nevyžaduje.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na nátriummykofenolát, kyselinu mykofenolovú alebo mofetilmykofenolát, alebo na niektorú z pomocných látok (pozri časť 6.1).
Informácie o užívaní v gravidite a období dojčenia a požiadavky na používanie kontraceptív sú uvedené v časti 4.6.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
U pacientov liečených imunosupresívnymi režimami, ktoré zahŕňajú kombinácie liekov
vrátane Myforticu, je zvýšené riziko vývoja lymfómov a iných malignít, hlavne kože (pozri časť
4.8). Toto riziko zjavne súvisí skôr so stupňom a trvaním imunosupresie, ako s použitím určitej látky. Na minimalizovanie rizika rakoviny kože treba pacientom vo všeobecnosti poradiť, aby sa chránili pred slnečným a UF svetlom nosením ochranného odevu a
používaním prostriedkov proti opaľovaniu s vysokým ochranným faktorom.
Pacientov užívajúcich Myfortic treba poučiť, aby okamžite hlásili akékoľvek príznaky infekcie, nevysvetliteľné krvné podliatiny, krvácanie alebo akékoľvek iné prejavy útlmu kostnej drene. Prílišný útlm imunitného systému zvyšuje vnímavosť na infekcie vrátane oportúnnych infekcií, fatálnych infekcií a sepsy (pozri časť 4.8).
Pacientov dostávajúcich Myfortic treba sledovať pre neutropéniu, ktorá môže súvisieť so samotnou MPA, súčasne podávanými liekmi, vírusovými infekciami alebo s niektorou kombináciou týchto príčin. U pacientov užívajúcich MPA sa má skontrolovať úplný krvný obraz každý týždeň počas prvého mesiaca, dvakrát do mesiaca počas druhého a tretieho mesiaca liečby a potom každý mesiac počas prvého roka. Ak vznikne neutropénia (absolútny
počet neutrofilov < 1,5 x 103/μl), môže byť potrebné prerušiť alebo ukončiť liečbu Myforticom. Pacientov treba upozorniť, že počas liečby MPA môžu byť vakcinácie menej účinné a treba
sa vyhnúť použitiu živých oslabených vakcín (pozri časť 4.5). Vakcinácia proti chrípke môže
byť prospešná. Predpisujúci lekári sa majú riadiť národnými smernicami o vakcinácii proti chrípke.
Pretože deriváty MPA sa dávali do súvisu so zvýšeným výskytom nežiaducich účinkov v tráviacej sústave vrátane zriedkavých prípadov ulcerácie, krvácania a perforácie
gastrointestinálneho traktu, má sa postupovať opatrne pri podávaní MPA pacientom s
aktívnym závažným ochorením tráviacej sústavy.
Neodporúča sa podávať Myfortic súčasne s azatioprínom, pretože súčasné podávanie týchto liečiv sa nehodnotilo.
Nátriummykofenolát a mofetilmykofenolát sa nemajú ľubovoľne zamieňať alebo nahrádzať, pretože majú odlišné farmakokinetické profily. Myfortic sa podával v kombinácii
s kortikosteroidmi a cyklosporínom. Obmedzené skúsenosti sú s jeho súčasným použitím
s indukčnou liečbou, napr. antilymfocytovým globulínom alebo basiliximabom. Účinnosť a bezpečnosť použitia Myforticu s inými imunosupresívami (napr. takrolimusom) sa nesledovala.
Myfortic obsahuje laktózu a pacienti so zriedkavými vrodenými problémami neznášanlivosti galaktózy, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.
Súčasné podávanie Myforticu a liečiv, ktoré zasahujú do enterohepatálnej cirkulácie, napr. cholestyramínu alebo aktívneho uhlia, môže mať za následok subterapeutickú systémovú expozíciu MPA a zníženie účinnosti.
