MYOCET LIPOSOMAL 50 MG PRÁŠOK, DISPERZIA A ROZPÚŠŤADLO NA KONCENTRÁT PRE INFÚZNU DISPERZIU plv dct 1xset (50 mg prášok+1,9 ml lip.+3 ml tlm.roztoku) (liek.inj.skl.)

Hematologická toxicita
Stupeň	Minimálny ANC (bunky/μl)	Minimálny počet krvných doštičiek (bunky/μl)	Úprava
3	500 – 999	25 000 – menej ako 50 000	Počkať, kým sa dosiahne ANC 1500 alebo viac a/alebo počet krvných doštičiek 100 000 alebo viac, potom znížiť dávku o 25 %
4	Menej ako 500	menej ako 25 000	Počkať, kým sa dosiahne ANC 1500 a/alebo počet krvných doštičiek 100 000 alebo viac, potom znížiť dávku o 50 %

Ak myelotoxicita spôsobí odloženie liečby o viac ako 35 dní po prvej dávke predchádzajúceho cyklu,
má sa zvážiť ukončenie liečby.

Mukozitída
Stupeň	Symptómy	Úprava
1	Bezbolestné vredy, erytém alebo mierna bolestivosť.	Žiadna
2	Bolestivý erytém, edém alebo vredy, ale môže jesť.	Čakať jeden týždeň a ak sa symptómy zlepšia, nasadiť 100 % dávku
3	Bolestivý erytém, edém alebo vredy a nemôže jesť	Čakať jeden týždeň a ak sa symptómy zlepšia, znížiť dávku o 25 %
4	Vyžaduje si parenterálnu alebo enterálnu výživu	Čakať jeden týždeň a ak sa symptómy zlepšia, znížiť dávku o 50 %

Pokyny v súvislosti so znížením dávkovania Myocetu v dôsledku poruchy funkcie obličiek, pozri časť
4.2.

Kardiotoxicita
Doxorubicín a iné antracyklíny môžu spôsobiť kardiotoxicitu. Riziko toxicity sa zvyšuje so zvyšujúcou sa dávkou týchto liekov a je vyššie u pacientok s anamnézou kardiomyopatie, alebo mediastinálneho ožarovania alebo s už predchádzajúcim srdcovým ochorením.

Analýza kardiotoxicity pri klinických skúškach preukázala štatisticky významné zníženie srdcových príhod u pacientok liečených Myocetom v porovnaní s pacientkami liečenými konvenčným doxorubicínom pri rovnakej dávke v mg. Meta-analýza preukázala štatisticky významne nižší výskyt ako klinického srdcového zlyhania (RR = 0,20, p = 0,02) a kombinovaného klinického a subklinického srdcového zlyhania (RR = 0,38, p <0,0001)u pacientov liečených liekom liekom Myocet oproti konvenčnému doxorubicínu. Znížené riziko kardiotoxicity sa preukázalo aj pri retrospektívnej analýze u pacientov, ktorí boli predtým adjuvantne liečení doxorubicínom (log-rank p = 0,001, Hazard Ratio =
5,42).

V štúdii fázy III s kombináciou s cyklofosfamidom (CPA) porovnávajúcej Myocet (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) oproti doxorubicín (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) - sa u 6 % pacientok prvej skupiny
v porovnaní s 21 % pacientkami druhej skupiny prejavilo výrazné zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF). V štúdii fázy III porovnávajúcej monoterapiu Myocetom (75 mg/m2) s monoterapiou doxorubicínom (75 mg/m2) sa u 12 % pacientok prvej skupiny oproti 27 % pacientkam druhej skupiny prejavilo výrazné zníženie LVEF. Príslušné ukazovatele pre kongestívne zlyhanie srdca (CHF), hodnotené s nižšou presnosťou, boli 0 % v prípade Myocetu + CPA v porovnaní s 3 %
u doxorubicínu + CPA, a 2 % u Myocetu v porovnaní s 8 % u doxorubicínu. Stredná celoživotná kumulatívna dávka Myocetu v kombinácii s CPA na srdcovú príhodu dosiahla > 1260 mg/m2,
v porovnaní so 480 mg/m2 v prípade kombinácie doxorubicínu s CPA.

