MYCOPHENOLATE MOFETIL TEVA 250 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 300x250 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

Vzhľadom na významné zníženie AUC (plocha pod krivkou) alebo MPA vplyvom cholestyramínu je potrebná opatrnosť pri podávaní lieku Mycophenolate mofetil Teva v kombinácii s liekmi ovplyvňujúcimi enterohepatálnu recirkuláciu kvôli možnému zníženiu účinnosti lieku Mycophenolate mofetil Teva.

Pomer rizika-prospechu kombinovanej terapie mykofenolátmofetilom a takrolimom alebo sirolimom nebol stanovený (pozri tiež časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Acyklovir: Pri podávaní mykofenolátmofetilu s acyklovirom sa zistili vyššie plazmatické koncentrácie acykloviru v porovnaní s podávaním acykloviru zvlášť. Zmeny farmakokinetiky MPAG (fenolového glukuronidu MPA) (MPAG zvýšené o 8 %) boli minimálne a nie sú považované za klinicky
významné. Keďže plazmatické koncentrácie MPAG, rovnako ako koncentrácie acykloviru sú zvýšené pri poškodeníobličiek, existuje u mykofenolátmofetilu a acykloviru alebo ich „prodrug“ foriem, napríklad valacykloviru, možnosť súťaženia na úrovni tubulárnej sekrécie a môže dôjsť k ďalšiemu zvýšeniu koncentrácie oboch látok.

Antacidá s hydroxidmi horčíka a hliníka: Absorpcia mykofenolátmofetilu bola znížená pri podaní spolu s antacidami.

Cholestyramín: U normálnych zdravých jedincov užívajúcich cholestyramín v dávke 4 g trikrát denne (TID) počas 4 dní sa po podaní jednorazovej dávky 1,5 g mykofenolátmofetilu zistilo zníženie AUC(plocha pod krivkou) MPA o 40 % (pozri časť 4.4 a časť 5.2). Je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní z dôvodu potenciálneho zníženia účinnosti mykofenolátmofetilu.

Lieky interferujúce s enterohepatálnou cirkuláciou: Lieky interferujúce s enterohepatálnou cirkuláciou sa musia podávať opatrne, nakoľko môžu znižovať účinnosť mykofenolátmofetilu.
Cyklosporín A: Mykofenolátmofetil nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku cyklosporínu A (CsA). Naopak, ak sa súbežná liečba cyklosporínom ukončí, má sa očakávať zvýšenie MPA AUC približne o
30%.

Gancyklovir: Z výsledkov štúdie založenej na jednorázovom podávaní odporúčaných dávok perorálne podávaného mykofenolátu a intravenózne podávaného gancykloviru a známych účinkov renálneho poškodenia na farmakokinetiku mykofenolátu (pozri časť 4.2) a gancykloviru sa očakáva, že súčasné podávanie týchto liečiv (ktoré kompetitujú v mechanizme renálnej tubulárnej sekrécie) bude viesť k zvýšeniu koncentrácií MPAG a gancykloviru. Neočakáva sa významná zmena farmakokinetiky MPA a úprava dávky mykofenolátmofetilu nie je požadovaná. U pacientov s renálnym poškodením, ktorým sa podáva súčasne Mycophenolate mofetil Teva a gancyklovir alebo
jeho „prodrug“ formy, napr. valgancyklovir, má byť dodržané odporúčané dávkovanie pre gancyklovir a pacienti majú byť starostlivo monitorovaní.

Perorálne kontraceptíva: Súbežné podávanie mykofenolátu neovplyvnilo farmakokinetiku a farmakodynamiku perorálnych kontraceptív (pozri tiež časť 5.2).

Rifampicín: U pacientov, ktorí neužívajú tiež cyklosporín, viedlo súbežné podávanie Mycophenolate mofetil Teva a rifampicínu k zníženiu expozície MPA (AUC0-12h) z 18% na 70%. Z toho dôvodu sa odporúča monitorovať expozičné hladiny MPA a podľa toho primerane upraviť
dávky Mycophenolate mofetil Teva , aby sa zachovala klinická účinnosť, keď sa rifampicín podáva súbežne.

