g denne.
Trvanie udržiavacej liečby u pacientov s AIDS sa má dôkladne zdôvodniť, kvôli zvýšenému riziku rezistencie na flukonazol.
 
-Potvrdené kožné hubové infekcie:
-tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor, tinea pedis:
Jedenkrát denne 50 mg flukonazol.
Trvanie liečby: 2 - 4 týždne, s výnimkou prípadov, kedy môže tinea pedis vyžadovať až 6 týždňov.

Pediatrické použitie:

Mycosyst sa nemá používať u detí vo veku menej ako 16 rokov, nakoľko účinnosť a bezpečnosť nebola dostatočne preukázaná. V prípade neexistujúcej terapeutickej alternatívy sa má použiť dávkovanie, uvedené nižšie.

Ako pri podobných infekciách u dospelých, trvanie liečby sa zakladá na klinickej mykologickej odpovedi. Maximálna denná dávka u detí je 400 mg jedenkrát denne, a táto sa nemá prekročiť.
Kapsuly nie sú vhodné pre deti, ktoré nie sú schopné užívať lieky perorálne.
Taktiež sa požadovaná dáka v mg/kg (pozri nižšie) často nedá dosiahnuť pomocou kapsúl.
Pediatrickí pacienti starší ako 4 týždne:
-Kandidóza mukóznej membrány: odporúčaná dávka flukonazolu je 3 mg/kg denne. Úvodná dávka 6 mg/kg sa môže podať v prvý deň, kvôli rýchlejšiemu dosiahnutiu stabilizovaných hladín.

-Systémová kandidóza a kryptokoková infekcia: 6 - 12 mg/kg denne, v závislosti od závažnosti ochorenia.

-Prevencia kandidových infekcií u neutropenických pediatrických pacientov: 3 - 12 mg/kg denne v závislosti od rozsahu a trvania neutropénie (pozri dávkovanie u dospelých).

Starší pacienti:
Ak nie sú dôkazy o poškodení funkcie pečene, má sa podávať normálna dávka pre dospelých.

Pacienti (dospelí aj pediatrickí) s poškodenou funkciou obličiek:
Flukonazol sa vylučuje prevažne nezmenený močom. V prípade liečby jednou dávkou nie je potrebná zmena dávky.
Pacientom so zníženou funkciou obličiek, ktorí vyžadujú viacnásobné dávky, treba podať normálnu odporúčanú dávku na deň 1, po čom má nasledovať denná dávka v zmysle nasledujúcej tabuľky:

Klírens kreatinínu(ml/min)	Percento odporúčanej dávky
> 50	100 %
< 50 (bez dialýzy)	50 %
Normálna dialýza	100 % po každej dialýze

U pediatrických pacientov s poškodenou funkciou obličiek sa má dávkovanie upraviť podľa usmernenia pre dospelých a v závislosti od stupňa poškodenia funkcie pečene.

Spôsob podávania
Mycosyst 150 mg tvrdé kapsuly sa majú prehĺtať celé a môžu sa užívať bez ohľadu na jedlo.

Spôsob podávania závisí od klinického stavu pacienta. Pri zmene spôsobu podávania z intravenózneho na perorálny nie je potrebné meniť dennú dávku.

4.3 Kontraindikácie

Mycosyst sa nemá používať u pacientov so známou hypersenzitivitou na flukonazol, iné azolové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Mycosyst sa nesmie používať u pacientov, ktorí užívajú cisaprid, terfenadín alebo astemizol (pozri časť 4.5).
Mycosyst sa nesmie používať u pacientov s vrodeným alebo preukázane získaným predĺžením QT intervalu.
Mycosyst sa nesmie používať súčasne s inými liekmi, ktoré predlžujú QT interval, ako napr. antiarytmiká triedy IA a III.
Mycosyst sa nesmie podávať pacientom s poruchou elektrolytov, najmä hypokaliémiou a hypomagneziémiou.
Mycosyst sa nesmie podávať pacientom s klinicky relevantnou bradykardiou, srdcovou arytmiou alebo ťažkou srdcovou insuficienciou.
Mycosyst je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie. Jedinou výnimkou z tejto kontraindikácie je akútne ohrozenie života pacientky.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov, ktorí zomreli na ťažké základné ochorenie a ktorí boli liečení opakovanými dávkami flukonazolu, boli v zriedkavých prípadoch post mortem nálezy zahrňujúce nekrózu pečene. Títo pacienti súčasne užívali viaceré lieky, z ktorých niektoré sú známe ako potenciálne hepatotoxické, a/alebo mali základné ochorenie, ktoré mohlo spôsobiť nekrózu pečene.

