neutrofilov

Poruchy imunitného systému Časté Hypersenzitivita vrátane žihľavky a edému
obličaja

Zriedkavé Anafylaxia

Poruchy metabolizmu a výživy Časté







Menej časté

Hypercholesterolémia,
hypertriglyceridémia, dna, získaná lipodystrofia, opuch a periférny opuch, dehydratácia (zvyčajne spojená
s gastrointestinálnymi príznakmi) Diabetes mellitus

Zriedkavé Hyperglykémia


Poruchy nervového systému Veľmi časté Dysgeúzia, orálna a periférna parestézia,
bolesť hlavy, závrat, periférna neuropatia


Časté Insomnia, anxieta, zmätenosť, poruchy
pozornosti, synkopa, záchvat

Poruchy oka Časté Rozmazané videnie


Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté Infarkt myokardu


Poruchy ciev Časté Hypertenzia, hypotenzia vrátane
ortostatickej hypotenzie, periférny chla

Poruchy dýchacej sústavy,
hrudníka a mediastína

Veľmi časté Faryngitída, orofaryngeálna bolesť, kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho
traktu

Veľmi časté Abdominálna bolesť /v hornej a spodnej
časti), nauzea, hnačka ((vrátane ťažkej
s nerovnováhou elektrolytov), vracanie, dyspepsia

Časté Anorexia, flatulencia, tvorba vredov
v ústach, gastrointestinálne krvácanie, refluxná choroba pažeráka, pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest Časté Hepatitída (vrátane zvýšenia AST, ALT, GGT), zvýšenie bilirubínu v krvi (vrátane žltačky)

Poruchy kože a podkožného
tkaniva

Veľmi časté Pruritus, vyrážka (vrátane erytematóznej
a makulopapulóznej)

Časté Akné

Zriedkavé Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (TEN)

Poruchy kostrovej a svalovej
sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté Artralgia a bolesť chrbta

Časté Myozitída, rabdomyolýza, myalgia, myopatia/zvýšenie CPK

Poruchy obličiek a močových
ciest

Časté



Menej časté

Zvýšené močenie, porucha funkcie obličiek
(napr. oligúria, zvýšenie kreatinínu)

Akútne zlyhanie obličiek

Poruchy reprodukčného systému
a prsníkov

Neznáme Menorágia

Celkové poruchy a reakcie
v mieste podania

Veľmi časté Únava vrátane asténie, návaly horúčavy,
pocit horúčavy

Časté Horúčka, úbytok hmotnosti


Laboratórne a funkčné vyšetrenia Časté Zvýšenie amylázy, zvýšenie kyseliny
močovej, zníženie voľného a celkového tyroxínu

Menej časté Zvýšenie glukózy, zvýšenie horčíka,
zvýšenie alkalickej fosfatázy



U pacientov, ktorí užívali ritonavir buď samotný alebo v kombinácii s ďalšími antiretrovírusovými
liekmi, sa vyskytlo zvýšenie hladiny pečeňových transamináz prevyšujúce päťnásobok normálnych
hodnôt alebo horného limitu, klinická hepatitída a žltačka.

Kombinovaná antiretrovírusová terapia u pacientov s HIV bola spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofia) vrátane straty periférneho a tvárového podkožného tuku, zvýšenia množstva intraabdominálneho a viscerálneho tuku, hypertrofie prsníkov a akumulácie tuku v dorzocervikálnej oblasti (byvolí hrb).

Kombinovaná antiretrovírusová terapia súvisela aj s niektorými metabolickými abnormalitami ako hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, rezistencia na inzulín a hyperglykémia a hyperlaktatémia (pozri časť 4.4).