Myfortic je inhibítor inozínmonofosfátdehydrogenázy (IMPDH). Preto sa nemá podávať pacientom so zriedkavým vrodeným deficitom hypoxantínguanínfosforibozyltransferázy (HGPRT), ako je Leschov-Nyhanov alebo Kelleyho-Seegmillerov syndróm.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zaznamenali sa nasledujúce interakcie medzi MPA a inými liečivami.
Aciklovir a ganciklovir: Možnosť vyvolať útlm kostnej drene u pacientov, ktorí dostávajú Myfortic a aciklovir alebo ganciklovir, sa nesledovala. Pri súčasnom podávaní Myforticu a acikloviru/gancikloviru možno očakávať zvýšené hladiny glukuronidu kyseliny mykofenolovej (MPAG) a acikloviru/gancikloviru, čo je možno následok kompetície o
tubulárnu sekréciu. Zmeny farmakokinetiky MPAG pravdepodobne nie sú klinicky významné
u pacientov s dostatočnou funkciou obličiek. Pri zhoršení funkcie obličiek je možnosť zvýšenia plazmatických koncentrácií MPAG a acikloviru/gancikloviru; majú sa dodržiavať odporúčania pre dávkovanie acikloviru/gancikloviru a pacientov je potrebné starostlivo pozorovať.
Antacidá obsahujúce horčík a hliník: Pri súčasnom podaní Myforticu a jednorazovej dávky antacíd, ktoré obsahovali horčík a hliník, sa znížila AUC MPA o 37% a Cmax o 25%. Antacidá obsahujúce horčík a hliník sa môžu používať intermitentne na liečbu občasnej dyspepsie. Chronické, každodenné používanie antacíd obsahujúcich horčík a hliník s Myforticom sa neodporúča pre možnosť zníženej expozície kyseline mykofenolovej a poklesu účinnosti. Perorálne kontraceptíva: Štúdie interakcií medzi mofetilmykofenolátom (MMF) a perorálnymi kontraceptívami nenaznačujú žiadne interakcie. Vzhľadom na metabolický profil MPA sa neočakávajú interakcie medzi Myforticom a perorálnymi kontraceptívami.
Cholestyramín a liečivá, ktoré viažu žlčové kyseliny: Je potrebné postupovať opatrne pri súčasnom podávaní liečiv alebo liečebných postupoch, ktoré môžu viazať žlčové kyseliny, napr. látky sekvestrujúce žlčové kyseliny alebo perorálne podané aktívne uhlie, pretože je možný pokles expozície MPA a tým zníženie účinnosti Myforticu.
Cyklosporín: V rovnovážnom stave neovplyvňovalo podávanie Myforticu farmakokinetiku cyklosporínu pri sledovaní u stabilizovaných pacientov po transplantácii obličky. Je známe, že pri súčasnom podávaní s mofetilmykofenolátom cyklosporín znižuje expozíciu MPA. Pri
súčasnom podávaní s Myforticom môže cyklosporín tiež znižovať koncentráciu MPA
(približne o 20%, vypočítané extrapolovaním údajov o mofetilmykofenoláte), presný rozsah tohto zníženia však nie je známy, pretože takáto interakcia sa neskúmala. Keďže klinické skúšania účinnosti sa vykonali v kombinácii s cyklosporínom, táto interakcia nemá vplyv na odporúčané dávkovanie Myforticu. Pri prerušení alebo ukončení liečby cyklosporínom sa má dávkovanie Myforticu prehodnotiť v závislosti od imunosupresívneho režimu.
Živé oslabené vakcíny: Živé vakcíny sa nemajú podať pacientom so zhoršenou imunitnou odpoveďou. Protilátková odpoveď na iné vakcíny môže byť znížená.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Odporúča sa začať liečbu Myforticom až po získaní negatívneho výsledku testu na graviditu. Spoľahlivé kontraceptíva sa musia používať pred začatím liečby Myforticom, počas liečby a
šesť týždňov po skončení liečby. Pacientky treba poučiť, aby sa okamžite poradili s lekárom, ak otehotnejú.
