MYKOFENOLÁT MOFETIL SANDOZ 500 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 150x500 mg (fľ.HDPE)

čene: u pacientov po transplantácii obličiek, ktorí majú závažné parenchymatické ochorenie pečene, sa nevyžaduje úprava dávkovania. Nie sú dostupné žiadne údaje o pacientoch po transplantácii srdca, ktorí majú závažné parenchymatické ochorenie pečene.

Liečba počas epizód rejekcie: MPA (mykofenolová kyselina) je aktívny metabolit mykofenolátmofetilu. Rejekcia transplantovanej obličky nevedie k zmenám farmakokinetiky MPA. Nevyžaduje sa zníženie dávkovania alebo prerušenie podávania lieku Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg. Nie je dôvod na úpravu dávkovania lieku Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg po rejekcii srdcového transplantátu. Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje počas rejekcie pečeňového transplantátu.

4.3 Kontraindikácie

Pozorovali sa hypersenzitívne reakcie na mykofenolátmofetil (pozri časť 4.8). Preto je Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na mykofenolátmofetil alebo kyselinu mykofenolovú.

Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg je kontraindikovaný u dojčiacich žien (pozri časť 4.6).
Informácie o použití lieku počas gravidity a požiadavky na používanie antikoncepcie sú uvedené v časti 4.6.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti liečení imunosupresívnymi režimami, ktoré zahŕňajú kombinácie liekov vrátane mykofenolátu, sú vystavení zvýšenému riziku vzniku lymfómov a iných zhubných nádorov, najmä kože (pozri časť 4.8). Zdá sa, že riziko súvisí skôr s intenzitou a trvaním imunosupresie ako s použitím určitého liečiva. Medzi všeobecné odporúčania na minimalizovanie rizika rakoviny kože patrí nosenie ochranného oblečenia na obmedzenie expozície slnečnými lúčmi a UV žiarenia a používanie krémov na opaľovanie s vysokým ochranným faktorom.

Pacientov užívajúcich mykofenolát je potrebné poučiť, že akýkoľvek dôkaz infekcie, nevysvetliteľné modriny, krvácanie alebo akékoľvek iné prejavy útlmu kostnej drene musia ihneď hlásiť.

Pacienti liečení imunosupresívami, vrátane mykofenolátmofetilu, majú zvýšené riziko vzniku oportúnnych infekcií (bakteriálne, plesňové, vírusové a protozoárne), smrteľných infekcií a sepsy (pozri časť 4.8). Medzi oportúnne infekcie patria BK vírusová nefropatia a JC vírusová progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML). Tieto infekcie sú často spojené s vysokou záťažou imunosupresív a môžu viesť k závažným až fatálnym stavom, ktoré lekári majú zvážiť pri diferenciálnej diagnostike u imunosuprimovaných pacientov so zhoršenou funkciou obličiek alebo neurologickými symptómami.

Pacientov užívajúcich mykofenolát je potrebné monitorovať z dôvodu vzniku neutropénie, ktorá môže súvisieť so samotným mykofenolátom, súbežnou liečbou, vírusovou infekciou alebo kombináciou uvedených prípadov. Pacientom užívajúcim mykofenolát sa má vyšetriť úplný krvný obraz každý týždeň počas prvého mesiaca, druhý a tretí mesiac liečby dvakrát mesačne a potom počas prvého roka v mesačných intervaloch. Ak sa neutropénia objaví (absolútny počet neutrofilov < 1,3 x 10³/µl), môže byť vhodné prerušiť alebo ukončiť liečbu mykofenolátom.

U pacientov liečených mykofenolátmofetilom v kombinácii s inými imunosupresívami sa hlásili prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA, pure red cell aplasia). Mechanizmus vzniku PRCA pôsobením mykofenolátmofetilu nie je známy. PRCA môže ustúpiť so znížením dávky alebo po ukončení liečby mykofenolátom. K zmenám v liečbe mykofenolátom môže dôjsť len pod starostlivým dohľadom transplantovaných pacientov, aby sa minimalizovalo riziko rejekcie transplantátu (pozri časť 4.8).

Pacientov je potrebné poučiť, že počas liečby mykofenolátom môžu byť vakcinácie menej účinné a je potrebné sa vyhnúť použitiu živých oslabených vakcín (pozri časť 4.5). Vakcinácia proti chrípke môže byť prospešná. Predpisujúci lekár sa má riadiť národnými pokynmi pre vakcináciu proti chrípke.