Sirolimus: U pacientov s renálnym transplantátom súbežné podávanie mykofenolátmofetilu a CsA viedlo k zníženiu expozície MPA o 30  50% v porovnaní s pacientmi , ktorí boli liečení kombináciu sirolimu a podobnými dávkami mykofenolátmofetilu (pozri tiež časť 4.4).

Sevelamer: Pozorovalo sa zníženie Cmax MPA o 30% a AUC0-12 o 25%, keď sa mykofenolátmofetil súbežne podával so sevelamerom bez klinických následkov (napr. rejekcie štepu). Avšak odporúča sa podávať Mycophenolate mofetil Teva aspoň jednu hodinu pred alebo tri hodiny po užití sevelameru, aby sa minimalizoval vplyv na absorpciu MPA. Okrem sevelameru nie sú žiadne údaje o mykofenolátmofetile s viazačmi fosfátov.
Trimetoprim/sulfametoxazol: Nebol pozorovaný žiadny vplyv na biologickú dostupnosť MPA. Norfloxacín and metronidazol: U zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovala žiadna signifikantná
interakcia, ak sa mykofenolátmofetil podával súbežne s norfloxacínom a s metronidazolom samostatne. Naproti tomu, kombinácia norfloxacínu a metronidazolu po jednorazovej dávke mykofenolátmofetilu znížila expozíciu MPA o približne 30 %.

Ciprofloxacín a amoxicilín s kyselinou klavulánovou: Pokles (minimálnych) koncentrácií MPA o asi
50 % pred podaním ďalšej dávky sa zazanamenal u pacientov s transplantovanou obličkou v dňoch bezprostredne po začatí perorálneho podávania ciprofloxacínu alebo amoxicilínu s kyselinou klavulánovou. Pri neprerušenom užívaní antibiotík majú tieto účinky tendenciu slabnúť a po prerušení liečby antibiotikami miznú v priebehu niekoľkých dní. Zmena úrovne pred užívaním lieku nemusí presne reprezentovať zmeny v celkovej expozícii MPA. Preto zmena v dávkovaní liekom Mycophenolate mofetil Teva nemusí byť potrebná vzhľadom na nedostatok klinických údajov ohľadom dysfunkcie štepu. Avšak je nutné dôsledné lekárske monitorovanie počas kombinovanej terapie a krátko po terapii antibiotikami.

Takrolimus: U pacientov s hepatálnym transplantátom, u ktorých sa liečba liekom Mycophenolate mofetil Teva a takrolimom, AUC a Cmax MPA, aktívneho metabolitu mykofenolátmofetilu, neboli signifikantne ovplyvnené súbežným podaním s takrolimusom. U pacientov po renálnej transplantácii sa koncentrácia takrolimusu nemení podávaním mykofenolátmofetilu. Avšak u pacientov
po transplantácii pečene došlo k zvýšeniu AUC takrolimu približne o 20 pri viacnásobnom podávaní mykofenolátmofetilu (1.5 g podať dvakrát denne, ráno a večer [BID]) pacientom užívajúcim
takrolimus (pozri tiž časť 4.4).

Iné interakcie: Súbežné podanie probenecidu a mykofenolátmofetilu opiciam viedlo k trojnásobnému zvýšeniu plazmatickej hodnoty AUC MPAG. Z toho dôvodu môžu iné látky vylučované renálnou tubulárnou sekréciou súťažiť s MPAG, čím môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií MPAG alebo iných liečiv vylučovaných tubulárnou sekréciou.

Živé vakcíny: Živé vakcíny sa nemajú podávať pacientom so zhoršenou imunitnou odpoveďou. Protilátková odpoveď na iné vakcíny môže byť znížená (pozri tiež časť 4.4).

4.6 Gravidita a laktácia

Liečba liekom Mycophenolate mofetil Teva sa neodporúča skôr, ako sa potvrdí negatívny výsledok tehotenského testu. Účinná antikoncepcia sa musí použiť pred začiatkom liečby mykofenolátmofetilom, počas liečby a šesť týždňov po ukončení liečby (pozri časť 4.5). Pacientky majú byť poučené o tom, aby v prípade gravidity okamžite vyhľadali svojho lekára.