Neexistujú žiadne skúsenosti s použitím Myocetu u pacientok s anamnézou kardiovaskulárneho ochorenia, napr. infarktu myokardu do 6 mesiacov pred začatím liečby. Z tohto dôvodu sa má
u pacientov s poruchou funkcie srdca postupovať obozretne. Funkcia srdca pacientov liečených súbežne s Myocetom a trastuzumabom musí byť dôsledne monitorovaná ako je uvedené nižšie.

Pri stanovovaní celkovej dávky Myocetu sa musí zobrať do úvahy akákoľvek predchádzajúca alebo súbežná liečba inými kardiotoxickými zlúčeninami, vrátane antracyklínov a antrachinónov.

Pred začatím liečby Myocetom sa bežne odporúča meranie ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF), či už pomocou polyartériografie (MUGA – Multiple Gated Arteriography) alebo pomocou echokardiografie. Tieto metódy sa majú rutinne používať aj počas liečby Myocetom. Hodnotenie funkcie ľavej komory sa považuje za obligatórne pred každým ďalším podávaním Myocetu potom, ako pacient prekročí celoživotnú kumulatívnu dávku antracyklínu 550 mg/m2 alebo pri každom
podozrení na kardiomyopatiu. Pri podstatnom znížení LVEF oproti východiskovej úrovni, napr. o > 20 percent na konečnú hodnotu > 50 % alebo o > 10 percent na konečnú hodnotu < 50 %, sa musí starostlivo zvážiť prínos pokračovania v liečbe vzhľadom na riziko nezvratného poškodenia srdca. Potrebné je však zvážiť najpreukázateľnejší test antracyklínového poškodenia srdca, a to endomyokardiálnu biopsiu.

Všetky pacientky dostávajúce Myocet majú pravidelne absolvovať sledovanie EKG. Prechodné zmeny EKG, napr. sploštenie vlny T, depresia segmentu ST a benígne arytmie nie sú povinným signálom na prerušenie liečby Myocetom. Avšak zníženie QRS komplexu je považované za ukazovateľ
poukazujúci na kardiotoxicitu.
V dôsledku kardiomyopatie môže nastať náhle kongestívne zlyhanie srdca, a to aj po ukončení liečby. Poruchy gastrointestinálneho traktu
Meta-analýza preukázala štatisticky významne nižší výskyt nauzey a vracania stupňa ≥3 (RR = 0,65, p
= 0,04) a hnačky stupňa ≥ 3(RR = 0,33, p=0,03) u pacientov liečených liekom liekom Myocet oproti konvenčnému doxorubicínu.

Reakcie v mieste podania
Myocet sa má považovať za dráždivú látku a na vylúčenie extravazácie sú nevyhnutné bezpečnostné opatrenia. V prípade extravazácie sa infúzia musí okamžite prerušiť. Na postihnuté miesto možno na približne 30 minút priložiť ľad. Potom sa má pokračovať s infúziou Myocetu do inej žily, nie do tej, na ktorej vznikla extravazácia. Treba pripomenúť, že Myocet možno podávať cez centrálnu alebo periférnu žilu. V klinickom programe sa vyskytlo deväť prípadov náhodnej extravazácie Myocetu, žiadna z nich nespôsobia ťažké kožné poškodenie, ulceráciu ani nekrózu.

Reakcie spôsobené infúziou
Pri rýchlom podaní lipozomálnej infúzie boli zaznamenané akútne reakcie. Medzi hlásené symptómy patria návaly horúčavy, dyspnoe, horúčka, opuchnutie tváre, bolesti hlavy, bolesti chrbta, triaška, nepriedušnosť hrudníka a hrdla a/alebo hypotenzia. Týmto náhlym prejavom možno zabrániť aplikovaním infúzie v priebehu 1 hodiny.

Iné
Bezpečnostné opatrenia pri používaní Myocetu v kombinácii s inými liekmi, pozri časť 4.5. Pokiaľ ide o iné antracyklíny a doxorubicínové lieky, môže dochádzať k lokálnym reakciám z precitlivenosti v oblasti ožiarenia („radiation recall“).
Účinnosť a bezpečnosť Myocetu v adjuvantnej liečbe rakoviny prsníka nebola zistená. Význam zjavných rozdielov v distribúcii tkaniva medzi Myocetom a konvenčným doxorubicínom nebol vo vzťahu k dlhodobej protinádorovej účinnosti objasnený.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli uskutočnené žiadne špeciálne štúdie zamerané na kompatibilitu liekov s Myocetom. Je pravdepodobné, že Myocet bude pôsobiť na látky, o ktorých je známe, že interagujú s konvenčným

