NAXALGAN 150 MG cps dur 80x150 mg (blis.Al/PVC/PE/PVDC)

>Klírens kreatinínu
(CL_cr) (ml/min)
Celková denná dávka pregabalínu*
Dávkovací režim

Úvodná dávka
(mg/deň)
Maximálna dávka
(mg/deň)

≥ 60
150
600
BID alebo TID
≥ 30 – < 60
75
300
BID alebo TID
≥ 15 – < 30
25 – 50
150
1x alebo BID
< 15
25
75
1x denne
Doplnkové dávkovanie po hemodialýze (mg)

25
100
jedna dávka⁺

TID = tri rozdelené dávky
BID = dve rozdelené dávky
* Celková denná dávka (mg/deň) sa má rozdeliť podľa dávkovacieho režimu a vyjadriť v mg/dávka
+ Doplnková dávka je jedna dodatočná dávka

Porucha funkcie pečene
Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť pregabalínu u detí mladších ako 12 rokov a u dospievajúcich (vo veku
12 - 17 rokov) neboli stanovené. Údaje dostupné v súčasnosti sú uvedené v časti 4.8, 5.1 a
5.2, ale nie je možné vykonať odporúčanie týkajúce sa dávkovania.

Staršie osoby
Starší pacienti môžu vyžadovať zníženie dávky pregabalínu z dôvodu zníženej renálnej funkcie (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania
Naxalgan sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Naxalgan je určený iba na perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Diabetickí pacienti
Podľa súčasnej klinickej praxe u niektorých diabetických pacientov s prírastkom hmotnosti počas
liečby pregabalínom môže byť potrebné upraviť hypoglykemickú liečbu.

Reakcie z precitlivenosti
Po uvedení lieku na trh boli zaznamenané hlásenia o rekciách z precitlivenosti vrátane prípadov
angioedému. Liečba pregabalínom sa musí okamžite ukončiť, ak sa vyskytnú príznaky angioedému, ako sú faciálny, periorálny opuch alebo opuch horných dýchacích ciest.

Závrat, somnolencia, strata vedomia, zmätenosť a mentálne poškodenie
Liečba pregabalínom sa dáva do súvisu so závratom a somnolenciou, ktoré mohli zvýšiť výskyt
náhodných zranení (pádom) u staršej populácie. Existujú tiež hlásenia po uvedení lieku na trh o
strate vedomia, zmätenosti a mentálnom poškodení. Preto sa má pacientom poradiť, aby boli opatrní, pokým sa neoboznámia s možnými účinkami lieku.

Účinky spojené s videním
V kontrolovaných klinických skúšaniach hlásila väčšia časť pacientov liečených pregabalínom
ako pacientov liečených placebom rozmazané videnie, ktoré vo väčšine prípadov ustúpilo pri
pokračovaní dávkovania. V klinických štúdiách, v ktorých bolo zahrnuté aj oftalmologické vyšetrenie, bol výskyt zníženia zrakovej ostrosti a zmien zorného poľa väčší u pacientov liečených pregabalínom ako u pacientov liečených placebom; výskyt zmien na očnom pozadí bol väčší u pacientov liečených placebom (pozri časť 5.1).

Po uvedení lieku na trh boli tiež hlásené nežiaduce reakcie na zrak, vrátane straty zraku, rozmazaného videnia alebo iných zmien zrakovej ostrosti, z ktorých mnohé boli prechodné. Prerušenie liečby pregabalínom môže viesť k vymiznutiu alebo zlepšeniu týchto zrakových príznakov.

Zlyhanie obličiek
Boli hlásené prípady zlyhania obličiek a v niektorých prípadoch prerušenie liečby pregabalínom viedlo k reverzibilite tejto nežiaducej reakcie.

Vysadenie súčasne podávaných antiepileptík
Nie sú dostatočné údaje týkajúce sa vysadenia súčasne podávaných antiepileptík, akonáhle sa po
pridaní pregabalínu dosiahne kontrola záchvatu tak, aby bolo možné podávať pregabalín v monoterapii.

Abstinenčné príznaky
Po ukončení krátkodobej a dlhodobej liečby pregabalínom boli u niektorých pacientov pozorované abstinenčné príznaky. Uvádzajú sa nasledujúce účinky: insomnia, bolesť hlavy, nauzea, úzkosť, hnačka, chrípkový syndróm, nervozita, depresia, bolesť, kŕče, hyperhidróza a závrat, naznačujúce fyzickú závislosť. Pacient má byť o tom informovaný na začiatku liečby.

Počas užívania pregabalínu alebo krátko po ukončení liečby pregabalínom sa môžu vyskytnúť
kŕče vrátane epileptických záchvatov a záchvatov typu grand mal.