Užívanie Myforticu v gravidite sa neodporúča a má sa vyhradiť pre prípady, keď nie je dostupná žiadna alternatívna liečba. Myfortic sa má použiť u gravidných žien len vtedy, keď
prípadná prínos liečby prevyšuje prípadné riziko pre plod. Zatiaľ čo údaje o gravidných
ženách nie sú dostatočné, štúdie na zvieratách ukázali teratogénne účinky (CNS) (pozri časť
5.3).
Laktácia
MPA sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov. Nie je známe, či sa liečivo vylučuje do
ľudského mlieka. Vzhľadom na možné závažné nežiaduce reakcie na MPA u dojčiat je
Myfortic kontraindikovaný u žien, ktoré dojčia.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Mechanizmus účinku, farmakodynamický profil a zaznamenané nežiaduce reakcie naznačujú, že takýto účinok nie je pravdepodobný.
4.8 Nežiaduce účinky
Nasledujúce nežiaduce účinky sú zhrnutím nežiaducich reakcií na liek z klinických skúšaní.
Malignity:
U pacientov liečených imunosupresívnymi režimami, ktoré tvoria kombinácie liekov vrátane
MPA, je zvýšené riziko vzniku lymfómov a iných malignít, hlavne kože (pozri časť 4.4). Lymfoproliferatívne ochorenie alebo lymfóm vznikli u 0,3% pacientov, ktorí dostávali Myfortic až 1 rok. Karcinómy kože iné ako melanóm sa vyskytli u 0,8% pacientov, ktorí dostávali
Myfortic až 1 rok; iné druhy malignít sa nevyskytli.
Oportúnne infekcie:
U všetkých pacientov po transplantácii je zvýšené riziko oportúnnych infekcií; toto riziko sa zvyšuje s celkovou mierou imunosupresie (pozri časť 4.4). Najčastejšie oportúnne infekcie u
de novo pacientov po transplantácii obličky, ktorí dostávali Myfortic s inými imunosupresívami v kontrolovaných klinických skúšaniach a boli sledovaní 1 rok, boli infekcie vyvolané cytomegalovírusmi (CMV), kandidami a herpes simplex. CMV infekcie (sérológia, virémia alebo ochorenie) sa zaznamenali u 21,6% de novo pacientov a u 1,9% pacientov pri udržiavacej liečbe po transplantácii obličky.
Starší pacienti:
U starších pacientov môže byť všeobecne vyššie riziko nežiaducich liekových reakcií spôsobených imunosupresiou.
Iné nežiaduce liekové reakcie:
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce liekové reakcie možno alebo pravdepodobne súvisiace s Myforticom, ktoré sa zaznamenali v dvoch randomizovaných, dvojito slepých,
kontrolovaných multicentrických klinických skúšaniach fázy III: jedno s de novo pacientmi po
transplantácii obličky a jedno s pacientmi po transplantácii obličky v udržiavacej liečbe, ktorým sa Myfortic podával v dávke 1 440 mg/deň počas 12 mesiacov spolu s cyklosporínom v mikroemulzii a kortikosteroidmi. Tabuľka je zostavená podľa štandardných orgánových tried MedDRA.