doxorubicínom. Hladina doxorubicínu a jeho metabolitu, doxorubicínolu, v plazme môže byť zvýšená podaním doxorubicínu v kombinácii s cyklosporínom, verapamilom, paklitaxelom alebo inými látkami, ktoré inhibujú P-glykoproteín (P-Gp). Interakcie s doxorubicínom boli hlásené aj v prípade streptozocínu, fenobarbitalu, fenytoínu a warfarínu. Štúdie účinku Myocetu na iné látky takisto chýbajú. Doxorubicín však môže potenciovať toxicitu iných antineoplastických látok. Súčasná liečba inými látkami, ktoré boli hlásené ako kardiotoxické, alebo liečba kardiologicky aktívnymi látkami (napr. antagonistami vápnika) môže zvýšiť riziko kardiotoxicity. Súčasná liečba inými lipozomálnymi látkami alebo látkami s komplexom tukov, prípadne s intravenóznymi emulziami tukov môže zmeniť farmakokinetický profil Myocetu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertílnom veku
Ženy vo fertílnom veku musia počas liečby Myocetom a po dobu 6 mesiacov po jej ukončení používať
účinnú antikoncepciu.

Gravidita
Vzhľadom na známe cytotoxické, mutagénne a embryotoxické vlastnosti doxorubicínu sa Myocet počas gravidity nesmie používať, pokiaľ to nie je nevyhnutne potrebné.

Laktácia
Ženy používajúce Myocet nesmú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Boli zaznamenané prípady, keď Myocet spôsobil závraty. Pacientky trpiace závratmi sa majú vyhýbať
vedeniu vozidiel a obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas klinických skúšaní boli nauzea/vracanie (73 %), leukopénia (70 %), alopécia (66%), neutropénia (46 %), asténia/únava (46 %), stomatitída/mukozitída (42 %), trombocytopénia (31 %) a anémia (30 %).

Počas klinických štúdií a po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie na Myocet. Nežiaduce reakcie sú uvedené dolu použitím preferovaných termínov MedDRA podľa systémov orgánovej klasifikácie a frekvencia (frekvencie sú definované ako: veľmi časté ≥1/10, časté
≥1/100 až <1/10, menej časté ≥ 1/1,000 to <1/100, neznáme (nedajú sa odhadnúť z údajov, ktoré sú k dispozícii).

	Všetky stupne	Stupne ≥ 3
Infekcie a nákazy
Neutropenická horúčka	Veľmi časté	Veľmi časté
Infekcie	Veľmi časté	Časté
Herpes zoster	Menej časté	Menej časté
Sepsa	Menej časté	Menej časté
Infekcia v mieste podania injekcie	Menej časté	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému
Neutropénia	Veľmi časté	Veľmi časté
Trombocytopénia	Veľmi časté	Veľmi časté
Anémia	Veľmi časté	Veľmi časté
Leukopénia	Veľmi časté	Veľmi časté
Lymfopénia	Časté	Časté

Všetky stupne Stupne ≥ 3
Pancytopénia Časté Menej časté Neutropenická sepsa Menej časté Menej časté Purpura Menej časté Menej časté
Poruchy metabolizmu a výživy
Anorexia Veľmi časté Veľmi časté Dehydratácia Časté Veľmi časté Hypokaliémia Časté Menej časté Hyperglykémia Menej časté Menej časté
Psychické poruchy
Vzrušenie Menej časté Neznáme
Poruchy nervového systému
Nespavosť Časté Menej časté Abnormálna chôdza Menej časté Menej časté Dysfónia Menej časté Neznáme Ospanlivosť Menej časté Neznáme
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Arytmia Časté Menej časté Kardiomyopatia Časté Časté Kongestívne zlyhanie srdca Časté Časté Perikardiálna efúzia Menej časté Menej časté
Poruchy ciev
Návaly horúčavy Časté Menej časté
Hypotenzia Menej časté Menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Bolesti na hrudníku Časté Menej časté Dyspnoe Časté Menej časté Epistaxia Časté Menej časté Hemoptýza Menej časté Neznáme Faryngitída Menej časté Neznáme Pleurálna efúzia Menej časté Menej časté Pneumonitída Menej časté Menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Nauzea/vracanie Veľmi časté Veľmi časté Stomatitída/mukozitída Veľmi časté Časté Hnačka Veľmi časté Časté Zápcha Časté Menej časté Ezofagitída Časté Menej časté Žalúdočný vred Menej časté Menej časté
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zvýšené hepatické transaminázy Časté Menej časté Zvýšená alkalická fosfatáza Menej časté Menej časté Žltačka Menej časté Menej časté Zvýšený sérový bilirubín Menej časté Neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva

Všetky stupne Stupne ≥ 3
Alopécia Veľmi časté Časté Vyrážky Časté Neznáme Ochorenie nechtov Časté Menej časté Svrbenie Menej časté Menej časté Folikulitída Menej časté Menej časté Suchá koža Menej časté Neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Bolesti chrbta Časté Menej časté Myalgia Časté Menej časté Svalová slabosť Menej časté Menej časté
Poruchy obličiek a močových ciest
Cystitída s krvácaním Menej časté Menej časté
Oligúria Menej časté Menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Asténia/únava Veľmi časté Časté Horúčka Veľmi časté Časté Bolesť Veľmi časté Časté Rigory Veľmi časté Menej časté Závrat Časté Menej časté Bolesť hlavy Časté Menej časté Strata hmotnosti Časté Menej časté Reakcia v mieste vpichu injekcie Menej časté Menej časté Malátnosť Menej časté Neznáme

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie Myocetom zvýrazní jeho toxické nežiaduce účinky. Liečba akútneho predávkovania má predovšetkým spočívať v pozorovaní očakávaných príznakov toxicity, ku ktorým môže patriť hospitalizácia, použitie antibiotík, transfúzie krvných doštičiek a granulocytov a symptomatická liečba zápalu sliznice..



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, antracyklíny a podobné liečivá), ATC kód: L01DB01

Liečivom v Myocete je doxorubicíniumchlorid. Doxorubicín môže vyvolať protinádorové a toxické účinky viacerými spôsobmi, vrátane inhibície topoizomerázy II, interkalácie s polymerázami DNA
a RNA, tvorbou voľných radikálov a naviazaním na membránu. V skúškach in vitro sa lipozómami obalený doxorubicín v porovnaní s konvenčným doxorubicínom nepreukázal ako účinnejší na bunkové línie odolné na doxorubicín. Doxorubicín obalený lipozómami znížil u zvierat distribúciu do srdca a do gastrointestinálnej sliznice v porovnaní s konvenčným doxorubicínom, pričom protinádorová účinnosť na tumoroch vytvorených pre účely testu zostala zachovaná.

Myocet (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) bol porovnávaný s konvenčným doxorubicínom + CPA (pri rovnakom dávkovaní) a Myocet (75 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) bol porovnávaný s epirubicínom
+ CPA (pri rovnakej dávke). V tretej štúdii bola monoterapia Myocetom (75 mg/m2) porovnávaná

s monoterapiou konvenčným doxorubicínom (pri rovnakom dávkovaní). Zistenia ohľadom miery odpovede a prežívania bez progresie sa uvádzajú v Tabuľke 3.

Tabuľka 3
Zhrnutie protinádorovej účinnosti v kombinovaných a štúdiách s jedným liečivom

	Myocet/CPA (60/600 mg/m2) (n=142)	Dox 60/CPA (60/600 mg/m2) (n=155)	Myocet/CPA (75/600 mg/m2) (n=80)	Epi/CPA (75/600 mg/m2) (n=80)	Myocet (75 mg/m2) (n=108)	Dox (75 mg/m2) (n=116)
Miera odpovede tumoru Relatívne riziko (95 % C.I.) Medián PFS (mesiacov)a Rizikový pomer (95 % C.I.)	43% 43% 1,01 (0,78-1,31) 5.1 5.5 1,03 (0,80-1,34)		46% 39% 1,19 (0,83-1,72) 7.7 5.6 1,52 (1,06-2,20)		26% 26% 1,00 (0,64-1,56) 2.9 3.2 0,87 (0,66-1,16)

Skratky: PFS (progression-free survival), prežívanie bez progresie; Dox, doxorubicín; Epi, epirubicín;
Relatívne riziko, za referenčný sa považuje porovnávaný liek; Rizikový pomer, za referenčný liek sa považuje Myocet
a Sekundárny konečný ukazovateľ