Čo sa týka ukončenia dlhodobej liečby pregabalínom, údaje naznačujú, že výskyt a závažnosť
abstinenčných príznakov môžu byť závislé od dávky.

Kongestívne srdcové zlyhanie
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady kongestívneho srdcového zlyhania u niektorých
pacientov dostávajúcich pregabalín. Tieto reakcie sú najčastejšie pozorované u starších pacientov
s kardiovaskulárnymi ochoreniami počas liečby pregabalínom na neuropatickú indikáciu. Pregabalín
sa má u týchto pacientov podávať s opatrnosťou. Ukončenie podávania pregabalínu môže viesť
k odozneniu reakcie.

Liečba centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poškodenia miechy
Pri liečbe centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poškodenia miechy sa zaznamenal zvýšený
výskyt nežiaducich reakcií všeobecne, nežiaducich reakcií centrálnej nervovej sústavy a zvlášť
somnolencie. Môže sa to pripísať aditívnemu účinku sprievodnej liečby (napr. spazmolytikami)
potrebnej pri tomto ochorení. Toto sa má zvážiť pri predpisovaní pregabalínu pri tomto ochorení.

Samovražedné myšlienky a správanie
Samovražedné myšlienky a správanie boli hlásené u pacientov liečených antiepileptikami pri
niekoľkých indikáciách. Meta-analýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií
antiepileptík tiež ukázala malé zvýšenie rizika samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u pregabalínu.

Pacienti majú byť preto sledovaní kvôli prejavom samovražedných myšlienok a správania a má sa u nich zvážiť vhodná liečba. Pacienti (a ich opatrovatelia) majú byť upozornení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa prejavy samovražedných myšlienok alebo správania objavia.

Zhoršená funkcia dolného tráviaceho traktu
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady týkajúce sa zhoršenej funkcie dolného tráviaceho traktu (napr. intestinálna obštrukcia, paralytický ileus, obstipácia), keď sa pregabalín podával spolu s liekmi, ktoré môžu spôsobovať obstipáciu, ako sú napr. opioidné analgetiká. Keď sa bude pregabalín užívať v kombinácii s opioidmi, môžu sa zvážiť opatrenia na predchádzanie obstipácii (zvlášť u žien a starších pacientov).

Zneužitie, sklon k nadmernému užívaniu liekov alebo závislosť
Boli hlásené prípady zneužitia, nadmerného užívania liekov a závislosti. Treba byť opatrný u pacientov s anamnézou nadmerného užívania návykových látok a u takýchto pacientov majú byť sledované príznaky zneužitia pregabalínu, nadmerného užívania alebo závislosti (boli hlásené rozvoj tolerancie, zvyšovanie dávky, správanie vedúce k užitiu lieku).

Encefalopatia
Boli hlásené prípady encefalopatie, hlavne u pacientov s pridruženými stavmi, ktoré môžu vyvolať encefalopatiu.

Intolerancia laktózy
Naxalgan obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pretože pregabalín sa vylučuje prevažne v nezmenenej forme močom, podlieha zanedbateľnému
metabolizmu u ľudí (< 2 % dávky zachytenej v moči vo forme metabolitov), neinhibuje liekový
metabolizmus in vitro a neviaže sa na plazmatické proteíny, je nepravdepodobné, že by spôsobil alebo bol sám subjektom farmakokinetických interakcií.

In vivo štúdie a populačná farmakokinetická analýza
Podobne, v in vivo štúdiách sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné farmakokinetické interakcie medzi pregabalínom a fenytoínom, karbamazepínom, kyselinou valproovou, lamotrigínom, gabapentínom, lorazepamom, oxykodónom alebo etanolom. Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že perorálne antidiabetiká, diuretiká, inzulín, fenobarbital, tiagabín a topiramát nemali klinicky významný účinok na klírens pregabalínu.

Perorálne kontraceptíva, noretisterón a/alebo etinylestradiol
Súbežné podávanie pregabalínu s perorálnymi kontraceptívami noretisterónom a/alebo etinylestradiolom nemá vplyv na farmakokinetiku v rovnovážnom stave žiadnej z týchto látok.

Lieky ovplyvňujúce centrálny nervový systém
Pregabalín môže zosilňovať účinky etanolu a lorazepamu. Opakované perorálne dávky pregabalínu podávané súbežne s oxykodónom, lorazepamom alebo etanolom v kontrolovaných klinických štúdiách neviedli ku klinicky významným účinkom na dýchanie. Po uvedení lieku na trh existujú hlásenia o respiračnom zlyhaní a kóme u pacientov užívajúcich pregabalín a iné lieky utlmujúce centrálny nervový systém (CNS). Ukazuje sa, že pregabalín má aditívny efekt pri poškodení kognitívnej a hrubej motorickej funkcie spôsobenej oxykodónom.