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených ritonavirom vrátane pacientov, u ktorých sa vyvinula hypertriglyceridémia, sa pozorovala pankreatitída. V niektorých prípadoch bol pozorovaný fatálny priebeh. Pacienti
s pokročilým ochorením HIV majú riziko zvýšenia triglyceridov a pankreatitídy (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie

Skúseností s akútnym predávkovaním ritonaviru u ľudí sú obmedzené. Jeden pacient počas klinických skúšok užil 1500 mg/deň ritonaviru po dva dni. Pociťoval parestéziu, ktorá zmizla po znížení dávok. Bol hlásený prípad renálneho zlyhania s eozinofíliou.
Znaky toxicity pozorované u zvierat (myši, potkany) boli: znížená aktivita, ataxia, dyspnoe a tremor. Nejestvuje špecifické antidotum pri predávkovaní ritonavirom. Liečba predávkovania má spočívať
v základných podporných opatreniach vrátane monitorovania základných životných funkcií
a sledovania klinického stavu pacienta. Vzhľadom na charakter rozpustnosti ritonaviru a možnosť vylučovania črevom sa odporúča pri liečbe predávkovania gastrická laváž a podanie aktívneho uhlia. Keďže sa ritonavir metabolizuje najmä pečeňou a pevne sa viaže na bielkoviny, je málo pravdepodobné, že by sa dialýzou odstránilo signifikantné množstvo liečiva.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, inhibítory proteáz
ATC kód: J05A E03

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky

Zlepšenie farmakokinetiky ritonavirom je založené na schopnosti ritonaviru pôsobiť ako silný
inhibítor metabolizmu sprostredkovaného CYP3A. Stupeň zlepšenia závisí od metabolickej cesty súbežne podávaného inhibítora proteáz a od účinku súbežne podávaného inhibítora proteáz na metabolizmus ritonaviru. Maximálna inhibícia metabolizmu súbežne podávaného inhibítora proteáz sa obyčajne dosiahne s dávkami ritonaviru od 100 mg denne do 200 mg dvakrát denne a závisí od
súbežne podávaného inhibítora proteáz. Ďalšie informácie o účinku ritonaviru na metabolizmus súbežne podávaného inhibítora proteáz sú uvedené v časti 4.5 a v súhrne charakteristických vlastností konkrétnych súbežne podávaných PI.

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusové liečivo

Ritonavir je perorálne účinný peptidomimetický inhibítor HIV-1 a HIV-2 aspartylproteáz. Inhibícia
HIV proteáz znemožňuje enzýmu spracovať polyproteínový prekurzor gag-pol, čo vedie k produkcii HIV partikúl nezrelej morfológie, ktoré nie sú schopné začať ďalšie cykly infekcie. Ritonavir má selektívnu afinitu na HIV proteázy a má len slabú inhibičnú aktivitu na ľudské aspartylproteázy.

Ritonavir bol prvý inhibítor proteáz (schválený v roku 1996), ktorého účinnosť sa osvedčila
v klinickej praxi. Avšak vzhľadom na vlastnosti ritonaviru inhibovať metabolizmus, rozšíreným použitím ritonaviru v klinickej praxi sa stalo jeho použitie ako liečiva na zlepšenie farmakokinetiky iných inhibítorov proteáz (pozri časť 4.2).

Účinky na elektrokardiogram

QTcF interval bol hodnotený 10 meraniami počas 12 hodín na 3. deň v randomizovanej, placebom
a liečivom (moxifloxacín 400 mg raz denne) kontrolovanej prekríženej štúdií u 45 zdravých dospelých jedincov. Maximálny priemerný (95 % horný limit spoľahlivosti) rozdiel QTcF v porovnaní
s placebom bol 5,5 (7,6) pri dávke 400 mg ritonaviru dvakrát denne. Expozícia ritonaviru na 3. deň bola približne 1,5-násobne vyššia v porovnaní s rovnovážnym stavom pri dávke 600 mg dvakrát denne. Žiadny jedinec nemal zvýšenie QTcF o ≥ 60 ms oproti počiatočnému stavu alebo QTcF interval prevyšujúci potenciálne klinicky relevantnú prahovú hodnotu 500 ms.

U jedincov, ktorí dostávali lopinavir/ritonavir, bolo v tej istej štúdii na 3. deň pozorované aj mierne predĺženie PR intervalu. Priemerné zmeny oproti počiatočnému stavu PR intervalu boli v rozsahu od
11,0 ms do 24,0 ms v intervale 12 hodín po podaní dávky. Maximálny PR interval bol 252 ms a nezistila sa žiadna srdcová blokáda II. alebo III. stupňa (pozri časť 4.4).