V prípadoch hepatotoxicity nebola pozorovaná zjavná súvislosť s celkovou dennou dávkou flukonazolu, trvaním liečby, pohlavím alebo vekom pacientov; abnormality boli zvyčajne reverzibilné s prerušením liečby flukonazolom.
Nakoľko sa nedá vylúčiť príčinný súvis s flukonazolom, pacientov, u ktorých sa počas liečby flukonazolom rozvinú abnormálne pečeňové funkčné testy treba monitorovať pre možnosť rozvoja závažnejšieho poškodenia pečene. Flukonazol sa má vysadiť, ak sa počas liečby ním rozvinú klinické znaky alebo príznaky zhodné s ochorením pečene.

U pacientov sa počas liečby flukonazolom zriedkavo rozvinuli exfoliatívne kutánne reakcie, ako napr. Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza. Pacienti trpiaci na AIDS sú náchylnejší na rozvoj ťažkých kutánnych reakcií pri mnohých liekoch. Ak sa rozvinie vyrážka, ktorá je pripísateľná flukonazolu, u pacienta, ktorý sa lieči na povrchovú hubovú infekciu, ďalšiu liečbu touto látkou treba prerušiť. Ak sa vyrážka rozvinie u pacientov s invazívnou/systémovou hubovou infekciou, treba ich pozorne sledovať, a ak sa rozvinú bulózne lézie alebo multiformný erytém, treba flukonazol vysadiť.

Zriedkavo boli hlásené anafylaktické reakcie (pozri časť 4.8).

Flukonazol sa nesmie podávať pacientom s vrodeným alebo potvrdene získaným predĺžením QT intervalu (pozri časť 4.3).

Intolerancia laktózy: 150 mg tvrdá kapsula obsahuje 148,5 mg laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami s intoleranciou galaktózy, laponským deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou alebo so zriedkavými dedičnými problémami s intoleranciou fruktózy, nemajú tento liek užívať.

Dávka flukonazolu sa musí znížiť pri klírense kreatinínu nižšom ako 50 ml/min (pozri časť 4.2.)

4.5 Liekové a iné interakcie

Nasledovné kombinácie sú kontraindikované:

Cisaprid (substrát CYP3A4): U pacientov, užívajúcich flukonazol súčasne s cisapridom boli hlásené srdcové príhody, vrátane torsades de pointes. Súčasné podávanie flukonazolu a cisapridu je kontraindikované.

Terfenadín (400 mg alebo viac, substrát CYP3A4): Kvôli výskytu vážnych srdcových dysrytmií po predĺžení QTc intervalu u pacientov, užívajúcich azolové antimykotiká v spojení s terfenadínom boli vykonané interakčné štúdie. Jedna štúdia s 200 mg flukonazolu nepreukázala žiadne predĺženie QTc intervalu. Iná štúdia so 400 a 800 mg flukonazolu denne ukázala, že 400 alebo viac mg flukonazolu denne pri súčasnom podávaní významne zvyšovalo plazmatickú hladinu terfenadínu. Súčasné podávanie flukonazolu a terfenadínu je kontraindikované.

Predávkovanie astemizolom viedlo k predĺženiu QT intervalu a ťažkej ventrikulárnej arytmii, torsades de pointes a zastaveniu srdca. Súčasné podávanie astemizolu a flukonazolu je kontraindikované kvôli potenciálu pre závažné, potenciálne fatálne, srdcové účinky.