Použitie mykofenolátu sa spája so zvýšeným výskytom nežiaducich účinkov týkajúcich sa tráviaceho traktu vrátane zriedkavých prípadov ulcerácií, krvácania a perforácie. Preto sa má mykofenolát podávať s opatrnosťou pacientom s aktívnym závažným ochorením tráviaceho traktu.

Mykofenolát je inhibítor IMPDH (inozínmonofosfátdehydrogenázy). Preto sa teoreticky nemá podávať pacientom so zriedkavým dedičným nedostatkom hypoxantínguanínfosforibozyltransferázy (HGPRT) ako je Leschov-Nyhanov a Kelleyho-Seegmillerov syndróm.

Súbežné podávanie mykofenolátu a azatioprinu sa neodporúča, nakoľko táto kombinácia sa neskúmala.

Vzhľadom k významnému zníženiu AUC MPA cholestyramínom je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní mykofenolátu s liekmi, ktoré interferujú s enterohepatálnou recirkuláciou z dôvodu možného zníženia účinnosti mykofenolátu.

Pomer prínosu a rizika mykofenolátmofetilu v kombinácii s takrolimom alebo sirolimom sa nestanovil (pozri tiež časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých pacientov.

Aciklovir: pri podávaní mykofenolátmofetilu s aciklovirom sa pozorovali vyššie plazmatické koncentrácie acikloviru v porovnaní s podávaním samotného acikloviru. Zmeny vo farmakokinetike MPAG (fenolového glukuronidu MPA) (zvýšenie MPAG o 8 %) boli minimálne a nie sú považované za klinicky významné. Keďže plazmatické koncentrácie MPAG, ako aj koncentrácie acikloviru sú pri poškodení funkcie obličiek zvýšené, existuje v prípade mykofenolátmofetilu a acikloviru alebo ich „prodrug“ foriem, napr. valacikloviru možnosť kompetície na úrovni tubulárnej sekrécie a môže tak dôjsť k ďalšiemu zvýšeniu koncentrácií oboch liečiv.

Antacidá s hydroxidmi horčíka a hliníka: pri podávaní s antacidami bola absorpcia mykofenolátmofetilu znížená.

Cholestyramín: po podaní jednorazovej dávky 1,5 g mykofenolátmofetilu normálnym zdravým jedincom, ktorí užívali cholestyramín v dávke 4 g trikrát denne počas 4 dní, sa pozorovalo 40 % zníženie AUC MPA (pozri časť 4.4 a časť 5.2). Z dôvodu možného zníženia účinnosti mykofenolátu je potrebná počas súbežného podávania opatrnosť.

Lieky, ktoré interferujú s enterohepatálnou cirkuláciou: z dôvodu možného zníženia účinnosti mykofenolátu je potrebná opatrnosť pri podávaní liekov, ktoré interferujú s enterohepatálnou cirkuláciou.

Cyklosporín A: mykofenolátmofetil neovplyvňuje farmakokinetiku cyklosporínu A (CsA).
Naopak, ak sa ukončí súbežná liečba cyklosporínom, dá sa očakávať zvýšenie AUC MPA asi o 30 %.

Ganciclovir: na základe výsledkov štúdie založenej na podávaní odporúčaných dávok perorálne podávaného mykofenolátu a intravenózne podávaného gancikloviru vo forme jednorazovej dávky a známych účinkov poškodenia funkcie obličiek na farmakokinetiku mykofenolátu (pozri časť 4.2) a gancikloviru sa očakáva, že súbežné podanie týchto liečiv (ktoré súťažia o mechanizmus renálnej tubulárnej sekrécie) vedie k zvýšeniu koncentrácie MPAG a gancikloviru. Neočakáva sa žiadna podstatná zmena farmakokinetiky MPA a úprava dávkovania mykofenolátu sa nevyžaduje. U pacientov s poškodením funkcie obličiek pri súbežnom podávaní mykofenolátu a gancikloviru alebo ich „prodrug“ foriem, napr. valganciklovir, sa má dodržať odporúčané dávkovanie pre ganciklovir a pacientov je potrebné starostlivo sledovať.

