NOLPAZA 40 MG PRÁŠOK NA INJEKČNÝ ROZTOK plv ino 5x40 mg (liek.inj.skl.)

enózne je dostatočná na zníženie vylučovania kyseliny v cielenom rozsahu (<10 mEq/h) do jednej hodiny u väčšiny pacientov.

Špeciálne skupiny pacientov

Pediatrickí pacienti
Skúsenosti s deťmi sú limitované. Preto, kým nebudú k dispozícii ďalšie údaje, sa intravenózny pantroprazol neodporúča na použitie u pacientov mladších ako 18 rokov.

Pacienti s poškodením pečene
U pacientov s ťažkým poškodením pečene (pozri časť 4.4) nemá denná dávka prekročiť 20 mg pantoprazolu (pol liekovky s obsahom 40 mg pantoprazolu).

Pacienti s poškodením obličiek
U pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky.

Starší pacienti
U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky.

Spôsob podávania:
Injekčný roztok sa pripraví pridaním 10 ml 0,9 % roztoku NaCl (9 mg/ml). Návod na prípravu roztoku je uvedený v časti 6.6. Pripravený roztok sa môže podať priamo alebo sa môže podať po zmiešaní so 100 ml 9 % roztoku NaCl (9 mg/ml) alebo 5 % roztoku glukózy (55 mg/l).
Roztok sa musí po príprave použiť do 12 hodín (pozri časť 6.3).
Liek sa má podávať intravenózne počas 2 – 15 minút.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, substituované benzimidazoly alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ak sú prítomné varovné príznaky
Ak sú prítomné akékoľvek varovné príznaky (napr. výrazný neúmyselný úbytok hmotnosti, rekurentné vracanie, dysfágia, hemateméza, anémia alebo meléna) a keď je podozrenie alebo je prítomný žalúdkový vred, treba vylúčiť malignitu, nakoľko liečba pantoprazolom môže zmierniť príznaky a oddialiť diagnózu.

Ak príznaky aj napriek adekvátnej liečbe pretrvávajú, treba zvážiť ďalšie vyšetrenie.

Poškodenie pečene
Pacientom s ťažkým poškodením pečene sa majú počas liečby pantoprazolom kontrolovať pečeňové enzýmy. Pri zvýšení hladín pečeňových enzýmov sa má intravenózna liečba pantoprazolom prerušiť (pozri tiež časť 4.2).

Súčasné podávanie s atazanavirom
Súčasné podávanie atazanaviru a inhibítorov protónovej pumpy sa neodporúča (pozri časť 4.5). Ak sa kombinácia atazanaviru a inhibítorov protónovej pumpy považuje za nevyhnutnú, odporúča sa dôsledné klinické monitorovanie (napr. viral load – stanovenie počtu vírusových častíc v objeme krvi) spolu so zvýšením dávky atazanaviru na 400 mg s pridaním 100 mg ritonaviru. Nemá sa prekročiť denná dávka 20 mg pantoprazolu.

Gastrointestinálne infekcie spôsobené baktériami
Dá sa očakávať, že pantoprazol, tak ako všetky inhibítory protónovej pumpy, zvyšuje v žalúdku počet baktérií normálne prítomných v hornej časti gastrointestinálneho traktu. Liečba pantoprazolom môže viesť k miernemu nárastu rizika gastrointestinálnych infekcií, spôsobených baktériami (napr. kmeňmi Salmonella a Campylobacter).

Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. je v podstate “bez obsahu sodíka”.

Hypomagneziémia
U pacientov, u ktorých liečba inhibítormi protónovej pumpy, ako je pantoprazol, trvala najmenej tri mesiace a vo väčšine prípadov 1 rok, bola hlásená ťažká hypomagneziémia. Môžu byť prítomné závažné prejavy hypomagneziémie ako je nechutenstvo, tetania, delírium, kŕče, závraty a komorová arytmia, ich nástup môže byť nenápadný a môžu byť prehliadnuté. U väčšiny pacientov sa hypomagneziémia napravila po nahradení magnézia a prerušení liečby inhibítormi protónovej pumpy.
U pacientov, u ktorých sa predpokladá dlhodobá liečba alebo ktorí užívajú inhibítory protónovej pumpy s digoxínom alebo liekmi, ktoré môžu spôsobiť hypomagneziémiu (napr. diuretikami), by mali zdravotnícki pracovníci zvážiť meranie hladín magnézia pred začiatkom a pravidelne počas liečby inhibítormi protónovej pumpy.