Lieky ovplyvňujúce metabolizmus flukonazolu:

Hydrochlorotiazid: Vo farmakokinetickej interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi, ktorí užívali súčasne flukonazol a opakované dávky hydrochlorotiazidu sa plazmatické koncentrácie flukonazolu zvýšili o 40 %. Účinok takéhoto rozsahu nevedie u pacientov, ktorí sú súčasne liečení diuretikami, nevyhnutne k zmene dávkovacieho režimu flukonazolu, hoci predpisujúci lekár to má mať na mysli.

Rifampicín (induktor CYP450): Súčasné podávanie flukonazolu a rifampicínu viedlo k 25 % zníženiu AUC a 20 % zníženiu polčasu flukonazolu. U pacientov súčasne užívajúcich rifampicín treba zvýšenie dávky flukonazolu zvážiť.

Rifabutín (induktor CYP450): Vyskytli sa hlásenia o zvýšení sérových hladín rifabutínu, ku ktorým viedlo súčasné podávanie rifabutínu a flukonazolu. U pacientov, liečených súčasne flukonazolom a rifabutínom bola hlásená uveitída. Pacientov, ktorí užívajú rifabutín a flukonazol súčasne, treba pozorne sledovať.

Účinok flukonazolu na metabolizmus iných liekov:

Flukonazol je silný inhibítor cytochrómu P450 (CYP) izoenzýmu 2C9 a stredný inhibítor CYP3A4. Okrem nasledovných pozorovaných interakcií existuje pri súčasnom podávaní s flukonazolom riziko zvýšených plazmatických koncentrácií iných liekov, metabolizovaných CYP2C9 alebo CYP3A4 (napr. ergotalkaloidy, inhibítory HMG-CoA reduktázy, chinidín). Preto je pri takýchto kombináciách potrebná opatrnosť a pacientov treba pozorne sledovať. Účinok môže pretrvávať počas 4-5 dní po ukončení liečby flukonazolom kvôli dlhému polčasu flukonazolu.

Antikoagulanty (substrát CYP2C9): Súčasné podávanie flukonazolu počas liečby warfarínom môže predĺžiť protrombínový čas až 2-krát. Ako u iných azolov, vyskytli sa hlásenia o krvácaní (podliatiny, krvácanie z nosa, gastrointestinálne krvácanie, krv v moči a stolici) v spojitosti so zvýšením protrombínového času u pacientov súčasne liečených warfarínom. U pacientov súčasne liečených flukonazolom a derivátmi kumarínu treba pozorne sledovať protrombínový čas.

Fenytoín (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450): Užitie 200 mg flukonazolu súčasne s intravenóznym podaním 250 mg fenytoínu zvýšilo AUC fenytoínu o 75 % a C_min o 128 %. Ak je potrebné podávať obidve látky súčasne, treba kontrolovať koncentrácie fenytoínu upravovaním dávky kvôli udržaniu terapeutických ale netoxických koncentrácií v plazme.

Alfentanil (substrát CYP3A4): Súčasné užitie 400 mg flukonazolu a intravenózne podanie 20 µg/kg alfentanilu zdravým dobrovoľníkom zvýšilo AUC₁₀ alfentanilu približne 2-krát znížilo klírens o 55 %, pravdepodobne inhibíciou CYP3A4. Pri použití týchto kombinácií môže byť potrebná úprava dávky.

Benzodiazepíny (substrát CYP3A4): Súčasné perorálne užitie 400 mg flukonazolu a 7,5 mg midazolamu zvýšilo AUC midazolamu 3,7-krát a polčas 2,2-krát a takisto aj psychomotorické účinky. Flukonazol v dávke 100 mg denne a 0,25 mg triazolamu zvýšili AUC triazolamu 2,5-krát a polčas 1,8-krát so zosilneným a predĺženým účinkom. Ak je potrebné liečiť pacienta súčasne benzodiazepínom a flukonazolom, treba venovať pozornosť zníženiu dávky benzodiazepínu. Pacienta treba pozorne sledovať.