Rezistencia

Izoláty HIV-1 rezistentné na ritonavir boli vyselektované in vitro a izolované od pacientov liečených
terapeutickými dávkami ritonaviru.

Zníženie antiretrovírusovej aktivity ritonaviru súvisí predovšetkým s mutáciami proteázy V82A/F/T/S
a I84V. Akumulácia iných mutácií v géne pre proteázu (vrátane v pozíciách 20, 33, 36, 46, 54, 71
a 90) môže tiež prispievať k rezistencii na ritonavir. Vo všeobecnosti, keďže mutácie sú spojené
s akumuláciou rezistencie na ritonavir, citlivosť k výberu iných PI môže klesať v dôsledku skríženej

rezistencie. Preštudujte si súhrn charakteristických vlastností iných inhibítorov proteáz alebo ich aktualizovaných verzií, kde nájdete špecifické informácie týkajúce sa mutácií proteázy súvisiacich so znížením odpovede na tieto látky.

Klinické farmakodynamické údaje

V niekoľkých štúdiách sa u pacientov infikovaných HIV-1 posudzovali účinky ritonaviru (samotného
alebo v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami) na niektoré biologické ukazovatele aktivity ochorenia, ako je počet CD4 lymfocytov a množstvo vírusovej RNA. Najvýznamnejšie štúdie sú uvedené ďalej:

Použitie u dospelých

V kontrolovanej štúdii, ukončenej v roku 1996, ritonaviru ako aditívnej terapie HIV-1 infikovaných
pacientov intenzívne predliečených nukleozidovými analógmi s východiskovým počtom CD4 lymfocytov ≤ 100 buniek/μl došlo k zníženiu mortality a príznakov ochorenia AIDS. Priemerná zmena východiskovej hladiny HIV RNA v priebehu 16 týždňov bola -0,79 log10 (maximálny priemerný pokles: 1,29 log10) v skupine, ktorá užívala ritonavir, v porovnaní s kontrolnou skupinou s poklesom -
0,01 log10. Najčastejšie používanými nukleozidmi v tejto skupine boli zidovudín, stavudín, didanozín
a zalcitabín.

Ritonavir sám alebo v kombinácii so zidovudínom znížil vírusovú záťaž v plazme a zvýšil počet CD4
lymfocytov v štúdii, ukončenej v roku 1996, u pacientov s menej pokročilou HIV-1 infekciou (200 až
500 CD4 buniek/μl), ktorí predtým nedostávali antiretrovírusovú liečbu. Priemerná
zmena východiskovej hladiny HIV RNA v priebehu 48 týždňov bola v skupine liečenej iba ritonavirom -0,88 og10 v porovnaní s - 0,66 log10 v skupine liečenej s kombináciou ritonaviru so zidovudínom a v porovnaní s -0,42 log10 pri podávaní samotného zidovudínu.

Pokračovanie v terapii ritonavirom sa má vyhodnotiť podľa vírusovej záťaže z dôvodu možnosti vzniku rezistencie, ako je uvedené v časti 4.1 Terapeutické indikácie.

Použitie v pediatrii

V otvorenej skúške, ukončenej v roku 1998, u klinicky stabilizovaných detí infikovaných vírusom
HIV sa zistil po 48-týždňovej liečbe signifikantný rozdiel (p = 0,03) v detekovateľných hladinách
RNA v prospech liečebného režimu s tromi liekmi (ritonavir, zidovudín a lamivudín).

V štúdii ukončenej v roku 2003, 50 dovtedy inhibítorom proteázy a lamivudínom neliečených HIV-1
infikovaných detí vo veku od 4 týždňov do 2 rokov dostávalo ritonavir 350 až 450 mg/m² každých
12 hodín súbežne so zidovudínom 160 mg/m² každých 8 hodín a lamivudínom 4 mg/kg každých
12 hodín. Pri analýze všetkých pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie bez ohľadu na dĺžku liečby (intent-to-treat analýza), 72 % a 36 % pacientov dosiahlo zníženie HIV-1 RNA v plazme ≤ 400 kópií/ml v 16., resp. v 104. týždni. Odpoveď bola rovnaká pri obidvoch dávkovacích režimoch
a nezávisela od veku.