Používanie lieku Mycophenolate mofetil Teva sa neodporúča počas gravidity a má sa použiť iba v prípadoch, kde nie je dostupná vhodnejšia alternatívna liečba. Mycophenolate mofetil Teva sa má použiť u tehotných žien, len ak potenciálny úžitok liečby preváži potenciálne riziko pre plod. K dispozícii sú obmedzené údaje o použití mykofenolátmofetilu u gravidných žien. Avšak vrodené

malformácie vrátane malformácii ucha, t.j. abnormálne vytvorené alebo chýbajúce vonkajšie/stredné ucho, boli hlásené u detí pacientok, ktoré užívali mykofenolátmofetil v kombinácii s imunosupresívami počas gravidity. Prípady spontánnych potratov boli hlásené u pacientok, ktoré užívali mykofenolátmofetil. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Zistilo sa, že mykofenolátmofetil sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov . Nie je známe, či sa toto liečivo vylučuje aj do ľudského mlieka. Vzhľadom na možnosť závažných nežiaducich účinkov mykofenolátmofetilu na dojčené deti je Mycophenolate mofetil Teva kontraindikovaný u dojčiacich matiek (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Farmakodynamický profil a hlásené nežiaduce účinky lieku naznačujú, že vplyv je nepravdepodobný.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce účinky z klinických skúšaní: Medzi hlavné nežiaduce účinky súvisiace s podávaním mykofenolátu v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi patrí hnačka, leukopénia, sepsa a dávenie. Okrem toho existujú dôkazy o zvýšenom výskyte niektorých druhov infekčných ochorení (pozri časť 4.4).

Malignity:
Pacienti liečení imunosupresívami vrátane kombinácie liekov zahŕňajúcej mykofenolát sú vystavení zvýšenému riziku vzniku lymfómov a iných nádorových ochorení, najmä kože (pozri časť 4.4). V kontrolovaných klinických štúdiách počas najmenej 1 roka po transplantácii obličky (údaje pri 2 g), srdca alebo pečene sa u pacientov zistilo, že lymfoproliferatívne ochorenia alebo lymfómy sa vyvinuli u 0,6 % pacientov užívajúcich mykofenolát (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými
imunosupresívami.

Výskyt nemelanómových nádorov kože bol u 3,6 % pacientov, iné typy malignít boli pozorované u
1,1 % pacientov. Údaje trojročného sledovania bezpečnosti u pacientov s obličkovým a srdcovým transplantátom neodhalili neočakávané zmeny vo výskyte nádorových ochorení v porovnaní s 1 - ročnými údajmi. Pacienti s pečeňovým transplantátom boli sledovaní aspoň 1 rok, avšak menej ako 3 roky.

Oportúnne infekcie:
Všetci pacienti po transplantácii majú zvýšené riziko oportúnnych infekcií; riziko sa zvyšuje s celkovou imunosupresívnou záťažou (pozri časť 4.4). V kontrolovaných klinických študiách u pacientov sledovaných minimálne 1 rok po transplantácii obličky (údaje pri 2 g), srdca a pečene sa zistilo, že najčastejšími oportúnnymi infekciami u pacientov užívajúcich mykofenolát (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými imunosupresívami boli candida mucocutaneus, cytomegalovirus (CMV) virémia/syndróm a Herpes simplex. Pomer pacientov s CMV virémiou/syndrómom bol 13,5 %.

Deti a adolescenti:
Typ a frekvencia nežiaducich účinkov v klinickej štúdii, ktorej sa zúčastnilo 92 pediatrických pacientov vo veku od 2 do 18 rokov, kde bol mykofenolátmofetil podávaný perorálne v dávke
600 mg/m²˛ dvakrát denne, boli všeobecne podobné účinkom pozorovaných u dospelých pacientov, ktorí dostávali 1g mykofenolátu dvakrát denne. V porovnaní s dospelými sa však nasledujúce
s liečbou súvisiace nežiaduce účinky vyskytli častejšie u pediatrickej populácie, najmä u detí vo veku pod 6 rokov: hnačka, sepsa, leukopénia, anémia a infekcia.

