Pri monoterapii je obvyklá podávaná dávka 25-30 mg/m2 jedenkrát do týždňa.
Pri polychemoterapii zaleží vel´kosť dávky a frekvencia podávania od prislušného liečebného režimu. Obvykle sa dodržuje bežná dávka 25-30 mg/m2, pričom frekvencia podávania sa môže meniť podľa liečebného protokolu napr.:1.a 5.deň alebo 1. a 8. deň každé 3 týždne .
Hormonorezistentný karcinóm prostaty so súčasne perorálne podávanými kortikoidmi v nízkych dávkach.
Zvyčajne sa podáva dávka 30 mg/m2 1.a 8. deň každé tri týžďne v kombinácii s perorálnou liečbou kortikosteroidov ( tj. hydrokortizon 40mg/deň)
Na základe klinických skúseností nie sú rozdiely v reakcii na liečbu u starších a mladších pacientov, ale nedá sa úplne vylúčiť väčšia citlivosť niektorých starších jedincov.
Bezpečnosť a účinnosť u detí nebola zistená.
Úprava dávky pre špecifické skupiny pacientov: pozri časť 4.4. Špeciálne upozornenia
4.3. Kontraindikácie
Známa precitlivenosť na vinorelbine alebo iné vinca alkaloidy.
Počet neutrofilov < 1500/mm3 alebo ťažká sekundárna infekcia pri neutropénii. Závažná pečeňová nedostatočnosť, ktorá nesúvisí s tumoróznym procesom. Gravidita.
Laktácia.
4.4. Špeciálne upozornenia
Keďže útlm krvotvorby je hlavným rizikom spojeným s liekom NAVELBINE , odporúča sa v
priebehu liečby pravidelne kontrolovať krvný obraz (množstvo hemoglobínu, počet leukocytov, granulocytov a krvných doštičiek pred každou novou aplikáciou).
Nepriaznivou reakciou, ktorá obmedzuje podanie lieku, je hlavne neutropénia. Tento účinok nie je kumulatívny, najvýraznejšie sa prejaví medzi 7. až 14. dňom po podaní a je rýchlo vratný do 5 až 7 dní. Pokiaľ je počet neutrofilov pod 1500/mm3 a/alebo je počet krvných doštičiek medzi 75000 a 100000/mm3, mala by byť liečba odložená až do zotavenia.
Pokiaľ sa u pacientov objavujú známky alebo symptómy naznačujúce infekciu, odporúčajú sa neodkladne previesť príslušné vyšetrenia.
Opatrnosť je obzvlášť nutná pri predpisovaní liečby pacientom, ktorí majú v anamnéze ischemickú chorobu srdca.
Farmakokinetika lieku NAVELBINE nie je modifikovaná u pacientov, ktorí majú mierne, stredne ťažké alebo vážne poškodenie pečene. Dávkovanie u týchto pacientov by malo byť podobné ako u pacientov bez poškodenia pečene. Aj napriek tomuto faktu sa však odporúča znížiť dávku o 1/3 a starostlivo kontrolovať hodnoty krvného obrazu u pacientov s vážnym poškodením pečene. Maximálna dávka, ktorá bola podávaná v tejto podskupine pacientov, bola len 20 mg/m2.
NAVELBINE nie je odporúčané podávať súčasne s rádioterapiou, pokiaľ oblasť liečby zahrňa oblasť pečene.
U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek ich stav si nevyžaduje žiadnu úpravu dávkovania vzhľadom k faktu, že renálnou cestou sa vylučuje len malé množstvo látky.
Je potrebné dôsledne sa vyhýbať akémukoľvek kontaktu účinnej látky s očami. Kontaminácia oka znamená vysoké nebezpečenstvo podráždenia a niekedy dokonca aj ulceráciu rohovky, pokiaľ liek vystriekne pod tlakom. V prípade kontaktu oka s liekom NAVELBINE preveďte okamžite jeho laváž - malo by sa previesť okamžité vypláchnutie oka bežným fyziologickým roztokom.
4.5. Liekové ainéinterakcie
Kombinácia NAVELBINE s cisplatinou nevykazuje žiadnu interakciu vo farmakokinetických
parametroch. Avšak vznik granulocytopénie spojený s používaním NAVELBINE v kombinácii s cisplatinou je vyšší než pri používaní samotného lieku NAVELBINE.