Interakcie a staršie osoby
Žiadne špecifické štúdie farmakodynamických interakcií sa nevykonali u starších dobrovoľníkov.
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien
Keďže potenciálne riziko pre ľudí nie je známe, ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú
antikoncepciu.

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pregabalínu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko
pre ľudí.

Pregabalín sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch (ak prínos pre matku jednoznačne preváži potenciálne riziko pre plod).

Dojčenie
Pregabalín sa vylučuje do ľudského materského mlieka (pozri časť 5.2). Účinok pregabalínu na
novorodencov/dojčatá nie je známy. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu
pregabalínom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita
Nie sú k dispozícii klinické údaje o účinkoch pregabalínu na ženskú fertilitu.

V klinickom skúšaní hodnotiacom účinok pregabalínu na pohyblivosť spermií boli zdraví muži
vystavení pregabalínu v dávke 600 mg/deň. Po 3 mesiacoch liečby sa nezistili žiadne účinky na
pohyblivosť spermií.

Štúdia fertility na samičkách potkanov preukázala nežiaduce účinky na reprodukciu. Štúdie fertility na samčekoch potkanov preukázali nežiaduce účinky na reprodukciu a vývin. Klinický význam týchto zistení nie je známy (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pregabalín môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pregabalín môže vyvolať závraty a ospalosť, a preto môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacientom treba poradiť, aby neviedli vozidlá, neobsluhovali zložité stroje alebo sa nezapájali do iných potenciálne nebezpečných činností, pokiaľ nie je isté, či tento liek neovplyvňuje ich schopnosť vykonávať uvedené činnosti..

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu
Klinický program s pregabalínom zahrňoval viac ako 8 900 pacientov užívajúcich pregabalín, z ktorých viac ako 5 600 bolo zaradených v dvojito-zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli závraty a somnolencia. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne ľahkej až strednej intenzity. Vo všetkých kontrolovaných štúdiách boli nežiaduce reakcie príčinou prerušenia liečby u 12 % pacientov užívajúcich pregabalín a u 5 % pacientov užívajúcich placebo. Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k prerušeniu liečby v skupinách s pregabalínom boli závraty a somnolencia.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
V tabuľke 2 nižšie sú všetky nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli častejšie než pri placebe a
viac než u jedného pacienta, zoradené podľa triedy a frekvencie (veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (≥ 1/10 000), neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov)). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Uvedené nežiaduce reakcie môžu tiež súvisieť so základným ochorením a/alebo sprievodnou liečbou.

Pri liečbe centrálnej neuropatickej bolesti v dôsledku poškodenia miechy sa zaznamenal zvýšený
výskyt nežiaducich reakcií všeobecne, CNS nežiaducich reakcií a zvlášť somnolencie (pozri časť
4.4).

Ďalšie reakcie hlásené na základe skúseností po uvedení lieku na trh sú zaradené v zozname nižšie kurzívou.