V klinickom skúšaní, ukončenom v roku 2000, užívalo ritonavir v dávke 350 alebo 450 mg/m2 každých 12 hodín súbežne s lamivudínom a stavudínom 76 detí vo veku 6 mesiacov až 12 rokov, infikovaných vírusom HIV-1. Tieto deti dovtedy neužívali inhibítory proteázy ani lamivudín a/alebo stavudín. V intent-to-treat analýzach dosiahlo redukciu plazmatickej HIV-1 RNA na ≤ 400 kópií/ml v 48. týždni 50 % pacientov zo skupiny užívajúcej dávku 350 mg/m2 a 57 % pacientov zo skupiny užívajúcej dávku 450 mg/m2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

A bsorpcia:
Doposiaľ nebolo možné určiť rozsah absorpcie a absolútnu biologickú dostupnosť, pretože neexistuje parenterálna forma ritonaviru. Farmakokinetika ritonaviru počas režimu viacnásobných dávok sa sledovala u HIV pozitívnych dospelých dobrovoľníkov, ktorí neboli nalačno. Akumulácia ritonaviru je po viacnásobných dávkach nepatrne nižšia, než by sa očakávalo podľa parametrov jednorazovej dávky. Je to spôsobené nárastom zdanlivého klírensu (Cl/F) v závislosti od dávky a času. Minimálne koncentrácie ritonaviru po čase klesli pravdepodobne vplyvom indukcie enzýmov, ale do konca
2. týždňa sa stabilizovali. Čas potrebný na dosiahnutie maximálnej koncentrácie (tmax) ostával konštantný, (približne 4 hodiny) pri stúpajúcej dávke. Renálny klírens bol v priemere nižší ako 0,1 l/h a bol relatívne konštantný v celom dávkovacom rozsahu.

V tabuľke nižšie sú uvedené farmakokinetické parametre pozorované pri použití rôznych dávkovacích schém samotného ritonaviru. Plazmatické koncentrácie ritonaviru po jednorazovom podaní 100 mg tablety sú podobné ako po podaní 100 mg mäkkej želatínovej kapsuly pri užití s jedlom.

Dávkovací režim ritonaviru

100 mg raz denne

100 mg dvakrát denne1

200 mg raz denne

200 mg dvakrár denne

600 mg dvakrát denne

Cmax (µg/ml) 0,84 ± 0.39 0,89 3,4 ± 1,3 4,5 ± 1,3 11,2 ± 3,6
Cmin (µg/ml) 0,08 ± 0,04 0,22 0,16 ± 0,10 0,6 ± 0,2 3,7 ± 2,6

AUC12 alebo 24
(µg•h/ml)

6,6 ± 2,4 6,2 20,0 ± 5,6 21,92 ± 6,48 77,5 ± 31,5

t½ (h) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 to 5
Cl/F (l/h) 17,2 ± 6,6 16,1 10,8 ± 3,1 10,0 ± 3,2 8,8 ± 3,2
1 Hodnoty vyjadrené ako geometrické priemery. Poznámka: ritonavir bol podávaný po jedle vo všetkých uvedených režimoch.

Účinokjedlanaperorálnu absorpciu:
Jedlo mierne znižuje biologickú dostupnosť tabliet Norviru. Podanie jednorazovej dávky 100 mg Norviru tabliet so stredne tučným jedlom (857 kcal, 31 % kalórií z tuku) alebo vysoko tučným jedlom (907 kcal, 52 % kalórií z tuku) bolo spojené s priemerným poklesom AUC a Cmax ritonaviru
o 20 – 23 %.

Distribúcia:
Po jednorazovej dávke 600 mg je zdanlivý distribučný objem (VB/F) ritonaviru približne 20 až 40 l. Väzba ritonaviru na bielkoviny ľudskej plazmy bola približne 98 až 99 % a je konštantná
v koncentračnom rozsahu 1.0 – 100 µg/ml. Ritonavir sa viaže s porovnateľnou afinitou na ľudský
alfa 1-kyslý glykoproteín (AAG) a na ľudský sérový albumín (HSA).