Kombinácia lieku NAVELBINE s inými liekmi, ktoré sú toxické pre kostnú dreň, môže mať za následok zhoršenie myelosupresívnych nežiaducich účinkov.
Keďže CYP 3A4 je pravdepodobne jedným z hlavných enzýmov, ktoré sa zúčastňujú na metabolizme NAVELBINu, kombinácia s induktormi alebo inhibítormi tohto enzymu by mohla zmeniť farmakokinetiku NAVELBINU.
4.6. Používanie v gravidite a počaslaktácie
Pri reprodukčných štúdiách na zvieratách bola u NAVELBINU dokázaná jeho embryo- a feto-
letálna a/alebo teratogénna účinnosť.
Vzhľadom k samotnej povahe mechanizmu účinku vinorelbínu, sa nesmie NAVELBINE. používať počas gravidity ani v období laktácie. Pokiaľ žena otehotnie v priebehu liečby liekom NAVELBINE, malo by byť odporúčané genetické poradenstvo.
Ženy, ktoré mōžu otehotnieť musia v priebehu liečby používať účinnú antikoncepciu.
Nie je jasné, či sa NAVELBINE vylučuje do materského mlieka. Je preto nutné laktáciu pred liečbou liekom NAVELBINE prerušiť.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesťmotorová vozidlá a obsluhovať stroje
Neboli prevedené žiadne štúdie zamerané na ovplyvnenie pozornosti pri riadení motorových
vozidiel a obsluhe strojov.
4.8. Nežiaduce účinky
Krvotvorba
Limitujúcou toxicitou je neutropénia, ktorá je väčšinou do 5-7 dní reverzibilná (G3: 24,3%; G4:
27,8%), nekumulatívna v čase; najnižšie množstvo granulocytov sa objavuje väčšinou medzi
7. a 14. dňom po podaní.
Ďalšia liečba môže pokračovať až po normalizácii počtu granulocytov.
Môže sa objaviť aj anémia (G3-4: 7,4%) a trombocytopénia (G3-4: 2,5%), ale tieto majú len zriedkavo vážny charakter.
Periférny nervový systém
Neurologické poruchy sa týkajú predovšetkým straty hlbokých šľachových reflexov (G3-4:
2,7%). Rozvoj vážnych parestézií so senzorickými a motorickými symptómami je menej častý. Po dlhšej liečbe bola hlásená slabosť dolnych končatín. Tieto príznaky sú závislé na dávke a sú obvykle reverzibilne po ukončení liečby.
Gastrointestinálny systém
Môže sa objaviť nevoľnosť a vracanie; avšak výskyt ťažkých nevoľností a vracania nie je častý
(G3-4: 2,2%). Bežne používaná antiemetická terapia ich výskyt znižuje.
Hlavným symptómom je zápcha (G3-4: 2,7%), ktorá vzácne môže prechádzať v paralytický ileus.
V tomto prípade sa s liečbou môže pokračovať po obnovení normálnej črevnej peristaltiky .
Ďalej sa môže objaviť hnačka a stomatitída, ktoré majú obvykle ľahký a mierny charakter. Vzácne bola hlásená pankreatitída.
Autonómna nervová sústava
Hlavným prejavom je ochabnutosť črevnej steny vedúca ku zápche. Vyskytlo sa niekoľko prípadov paralytického ileu. S liečbou sa može pokračovať po normalizácii črevnej pasáže (funkcie). Častejšie sa vyskytuje v prípade polychemoterapie.
Pečeň
Bolo hlásené prechodné zvýšenie pečeňových testov bez klinických príznakov.
Pokožka
Môže sa objaviť alopécia, obvykle mierna. Vzácne môže NAVELBINE spôsobiť generalizovanú kožnú reakciu.
Respiračný systém
Tak ako aj u ostatných vinca alkaloidov, môže sa pri liečbe liekom NAVELBINE objaviť dyspnoe a bronchospazmus. Vzácne boli hlásené prípady intersticiálnej pneumopatie, obzvlášť u pacientov, ktorí boli liečení liekom NAVELBINE v kombinácii s mitomycínom.
Kardiovaskulárny systém
Zriedkavo bola hlásená angina pectoris a infarkt myokardu.