Fluvastatín

Ako dôsledok interakcie medzi fluvastatínom a flukonazolom sa môžu vyskytnúť až 200 % zvýšenia plochy pod krivkou (AUC) fluvastatínu. Jednotlivci, užívajúci fluvastatín v dávke 80 mg denne môžu byť pri liečbe vysokými dávkami flukonazolu vystavení vysokým koncentráciám fluvastatínu. Pri predpisovaní flukonazolu alebo iného silného inhibítora cytochrómu P450 2C9 (CYP2C9) pacientom, ktorí užívajú aj fluvastatín je potrebná opatrnosť. Klinický význam zvýšených koncentrácií v plazme a predĺženej eliminácie fluvastatínu zostáva nejasný.

Antagonisty kalciových kanálov
Do metabolizmu niektorých dihydropyridíných antagonistov kalciových kanálov, vrátane nifedipínu, isradipínu, nikardipínu, amlodipínu a felodipínu je zapojený CYP3A4. Boli publikované správy o výraznom periférnom edéme a/alebo zvýšených sérových koncentráciách kalciových antagonistov pri súčasnom podávaní itrakonazolu a felodipínu, isradipínu alebo nifedipínu. Tieto interakcie sa dajú očakávať aj pri iných triazolových antimykotikách. Treba venovať pozornosť zníženiu dávky kalciového antagonistu.

Chemoterapeutiká

Didanozín
Hoci sa zdá, že súčasné podávanie didanozínu a flukonazolu má malý vplyv na farmakokinetiku alebo účinnosť didanozínu, treba sledovať odpoveď na flukonazol. Môže byť vhodné podávať flukonazol o niečo skôr ako didanozín.

Trimetrexát
Lieky ako flukonazol, ktoré inhibujú enzymatický systém P450, môžu spôsobiť interakcie, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie trimetrexátu. Ak nie je možné vyhnúť sa súčasnému podávaniu trimetrexátu a flukonazolu, treba pozorne sledovať plazmatické hladiny a toxicitu trimetrexátu (supresia kostnej drene, dysfunkcia obličiek a pečene a gastrointestinálna ulcerácia).

Zidovudín: Interakčné štúdie vykázali pri súčasnom podávaní flukonazolu v dávkach 200 alebo 400 mg denne zvýšenú AUC zidovudínu o približne 20, resp. 70 %, pravdepodobne kvôli inhibícii glukuronizácie. Pacienti, liečení touto kombináciou musia byť sledovaní pre nežiaduce účinky, spôsobené zidovudínom.

Imunosupresíva

Cyklosporín (substrát CYP 3A4): Vo farmakokinetickej štúdii s pacientmi po transplantácii obličky flukonazol v dávke 200 mg denne pomaly zvyšoval plazmatické koncentrácie cyklosporínu. Avšak v inej štúdii nevykázalo opakované podávanie flukonazolu v dávke 100 mg denne žiadny vplyv na koncentrácie cyklosporínu u pacientov po transplantácii kostnej drene. Pri súčasnej liečbe flukonazolom treba sledovať plazmatické koncentrácie cyklosporínu.

Prednizón
Príjemca transplantátu pečene, užívajúci prednizón, zažil pri prerušení trojmesačnej kúry flukonazolom Addisonskú krízu. Vysadenie flukonazolu spôsobilo zvýšenie aktivity CYP3A4, vedúce k zvýšeniu degradácie prednizónu čo vyústilo do Addisonskej krízy. Pacientov, užívajúcich dlhodobú liečbu flukonazolom a prednizónom treba pri vysadení flukonazolu pozorne sledovať pre znaky nadobličkovej insuficiencie.

Takrolimus a sirolimus (substráty CYP3A4): Súčasné podávanie flukonazolu v dávkach 100 resp. 200 mg a takrolimusu v dávke 0,15 mg/kg dvakrát denne zvýšilo C_min takrolimusu 1,4 resp. 3,1-krát. U pacientov súčasne užívajúcich flukonazol a takrolimus bola hlásená renálna toxicita. Hoci sa nevykonali žiadne interakčné štúdie s flukonazolom a sirolimusom, odporúča sa sledovanie hladín sirolimusu, nakoľko môže byť potrebná úprava dávky. Pacienti, súčasne užívajúci takrolimus alebo sirolimus a flukonazol musia byť pozorne sledovaní pre zvýšenú toxicitu sirolimusu (anémia, leukopénia, trombocytopénia, hypokaliémia, hnačka).