Tabuľka 2. Nežiaduce účinky pregabalínu

Trieda orgánových systémov	Nežiaduce účinky
Infekcie a nákazy
časté	nazofaryngitída
Poruchy krvi a lymfatického systému
menej časté	neutropénia
Poruchy imunitného systému
menej časté	hypersenzitivita
zriedkavé	angioedém, alergická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy
časté	zvýšená chuť do jedla
menej časté	anorexia, hypoglykémia
Psychické poruchy
časté	euforická nálada, zmätenosť, iritabilita, dezorientácia, insomnia, pokles libida
menej časté	halucinácie, panický atak, nepokoj, agitovanosť, depresia, depresívna nálada, povznášajúca nálada, agresivita, kolísanie nálady, depersonalizácia, ťažkosti s vyhľadávaním slov, abnormálne sny, vzostup libida, anorgazmia, apatia
zriedkavé	strata zábran
Poruchy nervového systému
veľmi časté	závraty, somnolencia, bolesť hlavy
časté	ataxia, porucha koordinácie, tremor, dyzartria, amnézia, poruchy pamäti, porucha koncentrácie, parestézia, hypestézia, sedácia, porucha rovnováhy, letargia
menej časté	synkopa, stupor, myoklonus, strata vedomia, psychomotorická hyperaktivita, dyskinéza, posturálne závraty, intenčný tremor, nystagmus, kognitívne poruchy, mentálne poškodenie, porucha reči, hyporeflexia, hyperestézia, pocit pálenia, strata chuti, nevoľnosť
zriedkavé	kŕče, parosmia, hypokinéza, dysgrafia
Poruchy oka
časté	zahmlené videnie, diplopia
menej časté	strata periférneho videnia, poruchy videnia, opuch očí, defekty v zornom poli, zníženie zrakovej ostrosti, bolesti oka, astenopia, fotopsia, suché oči, zvýšená lakrimácia, podráždenie očí
zriedkavé	strata zraku, keratitída, oscilopsia, porušené hĺbkové videnie, mydriáza, strabizmus, porušená zraková ostrosť
Poruchy ucha a labyrintu
časté	vertigo
menej časté	hyperakúzia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
menej časté	tachykardia, AV blokáda 1.stupňa, sínusová bradykardia, kongestívne srdcové zlyhanie
zriedkavé	predĺženie QT, sínusová tachykardia, sínusová arytmia
Poruchy ciev
menej časté	hypotenzia, hypertenzia, návaly horúčavy, sčervenenie, periférny pocit chladu
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
menej časté	dyspnoe, epistaxa, kašeľ, upchatie nosa, rinitída, chrápanie, suchý nos
zriedkavé	pľúcny edém, zovreté hrdlo
Poruchy gastrointestinálneho traktu
časté	vracanie, nauzea, obstipácia, hnačka, flatulencia, abdominálna distenzia, sucho v ústach
menej časté	gastroezofageálna refluxová choroba, zvýšená salivácia, znížená citlivosť v ústach
zriedkavé	ascites, pankreatitída, opuchnutý jazyk, dysfágia
Poruchy pečene a žlčových ciest
menej časté	zvýšené hladiny pečeňových enzýmov*
zriedkavé	žltačka
veľmi zriedkavé	zlyhanie pečene, hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
menej časté	papulózny exantém, žihľavka, hyperhidróza, pruritus
zriedkavé	Stevensov-Johnsonov syndróm, studený pot
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
časté	svalové kŕče, artralgia, bolesti chrbta, bolesti v končatinách, cervikálny spazmus
menej časté	opuch kĺbov, myalgia, svalové zášklby, bolesť šije, svalová stuhnutosť
zriedkavé	rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciest
menej časté	močová inkontinencia, dyzúria
zriedkavé	renálne zlyhanie, oligúria, retencia moču
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
časté	erektilná dysfunkcia
menej časté	sexuálna dysfunkcia, oneskorená ejakulácia, dysmenorea, bolesť prsníkov
zriedkavé	amenorea, výtok z prsníkov, zväčšenie prsníkov, gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
časté	periférny edém, edém, abnormálna chôdza, padanie, pocit opitosti, abnormálny pocit, únava
menej časté	generalizovaný edém, edém tváre, pocit napätia na hrudníku, bolesť, pyrexia, smäd, triaška, asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
časté	zvýšená hmotnosť
menej časté	zvýšená kreatínfosfokináza v krvi, zvýšená glukóza v krvi, znížený počet trombocytov, zvýšený kreatinín v krvi, znížený draslík v krvi, znížená hmotnosť
zriedkavé	znížený počet leukocytov v krvi

* Zvýšená hladina alanínaminotransferázy (ALT), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST).

Po ukončení krátkodobej a dlhodobej liečby pregabalínom sa u niektorých pacientov pozorovali
abstinenčné príznaky. Uvádzajú sa nasledujúce reakcie: insomnia, bolesť hlavy, nauzea, úzkosť,
hnačka, chrípkový syndróm, kŕče, nervozita, depresia, bolesť, hyperhidróza a závrat, naznačujúce
fyzickú závislosť. Pacient má byť o tejto skutočnosti informovaný na začiatku liečby.

Čo sa týka ukončenia dlhodobej liečby pregabalínom, údaje naznačujú, že výskyt a závažnosť
abstinenčných príznakov môžu byť závislé od dávky.

Pediatrická populácia
Bezpečnostný profil pregabalínu pozorovaný v troch pediatrických štúdiách s pacientmi s parciálnymi
záchvatmi s alebo bez sekundárnej generalizácie (12-týždňová štúdia účinnosti a bezpečnosti
u pacientov s výskytom parciálnych záchvatov, n = 295; štúdie farmakokinetiky a znášanlivosti, n =
65; a 1-ročná otvorená nadväzujúca štúdia bezpečnosti, n = 54) bol podobný bezpečnostnému profilu,
ktorý sa pozoroval v štúdiách u dospelých pacientov s epilepsiou. Najčastejšie nežiaduce udalosti
pozorované v 12-týždňovej štúdii s liečbou pregabalínom boli ospalosť, pyrexia, infekcia horných
dýchacích ciest, zvýšená chuť do jedla, zvýšená telesná hmotnosť a nazofaryngitída (pozri časti 4.2,
5.1 a 5.2).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Po uvedení lieku na trh najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie pozorované po predávkovaní
pregabalínom zahŕňali ospalosť, stavy zmätenosti, agitovanosť a nepokoj.