Perorálne kontraceptíva: súbežné podanie mykofenolátu neovplyvnilo farmakokinetiku ani farmakodynamiku perorálnych kontraceptív (pozri tiež časť 5.2).

Rifampicín: u pacientov, ktorí neužívali aj cyklosporín, súbežné podávanie mykofenolátu a rifampicínu viedlo k zníženiu expozície MPA (AUC_0-12h) z 18% na 70%. Odporúča sa sledovať expozičné hladiny MPA a podľa toho upraviť dávky mykofenolátmofetilu, aby sa zachovala klinická účinnosť, keď sa rifampicín podáva súbežne.

Sirolimus: u pacientov po transplantácii obličiek viedlo súbežné podanie mykofenolátmofetilu a CsA k zníženiu expozícií MPA o 30-50% v porovnaní s pacientmi užívajúcimi kombináciu sirolimu a podobných dávok mykofenolátmofetilu (pozri tiež časť 4.4).

Sevelamer: zníženie C_max MPA o 30% a AUC_0-12 o 25% sa pozorovalo pri súbežnom podávaní mykofenolátmofetilu so sevelamerom bez akýchkoľvek klinických následkov (t.j. odvrhnutie transplantátu). Odporúča sa však podávať mykofenolátmofetil najmenej jednu hodinu pred alebo tri hodiny po užití sevelameru, aby sa minimalizoval vplyv na absorpciu MPA. Neexistujú žiadne údaje o iných látkach, ktoré viažu fosfát, okrem sevelameru s mykofenolátmofetilom.

Trimetoprim/sulfametoxazol: nepozoroval sa žiadny účinok na biologickú dostupnosť MPA.

Norfloxacín a metronidazol: u zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovala žiadna významná interakcia pri súbežnom podávaní mykofenolátmofetilu s norfloxacínom a metronidazolom samostatne. Avšak kombinácia norfloxacínu a metronidazolu po podaní jednorazovej dávky mykofenolátmofetilu znížila expozíciu MPA približne o 30%

Ciprofloxacín a amoxicilín s kyselinou klavulánovou: Pokles (minimálnych) koncentrácií MPA o asi
50 % pred podaním ďalšej dávky sa zaznamenal u pacientov s transplantovanou obličkou v dňoch bezprostredne po začatí perorálneho podávania ciprofloxacínu alebo amoxicilínu s kyselinou klavulánovou. Pri neprerušenom užívaní antibiotík majú tieto účinky tendenciu slabnúť a po prerušení
liečby antibiotikami miznú v priebehu niekoľkých dní. Zmena úrovne pred užívaním lieku nemusí
presne reprezentovať zmeny v celkovej expozícii MPA. Preto zmena v dávkovaní mykofenolát-mofetilu nemusí byť potrebná vzhľadom na nedostatok klinických údajov ohľadom dysfunkcie transplantátu. Avšak je nutné starostlivé klinické sledovanie počas kombinovanej liečby a krátko po liečbe antibiotikami.

Takrolimus: u pacientov s transplantáciou pečene, u ktorých sa liečba začala mykofenolátmofetilom a takrolimom, hodnoty AUC a C_max MPA, aktívneho metabolitu mykofenolátmofetilu, neboli výrazne ovplyvnené súbežným podávaním takrolimu. U pacientov s transplantátom obličky mykofenolátmofetil nemenil koncentráciu takrolimu. Avšak u pacientov s transplantátom pečene došlo k približne 20 %-nému zvýšeniu hodnoty AUC takrolimu pri viacnásobnom podávaní mykofenolátu (1,5 g dvakrát denne) pacientom užívajúcim takrolimus (pozri tiež časť 4.4).

Iné interakcie: súbežné podanie probenecidu s mykofenolátmofetilom opiciam viedlo k trojnásobnému zvýšeniu plazmatickej hodnoty AUC MPAG. Preto iné liečivá vylučované renálnou tubulárnou sekréciou môžu súťažiť s MPAG a tým môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií MPAG alebo iných liečiv vylučovaných tubulárnou sekréciou.