Zlomeninybedrového kĺbu, zápästia a chrbtice
Inhibítory protónovej pumpy môžu mierne zvýšiť riziko zlomeniny bedrového kĺbu, zápästia a chrbtice, prevažne u starších osôb alebo ak sú prítomné iné známe rizikové faktory, najmä ak sa užívajú vo vysokých dávkach a počas veľmi dlhej doby (>1 rok). Pozorovacie štúdie naznačujú, že inhibítory protónovej pumpy môžu zvýšiť celkové riziko fraktúry o 10-40%. Časť tohto nárastu môže byť spôsobená inými rizikovými faktormi. Pacientom s rizikom vzniku osteoporózy by mala byť poskytnutá starostlivosť v súlade s aktuálnymi klinickými odporúčaniami a mali by mať dostatočný prísun vitamínu D a kalcia.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok pantoprazolu na absorpciu iných liekov
Z dôvodu intenzívnej a dlhotrvajúcej inhibície sekrécie žalúdočnej kyseliny môže pantoprazol znížiť absorpciu liekov, ktorých biodostupnosť závisí od pH, napr. niektorých azolových antimykotík, ako sú ketokonazol, itrakonazol, posakonazol a iných liekov, ako napr. erlotinib.

Liečba HIV (atazanavir)
Súčasné užívanie atazanaviru a iných liekov na HIV, ktorých absorpcia je závislá na pH s inhibítormi protónovej pumpy môže viesť k výraznému zníženiu biodostupnosti týchto liekov na HIV a môže ovplyvniť ich účinnosť. Preto sa súčasné užívanie inhibítorov protónovej pumpy a atazanaviru neodporúča (pozri časť 4.4).

Antikoagulanciá kumarínového typu (fenprokumon alebo warfarín)
Aj keď neboli počas klinických farmakokinetických štúdií pozorované žiadne interakcie pantoprazolu s fenprokumonom alebo warfarínom, v postmarketingovom období bolo zaznamenaných niekoľko ojedinelých prípadov zmeny hodnôt INR pri súčasnej liečbe týmito liečivami. Preto, ak pacient užíva antikoagulanciá kumarínového typu (napr. fenprokumon alebo warfarín), odporúča sa kontrola protrombínového času/INR hodnôt na začiatku a po ukončení liečby a pri nepravidelnom užívaní pantoprazolu.

Iné interakčné štúdie
Pantoprazol sa extenzívne metabolizuje v pečeni pomocou enzymatického systému cytochrómu P450. Hlavná metabolická dráha je demetylácia pomocou CYP2C19 a ďalšou metabolickou dráhou je oxidácia pomocou CYP3A4.
Interakčné štúdie s liekmi metabolizovanými týmito dráhami, ako sú karbamazepín, diazepam, glibenklamid, nifedipín a perorálne kontraceptíva obsahujúce levonorgestrel a etinylestradiol nepreukázali žiadne klinicky významné interakcie.
Výsledky z radu interakčných štúdií dokázali, že pantoprazol nevplýva na metabolizmus liečiv metabolizovaných pomocou CYP1A2 (ako sú kofeín, teofylín), CYP2C9 (ako sú piroxikam, diklofenak, naproxén), CYP2D6 (ako je metoprolol), CYP2E1 (ako je etanol) alebo nezasahuje do absorpcie digoxínu súvisiacej s p-glykoproteínom.

Taktiež sa nepozorovali interakcie so súčasne podávanými antacidami.

Robili sa interakčné štúdie pri súčasnom podávaní pantoprazolu a niektorých antibiotík (klaritomycín, metronidazol, amoxicilín). Neboli objavené žiadne klinicky ýznamné interakcie.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pantoprazolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Pantoprazol má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia
Štúdie na zvieratách preukázali, že sa pantoprazol vylučuje do materského mlieka. Vylučovanie pantoprazolu do materského mlieka u ľudí sa nezaznamenalo. Preto sa má rozhodnúť, či pokračovať/prerušiť dojčenie alebo pokračovať/prerušiť liečbu pantoprazolom, po zvážení pomeru prínosu dojčenia pre dieťa voči prínosu liečby pantoprazolom pre matku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Môžu sa vyskytnúť nežiaduce účinky, ako sú závrat a poruchy videnia (pozri časť 4.8). Za týchto okolností pacient nemá viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Dá sa očakávať, že približne 5 % pacientov bude pociťovať nežiaduce účinky. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami sú hnačka a bolesť hlavy, obe sa vyskytujú u približne 1 % pacientov.