Lokálne reakcie
NAVELBINE, tak ako aj ostatné vinca alkaloidy, je látka, ktorá spôsobuje pľuzgiere. Ako reakcia v mieste vpichu sa môže objaviť erytém, pocity pálenia či lokálna flebitída. Vzácne bola pozorovaná lokálna nekróza. Vyššie uvedeným reakciám môžeme predchádzať správnym umiestnením intravenóznej ihly alebo katétra a dostatočnym prepláchnutím žily po každej aplikácii lieku.
Ďalšie nežiaduce účinky
U pacientov liečených liekom NAVELBINE bola zaznamenaná únava, horúčka, artralgie vrátane bolestí čeľustí, myalgie, bolesti na rôznych miestach tela vrátane bolesti na hrudi a bolesť v mieste tumoru.
Vzácne sa objavili aj prípady závažnej hyponatrémie.
Pokiaľ NAVELBINE prenikne pri aplikácii do okolitého tkaniva, može vyvolať lokálne
reakcie vedúce niekedy až k nekróze.V takom prípade je nutné okamžite prerušiť podávanie lieku a zostatok aplikovať do inej žily.
4.9. Predávkovanie
Akútne predávkovanie spôsobuje u ľudí útlm kostnej drene.Jeho príznakmi sú niekedy febrílie
s následnými infekčnými komplikáciami alebo príznaky paralytického ileu. V tomto prípade je nutné zahájiť podporné opatrenia – krvné transfúzie a liečbu širokospektrálnymi antibiotikami, podľa laboratórnych nálezov, klinického stavu pacienta a zváženia lekára.
Na predávkovanie liekom NAVELBINE nie je známe žiadne antidotum.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina:Cytostatikum,rastlinné alkaloidy a iné prírodné prípravky
ATC kód: L01C A04 (Vinca alkaloidy a analógy).
NAVELBINE je antineoplastické cytostatikum zo skupiny vinca alkaloidov. Na rozdiel od ostatných vinca alkaloidov však bola katarantinová časť molekuly štrukturálne modifikovaná. Na molekulárnej úrovni pôsobí na dynamickú rovnováhu tubulínu v mikrotubulárnom systéme bunky. Inhibuje polymerizáciu tubulínu. Prednostne sa viaže na mitotické mikrotubuly a axonálne mikrotubuly zasahuje iba pri vysokých koncentráciách. Jeho schopnosť špiralizovať tubulín je menšia, než u vinkristínu.
NAVELBINE blokuje mitózu vo fáze G2-M, čo spôsobuje zánik bunky v interfáze alebo pri ďalšej mitóze.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Po intravenóznej aplikácii príslušnej dávky lieku NAVELBINE je u ľudí vinorelbine eliminovaný
tri-exponenciálne, s rýchlym poklesom jeho plazmatickej koncentrácie behom prvej hodiny. Potom nasleduje pomalá eliminačná fáza, s dlhým konečným polčasom rozpadu, ktorý je takmer 40 hodín.Tento polčas rozpadu radí vinorelbine medzi vindesine a vinblastine (20-25 hodín) a vincristine s hodnotou 85 hodín.
Priemerné farmakokinetické parametre boli zistené v krvi. Konečný polčas rozpadu bol v priemere asi 38 hodín (rozsah: 18,2 – 62,3 hodín). Krvný klírens bol vysoký, približoval sa krvnému prietoku pečene. Priemerne dosahovala 0,72 L/h/kg (rozsah: 0,32-1,26 L/h/kg), pričom ustálený objem distribúcie bol v priemere tiež veľký- 21,2 L/kg (rozsah: 7,5-39,7 L/kg), a naznačoval rozsiahlu tkanivovú absorpciu.Takže farmakokinetika intravenózne podávaného vinorelbínu sa ukazuje byť lineárna v rozsahu dávky 20-40 mg/m2.
Vinorelbine je jedným z najrozpustnejších vinca alkaloidov v tukoch čo mu umožňuje rýchlu absorpciu a rozsiahlu distribúciu do buniek. Na základe porovnania meraných koncentrácií sa ukázalo, že vinorelbine má až 300 krát vyššiu koncentráciu v pľúcnom tkanive než v sére ako ukázali pulmonálne chirurgické pitvy.
Vysoké koncentrácie vinorelbínu boli tiež zistené v pečeni a v obličkách, nie však v tuku či v centrálnom nervovom systéme. V krvi pacientov s karcinómom pľuc alebo prsníka bolo zistené, že sa vinorelbine veľmi výrazne viaže na krvné doštičky (78%), menej na lymfocyty (5%), α1-acid glykoproteín (5%), albumín (1%) , viazané lipoproteíny (7%) a voľné lipoproteíny (fu) 1,7%.