Živé vakcíny: živé vakcíny sa nemajú podávať pacientom so zhoršenou imunitnou odpoveďou. Protilátková odpoveď na iné vakcíny môže byť znížená (pozri tiež časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Odporúča sa, aby sa liečba mykofenolátom nezačala skôr ako sa potvrdí negatívny výsledok tehotenského testu. Efektívna antikoncepcia sa musí použiť pred začatím liečby mykofenolátom, počas liečby a počas 6 týždňov po prerušení liečby (pozri časť 4.5). Pacientky je potrebné upozorniť na to, že akonáhle dôjde k otehotneniu, musia kontaktovať svojho lekára.

Počas gravidity sa použitie mykofenolátu neodporúča a má sa obmedziť len na prípady, keď nie je dostupná žiadna vhodnejšia alternatívna liečba. Mykofenolát sa má používať u gravidných žien len v prípade, keď možný prospech liečby preváži potenciálne riziko pre plod. K dispozícii sú obmedzené údaje o použití mykofenolátu u gravidných žien. Avšak u detí pacientok vystavených účinku mykofenolátu v kombinácii s inými imunosupresívami počas gravidity boli hlásené vrodené malformácie vrátane malformácii ucha, t.j. abnormálne formované alebo chýbajúce vonkajšie/stredné ucho. Prípady spontánnych potratov boli hlásené u pacientok užívajúcich mykofenolátmofetil. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Mykofenolátmofetil sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov. Nie je známe, či sa toto liečivo tiež vylučuje do ľudského materského mlieka. Kvôli možnosti vzniku závažných nežiaducich účinkov u dojčiat je mykofenolát kontraindikovaný u dojčiacich matiek (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Farmakodynamický profil a hlásené nežiaduce účinky naznačujú, že ovplyvnenie týchto schopností je nepravdepodobné.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce účinky z klinických štúdií:
Medzi hlavné nežiaduce reakcie súvisiace s podávaním mykofenolátmofetiluu v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi patria hnačka, leukopénia, sepsa a vracanie a existuje dôkaz o vyššej frekvencii určitých typov infekcií (pozri časť 4.4).

Malignity:
Pacienti liečení imunosupresívami, vrátane kombinácii liekov zahŕňajúcich
mykofenolátmofetil majú zvýšené riziko vzniku lymfómov a iných malignít, postihujúcich najmä kožu (pozri časť 4.4). V kontrolovaných klinických štúdiách sa u 0,6% pacientov s transplantátom obličky (údaje s 2 g), srdca alebo pečene sledovaných počas najmenej 1 roka, ktorí užívali mykofenolátmofetil (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými imunosupresívami, vyvinulo lymfoproliferatívne ochorenie alebo lymfóm. Nemelanómové karcinómy kože sa vyskytli u 3,6% pacientov; iné typy malignít sa vyskytli u 1,1% pacientov. 3-ročné údaje o bezpečnosti u pacientov s transplantátom obličky a srdca neodhalili žiadne neočakávané zmeny vo výskyte malignity v porovnaní s 1-ročnými údajmi. Pacienti s transplantátom pečene boli sledovaní minimálne 1 rok, ale menej ako 3 roky.

Oportúnne infekcie:
Všetci pacienti po transplantácii majú zvýšené riziko oportúnnych infekcií. Riziko sa zvyšuje s celkovou imunosupresívnou záťažou (pozri časť 4.4). Najčastejšími oportúnnymi infekciami v kontrolovaných klinických štúdiách s pacientmi po transplantácii obličiek (údaje s 2 g), srdca a pečene užívajúcich mykofenolátmofetil (2 g alebo 3 g denne) s inými imunosupresívami sledovaných minimálne 1 rok boli mukokutánna kandidóza, CMV virémia/syndróm a herpes simplex. Pomer pacientov s CMV virémiou/syndrómom bol 13,5 %.

Deti a dospievajúci (vo veku 2 až 18 rokov):
Druh a frekvencia nežiaducich účinkov v klinických štúdiách s 92 pediatrickými pacientmi vo veku od 2 do 18 rokov, ktorí dostávali perorálnu dávku 600 mg/m² mykofenolátmofetilu dvakrát denne, boli celkovo podobné tým, ktoré sa pozorovali u dospelých pacientov po dávke 1 g mykofenolátmofetilu dvakrát denne. Avšak nasledujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou sa v porovnaní s dospelými vyskytli v skupine detí častejšie, obzvlášť u detí vo veku do 6 rokov: hnačka, sepsa, leukopénia, anémia a infekcia.