Boli hlásené aj záchvaty.

V zriedkavých prípadoch bola hlásená kóma.

Liečba
Liečba predávkovania pregabalínom musí zahrňovať štandardné podporné opatrenia a môže
zahrňovať podľa potreby aj hemodialýzu (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX16

Liečivo pregabalín je analógom gamaaminomaslovej kyseliny [(S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová kyselina].

Mechanizmus účinku
Pregabalín sa viaže na auxiliárne podjednotky (α₂-δ proteíny) napäťovo ovládaných kalciových
kanálov v centrálnom nervovom systéme.
Klinická účinnosť a bezpečnosť

Neuropatická bolesť
Účinnosť bola dokázaná v klinických skúšaniach u diabetickej neuropatie, postherpetickej neuralgie a poškodenia miechy. Účinnosť sa neštudovala na ostatných modeloch neuropatickej bolesti.

Pregabalín sa študoval v 10 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní až do 13 týždňov s dávkovaním dvakrát denne (BID) a až do 8 týždňov s dávkovaním trikrát denne (TID). Celkové
profily bezpečnosti a účinnosti pri BID a TID dávkovacích režimoch boli podobné.

V klinických skúšaniach v trvaní až do 12 týždňov sa u periférnej ako aj centrálnej neuropatickej
bolesti pozorovalo zníženie bolesti v 1. týždni a pretrvávalo počas celého obdobia liečby.

V kontrolovaných klinických skúšaniach u periférnej neuropatickej bolesti 35% pregabalínom
liečených pacientov a 18% pacientov užívajúcich placebo dosiahlo 50% zlepšenie v skóre bolesti.
V prípade pacientov, u ktorých sa neprejavila ospalosť, sa takéto zlepšenie pozorovalo u 33 %
pacientov liečených pregabalínom a u 18 % pacientov užívajúcich placebo. V prípade pacientov,
u ktorých sa prejavila ospalosť, bola miera odpovede na liečbu pregabalínom 48% a na placebo 16%.

V kontrolných klinických skúšaniach u centrálnej neuropatickej bolesti 22% pacientov liečených
pregabalínom a 7 % pacientov užívajúcich placebo dosiahlo 50% zlepšenie v skóre bolesti.

Epilepsia
Prídavná liečba
Pregabalín sa študoval v 3 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní 12 týždňov s dávkovaním BID alebo TID. Celkové profily bezpečnosti a účinnosti pri BID a TID dávkovacích režimoch boli podobné.

Zníženie frekvencie záchvatov sa pozorovalo v 1.týždni.

Pediatrická populácia
Účinnosť a bezpečnosť pregabalínu ako doplnkovej liečby pri epilepsii u pediatrických pacientov
mladších ako 12 rokov a dospievajúcich nebola stanovená. Nežiaduce udalosti pozorované
vo farmakokinetickej štúdii a štúdii znášanlivosti, do ktorých boli zaradení pacienti vo veku
od 3 mesiacov do 16 rokov (n = 65) s výskytom parciálnych záchvatov, boli podobné tým, ktoré sa
pozorovali u dospelých. Výsledky z 12-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdie s 295 pediatrickými'
pacientmi vo veku 4 až 16 rokov zameranej na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti pregabalínu ako
podpornej terapie pri liečbe parciálnych záchvatov a z 1-ročnej otvorenej štúdie bezpečnosti u 54
pediatrických pacientov vo veku od 3 mesiacov do 16 rokov s epilepsiou naznačujú, že nežiaduce
udalosti pyrexie a infekcií horných dýchacích ciest sa pozorovali častejšie ako v štúdiách u dospelých
pacientov s epilepsiou (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).
V 12-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdii bol pediatrickým pacientom podaný pregabalín
v dávke 2,5 mg/kg/deň (maximálne 150 mg/deň), pregabalín v dávke 10 mg/kg/deň (maximálne 600
mg/deň) alebo placebo. Percentuálny podiel jedincov, u ktorých nastalo najmenej 50 % zníženie
výskytu parciálnych záchvatov v porovnaní so začiatkom bol 40,6 % jedincov liečených pregabalínom
v dávke 10 mg/kg/deň (p = 0,0068 oproti placebu), 29,1 % jedincov liečených pregabalínom v dávke
2,5 mg/kg/deň (p = 0,2600 oproti placebu) a 22,6 % jedincov, ktorí dostávali placebo.