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika celkového množstva doxorubicínu v plazme u pacientov používajúcich Myocet vykazuje vysoký stupeň rozdielov medzi pacientmi. Vo všeobecnosti je celkový obsah doxorubicínu v plazme podstatne vyšší u Myocetu ako u konvenčného doxorubicínu, zatiaľ čo údaje nasvedčujú tomu, že najvyššie hodnoty voľného (lipozómami neobaleného) doxorubicínu v plazme sú nižšie
u Myocetu ako u konvenčného doxorubicínu. Dostupné farmakokinetické údaje nedovoľujú urobiť závery ohľadom vzťahu medzi množstvom celkového/voľného doxorubicínu v plazme a jeho vplyvom na účinnosť/bezpečnosť Myocetu. Klírens celkového doxorubicínu bol 5,1 ± 4,8 l/h a objem
distribúcie v ustálenom stave (Vd) 56,6 ± 61,5 l, pričom po podaní konvenčného doxorubicínu bol klírens 46,7 ± 9,6 l/h a Vd 1451 ± 258 l. Hlavný cirkulujúci metabolit doxorubicínu, doxorubicínol, sa tvorí cez aldo-keto-reduktázu. Najvyššie hodnoty doxorubicínolu sa v plazme dosahujú neskôr
s Myocetom ako s konvenčným doxorubicínom.

Farmakokinetika Myocetu nebola osobite sledovaná u pacientov s renálnou insuficienciou. Je známe, že doxorubicín sa v rozhodujúcej miere eliminuje pečeňou. To znamená, že u pacientov s poruchou funkcie pečene možno zvážiť zníženie dávky Myocetu (pozri tiež časť 4.2).

Bolo preukázané, že látky inhibujúce P-glykoproteín (P-Gp), menia dispozíciu doxorubicínu a doxorubicínolu (pozri tiež časť 4.5).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie genotoxicity, karcinogenity a reprodukčnej toxicity Myocetu neboli uskutočnené, avšak
o doxorubicíne je známe, že je mutagénny a karcinogénny a môže mať toxické účinky na reprodukciu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Myocet doxorubicíniumchlorid
• laktóza

Myocet lipozómy
• fosfatidylcholín
• cholesterol
• kyselina citrónová
• hydroxid sodný
• voda na injekcie

Myocet tlmivý roztok
• uhličitan sodný
• voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov

Bolo preukázané, že po rekonštitúcii si Myocet pri 25°C zachováva chemickú a fyzikálnu stabilitu na použitie počas 8 hodín, a v chladničke pri 2 - 8 οC počas 5 dní.

Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí okamžite použiť. Ak sa nepoužije okamžite, za čas
a podmienky uchovávania počas používania zodpovedá používateľ a normálne by nemali presiahnuť
24 hodín pri 2 °C – 8 °C ,ak rekonštitúcia a riedenie neprebehli za kontrolovaných a validných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uskladnenie v chladničke ( +2º C + 8º C)

Podmienky uchovávania rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3.



6.5 Druh obalu a obsah balenia

Myocet sa dodáva v kartónoch obsahujúcich 1 alebo 2 súpravy pozostávajúce z troch zložiek. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Myocet doxorubicíniumchlorid HCl
Sklenené injekčné liekovky typu I, uzavreté sivými zátkami z butylovej gumy a s vyklápacími hliníkovými tesneniami oranžovej farby, obsahujúce najmenej 50 mg lyofilizovaného práškového doxorubicíniumchloridu.

Myocet lipozómy
Injekčné liekovky typu I z flintového skla, uzavreté silikonizovanou sivou zátkou a zelenými vyklápacími hliníkovými tesneniami, obsahujúce najmenej 1,9 ml lipozómov.

Myocet tlmivý roztok'
Injekčné liekovky zo skla, uzavreté silikonizovanou sivou zátkou a modrými vyklápacími hliníkovými tesneniami, obsahujúce najmenej 3 ml tlmivého roztoku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Príprava Myocetu
Keďže liek neobsahuje žiadnu konzervačnú látku ,počas celej manipulácie s Myocetom musia byť
prísne dodržiavané aseptické techniky.

Pri práci s Myocetom a počas jeho prípravy sa má postupovať opatrne. Vyžaduje sa používanie rukavíc.