Starší pacienti (≥ 65 rokov):
U starších pacientov (≥ 65 rokov) môže byť celkovo zvýšené riziko nežiaducich reakcií spôsobených imunosupresiou. U starších pacientov užívajúcich mykofenolátmofetil ako súčasť kombinácie s inými imunosupresívami môže byť zvýšené riziko určitých infekcií (vrátane cytomegalovírusového invazívneho ochorenia tkaniva) a možného gastrointestinálneho krvácania a edému pľúc v porovnaní s mladšími jedincami.

Iné nežiaduce reakcie:
Nežiaduce reakcie pravdepodobne alebo možno súvisiace s podávaním mykofenolátmofetilu hlásené u ≥ 1/10 a u ≥ 1/100 až < 1/10 pacientov liečených mykofenolátmofetilom v kontrolovaných klinických štúdiách s pacientmi po transplantácii obličky (údaje s 2 g), srdca a pečene sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Pravdepodobné alebo možnénežiaduce účinky mofetilmykofenolátu, hlásené v klinických skúšaniach u pacientov s transplantátom obličky, srdca a pečene liečených mykofenolátmofetilom v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi.

V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce účinky uvedené podľa frekvencie s použitím nasledujúcich kategórií:
Veľmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Menej časté (≥1/1000 až <1/100)
Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000)
Veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)

V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.



Poznámka: 501 (2 g mykofenolátmofetilu denne), 289 (3 g mykofenolátmofetilu denne) a 277 (2 g i.v. / 3 g perorálne podaného mykofenolátmofetilu denne) pacientov bolo liečených v klinických štúdiách vo fáze III na prevenciu odvrhnutia transplantátu u pacientov po transplantácii obličky, srdca a pečene.

Nasledujúce nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce reakcie z postmarketingového sledovania:
Nežiaduce reakcie zaznamenané z postmarketingového sledovania mykofenolátmofetilu sú podobné tým, ktoré boli zaznamenané počas kontrolovaných klinických štúdií s pacientmi s transplantátom obličky, srdca a pečene. Ďalšie nežiaduce reakcie hlásené počas postmarketingového sledovania sú opísané nižšie. Ak je známa aj frekvencia, je uvedená v zátvorkách.

Gastrointestinálne: hyperplázie gingívy (≥1/100 až <1/10), kolitída, vrátane cytomegalovírusovej kolitídy (≥1/100 až <1/10), pankreatitída (≥1/100 až <1/10) a atrofia črevných klkov.

Poruchy spojené s imunosupresiou: závažné život ohrozujúce infekcie vrátane meningitídy, infekčnej endokarditídy, tuberkulózy a atypickej mykobakteriálnej infekcie. Prípady BK vírusovej nefropatie, ako aj JC vírusovej progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) boli hlásené u pacientov liečených imunosupresívami, vrátane mykofenolátmofetilu.
Boli hlásené agranulocytóza (≥ 1/1000 až < 1/100) a neutropénia; z toho dôvodu sa odporúča
pravidelné sledovanie pacientov, ktorí užívajú mykofenolátmofetil (pozri časť 4.4). U pacientov liečených mykofenolátmofetilom boli hlásené prípady aplastickej anémie a útlmu kostnej drene, niektoré z nich boli fatálne.

Poruchy krvi a lymfatického systému:
U pacientov liečených mykofenolátmofetilom boli hlásené prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA) (pozri časť 4.4).
U pacientov liečených mykofenolátmofetilom sa pozorovali izolované prípady abnormálnej morfológie neutrofilov, vrátane získanej Pelgerovej-Huetovej anomálie. Tieto zmeny nie sú spájané s poškodenou funkciou neutrofilov. Pri hematologických vyšetreniach môžu tieto zmeny naznačovať „posun doľava“ v zrelosti neutrofilov, čo môže byť chybne interpretované ako príznak infekcie u imunosuprimovaných pacientov, akými sú pacienti, ktorí užívajú mykofenolátmofetil.

Hypersenzitivita: Hlásili sa hypersenzitívne reakcie vrátane angioneurotického edému a anafylaktickej reakcie.

Vrodené poruchy: ďalšie podrobné informácie pozri v časti 4.6.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
U pacientov liečených mykofenolátmofetilom v kombinácii s inými imunosupresívami boli hlásené izolované prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pulmonálnej fibrózy, niektoré boli fatálne.'