Monoterapia (novodiagnostikovaní pacienti)

Pregabalín sa študoval v 1 kontrolovanom klinickom skúšaní v trvaní 56 týždňov s dávkovaním BID. Pregabalín nedosiahol non-inferioritu oproti lamotrigínu, čo sa týka dosiahnutia 6-mesačného obdobia bez záchvatov na konci sledovania. Pregabalín a lamotrigín boli podobne bezpečné a dobre tolerované.

Generalizovaná úzkostná porucha
Pregabalín sa študoval v 6 kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní 4 – 6 týždňov, v štúdii so staršími osobami v trvaní 8 týždňov a v dlhodobej štúdii zameranej na prevenciu relapsu s
dvojito zaslepenou fázou zameranou na prevenciu relapsu v trvaní 6 mesiacov.

Ústup príznakov GAD vyjadrených Hamiltonovou škálou úzkosti (Hamilton Anxiety Rating
Scale = HAM-A) sa pozoroval v 1. týždni.

V kontrolovaných klinických skúšaniach (v trvaní 4 – 8 týždňov) 52% pacientov liečených pregabalínom a 38% pacientov v skupine s placebom malo aspoň 50% zlepšenie celkového HAM-A skóre od začiatku až po koniec sledovania.

V kontrolovaných klinických skúšaniach hlásila väčšia časť pacientov liečených pregabalínom ako pacientov liečených placebom rozmazané videnie, ktoré vo väčšine prípadov ustúpilo pri pokračovaní v dávkovaní. Oftalmologické vyšetrenie (vrátane vyšetrenia zrakovej ostrosti, formálneho vyšetrenia zorného poľa a vyšetrenia očného pozadia pri rozšírených zreniciach) sa vykonalo u viac ako 3 600 pacientov v rámci kontrolovaných klinických skúšaní. U týchto pacientov bola zraková ostrosť znížená u 6,5 % pacientov liečených pregabalínom a 4,8 % pacientov liečených placebom. Zmeny zrakového poľa sa zistili u 12,4 % pacientov liečených pregabalínom a 11,7 % pacientov liečených placebom. Zmeny na očnom pozadí sa pozorovali u 1,7 % pacientov liečených pregabalínom a 2,1 % pacientov liečených placebom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika pregabalínu v rovnovážnom stave je podobná u zdravých dobrovoľníkov, pacientov s epilepsiou užívajúcich antiepileptiká a pacientov s chronickou bolesťou.

Absorpcia
Pregabalín sa pri podaní nalačno rýchlo vstrebáva, maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 1 hodiny po podaní jednorazovej aj viacnásobnej dávky. Biologická dostupnosť pregabalínu po perorálnom podaní sa odhaduje na ≥ 90 % a je nezávislá na dávke. Po opakovanom podaní sa rovnovážny stav dosiahne počas 24 až 48 hodín. Rýchlosť absorpcie pregabalínu sa zníži, keď sa podáva s jedlom, čo sa prejaví poklesom C_max približne o 25– 30 % a predĺžením t_max na približne 2,5 hodiny. Avšak podávanie pregabalínu s jedlom nemá klinicky signifikantný účinok na mieru absorpcie pregabalínu.

Distribúcia
V predklinických štúdiách sa potvrdil prienik pregabalínu cez hematoencefalickú bariéru u myší,
potkanov a opíc. Bolo dokázané, že pregabalín prechádza cez placentu u potkanov a nachádza sa
v mlieku laktujúcich potkanov. U človeka je zdanlivý distribučný objem pregabalínu po perorálnom podaní približne 0,56 l/kg. Pregabalín sa neviaže na plazmatické proteíny.

Biotransformácia
Pregabalín u človeka podlieha zanedbateľnému metabolizmu. Po podaní dávky rádionuklidom značeného pregabalínu približne 98% rádioaktivity stanovenej v moči predstavoval nezmenený pregabalín.
N-metylovaný derivát pregabalínu, hlavný metabolit pregabalínu v moči, predstavoval 0,9 %.
V predklinických štúdiách sa nezistila racemizácia S-enancioméru pregabalínu na R-enanciomér.

Eliminácia
Pregabalín sa eliminuje zo systémovej cirkulácie primárne renálnou exkréciou v nezmenenej forme. Priemerný eliminačný polčas je 6,3 hodiny. Plazmatický klírens a renálny klírens pregabalínu sú priamo úmerné klírensu kreatinínu (pozri časť 5.2 Poškodenie funkcie obličiek). Je potrebné upraviť dávku u pacientov so zníženými renálnymi funkciami alebo u hemodialyzovaných pacientov (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).