Krok 1. Príprava
Možno použiť dve alternatívne metódy ohrevu: pomocou termostatu Techne DB-3 Dri Block alebo pomocou vodného kúpeľa:
• Zapnite termoblok Techne DB-3 Dri Block a nastavte ovládač teploty na 75 °C – 76 °C.
Nastavenú teplotu skontrolujte teplomerom (resp. teplomermi) v každej zásuvke vyhrievaného bloku.
• Pri použití vodného kúpeľa zapnite vodný kúpeľ a počkajte, kým sa jeho teplota ustáli na 58 °C (55 °C – 60 °C). Nastavenú teplotu skontrolujte teplomerom.

(Berte prosím na vedomie, že hoci je ovládač vodného kúpeľa vyhrievaného bloku nastavený na rôzne hodnoty, teplota obsahu injekčnej liekovky sa bude pohybovať v tom istom rozsahu (55 °C – 60 °C).)
Vyberte kartón so zložkami Myocetu z chladničky. Krok 2. Rekonštitúcia doxorubicíniumchloridu
• Odoberte 20 ml injekčného roztoku chloridu sodného (0,9 %), bez konzervačných látok, (nie je
súčasťou balenia), a injikujte ho do každého Myocet doxorubicíniumchloridu, určeného na prípravu.
• Dôkladne ho v prevrátenej polohe potraste, aby sa zaručilo úplné rozpustenie doxorubicínu.

Krok 3. Ohrev vo vodnom kúpeli alebo v suchom vyhrievanom bloku
• Injekčnú liekovku s rekonštituovaným Myocet doxorubicíniumchloridom zohrievajte v termobloku Techne DB-3 Dri Block 10 minút (čas ohrevu nesmie prekročiť 15 minút), pričom teplomer vo vyhrievanom bloku bude ukazovať hodnotu 75 °C – 76 °C. Pri použití vodného kúpeľa zohrievajte injekčnú liekovku s pripraveným Myocet doxorubicíniumchloridom 10 minút (čas ohrevu nesmie prekročiť 15 minút), pričom teplomer bude ukazovať 55 °C - 60 °C.
• Počas ohrevu pokračujte krokom 4

Krok 4. Úprava pH lipozómov
• Odoberte 1,9 ml Myocet lipozómov. Vstreknite ich do injekčnej liekovky Myocet tlmivý roztok,
čím sa upraví pH lipozómov. Nárast tlaku si môže vyžiadať vypustenie vzduchu.
• Dôkladne pretrepte.

Krok 5. Pridanie lipozómov s upraveným pH do doxorubicínu
• Injekčnou striekačkou odoberte z injekčnej liekovky Myocet tlmivého roztoku celý obsah injekčnej liekovky s lipozómami s upraveným pH.
• Vyberte injekčnú liekovku s rekonštituovaným Myocet doxorubicíniumchloridom z vodného kúpeľa alebo zo suchého vyhrievaného bloku. PORIADNE POTRASTE. Opatrne do nej zasuňte odvzdušňovacie zariadenie na zníženie tlaku vybavené hydrofóbnym filtrom. Potom OKAMŽITE (do 2 minút) injikujte lipozómy s upraveným pH do injekčnej liekovky obsahujúcej zohriaty rekonštituovaný Myocet doxorubicíniumchlorid. Vyberte odvzdušňovacie zariadenie.
• SILNE POTRASTE.
• Pred použitím POČKAJTE najmenej 10 MINÚT, počas ktorých je potrebné udržovať liek pri izbovej teplote.

• Termostat Techne DB-3 Dri Block je v plnom rozsahu schválený na použitie pri príprave
Myocetu. Musia sa použiť tri vsuvky, každá s dvoma 43,7 mm otvormi. Na zabezpečenie správnej regulácie teploty sa odporúča použiť 35 mm ponorný teplomer.

Výsledný rekonštituovaný Myocet obsahuje 50 mg doxorubicínu HCl/25 ml infúznej lipozomálnej disperzie (2 mg/ml).