4.9 Predávkovanie

Hlásenia o predávkovaní mykofenolátmofetilom sa získali z klinických štúdií a počas postmarketingového sledovania. V mnohých z týchto prípadov neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti. V tých prípadoch predávkovania, v ktorých boli hlásené nežiaduce udalosti, tieto udalosti spadajú do známeho bezpečnostného profilu lieku.

Očakáva sa, že predávkovanie mykofenolátmofetilom môže viesť k nadmernej supresii imunitného systému a k zvýšenej náchylnosti na infekcie a k útlmu kostnej drene (pozri časť 4.4). Ak sa vyvinie neutropénia, má sa prerušiť podávanie Mykofenolát mofetilu Sandoz 500 mg alebo znížiť dávka (pozri časť 4.4).

Neočakáva sa, že by hemodialýza odstránila klinicky významné množstvá MPA alebo MPAG. Sekvestranty žlčových kyselín, ako je cholestyramín, môžu odstraňovať MPA znižovaním enterohepatálnej recirkulácie liečiva (pozri časť 5.2).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA06.

Mykofenolátmofetil je 2-morfolinoetylester MPA. MPA je účinný, selektívny, nekompetitívny a reverzibilný inhibítor inozínmonofosfátdehydrogenázy a preto inhibuje de novo cestu syntézy guanozínových nukleotidov bez inkorporácie do DNA.
Keďže proliferácia T- a B-lymfocytov závisí zásadne na de novo syntéze purínov, zatiaľ čo iné typy buniek môžu využívať záchranné dráhy, MPA má silnejší cytostatický účinok na lymfocyty ako na iné bunky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Mykofenolátmofetil sa po perorálnom podaní rýchlo a značne vstrebáva a podrobuje sa úplnému presystémovému metabolizmu na aktívny metabolit MPA. Imunosupresívna aktivita mykofenolátu koreluje s koncentráciou MPA, čo sa dokázalo supresiou akútnej rejekcie po transplantácii obličky. Priemerná biologická dostupnosť perorálne podaného mykofenolátmofetilu hodnotená na základe MPA AUC je 94 % v porovnaní s i.v. podaným mykofenolátmofetilom. Pri podávaní mykofenolátmofetilu v dávkach 1,5 g dvakrát denne pacientom s transplantátom obličky nemala potrava žiadny vplyv na rozsah jeho absorpcie (MPA AUC). Avšak v prítomnosti jedla došlo k zníženiu MPA C_max o 40%.
Plazmatické hladiny perorálne podaného mykofenolátmofetilu nie sú systémovo merateľné. Pri klinicky významných koncentráciách MPA je väzba na plazmatický albumín 97%.

Približne 6 – 12 hodín po podaní dávky sa ako dôsledok enterohepatálnej recirkulácie zvyčajne pozorujú sekundárne zvýšenia plazmatických koncentrácií MPA. Pri súbežnom podaní s cholestyramínom (4 g trikrát denne) dochádza približne k 40% zníženiu hodnoty AUC MPA, čo poukazuje na významnú enterohepatálnu recirkuláciu.

MPA sa metabolizuje najmä pomocou glukuronyltransferázy na fenolový glukuronid MPA (MPAG), ktorý je farmakologicky neaktívny.

Iba zanedbateľné množstvo liečiva vo forme MPA (< 1% dávky) sa vylučuje močom. Perorálne podanie rádioaktívne značeného mykofenolátmofetilu vedie ku kompletnému získaniu podanej dávky; 93% podanej dávky sa zistilo v moči a 6% v stolici. Väčšia časť podanej dávky (asi 87%) sa vylučuje močom vo forme MPAG.

MPA and MPAG v klinicky bežných koncentráciách sa nedajú odstrániť hemodialýzou. Avšak pri vysokých plazmatických koncentráciách MPAG (> 100 µg/ml) sa hemodialýzou eliminujú malé množstvá MPAG.

V počiatočnom období po transplantácii (<40 dní po transplantácii) boli u pacientov po transplantácii obličky, srdca a pečene priemerné hodnoty MPA AUC približne o 30% nižšie a C_max približne o 40% nižšie ako v neskorom potransplantačnom období (3 – 6 mesiacov po transplantácii).