V nižšie uvedenej tabuľke je zoznam nežiaducich účinkov hlásených v súvislosti s užívaní pantoprazolu, ktoré sú zoradené do nasledovných skupín frekvencií:
Veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). Všetky nežiaduce účinky hlásené z postmarketingového obdobia nie je možné zaradiť do niektorej skupiny frekvencie a preto sú zaradené do skupiny frekvencie „neznáme“.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1. Nežiaduce účinky súvisiace s pantoprazolom hlásené z klinických štúdií a postmarketingového obdobia

Frekvencia Organ. systémy	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému				Trombocytopénia; leukopénia
Poruchy imunitného systému			Precitlivenosť (vrátane anafylaktických reakcií a anafylaktického šoku
Poruchy metabolizmu a výživy			Hyperlipidémia a nárast lipidov (triglyceridy, cholesterol); zmeny hmotnosti		Hyponatriémia; hypomagnezié-mia (pozri časť 4.4)
Psychické poruchy		Poruchy spánku	Depresia (celkové zhoršenie stavu)	Dezorientácia (celkové zhoršenie stavu)	Halucinácie; zmätenosť (najmä u pacientov s predispozíciou, ako aj zhoršenie príznakov v prípade už prítomných príznakov
Poruchy nervového systému		Bolesť hlavy; závrat
Poruchy oka			Poruchy videnia / rozmazané videnie
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Hnačka; nevoľnosť/ vracanie; abdominálna distenzia a nadúvanie; zápcha; sucho v ústach, abdominálna bolesť a diskomfort
Poruchy pečene a žlčových ciest		Zvýšenie pečeňových enzýmov (transamináz, g-GT)	Zvýšený bilirubín		Hepatocelulárne poškodenie; žltačka; hepatocelulárne zlyhania
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Raš/ exantém/ vyrážka; svrbenie	Žihľavka; angioedém		Stevensov-Johnsonov syndróm; Lyellov syndróm; multiformný erytém; fotosenzitivita
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Zlomenina bedrového kĺbu, zápästia alebo chrbti-ce (pozri časť 4.4)	Artralgia; myalgia
Poruchy obličiek a močovej sústavy					Intersticiálna nefritída
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			Gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Tromboflebitída na mieste vpichu injekcie	Asténia, únava a malátnosť	Zvýšenie telesnej teploty; periférny edém

4.9 Predávkovanie

Nie sú známe príznaky predávkovania u ľudí.

Systémová expozícia dávkami až do 240 mg podanými intravenózne v priebehu 2 minút bola dobre tolerovaná. Keďže sa pantoprazol extenzívne viaže na bielkoviny, nedá sa ľahko dialyzovať.

V prípade predávkovania s klinickými príznakmi intoxikácie, nie sú popri symptomatickej a podpornej liečbe potrebné žiadne špecifické terapeutické postupy.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory protónovej pumpy, ATC kód: A02BC02

Mechanizmus účinku
Pantoprazol je substituovaný benzimidazol, ktorý špecifickým účinkom na parietálne bunky protónovej pumpy inhibuje sekréciu kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku.

Pantoprazol konvertuje na svoju aktívnu formu v kyslom prostredí parietálnych buniek, kde inhibuje enzým H+, K+-ATPázu, t.j. finálny stupeň v produkcii kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku. Inhibícia závisí od dávky a ovplyvňuje ako bazálnu tak aj stimulovanú sekréciu kyseliny. U väčšiny pacientov nastáva úľava do 2 týždňov. Tak ako po aplikácii iných inhibítorov protónovej pumpy a inhibítorov H₂ receptorov liečba pantoprazolom znižuje kyslosť v žalúdku a úmerne s redukciou kyslosti sa zvyšuje hladina gastrínu. Zvýšenie hladiny gastrínu je reverzibilné. Vzhľadom na to, že sa pantoprazol viaže na enzým distálne od hladiny bunkového receptora, môže ovplyvniť sekréciu kyseliny chlorovodíkovej nezávisle od stimulácie inými látkami (acetylcholín, histamín, gastrín). Účinok je ten istý, bez ohľadu na to, či sa liek podáva perorálne alebo intravenózne.