Nežiaduce reakcie sú zatriedené podľa nasledujúcich kategórií: Veľmi časté ≥10 % (≥1/10)
Časté ≥1 % a <10 % (≥1/100 a <1/10) Menej časté ≥0,1 % a <1 % (≥1/1 000 a <1/100)
Zriedkavé ≥0,01 % a <0,1 % (≥1/10 000 a <1/1 000) Veľmi zriedkavé <0,01 % (<1/10 000)
Orgánový systém
|
Incidencia
|
Nežiaduca reakcia
|
Infekcie a nákazy
|
Časté
|
Vírusové, bakteriálne a hubové infekcie
|
|
Menej časté
|
Infekcia rany, sepsa*, osteomyelitída*
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Veľmi časté
|
Leukopénia
|
|
Časté
|
Anémia, trombocytopénia
|
|
Menej časté
|
Lymfokéla*, lymfopénia*, neutropénia*, lymfadenopatia*
|
Poruchy nervového systému
|
Časté
|
Bolesť hlavy
|
|
Menej časté
|
Tremor, nespavosť*
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Časté
|
Kašeľ
|
|
Menej časté
|
Pľúcna kongescia*, sipot*
|
Gastrointestinálne poruchy
|
Veľmi časté
|
Hnačka
|
|
Časté
|
Dilatácia brucha, bolesť brucha, bolestivosť brucha na dotyk, zápcha, dyspepsia, flatulencia, gastritída, riedka stolica, nauzea, vracanie
|
|
Menej časté
|
Pankreatitída, eruktácia*, halitóza*, ileus*, ezofagitída*, peptický vred*, subileus*, zmena farby jazyka*, gastrointestinálne krvácanie*, suchosť v ústach*, gastroezofagálny reflux*, hyperplázia ďasien*, peritonitída*
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Časté
|
Únava, pyrexia
|
|
Menej časté
|
Ochorenie podobné chrípke, edém* dolných končatín, bolesť*, slabosť*
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Menej časté
|
Anorexia, hyperlipidémia, diabetes mellitus*, hypercholesterolémia*, hypofosfatémia *
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Menej časté
|
Alopécia, kontúzia*
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
Časté
|
Odchýlky testov funkcie pečene
|
Poruchy srdca
|
Menej časté
|
Tachykardia, pľúcny edém*, komorové extrasystoly*
|
Ochorenia oka
|
Menej časté
|
Konjunktivitída*, neostré videnie*
|
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí
|
Menej časté
|
Artritída*
|
Benígne a malígne nádory
|
Menej časté
|
Papilóm kože
Bazalióm*, Kaposiho sarkóm*, lymfoproliferatívne poruchy*, epidermoidný karcinóm*
|
Poruchy obličiek
a močových ciest
|
Časté
|
Zvýšenie kreatinínu v krvi
|
|
Menej časté
|
Nekróza obličkových tubulov*, striktúra močovej rúry*
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
Menej časté
|
Impotencia*
|
* udalosť zaznamenaná len u jedného pacienta (z 362).
Poznámka: Pacienti po transplantácii obličky sa liečili Myforticom v dávke 1 440 mg denne až
1 rok. Podobný profil nežiaducich účinkov sa pozoroval v skupinách de novo pacientov a pacientov pri udržiavacej liečbe po transplantácii, hoci incidencia bola skôr nižšia u pacientov pri udržiavacej liečbe.
Nasledujúce ďalšie nežiaduce reakcie sa pripisujú zlúčeninám kyseliny mykofenolovej
(vrátane MMF) ako triede:
Gastrointestinálne poruchy: kolitída, CMV gastritída, perforácia čriev, žalúdkové vredy, dvanástnikové vredy.
Poruchy súvisiace s imunosupresiou: závažné, niekedy život ohrozujúce infekcie vrátane meningitídy, infekčnej endokarditídy, tuberkulózy a atypických mykobaktériových infekcií. Hematologické poruchy: neutropénia, pancytopénia.
4.9 Predávkovanie
Nie je známa žiadna skúsenosť s predávkovaním Myforticu u ľudí.
Hoci dialýzu možno použiť na odstránenie neaktívneho metabolitu MPAG, neočakáva sa odstránenie klinicky významných množstiev účinnej látky MPA. Z veľkej časti to spôsobuje veľmi vysoký stupeň väzby MPA na bielkoviny plazmy, ktorý dosahuje 97%. Zásahom do enterohepatálnej cirkulácie MPA môžu látky sekvestrujúce žlčové kyseliny, napr. cholestyramín, znížiť systémovú expozíciu MPA.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresívum. ATC kód: L04 AA06.