Sulfonylurea (substrát CYP2C9): Bolo dokázané, že flukonazol predlžuje u zdravých dobrovoľníkov plazmatický polčas súčasne podávaných liekov so sulfonylureou (chlórpropamid, glibenklamid, glipizid a tolbutamid). Flukonazol a perorálne deriváty sulonylurey sa môžu podávať diabetikom súčasne, no pacientov treba varovať pred možnosťou hypoglykémie.

Perorálne kontraceptíva: S kombinovanými preorálnymi kontraceptívami a viacerými dávkami flukonazolu boli vykonané dve farmakokinetické štúdie. 50 mg flukonazolu neovplyvnilo koncentrácie žiadneho z hormónov, avšak 200 mg denne zvýšilo AUC etinylestradiolu a levonorgestrelu o 40 resp. 24 %. Preto nie je pravdepodobné, že by flukonazol v týchto dávkach narušil účinnosť kombinovaných kontraceptív.

Amitriptylín
Niekoľko kazuistík popísalo rozvoj zvýšených koncentrácií amitriptylínu a znakov toxicity tricyklík pri súčasnom podaní amitriptylínu s flukonazolom. Bolo hlásené, že súčasné podávanie flukonazolu a nortriptylínu, aktívneho metabolitu amitriptylínu, vedie zvýšeniu hladín nortriptylínu. Kvôli riziku toxicity amitriptylínu treba sledovať jeho hladiny a v prípade potreby upraviť dávkovanie.

Celekoxib: Klinická štúdia s celekoxibom demonštrovala dvojnásobné zvýšenie plazmatických koncentrácií celekoxibu pri súčasnom podaní 200 mg flukonazolu. Zdá sa, že k tejto interakcii dochádza kvôli inhibícii metabolizmu celekoxibu, sprostredkovaného cytochrómom P450 2C9. U pacientov, ktorí súčasne užívajú flukonazol sa má liečba celekoxibom začínať na najnižších odporúčaných dávkach.

Losartan
Kvôli inhibícii CYP2C9 flukonazolom dochádza k zníženej premene losartanu na jeho aktívny metabolit (E-3174), ktorý je zodpovedný za väčšinu antagonizmu receptorov angiotenzínu II, ku ktorému dochádza pri liečbe losartanom. Pacientov treba pravidelne sledovať pre ich hypertenziu.

Teofylín: V placebom kontrolovanej interakčnej štúdii viedlo podávanie flukonazolu v dávke 200 mg počas 14 dní k 18 % zníženiu stredného plazmatického klírensu teofylínu. Pacientov, liečených vysokými dávkami teofylínu alebo s akoukoľvek inou príčinou zvýšeného rizika toxicity teofylínu, treba počas súčasnej liečby flukonazolom pozorne sledovať, a v prípade potreby upraviť dávku teofylínu.

Iné typy interakcií

Amfotericín B
Štúdie in vitro a in vivo na zvieratách našli antagonizmus medzi amfotericínom B a azolovými derivátmi. Mechanizmom účinku imidazolov je inhibovať syntézu ergosterolu v bunkových membránach húb. Amfotericín B pôsobí viazaním sa na steroly bunkovej membrány a zmenou permeability membrány. Klinické účinky tohto antagonizmu nie sú v súčasnosti známe. Podobný účinok sa dá očakávať od cholesteryl sulfátového komplexu amfotericínu B.

HMG-CoA

Ak sa azolové antimykotiká podávajú súčasne s inhibítormi HMG-CoA reduktázy, ako napr. atorvastatín, riziko myopatie alebo rabdomyolýzy sa zvyšuje. Ak je súčasná liečba potrebná, pacientov treba sledovať kvôli znakom a príznakom myopatie alebo rabdomyolýzy (svalová bolesť, citlivosť alebo slabosť) a hladinám kreatínkinázy (CK). Liečba HMG-CoA sa má prerušiť, ak hladiny CK zaznamenajú výrazný vzostup, alebo ak dôjde k podozreniu na alebo k diagnóze myopatie alebo rabdomyolýzy.