Linearita / nelinearita
Farmakokinetika pregabalínu je lineárna v odporúčanom rozsahu denných dávok. Interindivuduálna farmakokinetická variabilita pregabalínu je nízka (< 20 %). Farmakokinetiku pri opakovaných dávkach možno predpovedať z údajov pri jednej dávke. Preto nie je potrebné bežné monitorovanie plazmatických koncentrácií pregabalínu.

Pohlavie
Klinické skúšania potvrdili, že pohlavie nemá klinicky signifikantný vplyv na plazmatické koncentrácie pregabalínu.

Porucha funkcie obličiek
Klírens pregabalínu je priamo úmerný klírensu kreatinínu. Okrem toho sa pregabalín účinne odstraňuje z plazmy hemodialýzou (po 4-hodinovej hemodialýze klesnú plazmatické koncentrácie pregabalínu asi o 50%). Vzhľadom na to, že eliminácia obličkami je hlavným spôsobom eliminácie, je potrebné zníženie dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek a doplnková dávka po hemodialýze (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).

Porucha funkcie pečene
Neboli vykonané žiadne špecifické farmakokinetické štúdie u pacientov s poškodenými pečeňovými funkciami. Keďže pregabalín nepodlieha signifikantnému metabolizmu a vylučuje sa prednostne v nezmenenej forme močom, neočakáva sa, že by poškodenie pečeňových funkcií signifikantne menilo plazmatické koncentrácie pregabalínu.

Pediatrická populácia
Farmakokinetika pregabalínu bola vyhodnocovaná u pediatrických pacientov s epilepsiou (vekové skupiny: 1 až 23 mesiacov, 2 až 6 rokov, 7 až 11 rokov a 12 až 16 rokov) pri hladinách dávky 2,5; 5; 10 a 15 mg/kg/deň vo farmakokinetickej štúdii a štúdii znášanlivosti.

Po perorálnom podaní pregabalínu u pediatrických pacientov nalačno, bol čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie vo všeobecnosti podobný v rámci všetkých vekových skupín a dosiahol sa 0,5 hodiny až 2 hodiny po podaní dávky.

Parametre C_max a AUC pregabalínu sa zvyšovali priamo úmerne so zvyšujúcou sa dávkou v rámci každej vekovej skupiny. AUC bola nižšia o 30 % u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 30 kg z dôvodu klírensu upraveného na základe telesnej hmotnosti zvýšeného o 43 % u týchto pacientov v porovnaní s pacientmi s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg.

Terminálny polčas pregabalínu sa pohyboval v priemere od 3 do 4 hodín u pediatrických pacientov vo veku do 6 rokov a od 4 do 6 hodín u tých, ktorí boli vo veku 7 rokov a starší.

Analýza populačnej farmakokinetiky preukázala, že klírens kreatinínu bol významným vedľajším parametrom klírensu pregabalínu po perorálnom podaní, telesná hmotnosť bola významným vedľajším parametrom zdanlivého distribučného objemu pregabalínu po perorálnom podaní a tieto vzťahy boli podobné u pediatrických a dospelých pacientov.

Farmakokinetika pregabalínu u pacientov mladších ako 3 mesiace nebola skúmaná (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.1).

Staršie osoby
Klírens pregabalínu má tendenciu klesať so stúpajúcim vekom. Tento pokles klírensu pregabalínu je v súlade s poklesom klírensu kreatinínu, ktorý je podmienený stúpajúcim vekom. Zníženie dávky pregabalínu sa môže vyžadovať u pacientov pri vekom podmienenom poškodení renálnych funkcií (pozri časť 4.2 Tabuľka 1).

Dojčiace matky
Farmakokinetika 150 mg pregabalínu podávaných každých 12 hodín (300 mg denná dávka) bola
vyhodnocovaná u 10 žien počas laktácie, ktoré boli aspoň 12 týždňov po pôrode. Laktácia mala malý až žiadny vplyv na farmakokinetiku pregabalínu. Pregabalín sa vylučoval do materského mlieka s priemernými koncentráciami v ustálenom stave približne 76 % z plazmatickýchkoncentrácií u matiek. Odhadovaná dávka u dojčaťa z materského mlieka (za predpokladu priemernej konzumácie mlieka 150 ml/kg/deň) žien užívajúcich 300 mg/deň by bola 0,31 mg/kg/deň alebo 0,62 mg/kg/deň u žien užívajúcich maximálnu dávku 600 mg/deň. Tieto odhadované dávky predstavujú približne 7 % celkovej dennej dávky u matky v mg/kg.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V obvyklých farmakologických štúdiách bezpečnosti u zvierat bol pregabalín dobre tolerovaný
v klinicky relevantných dávkach. V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a opíc sa pozorovali účinky na CNS vrátane hypoaktivity, hyperaktivity a ataxie. Zvýšená incidencia atrofie retiny, bežne pozorovaná u starnúcich potkaních albínov, sa zistila po dlhodobej expozícii pregabalínu v dávkach ≥ 5-násobku priemernej dávky u človeka pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke.