MPA je účinný, selektívny, nekompetitívny a reverzibilný inhibítor inozínmonofosfátde- hydrogenázy, preto inhibuje de novo dráhu syntézy guanozínového nukleotidu bez inkorporácie do DNA. Pretože proliferácia T a B lymfocytov kriticky závisí od de novo syntézy
purínov, zatiaľ čo iné typy buniek môžu využívať záchranné dráhy, MPA má vyššie
cytostatické účinky na lymfocyty ako na iné bunky.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Resorpcia: Po perorálnom podaní sa nátriummykofenolát vo veľkom rozsahu resorbuje. V
súlade s charakterom enterosolventnej tablety bol čas do dosiahnutia maximálnej koncentrácie (Tmax) MPA približne 1,5 - 2 hodiny. Približne 10% všetkých ranných farmakokinetických profilov ukázalo predĺženie Tmax, niekedy až o niekoľko hodín, bez očakávaného dopadu na expozíciu MPA za 24 hod/deň.
U stabilizovaných pacientov po transplantácii obličky pri imunosupresii založenej na cyklosporíne bola gastrointestinálna resorpcia MPA 93% a absolútna biologická dostupnosť
72%. Farmakokinetika Myforticu je úmerná dávke a lineárna v skúmanom rozmedzí dávok
180 – 2 160 mg.
V porovnaní so stavom nalačno nemalo jednorazové podanie dávky 720 mg Myforticu s jedlom s vysokým obsahom tuku (55 g tuku, 1000 cal) žiadny vplyv na systémovú expozíciu MPA (AUC), ktorá je najvýznamnejším farmakokinetickým parametrom súvisiacim s účinnosťou. Maximálna koncentrácia (Cmax) MPA sa však znížila o 33%. Okrem toho sa Tlag a Tmax predĺžili v priemere o 3 – 5 hodín, pričom u niekoľkých pacientov bol Tmax> 15 hodín. Vplyv jedla na Myfortic môže mať za následok presahovanie resorpcie do intervalu po ďalšej dávke. Ukázalo sa však, že tento účinok nie je klinicky významný.
Distribúcia: Distribučný objem MPA v rovnovážnom stave je 50 l. Stupeň väzby kyseliny mykofenolovej aj glukuronidu kyseliny mykofenolovej na bielkoviny je vysoký, a to 97% a
82%. Koncentrácia voľnej MPA sa môže zvýšiť, ak sa zníži počet väzbových miest na bielkovinách (urémia, zlyhanie pečene, hypoalbuminémia, súčasné používanie liečiv s vysokým stupňom väzby na bielkoviny). Môže sa tak u pacientov zvýšiť riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s MPA.
Eliminácia: Polčas MPA je približne 12 hodín a klírens je 8,6 l/hod.'
Metabolizmus: MPA sa zásadne metabolizuje prostredníctvom glukuronyltransferázy na fenolický glukuronid MPA, glukuronid kyseliny mykofenolovej (MPAG). MPAG je hlavný metabolit MPA a nevykazuje biologickú aktivitu. U stabilizovaných pacientov po transplantácii obličky pri imunosupresii založenej na cyklosporíne sa približne 28% dávky perorálne
podaného Myforticu premieňa presystémovým metabolizmom na MPAG. Polčas MPAG je dlhší ako MPA, približne 16 hodín, a jeho klírens je 0,45 l/hod.
Vylučovanie: Hoci v moči sú prítomné zanedbateľné množstvá MPA (< 1,0%), väčšina MPA sa eliminuje močom ako MPAG. MPAG vylučovaný do žlče sa môže dekonjugovať črevnou mikroflórou. MPA, ktorá vznikne touto dekonjugáciou, sa potom môže opäť resorbovať. Približne 6 - 8 hodín po podaní Myforticu možno stanoviť druhé maximum koncentrácie MPA, ktoré zodpovedá opätovnej resorpcii dekonjugovanej MPA.