Hladiny gastrínu nalačno sa pri užívaní pantoprazolu zvyšujú. Pri krátkodobom používaní vo väčšine prípadov neprekročia hornú hranicu normálnych hodnôt. Počas dlhodobého užívania sa hladiny gastrínu vo väčšine prípadov zdvojnásobujú. Výrazné zvýšenie sa však vyskytne len v ojedinelých prípadoch. V dôsledku toho sa u minoritného počtu prípadov s dlhodobou liečbou pozoruje mierny až stredne veľký nárast počtu špecifických endokrinných buniek (ECL) v žalúdku (jednoduchá až adenomatoidná hyperplázia). Avšak podľa doposiaľ uskutočnených štúdií sa u ľudí nezistila tvorba karcinoidných prekurzorov (atypická hyperplázia) alebo karcinoidov žalúdka, ako bolo zistené na zvieratách (pozri časť 5.3).'

Podľa výsledkov štúdií na zvieratách nemožno úplne vylúčiť vplyv dlhodobej liečby pantoprazolom, trvajúcej dlhšie ako 1 rok, na endokrinné parametre štítnej žľazy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika všeobecne

Farmakokinetika sa nemení po jednorazovom alebo opakovanom podaní. Plazmatická kinetika pantoprazolu je v rozsahu podaných dávok 10‑80 mg lineárna po perorálnom ako aj po intravenóznom podaní.

Distribúcia
Väzba pantoprazolu na sérové proteíny je 98 %. Distribučný objem je okolo 0,15 l/kg.

Vylučovanie
Liečivo je takmer výlučne metabolizované v pečeni. Hlavnou metabolickou dráhou je demetylácia pomocou CYP2C19 s následnou sulfátovou konjugáciou, ďalšie metabolické dráhy zahŕňaju oxidáciu katalyzovanú CYP3A4. Priemerný polčas sa pohybuje okolo 1 h a klírens okolo 0,1 l/h/kg/. Popísaných bolo niekoľko prípadov s oneskorenou elimináciou. Vzhľadom na špecifickú väzbu pantoprazolu na parietálne bunky protónovej pumpy polčas eliminácie nekoreluje s podstatne dlhším pretrvávaním účinku (inhibícia sekrécie kyseliny).
Renálna eliminácia predstavuje hlavnú cestu exkrécie (asi 80 %) pre metabolity pantoprazolu, zvyšok sa vylučuje stolicou. Hlavným metabolitom v sére aj v moči je desmetylpantoprazol, ktorý sa konjuguje so sulfátom. Polčas hlavného metabolitu (asi 1,5 hod.) nie je oveľa dlhší ako polčas pantoprazolu.

Charakteristiky u pacientov/špeciálne skupiny jednotlivcov:
Približne 3 % európskej populácie má nedostatok funkčného enzýmu CYP2C19 a nazývame ich slabí metabolizéri. U týchto ľudí je pravdepodobne metabolizmus pantoprazolu katalyzovaný enzýmom CYP3A4. Po jednorazovom podaní 40 mg pantoprazolu bola u slabých metobolizérov plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie v závislosti od času približne 6-násobne väčšia v porovnaní s jedincami s funkčným enzýmom CYP2C19 (silný metabolizéri). Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia sa zvýšila o približne 60 %. Tieto zistenia nemajú vplyv na dávkovanie pantoprazolu.

Keď sa pantoprazol podáva pacientom s obmedzenou funkciou obličiek (vrátane dialyzovaných pacientov), nie je potrebné znižovať dávku. Polčas pantoprazolu je krátky tak, ako aj u zdravých probantov. Iba veľmi malé množstvo pantoprazolu môže byť dialyzované. Hoci hlavný metabolit má mierne oneskorený polčas (2‑3 hod), exkrécia zostáva rýchla a preto nedochádza k akumulácii.