Poškodenie funkcie obličiek:
V štúdii s jednorazovým podaním (6 jedincov/skupina) boli priemerné plazmatické hodnoty MPA AUC pozorované u jedincov so závažným chronickým poškodením funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia <25 ml/min/1,73 m²) o 28 – 75% vyššie ako u normálnych zdravých jedincov alebo jedincov s menej závažným poškodením funkcie obličiek. Avšak priemerná hodnota MPAG AUC bola po podaní jednorazovej dávky 3 – 6-krát vyššia u jedincov so závažným poškodením funkcie obličiek ako u jedincov s miernym poškodením funkcie obličiek alebo u normálnych zdravých jedincov. Tento fakt zodpovedá známemu spôsobu vylučovania MPAG obličkami. Viacnásobné dávkovanie mykofenolátmofetiluu u pacientov so závažným chronickým poškodením funkcie obličiek sa neskúmalo. Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa pacientov po transplantácii srdca a pečene so závažným chronickým poškodením funkcie obličiek.

Oneskorenie funkcie transplantovaných obličiek:
U pacientov s oneskorenou funkciou transplantovaných obličiek boli priemerné hodnoty MPA AUC (0–12 h) porovnateľné s hodnotami dosiahnutými u pacientov po transplantácii bez oneskorenej funkcie transplantátu. Priemerné plazmatické hodnoty MPAG AUC (0-12 h) boli 2 – 3-krát vyššie ako u pacientov po transplantácii bez oneskorenej funkcie transplantátu. U pacientov s oneskorenou funkciou transplantovaných obličiek môže byť prechodné zvýšenie voľnej frakcie a plazmatickej koncentrácie MPA. Úprava dávkovania mykofenolátu sa nezdá byť potrebná.

Poškodenie funkcie pečene:
U dobrovoľníkov s alkoholickou cirhózou sa zistilo, že glukuronidačné procesy MPA v pečeni sú v dôsledku pečeňového parenchýmového ochorenia relatívne neovplyvnené. Vplyv ochorenia pečene na tento proces pravdepodobne závisí od typu ochorenia. Avšak pečeňové ochorenie s prevažne biliárnym poškodením ako je primárna biliárna cirhóza môže mať odlišný vplyv.

Deti a dospievajúci (vo veku od 2 do 18 rokov):
Farmakokinetické parametre sa hodnotili u 49 pediatrických pacientoch po transplantácii obličky užívajúcich mykofenolátmofetil perorálne v dávke 600 mg/m² dvakrát denne. Pri podaní tejto dávky sa dosiahli podobné hodnoty MPA AUC ako u dospelých pacientov po transplantácii obličky užívajúcich mykofenolát v dávke 1 g dvakrát denne v počiatočnom a neskorom potransplantačnom období. Hodnoty MPA AUC v rôznych vekových skupinách boli v počiatočnom a neskorom potransplantačnom období podobné.

Starší pacienti (≥ 65 rokov):
Farmakokinetické správanie mykofenolátmofetilu sa u starších pacientov oficiálne nehodnotilo.

Perorálne kontraceptíva:
Súbežné podanie mykofenolátu neovplyvnilo farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (pozri tiež časť 4.5). Štúdia súbežného podávania mykofenolátu (1 g dvakrát denne) a kombinovaných perorálnych kontraceptív s obsahom etinylestradiolu (0,02 mg až 0,04 mg) a levonorgestrelu (0,05 mg až 0,15 mg), dezogestrelu (0,15 mg) alebo gestodénu (0,05 mg až 0,10 mg) vykonaná s 18 ženami, ktoré sa nepodrobili transplantácii (neužívajúce iné imunosupresíva) počas troch po sebe nasledujúcich menštruačných cykloch nepreukázala žiadny klinicky významný vplyv mykofenolátu na účinok perorálnych kontraceptív spočívajúci v supresii ovulácie. Sérové hodnoty LH, FSH a progesterónu neboli významne ovplyvnené.



5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V experimentálnych modeloch nebol mykofenolátmofetil tumorogénny. Pri najvyššej dávke testovanej v štúdiách karcinogenity na zvieratách bola systémová expozícia približne 2 – 3 násobná v porovnaní so systémovou expozíciou (AUC alebo C_max) pozorovanou u pacientov po transplantácii obličiek pri odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň a 1,3 – 2 násobná v porovnaní so systémovou expozíciou (AUC alebo C_max) pozorovanou u pacientov po transplantácii srdca pri odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň.