Po rekonštitúcii sa musí výsledný produkt ďalej zriediť v 0,9 % (obj./hm.) injekčnom roztoku chloridu sodného, alebo v 5 % (obj./hm.) injekčnom roztoku glukózy na konečný objem 40 ml až 120 ml na
50 mg rekonštituovaného Myocetu, aby sa získala konečná koncentrácia 0,4 mg/ml až 1,2 mg/ml doxorubicínu.
Po rekonštitúcii má mať infúzna lipozomálna disperzia obsahujúca doxorubicín obalený lipozómami podobu červeno-oranžovej homogénnej opalescentnej disperzie. Všetky parenterálne roztoky sa majú pred podávaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú drobné častice alebo či nedošlo k zmene sfarbenia. Liek nepoužívajte, ak obsahuje cudzie drobné častice.

Správny postup pri likvidácii
Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s miestnymi požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Cephalon Europe
5 Rue Charles Martigny
94700 Maisons Alfort
Francúzsko



8. MARKETINGOVÉ REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)

EU/1/00/141/001-002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. 7. 2000
Dátum posledného predĺženia registrácie: 02. 07. 2010



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.emea.europa.eu/.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Nasledujúce informácie sú určené len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov: NÁVOD NA PRÍPRAVU
Myocet 50 mg prášok a premixy na koncentrát pre infúznu lipozómovú disperziu
Doxorubicíniumchlorid

Je dôležité, aby ste si prečítali celý obsah tohto návodu už pred prípravou lieku.



1. BALENIE

Myocet sa dodáva v troch injekčných liekovkách: (1) Myocet doxorubicíniumchlorid, (2) Myocet lipozómy a (3) Myocet tlmivý roztok. Okrem týchto troch zložiek je na prípravu doxorubicíniumchloridu potrebný 0,9 % (m/V) injekčný roztok chloridu sodného. Myocet sa musí pred aplikáciou rekonštituovať.



2. ODPORÚČANIA PRE BEZPEČNÉ ZAOBCHÁDZANIE

Pri zaobchádzaní a likvidácii protinádorových liekov sa majú dodržiavať obvyklé postupy, menovite:

• Pracovníci musia byť zaškolení na prípravu tohto lieku.
• Z manipulácie s týmto liekom musia byť vylúčené gravidné pracovníčky.
• Pracovníci, ktorí s týmto liekom pracujú počas jeho rekonštitúcii, musia používať ochranné pomôcky vrátane masiek, okuliarov a rukavíc.
• Všetky predmety, používané pri podávaní lieku alebo čistení, vrátane rukavíc, sa musia odkladať do vreca určeného pre vysoko rizikové odpady určené na spaľovanie pri vysokých teplotách. Odpady v tekutom stave sa musia zmyť veľkým množstvom vody.
• Prípadný náhodný kontakt s kožou alebo očami sa musí okamžite ošetriť dostatočným množstvom vody.



3. PRÍPRAVA NA INTRAVENÓZNE PODÁVANIE

Pri práci s Myocetom sa musia prísne dodržiavať aseptické techniky, pretože Myocet neobsahuje žiadnu konzervačnú látku.

3.1 Príprava Myocetu

Krok 1. Príprava
Možnu sa použiť dve alternatívne metódy ohrevu: pomocou termostatu Techne DB-3 Dri Block alebo pomocou vodného kúpeľa:
• Zapnite termoblok Techne DB-3 Dri Block a nastavte ovládač teploty na 75 °C - 76 °C. Nastavenú teplotu skontrolujte teplomerom (resp. teplomermi) v každej zásuvke vyhrievaného bloku.
• Pri použití vodného kúpeľa zapnite vodný kúpeľ a počkajte, kým sa jeho teplota ustáli na 58 °C (55 °C - 60 °C). Nastavenú teplotu skontrolujte teplomerom.

(Berte prosím na vedomie, že hoci je ovládač vodného kúpeľa a vyhrievaného bloku nastavený na rôzne hodnoty, teplota obsahu injekčnej liekovky sa bude pohybovať v tom istom rozsahu (55 °C -
60 °C).)

• Vyberte kartón so zložkami Myocetu z chladničky.

Krok 2. Rekonštitúcia doxorubicíniumchloridu
• Odoberte 20 ml injekčného roztoku chloridu sodného (0,9 %) (nie je súčasťou balenia), a injikujte ho do každého Myocet doxorubicíniumchloridu určeného na prípravu.
• Dôkladne ho v prevrátenej polohe potraste, aby sa zaručilo úplné rozpustenie doxorubicínu.