Starší pacienti (≥65 rokov):
U starších pacientov (≥65 rokov) môže vo všeobecnosti existovať zvýšené riziko výskytu nežiaducich účinkov spôsobených imunosupresiou. U starších pacientov užívajúcich Mycophenolate mofetil Teva ako súčasť kombinácie s inými imunosupresívami môže existovať zvýšené riziko niektorých druhov infekcií (vrátane cytomegalovírusového invazívneho ochorenia tkaniva) a možného gastrointestinálneho krvácania a pľúcneho edému v porovnaní s mladšími jedincami.

Iné nežiaduce účinky:
Pravdepodobné alebo možné nežiaduce účinky terapie mykofenolátom s výskytom u pacientov liečených mykofenolátom v kontrolovaných klinických skúškach u pacientov po transplantácii obličky (údaje pri 2 g), srdca a pečene sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce účinky zoradené podľa frekvencie
použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (≤1/10 000), neznáme (nie je možné odhadnúť na základe dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Pravdepodobné alebo možné nežiaduce účinky súvisiace s mykofenolátom hlásené u pacientov s transplantovanou obličkou, srdcom
a pečeňou liečených mykofenolátom v klinických skúšaniach v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce účinky lieku
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Veľmi časté:	-
	Časté	Zvýšenie pečeňových enzýmov, zvýšenie kreatinínu v krvi, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšenie močoviny v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi, pokles hmotnosti
Poruchy srdca a poruchy srdcovej činnosti	Veľmi časté:	-
	Časté:	Tachykardia
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté:	Leukopénia, thrombocytopénia, anémia
	Časté:	Pancytopénia, leukocytóza
Poruchy nervového systému	Veľmi časté:	-
	Časté:	Kŕče, hypertónia, tremor, somnolencia, myastenický syndróm, závrat, bolesť hlavy, parestézia, dysgeúzia
Poruchy dýchacej sústavy hrudníka a mediastína	Veľmi časté:	-
	Časté:	Pleurálny výpotok, dyspnoea, kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté:	Vracanie, bolesť brucha, hnačka, nauzea
	Časté:	Gastrointestinálne krvácanie, peritonitída, ileus, kolitída, žalúdočný vred, duodenálny vred, gastritída, ezofagitída, stomatitída, zápcha, dyspepsia, flatulencia, eruktácia
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté:	-
	Časté:	Porucha funkcie obličiek

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce účinky lieku
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté:	-
	Časté:	Hypertrofia kože, vyrážka, akné, alopécia,
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté:	-
	Časté:	Artralgia
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté:	-
	Časté:	Acidóza, hyperkalémia, hypokalémia, hyperglykémia, hypomagneziémia,hypokalciémia, hypercholesterolémia, hyperlipidémia, hypofosfatémia, hyperurikémia, dna, anorexia
Infekcie a nákazy	Veľmi časté:	Sepsa, gastrointestinálna kandidóza, infekcia močových ciest, herpes simplex, herpes zoster
	Časté:	Pneumónia, chrípka, infekcia dýchacích ciest, respiračná moniliáza, gastrointestinálna infekcia, kandidóza, gastroenteritída, infekcia, bronchitída, faryngitída, sinusitída, plesňové ochorenie kože, kožná kandida, vaginálna, kandidóza, rinitída
Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	Veľmi časté:	-
	Časté:	Rakovina kože, benígny kožný nádor
Poruchy ciev	Veľmi časté:	-
	Časté:	Hypotenzia, hypertenzia, vazodilatácia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté:	-
	Časté:	Edém, pyrexia, triaška, bolesť, únava, asténia
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi časté:	-
	Časté:	Hepatitída, žltačka, hyperbilirubinémia
Psychické poruchy	Veľmi časté:	-
	Časté:	Nepokoj, zmätenosť, depresia, úzkosť, poruchy myslenia, nespavosť

Poznámka: 501 (2 g mykofenolát denne), 289 (3 g mykofenolátu denne) a 277 (2 g intravenózne/ 3 g
perorálne mykofenolátu denne) pacientov bolo liečených v klinických štúdiách vo fáze III v prevencii odvrhnutia štepu u pacientov po transplantácii obličiek, srdca a pečene.