Dva testy na hodnotenie genotoxicity (in vitro stanovenie na myšacom lymfóme a in vivo mikronukleový test kostnej drene myší) preukázali, že mykofenolátmofetil môže spôsobiť chromozomálne aberácie. Tieto účinky môžu súvisieť s farmakodynamickým mechanizmom účinku, t.j. inhibíciou syntézy nukleotidov v senzitívnych bunkách. Iné in vitro testy na detekciu génových mutácií nepreukázali genotoxickú aktivitu.

Mykofenolátmofetil podávaný v perorálnych dávkach do 20 mg/kg/deň nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov potkanov. Systémová expozícia po podaní tejto dávky predstavuje 2 až 3 násobok klinickej expozície pri podaní odporúčanej klinickej dávky 2 g/deň pacientom po transplantácii obličiek a 1,3 – 2 násobok klinickej expozície po podaní odporúčanej klinickej dávky 3 g/deň pacientom po transplantácii srdca. V štúdiách fertility a reprodukcie uskutočnených na potkanoch sa zistilo, že perorálne dávky 4,5 mg/kg/deň spôsobili vznik malformácií (vrátane anoftalmie, nevyvinutia čeľuste a hydrocefalu) v prvej generácii potomkov bez prítomnosti toxicity matky. Systémová expozícia pri tejto dávke predstavovala asi 0,5 násobok klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3 násobok klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. Nezistil sa žiadny vplyv na fertilitu alebo reprodukčné parametre samíc alebo nasledujúcej generácie.

V štúdiách teratogenity na potkanoch a králikoch sa vyskytli prípady resorpcie a malformácie plodu (vrátane anoftalmie, nevyvinutia čeľuste a hydrocefalu) u potkanov po podaní dávky 6 mg/kg/deň a u králikov po podaní dávky 90 mg/kg/deň (vrátane kardiovaskulárnych a renálnych anomálií ako je ektopia srdca a ektopia obličiek a diafragmatická a umbilikálna hernia), bez prítomnosti toxicity matky. Systémová expozícia pri týchto hladinách bola približne rovnaká alebo nižšia ako 0,5 násobok klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň podanej pacientom po transplantácii obličiek a približne 0,3 násobok klinickej expozície odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň podanej pacientom po transplantácii srdca.

Pozri časť 4.6.

Najviac ovplyvnenými orgánmi v toxikologických štúdiách s mykofenolátmofetilom na potkanoch, myšiach, psoch a opiciach bol hematopoetický a lymfatický systém. Tieto účinky sa pozorovali pri hladinách systémovej expozície, ktoré boli rovnaké alebo nižšie ako klinická expozícia pri odporúčanej dávke 2 g/deň podanej príjemcom renálneho transplantátu. U psov boli pozorované gastrointestinálne účinky pri hladinách systémovej expozície, ktoré boli rovnaké alebo nižšie ako klinická expozícia pri odporúčaných dávkach. Gastrointestinálne a renálne účinky prejavujúce sa dehydratáciou sa tiež pozorovali u opíc po podaní najvyššej dávky (hladiny systémovej expozície rovnaké alebo vyššie ako klinická expozícia). Zdá sa, že predklinický profil toxicity mykofenolátmofetilu je v súlade s nežiaducimi účinkami pozorovanými v klinických štúdiách u ľudí. Tieto štúdie teraz poskytujú údaje o bezpečnosti lieku, ktoré predstavujú relevantnejšie údaje pre ľudskú populáciu (pozri časť 4.8).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Mikrokryštalická celulóza
Povidón
Mastenec
Magnéziumstearát
Sodná soľ kroskarmelózy

Obal tablety:
Hypromelóza
Hydroxypropylcelulóza
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol (400)
Čierny oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/Al blister
Veľkosti balenia: 50, 100, 120, 150, 180, 250 filmom obalených tabliet

HDPE fľaša
Veľkosti balenia: 50, 150 filmom obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Keďže sa v štúdiách na potkanoch a králikoch dokázali teratogénne účinky mykofenolátmofetilu, tablety sa nesmú drviť.
Všetok nepoužitý liek alebo odpadový materiál sa má zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0415/08-S




9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIR

15.8.2008


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2012