Napriek tomu, že u pacientov s cirhózou pečene (trieda A a B podľa Childa) polčas narastá na 7 a 9 hod a hodnoty AUC sa zvyšujú o faktor 5‑7, maximálne sérové koncentrácie sa v porovnaní so zdravými jednotlivcami zvyšujú len mierne (o faktor 1,5).

Mierne zvýšenie AUC a C_max u starších dobrovoľníkov v porovnaní s mladšími dobrovoľníkmi taktiež nie je klinicky relevantné.

Deti
Po podaní jednorazovej i.v. dávky 0,8 alebo 1,6 mg/kg pantoprazolu deťom vo veku 2 – 16 rokov sa nezistil signifikantný vzťah medzi klírensom pantoprazolu a vekom alebo hmotnosťou. Hodnoty AUC a distribučný objem sú v rozsahu zodpovedajúcom hodnotám u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V dvojročných štúdiách karcinogenity na potkanoch bol pozorovaný výskyt neuroendokrinných nádorov. Okrem toho boli zaznamenané šupinaté bunkové papilómy v predžalúdku potkanov. Mechanizmus vedúci k tvorbe gastrických karcinoidov substituovanými benzimidazolmi bol starostlivo skúmaný a to dovoľuje vysloviť záver, že ide o sekundárnu reakciu na nadmerné zvýšenie sérových hladín gastrínu pri dlhodobom podávaní vysokých dávok. V dvojročných štúdiách na hlodavcoch bol pozorovaný nárast počtu nádorov na pečeni u potkanov a u samíc myší, čo bolo interpretované ako dôsledok vysokého pomeru metabolizovaného pantoprazolu v pečeni.

V jednej dvojročnej štúdii bolo zistené nepatrné zvýšenie neoplastických zmien štítnej žľazy v skupine potkanov, ktoré dostávali najvyššiu dávku (200 mg/kg). Výskyt týchto nádorov je spojený so zmenami pri štiepení tyroxínu v pečeni potkana indukovanými pantoprazolom. Vzhľadom na to, že terapeutická dávka u človeka je nízka, neočakávajú sa žiadne vedľajšie účinky na štítnu žľazu.

V reprodukčných štúdiách na zvieratách boli pozorované známky slabej fetotoxicity pri dávkach vyšších ako 5 mg/kg. Výskumy neodhalili žiadne dôkazy poruchy fertility alebo teratogénnych účinkov.

Skúmala sa penetrácia do placenty u potkanov a zistilo sa, že sa pokračujúcou gestáciou zvyšuje. V dôsledku toho sa koncentrácia pantoprazolu v plode krátko pred pôrodom zvyšuje.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol
Dihydrát nátriumcitrátu
Hydroxid sodný (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi s výnimkou tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

V neporušenom obale: 2 roky.
Po rekonštitúcii alebo po rekonštitúcii a nariedení bola preukázaná chemická a fyzikálna stabilita na použitie do 12 hodín pri 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska by sa mal liek použiť okamžite.

Ak sa liek nepoužije okamžite, čas a podmienky uchovania pred použitím sú v zodpovednosti používateľa.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie pripraveného a nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

15 ml injekčná liekovka z bezfarebného skla (typ I) utesnená šedou chlórobutylovou zátkou a hliníkovým vyklápacím viečkom, s obsahom 40 mg prášku na injekčný roztok.

Veľkosť balenia: 1, 5, 10 a 20 injekčných liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Injekčný roztok sa pripraví injikovaním 10 ml fyziologického roztoku (0,9% roztok NaCl) do injekčnej liekovky s lyofilizovaným práškom. Rekonštituovaný roztok má byť číry a bezfarebný. Tento roztok sa môže použiť priamo alebo sa môže zmiešať so 100 ml fyziologického roztoku (0,9% roztok NaCl) alebo 5 % glukózy. Nádobka na nariedenie má byť sklená alebo plastová.

Nolpaza 40 mg, prášok na injekčný roztok sa nesmie pripravovať alebo miešať s inými rozpúšťadlami okrem tých, ktoré sú uvedené.

Tento liek sa podáva intravenózne počas 2 – 15 minút.

Obsah injekčnej liekovky je len na jedno použitie. Akýkoľvek zvyšok lieku v injekčnej liekovke alebo liek s vizuálne zmeneným vzhľadom (zakalený, vyzrážaný) sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

09/0340/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

25.5.2010


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
apríl 2013