Farmakokinetika u pacientov po transplantácii obličky pri imunosupresii založenej na cyklosporíne: V nasledujúcej tabuľke sú uvedené priemerné farmakokinetické parametre
MPA po podaní Myforticu. Na začiatku obdobia po transplantácii boli priemerné hodnoty AUC
a Cmax MPA približne polovičné oproti hodnotám stanoveným 6 mesiacov po transplantácii.
Priemerné (SD) farmakokinetické parametre MPA po perorálnom podaní Myforticu pacientom po transplantácii obličky pri imunosupresii založenej na cyklosporíne Dospelí pacienti,
chronické, opakované podávanie
720 mg 2-krát denne
(klinické skúšanie ERLB 301)
n=48
| Dávka
| Tmax* (hod)
| Cmax
(μg/ml)
| AUC0-12 (μg x hod/ml)
|
14 dní po transplantácii
| 720 mg
| 2
| 13,9 (8,6)
| 29,1 (10,4)
|
3 mesiace po transplantácii
| 720 mg
| 2
| 24,6 (13,2)
| 50,7 (17,3)
|
6 mesiacov po transplantácii
| 720 mg
| 2
| 23,0 (10,1)
| 55,7 (14,6)
|
Dospelí pacienti, chronické, opakované
podávanie
720 mg 2-krát denne
18 mesiacov po transplantácii
(klinické skúšanie ERLB 302)
n=18
| Dávka
| Tmax* (hod)
| Cmax
(μg/ml)
| AUC0-12 (μg x hod/ml)
|
| 720 mg
| 1,5
| 18,9 (7,9)
| 57,4 (15,0)
|
Pediatrickí pacienti, jednorazová dávka 450 mg/m2 (klinické skúšanie ERL 0106)
n=16
| Dávka
| Tmax* (hod)
| Cmax
(μg/ml)
| AUCo-∞ (μg x hod/ml)
|
| 450 mg/m2
| 2,5
| 31,9 (18,2)
| 74,5 (28,3)
|
*hodnoty mediánu
Zhoršenie funkcie obličiek: Farmakokinetika MPA sa zjavne nemenila v rozmedzí od normálnej funkcie až do vymiznutia funkcie obličiek. Naproti tomu expozícia MPAG sa zvyšovala so znižujúcou sa funkciou obličiek; expozícia MPAG bola približne 8-krát vyššia pri anúrii. Hemodialýza neovplyvnila klírens MPA alebo MPAG. Voľná MPA sa môže tiež významne zvýšiť pri zlyhaní obličiek. Príčinou môže byť znížený stupeň väzby MPA na bielkoviny plazmy v prítomnosti vysokej koncentrácie močoviny v krvi.
Zhoršenie funkcie pečene: U dobrovoľníkov s alkoholickou cirhózou ochorenie pečeňového parenchýmu celkovo neovplyvňovalo procesy glukuronidácie MPA v pečeni. Účinky ochorenia pečene na tento proces pravdepodobne závisia od daného ochorenia. Ochorenie pečene, pri ktorom prevláda biliárne poškodenie, napr. primárna biliárna cirhóza, však môže mať iný účinok.
Deti a mladiství: O použití Myforticu u detí a mladistvých sú dostupné obmedzené údaje. V tabuľke vyššie sú uvedené priemerné (SD) farmakokinetické hodnoty MPA u stabilizovaných pediatrických pacientov (vo veku 5 – 16 rokov) po transplantácii obličky pri imunosupresii
založenej na cyklosporíne. Priemerná hodnota AUC MPA pri dávke 450 mg/m2 bola podobná,
ako sa stanovila u dospelých pacientov, ktorí dostávali 720 mg Myforticu. Priemerný zdanlivý klírens MPA bol približne 6,7 l/hod/m2.