Interakčné štúdie nevykázali žiadne klinicky významné zmeny v absorpcii flukonazolu pri perorálnom podaní so stravou, cimetidínom, antacídami alebo po rádioterapii celého tela, súvisiacej s transplantáciou kostnej drene.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú údaje z vhodných kontrolovaných štúdií u gravidných žien. Boli hlásené mnohopočetné vrodené abnormality u detí, ktorých matky sa liečili počas 3 a viac mesiacov vysokými dávkami flukonazolu (400 až 800 mg/deň) na kokcidioidomykózu. Súvislosť podávania flukonazolu s týmito prípadmi nie je jasná.

Mycosyst je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Jedinou výnimkou z tejto kontraindikácie je akútne ohrozenie života pacientky. Ak sa liečba vykonáva počas organogenézy, odporúča sa jemné vyšetrenie ultrazvukom.

Pred začatím liečby flukonazolom sa má vylúčiť gravidita (tehotenský test, vykonaný lekárom). U žien vo fertilnom veku treba gravidite predchádzať vhodnými antikoncepčnými opatreniami počas až 7 dní po skončení liečby.

Laktácia

Mycosyst sa nesmie podávať dojčiacim ženám, pretože flukonazol dosahuje v materskom mlieku rovnaké koncentrácie ako v plazme. Pred začatím užívania flukonazolu je potrebné prerušiť dojčenie.

Vysvetlenie:
Hoci sú údaje obmedzené, zdá sa byť použitie flukonazolu počas tehotenstva (prvého trimestra) v pokračujúcich denných dávkach 400 mg/deň a vyšších teratogénne (“Drugs in pregnancy and lactation”, G. Briggs, šieste vydanie).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Flukonazol má iba mierny alebo nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba mať na pamäti, že príležitostne sa môžu vyskytnúť závrat alebo záchvaty.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce účinky, súvisiace s flukonazolom, pozorované v klinických štúdiách sú nasledovné:


Navyše sa po uvedení lieku na trh objavili nasledujúce nežiaduce účinky:


4.9 Predávkovanie

V jednom prípade sa u 42-ročného pacienta s AIDS rozvinuli halucinácie, pacient vykázal po požití 8200 mg flukonazolu paranoidné správanie. Pacient bol hospitalizovaný a počas 48 hodín sa jeho stav znormalizoval.
V prípade predávkovania je liečba symptomatická s podpornými opatreniami a výplachom žalúdka, ak je to potrebné. Flukonazol sa vylučuje prevažne močom. Forsírovaná objemová diuréza pravdepodobne zvýši rýchlosť vylučovania. Hemodialýza znížila počas 3 hodín plazmatické hladiny o približne 50 %.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimykotiká pre systémové použitie

ATC kód: J02AC01

Flukonazol patrí do skupiny triazolových antimykotík a špecificky inhibuje syntézu ergosterolu húb.
Na flukonazol sú dedične citlivé Candida krusei, Aspergillus sp.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu sú po intravenóznom a perorálnom podaní identické.

Absorpcia: flukonazol sa po perorálnom podaní dobre absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť je viac ako 90 %. Súčasné požívanie potravy absorpciu po perorálnom podaní neovplyvňuje. Maximálna plazmatická koncentrácia nalačno sa dosahuje 0,5 – 1,5 hodiny po užití dávky. 90 % hladiny v stabilizovanom stave sa dosahuje 4 - 5 dní po podávaní jedenkrát denne.

Plazmatická koncentrácia zodpovedá podanej dávke:
- po podaní 200 mg flukonazolu je C_max približne 4,6 mg/l a plazmatické koncentrácie, dosiahnuté pri stabilizovanom stave po 15 dňoch sú približne 10 mg/l;
- po podaní 400 mg flukonazolu je C_max približne 9 mg/l a plazmatická koncentrácia, dosiahnutá pri stabilizovanom stave po 15 dňoch je približne 18 mg/l.
Užitie dvojitej dávky na deň 1 viedlo k plazmatickým koncentráciám, ktoré sú približne 90 % stabilizovaného stavu na deň 2.

Distribúcia: distribučný objem zodpovedá celkovému objemu vody v tele. Väzba na plazmatické bielkoviny je nízka (11 – 12 %).