Pregabalín nebol teratogénny u myší, potkanov ani u králikov. Fetálna toxicita u potkanov a králikov sa vyskytla iba pri dávkach dostatočne prevyšujúcich dávku pre človeka. V prenatálnych/postnatálnych štúdiách toxicity pregabalín vyvolával vývojovú toxicitu u potomkov potkanov v dávkach >2-krát vyšších, než je odporúčaná maximálna dávka pre človeka.

Nežiaduce účinky na fertilitu u samčekov a samičiek potkanov sa pozorovali iba pri expozíciách dostatočne vyšších, než je terapeutická expozícia. Nežiaduce účinky na samčie reprodukčné orgány a parametre spermií boli reverzibilné a vyskytli sa iba pri expozíciách dostatočne vyšších, než je terapeutická expozícia, alebo boli spojené so spontánnymi degeneratívnymi procesmi na samčích reprodukčných orgánoch u potkana. Preto sa týmto účinkom pripisuje malý alebo žiadny klinický význam.

Na základe výsledkov mnohých in vitro a in vivo skúšok možno prehlásiť, že pregabalín nie je genotoxický.

Dvojročné štúdie karcinogenicity s pregabalínom boli vykonané na potkanoch a myšiach. Nepozorovali sa žiadne nádory u potkanov v dávkach až do 24-násobku priemernej dávky u človeka pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke 600 mg/deň. U myší sa nezistil zvýšený výskyt nádorov v dávkach podobných priemernej dávke u človeka, ale zvýšený výskyt hemangiosarkómov sa pozoroval pri vyšších dávkach. Negenotoxický mechanizmus tvorby pregabalínom indukovaných nádorov u myší zahrňuje zmeny krvných doštičiek a súvisiacu proliferáciu endoteliálnych buniek. Tieto zmeny krvných doštičiek neboli prítomné u potkanov alebo u ľudí na základe krátkodobých a limitovaných dlhodobých klinických údajov. Neexistuje dôkaz, ktorý by naznačoval súvisiace riziko u ľudí.

U mladých potkanov sa druhy toxicity kvantitatívne nelíšili od tých, ktoré sa pozorovali u dospelých potkanov. Avšak mladé potkany sú oveľa senzitívnejšie. Pri terapeutických dávkach sa dokázali klinické príznaky hyperaktivity CNS a bruxizmus a niektoré zmeny v raste (prechodné potlačenie prírastku telesnej hmotnosti). Účinky na pohlavný cyklus sa pozorovali pri 5-násobku terapeutickej dávky u človeka. Znížená odpoveď na akustický podnet sa pozorovala u mladých potkanov 1 – 2 týždne po expozícii pri >2-násobku terapeutickej dávky u človeka. Deväť týždňov po expozícii sa už tento účinok viac nepozoroval.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Naxalgan 75 mg, 300 mg tvrdé kapsuly

Obsah kapsuly:
monohydrát laktózy
kukuričný škrob
predželatínovaný (kukuričný) škrob
mastenec

Obal kapsuly:
želatína
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)

Potlač:
šelak
čierny oxid železitý (E172)
propylénglykol
silný roztok amoniaku
hydroxid draselný

Naxalgan 150 mg tvrdé kapsuly

Obsah kapsuly:
monohydrát laktózy
kukuričný škrob
predželatínovaný (kukuričný) škrob
mastenec

Obal kapsuly:
želatína
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)

Potlač:
šelak
čierny oxid železitý (E172)
propylénglykol
silný roztok amoniaku
hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

36 mesiacov
HDPE fľaša po otvorení: 98 dní.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkové/PVC/PE/PVdC blistre.
Balenia sú dostupné po 30, 50, 60, 80, 90 alebo 120 kapsúl.

HDPE obal pozostáva z bielej polypropylénovej fľaše s okrúhlym plastovým, detským ochranným uzáverom a s vložkou na indukčné tesnenie. Balenie obsahuje 56 tvrdých kapsúl.

HDPE obal pozostáva z bielej polypropylénovej fľaše s okrúhlym plastovým, detským ochranným uzáverom a s vložkou na indukčné tesnenie. Balenie obsahuje 98 tvrdých kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne špeciálne požiadavky na likvidáciu.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Vipharm S.A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 9
05-850 Ożarów Mazowiecki
Poľsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Naxalgan 75 mg: 21/0125/18-S
Naxalgan 150 mg: 21/0126/18-S
Naxalgan 300 mg: 21/0127/18-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. apríla 2018


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

07/2020