Krok 3. Ohrev vo vodnom kúpeli alebo v suchom vyhrievanom bloku
• Injekčnú liekovku s rekonštituovaným Myocet doxorubicíniumchloridom zohrievajte
v termobloku Techne DB-3 Dri Block 10 minút (čas ohrevu nesmie prekročiť 15 minút), pričom teplomer vo vyhrievanom bloku bude ukazovať hodnotu 75 °C - 76 °C.
• Pri použití vodného kúpeľa zohrievajte injekčnú liekovku s pripraveným Myocet doxorubicíniumchloridom 10 minút (čas ohrevu nesmie prekročiť 15 minút), pričom teplomer bude ukazovať 55 °C - 60 °C.
• Počas ohrevu pokračujte krokom 4.

Krok 4. Úprava pH lipozómov
• Odoberte 1,9 ml Myocet lipozómov. Vstreknite ich do injekčnej liekovky Myocet tlmivý roztok,
čím sa upraví pH lipozómov. Nárast tlaku si môže vyžiadať vypustenie vzduchu.
• Dôkladne pretrepte.

Krok 5. Pridanie lipozómov s upraveným pH do doxorubicínu
• Injekčnou striekačkou odoberte z injekčnej liekovky Myocet tlmivý roztok celý obsah injekčnej liekovky s lipozómami s upraveným pH.
• Vyberte injekčnú liekovku s rekonštituovaným Myocet doxorubicíniumchloridom z vodného kúpeľa alebo zo suchého vyhrievané bloku. PORIADNE POTRASTE. Opatrne do nej zasuňte odvzdušňovacie zariadenie na zníženie tlaku vybavené hydrofóbnym filtrom. Potom OKAMŽITE (do 2 minút) vstreknite lipozómy s upraveným pH do injekčnej liekovky obsahujúcej zohriaty rekonštituovaný Myocet doxorubicíniumchlorid. Vyberte odvzdušňovacie zariadenie.
• PORIADNE POTRASTE.
• PRED POUŽITÍM POČKAJTE NAJMENEJ 10 MINÚT, POČAS KTORÝCH JE POTREBNÉ UDRŽOVAŤ LIEK PRI IZBOVEJ TEPLOTE.

T	ermostat Techne DB-3 Dri Block je v plnom rozsahu schválený na použitie pri príprave Myocetu.
	Musia sa použiť tri vsuvky, každá s dvoma 43,7 mm otvormi.		Na zabezpečenie správnej regulácie
		teploty sa odporúča použiť ponorný 35 mm teplomer.

Výsledný rekonštituovaný liek Myocet obsahuje 50 mg doxorubicíniumchloridu/25 ml koncentrátu na
infúznu lipozomálnu disperziu (2 mg/ml).

Po skončení rekonštiúcie musí byť výsledný produkt ďalej zriedený v 0,9 % (m/V) injekčnom roztoku chloridu sodného alebo v 5 % (m/V) injekčnom roztoku glukózy na konečný objem 40 ml až 120 ml na 50 mg rekonštituovaného Myocetu, aby sa získala finálna koncentrácia 0,4 mg/ml až 1,2 mg/ml doxorubicínu.

Po rekonštitúcii má mať infúzna lipozomálna disperzia obsahujúca doxorubicín obalený v lipozómoch podobu červenooranžovej homogénnej nepriehľadnej disperzie. Všetky parenterálne lieky sa majú
pred podávaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú drobné častice, alebo či nedošlo k zmene sfarbenia. Liek nepoužívajte, ak obsahuje cudzie drobné častice.

Bolo preukázané, že po príprave si Myocet pri izbovej teplote zachováva chemickú a fyzikálnu stabilitu na použitie počas 8 hodín, alebo v chladničke (2 οC - 8 οC) počas 5 dní.

Z mikrobiologického hľadiska sa produkt musí okamžite použiť. Ak sa nepoužije okamžite, za čas
a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ. Spravidla sa pri 2 °C - 8 °C nesmie uchovávať dlhšie ako 24 hodín, ak sa rekonštitúcia a riedenie neuskutočňuje v kontrolovanom
a validnom aseptickom prostredí.

Myocet sa podáva intravenóznou infúziou počas 1 hodiny.
Varovanie: Myocet sa nesmie podávať intramuskulárne, subkutánne alebo bolusovou injekciou.



4. INFORMÁCIA O LIKVIDÁCII

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.