Vinorelbine je najviac metabolizovaný izoformou CYP 3A4 cytochrómu P450. Všetky metabolity boli identifikované a žiaden z nich nie je aktívny, okrem 4-O-deacetylvinorelbinu, ktorý je hlavným metabolitom v krvi. Neobjavili sa ani sulfo ani glukurono konjugáty. Renálna eliminácia je nízka (< 20% dávky), vinorelbine sa vylučuje väčšinou v nezmenenej forme. Žlčou sa vylučuje prevážna časť oboch metabolitov a nezmeneného vinorelbínu, ktorý tvorí hlavnú časť.
Dispozícia vinorelbínu pri renálnej dysfunkcii nebola hodnotená, avšak redukcia dávky vinorelbinu pri renálnej insuficiencii nie je indikovaná vzhľadom k jeho nízkemu vylučovaniu obličkami. Pri poškodení pečene sa pri klinickej štúdii zistil vplyv na farmakokinetiku vinorelbínu. Tato štúdia bola aplikovaná u pacientov s metastázami v pečeni súvisiacimi s prítomným karcinómom prsníka. Zistilo sa, že zmena v priemernom klírens vinorelbínu nastala iba v tom prípade, keď bolo zasiahnutých viac ako 75% pečene. U pacientov s karcinómom pľúc alebo prsníka a súčasnou pečeňovou dysfunkciou prebehla farmakokinetická štúdia fáza I s upravenými dávkami: 6 pacientov s miernou dysfunkciou (bilirubín ≤ 2 x UNL a transaminázy ≤ 5 x UNL) bolo liečených dávkou do 25 mg/m 2 a 8 pacientov s vážnou dysfunkciou (bilirubín > 2 x UNL a/alebo transaminázy > 5 x UNL) dávkou až 20 mg/m2. Celkový priemerný klírens u týchto dvoch podskupín pacientov mal hodnotu podobnú ako u pacientov s normálnou pečeňovou funkciou.'
Farmakokinetika NAVELBINU teda nie je modifikovaná u pacientov s miernym ani vážnym poškodením pečene. Aj napriek tomuto faktu sa u konzervatívneho prístupu liečby odporúča , aby bola dávka u pacientov s vážnym poškodením pečene znížená o 1/3 a súčasne starostlivo kontrolovaný krvný obraz. Maximálna dávka, ktorá bola v tejto podskupine podávaná, bola
20 mg/m2.
Priamy vzťah medzi „ expozíciou “ vinorelbínu v krvi ( ako ju hodnotí AUClast) a rozsahom jeho hematotoxicity (leukopénia a neutropénia) bol pozorovaný v dvoch štúdiách. Naopak sa u
nich nedokázal vzťah medzi závažnosťou hematotoxicity a maximálnou koncentráciou vinorelbínu (Cmax).
5.3. Predklinickéúdaje o bezpečnosti lieku
Predklinické údaje nedokázali žiadne zvláštne nebezpečenstvo pre ľudí ako vyplynulo z konvenčných štúdií toxicity pri opakovanom podaní vinorelbínu. Jeho karcinogénny potenciál nebol tiež preukázaný.
Predpokladá sa, že NAVELBINE može pôsobiť mutagénne (vyvoláva aneuploidiu a polyploidiu) u človeka.
V reprodukčných štúdiách na zvieratách boli dokázané jeho embryofetoletálne a teratogénne účinky .
U psov pri maximálne tolerovanej dávke vinorelbínu neboli zistené žiadne hemodynamické účinky; boli zistené iba niektoré malé nesignifikantné poruchy repolarizácie, rovnako ako aj u ostatných testovaných vinca alkaloidov.
U primátov, ktorí dostávali opakované dávky vinorelbínu viac ako 39 týždňov, neboli pozorované žiadne vplyvy na kardiovaskulárny systém.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Zoznamvšetkých pomocných látok
Aqua ad iniectabilia (1ml pre 10mg a 5ml pre 50mg ).
6.2. Inkompatibility
NAVELBINE sa nesmie riediť v alkalických roztokoch (riziko vyzrážania).