Flukonazol sa distribuuje do všetkej vody v tele. Koncentrácia v slinách zodpovedá plazmatickej koncentrácii. U pacientov s hubovou meningitídou je koncentrácia flukonazolu v mozgovomiešnom moku približne 80 % zodpovedajúcej koncentrácie v plazme.

V stratum corneum, epiderme derme a v exokrinnom pote sa dosahujú vyššie koncentrácie flukonazolu ako koncentrácie v plazme. Flukonazol sa akumuluje v stratum corneum. Pri dávke 150 mg jedenkrát týždenne boli koncentrácie flukonazolu v stratum corneum po 2 dávkach 23,4 mg/g a 7 dní po druhej dávke stále 7,1 mg/g.

Eliminácia:
Flukonazol sa vylučuje najmä obličkami. Približne 80 % podanej dávky sa vylučuje močom v nezmenenej podobe. Klírens flukonazolu zodpovedá klírensu kreatinínu. Neboli dokázané cirkulujúce metabolity.
Polčas v plazme je približne 30 hodín, čo umožňuje jednodávkovú liečbu vaginálnej kandidózy a dávkovanie jedenkrát denne alebo jedenkrát týždenne pri iných indikáciách.
Deti metabolizujú flukonazol rýchlejšie. V tom zmysle je polčas u detí vo veku 5 - 15 rokov medzi 15,2 - 17,6 hodín, približne polovičný ako u dospelých.

Bolo demonštrované, že flukonazol v dávke 50 mg, podávaný počas až 28 dní neovplyvňoval plazmatické koncentrácie testosterónu u mužov alebo koncentrácie steroidných hormónov u žien vo fertilnom veku. Flukonazol v dávke 200 - 400 mg denne nemal klinicky významný vplyv na hladiny endogénnych steroidov alebo na ACTH stimulovanú odpoveď u zdravých mužských dobrovoľníkov.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna perorálna a intravenózna toxicita u hlodavcov je veľmi nízka.

V štúdiách chronickej perorálnej toxicity na myšiach, potkanoch a psoch bola cieľovým orgánom pečeň. Pri vysokých dávkach flukonazolu možno pozorovať zvýšenie hmotnosti pečene a hepatocelulárnu hypertrofiu. Tuková infiltrácia pečene bola reverzibilná. Pri vysokých dávkach boli zvýšené transaminázy a znížený cholesterol a triglyceridy v plazme. Po vysokých dávkach flukonazolu bola u potkanov zvýšená hmotnosť nadobličiek, vaječníkov a semenníkov a hmotnosť maternice bola znížená.

Doteraz nepriniesli dlhodobé štúdie na myšiach a potkanoch žiadny dôkaz karcinogénneho rizika flukonazolu u ľudí.

Štúdie mutagenicity zatiaľ nepriniesli žiadne výsledky.

V reprodukčných štúdiách mal flukonazol vplyv na rozvoj plodov zvierat ako aj na pôrod mláďat. U potkanov bola pri dávkach 10 a 25 mg/kg telesnej hmotnosti predĺžená gravidita a pôrod sa stal ťažším. Pri dávkach do 50 mg/kg telesnej hmotnosti vykazovali plody potkanov zvýšenie morfologických abnormalít. Od dávky 100 mg/kg telesnej hmotnosti boli pozorované malformácie, ktoré môžu byť pripísané kompresii uteru, vďaka antiestrogénnemu účinku flukonazolu u potkanov.


6. FARMACEUTIKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok
Koloidný bezvodý oxid kremičitý, magnéziumstearát, mastenec, kukuričný škrob, laktóza, indigokarmín E 132, želatína, povidón 40, oxid titaničitý E 171.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplotách medzi 15 - 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenie z lakovanej, potlačenej, tvrdej, hliníkovej fólie a tvrdej PVC fólie s obsahom 1, 2 alebo 4 kapsúl. Jeden blister je zabalený do jednej papierovej škatuľky.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne špeciálne požiadavky.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21
H-1103 Budapešť
Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

26/0186/01-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

4.06.2001


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2010