Štúdie tkanivovej distribúcie u potkanov pomocou 14C značeného ritonaviru preukázali najvyššie koncentrácie v pečeni, nadobličkách, pankrease, obličkách a štítnej žľaze. Hodnoty pomeru distribúcie v tkanivách a plazme, ktoré sa namerali v lymfatických uzlinách potkanov, boli približne 1
a poukazujú na distribúciu ritonaviru do lymfatických tkanív. Do mozgu ritonavir preniká minimálne.

Metabolizmus:
Zistilo sa, že ritonavir je silne metabolizovaný hepatálnym systémom cytochrómu P450, primárne izoenzýmom CYP3A a v menšej miere izoformou CYP2D6. Štúdie na zvieratách ako aj pokusy in vitro na ľudských pečeňových mikrozómoch naznačujú, že ritonavir sa primárne metabolizuje oxidatívnou cestou. U ľudí sa zistili 4 metabolity ritonaviru. Hlavným metabolitom je izopropyltiazolový oxidačný metabolit (M-2), ktorý má podobnú antiretrovírusovú aktivitu ako materská látka. Hodnota AUC metabolitu M-2 bola približne 3 % AUC materskej látky.

Pri nízkych dávkach ritonaviru sa preukázali jeho silné účinky na farmakokinetiku iných inhibítorov proteáz (a iných produktov metabolizovaných CYP3A4) a iné inhibítory proteáz môžu ovplyvniť farmakokinetiku ritonaviru (pozri časť 4.5).

Eliminácia:
Štúdie s rádioizotopicky značeným ritonavirom u ľudí dokázali, že ritonavir sa primárne vylučuje hepatobiliárnym systémom; približne 86 % rádioizotopu sa zachytilo v stolici, z ktorého časť sa považuje za neabsorbovaný ritonavir. V týchto štúdiách sa renálna eliminácia neukázala byť hlavnou cestou vylučovania ritonaviru. Tieto nálezy sú v zhode so štúdiami na zvieratách.

Osobitné skupiny pacientov: Medzi mužmi a ženami sa nezaznamenali klinicky významné rozdiely v hodnotách AUC alebo Cmax. Farmakokinetické parametre ritonaviru neboli štatisticky významne spojené s telesnou hmotnosťou alebo aktívnou telesnou hmotou. U 50 až 70-ročných pacientov je pri podávaní 100 mg v kombinácii s lopinavirom alebo vyšších dávok bez iných inhibítorov proteáz plazmatická expozícia ritonaviru podobná ako u mladších dospelých pacientov.

Pacienti s poruchoufunkciepečene: Po niekoľkonásobnej dávke ritonaviru zdravým dobrovoľníkom (500 mg dvakrát denne) a jedincom s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child- Pugh stupeň A a B, 400 mg dvakrát denne) nebola expozícia ritonaviru po normalizovaní dávky signifikantne rozdielna medzi oboma skupinami.

Pacienti s poruchoufunkcieobličiek: Farmakokinetické parametre sa neštudovali u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Pretože renálny klírens ritonaviru je zanedbateľný, u pacientov
s poruchou funkcie obličiek sa neočakávajú žiadne zmeny celkového klírensu.

Pediatrickí pacienti: Farmakokinetické parametre v rovnovážnom stave sa hodnotili u detí starších ako dva roky, ktoré boli infikované HIV. Tieto deti dostávali dávky od 250 mg/m² dvakrát denne
do 400 mg/m² dvakrát denne. Koncentrácie ritonaviru, dosiahnuté po podávaní 350 až 400 mg/m² dvakrát denne boli u detských pacientov porovnateľné s koncentráciami u dospelých osôb, ktoré dostávali 600 mg ritonaviru (približne 330 mg/m²) dvakrát denne. Vo všetkých skupinách perorálny klírens ritonaviru (Cl/F/m²) bol približne 1,5 až 1,7 krát rýchlejší u pediatrických pacientov starších ako 2 roky v porovnaní s dospelými jedincami.