NAVELBINE sa nesmie zmiešať v prípade polychemoterapie s inými liekmi v jednej infúznej fľaši, okrem zmienených v časti 6.6 Upozornenie na spôsob zaobchádzania s liekom
6.3. Čas použiteľnosti
3 roky /v originálnom balení/
Po zriedení lieku NAVELBINE vo fyziologickom roztoku alebo v 5% roztoku glukózy bola dokázaná chemická a fyzikálna stabilita roztoku k možnému použitiu po dobu 8 dní pri teplote 15° C - 25° C alebo v chľadničke (4°C), v infúznej sklenenej fľaštičke alebo v PVC a vinyl acetátových infúznych vakoch. Dôležitá je tiež ochrana pred svetlom.
Z mikrobiologického hľadiska by mal byť produkt použitý okamžite. Pokiaľ nie je zriedený liek použitý okamžite, nemala by byť doba jeho skladovania dlhšia ako 24 hodín pri teplote 4° C, pokiaľ jeho príprava prebehla v kontrolovaných aseptických podmienkach.
6.4. Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania
Skladujte v chladničke pri teplote 4°C a chráňte pred svetlom. Nezmrazujte.
Rozriedený roztok sa dá skladovať v infúznej sklenenej fľaši alebo v PVC vaku pre infúzie maximálne po dobu 24 hodín na svetle pri teplote 15°C až 25 ºC.
6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Liek je distribuovaný v injekčných liekovkách s príslušným objemom, ktoré sú uzavreté butylovou alebo chlórbutylovou zátkou. Zátka je pokrytá hliníkovým krytom. Písomná informácia pre používateľa, papierová skladačka.
Škatuľka po 1 a 10 injekčných liekoviek po 1 ml, (10mg) Škatuľka po 1 a 10 injekčných liekoviek po 5 ml (50mg).
6.6. Upozornenie na spôsob zaobchádzania s liekom
Manipulačné pokyny: prípravu a podávanie lieku NAVELBINE by mal prevádzať iba školený personál v miestnosti s umývateľnou pracovnou doskou. Tehotné ženy nemajú prisť do kontaktu s liekom NAVELBINE. Pre jeho prípravu do infúzie je nutné zabezpečiť vhodnú ochranu očí, rukavice na jedno použitie, tvárovú masku a zásteru na jedno použitie. Prípadné rozliatie alebo preliatie by sa malo ihneď utrieť.
Je nutné vystríhať sa akéhokoľvek kontaktu s očami. Pokiaľ ku kontaktu dôjde, je nutné oči okamžite dôkladne vymyť fyziologickým roztokom.
Po skončení manipulácie s liekom by sa mal pracovný stôl dôkladne umyť, rovnako ako aj ruky a tvár pripravujúceho personálu.
Neexistuje inkompatibilita medzi obsahom a vlastnou nádobou - medzi NAVELBINom a sklenenou fľaštičkou, PVC či vinyl acetátovou infúznym sáčkom alebo infúznym setom s PVC hadičkami.
NAVELBINE sa odporúča podávať v infúzii po dobu 6-10 minút po zriedení v 20-50 ml fyziologického roztoku alebo v 5% roztoku glukózy.
Po podaní vždy žilu dôkladne prepláchnite aspoň 250 ml fyziologického roztoku!
NAVELBINE sa musí podávať vždy intravenózne!
Je veľmi dôležité si pred začiatkom infúzie lieku NAVELBINE® skontrolovať, že kanyla je v žile presne umiestnená. Pokiaľ sa liek behom podávania dostane do okolitého tkaniva, môže sa objaviť značné lokálne podráždenie. V takomto prípade by malo byť podávanie ihneď zastavené, žila prepláchnutá fyziologickým roztokom a zvyšná látka by sa mala aplikovať do inej žily.
V prípade presiaknutia môžu byť okamžite podané i.v. glukokortikoidy, aby sa znížilo riziko flebitídy.
Podmienky a spôsob likvidácie nepoužitého lieku:
Zvyšok nepoužitého lieku, odpad a použitý materiál sa musí zlikvidovať podľa platných nariadení a predpisov.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pierre Fabre Medicament
45, place Abel Gance Boulogne Cedex Francúzsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
44/ 0136/ 92-S/C
9. DÁTUM REGISTRÁCIE / DÁTUM PREDĽŹENIA REGISTRÁCIE
jún 1992 / jún 2007
10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
máj 2006