Pohlavie: Nie sú klinicky významné rozdiely farmakokinetiky Myforticu závislé od pohlavia.
Starší pacienti: Farmakokinetika sa formálne nesledovala u starších pacientov. Expozícia
MPA sa v závislosti od veku zjavne nemení v klinicky významnej miere.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Hematopoetický a lymfatický systém boli orgány, ktoré boli primárne postihnuté v toxikologických štúdiách opakovaného podávania nátriummykofenolátu vykonaných na potkanoch a myšiach. Tieto účinky sa vyskytli pri hladinách systémovej expozície, ktoré sú
ekvivalentné alebo nižšie, ako je klinická expozícia pri odporúčanej dávke Myforticu
1,44 g/deň u pacientov po transplantácii obličky.
Gastrointestinálne účinky sa pozorovali u psov pri hladinách systémovej expozície ekvivalentných alebo nižších, ako je klinická expozícia pri odporúčaných dávkach. Neklinický profil toxicity nátriummykofenolátu je zjavne v súlade s nežiaducimi udalosťami
pozorovanými u ľudí v klinických skúšaniach, ktoré teraz poskytujú významnejšie údaje o bezpečnosti pre pacientov (pozri časť 4.8).
Tri stanovenia genotoxicity (in vitro stanovenie na myšacom lymfóme, mikronukleový test na bunkách V79 čínskeho škrečka a in vivo test na myšacích mikronukleoch kostnej drene)
ukázali schopnosť kyseliny mykofenolovej vyvolávať chromozómové aberácie. Tieto účinky môžu súvisieť aj s farmakodynamickým mechanizmom účinku, t.j. inhibíciou syntézy
nukleotidov v citlivých bunkách. Iné in vitro testy na zistenie génových mutácií nepreukázali
génotoxickú aktivitu.
Nátriummykofenolát nebol tumorogénny u potkanov a myší. Pri najvyššej skúšanej dávke
v štúdiách karcinogenity na zvieratách bola systémová expozícia (AUC alebo Cmax) približne
0,6 – 5-násobná v porovnaní so systémovou expozíciou pozorovanou u pacientov po
transplantácii obličky pri odporúčanej klinickej dávke 1,44 g/deň.
Nátriummykofenolát nemal účinok na fertilitu potkaních samcov a samíc až po hladiny dávok, pri ktorých sa pozoruje všeobecná toxicita a embryotoxicita.
V štúdii teratogenity nátriummykofenolátu vykonanej na potkanoch sa už pri dávke 1 mg/kg pozorovali malformácie potomstva vrátane anoftalmie, exencefálie a umbilikálnej hernie.
Systémová expozícia pri tejto dávke predstavuje 0,05-násobok klinickej expozície pri dávke
Myforticu 1,44 g/deň (pozri časť 4.6).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Myfortic 180 mg
Jadro: kukuričný škrob, povidón, krospovidón, bezvodá laktóza, bezvodý koloidný oxid kremičitý, magnéziumstearát.
Obalová vrstva: ftalát hypromelózy, oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172),
indigokarmín (E132).
Myfortic 360 mg
Jadro: kukuričný škrob, povidón, krospovidón, bezvodá laktóza, bezvodý koloidný oxid kremičitý, magnéziumstearát.
Obalová vrstva: ftalát hypromelózy, oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172).
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
30 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávať pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávať v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Tablety sú balené po 10 v blistroch z polyamidu/hliníka/PVC v papierových škatuliach. Myfortic 180 mg: 20, 50, 100, 120, 250 tabliet
Myfortic 360 mg: 50, 100, 120, 250 tabliet
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu
6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom (a likvidáciu)
Tablety Myfortic sa nemajú drviť, aby sa zachovala neporušenosť enterosolventnej obalovej vrstvy, pretože kyslina mykofenolová mala teratogénne účinky u potkanov a králikov.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Novartis s.r.o., Praha, Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Marec 2005