Farmakokinetické parametre ritonaviru v rovnovážnom stave sa hodnotili u HIV infikovaných detí mladších ako 2 roky, ktorí dostávali dávky v rozsahu 350 až 450 mg/m² dvakrát denne. Koncentrácie ritonaviru v tejto štúdii boli vysoko variabilné a boli o niečo nižšie v porovnaní s dospelými, ktorí dostávali 600 mg (približne 330 mg/m²) dvakrát denne. Vo všetkých skupinách perorálny klírens ritonaviru (Cl/F/m²) klesal s vekom, s hodnotami mediánu 9,0 l/h/m² u detí mladších ako 3 mesiace,
7,8 l/h/m² u detí vo veku medzi 3 a 6 mesiacmi a 4,4 l/h/m² u detí vo veku medzi 6 a 24 mesiacmi.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity pri opakovanom podávaní ritonaviru u zvierat vymedzili ako hlavné cieľové orgány pečeň, sietnicu, štítnu žľazu a obličky. Pečeňové zmeny zahŕňali hepatocelulárne, biliárne
a fagocytárne elementy a boli sprevádzané zvýšením hladiny pečeňových enzýmov. Vo všetkých štúdiách na hlodavcoch vykonaných s ritonavirom sa zaznamenala hyperplázia pigmentového epitelu sietnice (RPE) a degenerácia sietnice, tento nález sa však nepozoroval u psov. Ultraštrukturálne vyšetrenie naznačuje, že uvedené zmeny sietnice môžu byť sekundárnym dôsledkom fosfolipidózy.
V klinických skúškach u ľudí sa nedokázali zmeny oka vyvolané liekom. Všetky zmeny na štítnej žľaze boli po vysadení ritonaviru reverzibilné. Klinické výskumy u ľudí nepreukázali žiadne klinicky významné zmeny funkčných testov štítnej žľazy. U potkanov sa zaznamenali zmeny na obličkách, ktoré zahrňovali degeneráciu obličkových tubulov, chronický zápal a proteinúriu, čo sa však zdá byť druhovo špecifické spontánne ochorenie. V klinických skúškach sa klinicky významné abnormality obličiek nezaznamenali.

Vývojová toxicita pozorovaná u potkanov (embryonálna letalita, znížená hmotnosť plodu
a oneskorená osifikácia a viscerálne zmeny vrátane oneskoreného zostupu semenníkov) sa vyskytla hlavne pri dávkovaní toxickom pre matku. Vývojová toxicita u králikov (embryonálna letalita, znížená početnosť vrhu a znížená hmotnosť plodov) sa vyskytla pri dávkovaní toxickom pre matku.

V celej sérii testov in vitro aj in vivo vrátane Amesovho testu reverznej mutácie baktérií za použitia S. typhimurium a E. coli, testu na myšom lymfóme, myšieho mikronukleálneho testu a testu chromozomálnej aberácie ľudských lymfocytov sa nezistil mutagénny alebo klastogénny účinok ritonaviru.

Dlhodobé štúdie karcinogenity ritonaviru na myšiach a potkanoch poukázali na tumorogénny potenciál, špecifický pre tieto druhy. Tieto testy sa však považujú za nerelevantné pre ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Tableta:
kopovidónsorbitánlaurát
bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý koloidný oxid kremičitý bezvodý nátrium-stearylfumarát

Filmový obal:
hypromelóza
oxid titaničitý (E171)
makrogoly hyprolóza mastenec
koloidný oxid kremičitý bezvodý
polysorbát 80

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadnu zvláštnu teplotu pri uchovávaní. Uchovávajte v pôvodnej fľaši na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Norvir tablety sa dodáva v bielych fľašiach z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s uzávermi z polypropylénu.

Norvir tablety sú k dispozícii v troch veľkostiach balenia:
− 1 fľaša s 30 tabletami;
− 1 fľaša so 60 tabletami;
− multibalenie obsahujúce 90 (3 fľaše po 30) filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/96/016/005-007



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. august 1996
Dátum posledného predĺženia: 26. august 2006



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/YYYY}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.