Nasledujúce nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce účinky z post-marketingových skúseností: Nežiaduce účinky zaznamenané počas post-marketingového sledovania mykofenolátu sú podobné ako pri kontrolovaných štúdiách s pacientmi po transplantácii obličiek, srdca a pečene. Ďalšie nežiaduce účinky hlásené počas post-marketingového sledovania sú uvedené nižšie s frekvenciou v zátvorkách, pokiaľ je známa.

Poruchy gastrointestinálneho traktu:hyperplázia gingivy (≥1/100 až < 1/10), kolitída vrátane cytomegalovírusovej kolitídy, (časté), pankreatitída, (časté) a atrofia črevných klkov.

Poruchy týkajúce sa imunosupresie: vážne život ohrozujúce infekcie ako je meningitída, endokarditída, tuberkulóza a atypická mykobakteriálna infekcia. Prípady BK vírusu spojeného
s nefropatiou a JC vírusu spojeného s progresívnou multifokálnou leukoencefalopatiou (PML) boli hlásené u pacientov liečených imunosupresívami, vrátane lieku Mycophenolate mofetil Teva.
Boli hlásené agranulocytóza (menej častá) a neutropénia; z toho dôvodu sa odporúča pravidelná kontrola pacientov, ktorí užívajú Mycophenolate mofetil Teva (pozri časť 4.4). U pacientov liečených mykofenolátom boli hlásené prípady aplastickej anémie a útlmu kostnej drene, niektoré z nich boli fatálne.

Poruchy krvi a lymfatického systému: U pacientov, ktorí užívajú mykofenolátmofetil sa objavili prípady izolovanej aplázie červených krviniek (PRCA) (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených mykofenolátmofetilom sa objavili izolované prípady abnormálnej morfológie neutrofilov, vrátane získanej Pelger-Huet anomálie. Tieto zmeny nie sú spájané s poškodenou funkciou neutrofilov. Pri hematologickom vyšetrení môžu tieto zmeny naznačovať „posun doľava“
v zrelosti neutrofilov, čo môže byť chybne interpretované ako príznak infekcie u imunosuprimovaných pacientov akými sú pacienti, ktorí dostávajú Mycophenolate mofetil Teva.

Hypersenzitivita: Boli hlásené hypersenzitívne reakcie vrátane angioneurotického edému a anafylaktickej reakcie.
Vrodené poruchy: ďalšie podrobné informácie pozri v časti 4.6. Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
U pacientov liečených mykofenolátmofetilom v kombinácii s inými imunosupresívami boli hlásené
izolované prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pulmonálnej fibrózy, niektoré boli fatálne.

4.9 Predávkovanie

Hlásenia o predávkovaní mykofenolátmofetilom sa získali z klinických štúdií a počas postmarketingových skúseností. V mnohých z týchto prípadov neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti. V tých prípadoch predávkovania, v ktorých boli hlásené nežiaduce udalosti, tieto udalosti spadajú do známeho bezpečnostného profilu lieku.

Očakáva sa, že predávkovanie mykofenolátmofetilom môže eventuálne viesť k nadmernému potlačeniu imunitného systému a k zvýšeniu vnímavosti pacienta voči infekčným ochoreniam a k útlmu kostnej drene (pozri časť 4.4). Ak sa vyvinie neutropénia, má sa prerušiť podávanie Mycophenolate mofetil Teva alebo znížiť dávka (pozri časť 4.4).

Nie je predpoklad, že hemodialýza odstráni klinicky signifikantné množstvo MPA alebo MPAG. Sekvestranty žlčových kyselín, napr. cholestyramín, môžu odstraňovať MPA znižovaním enterohepatálnej recirkulácie liečiva (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresívne látky, ATC kód: L04AA06

Mykofenolátmofetil je 2-morfolinoetylester mykofenolovej kyseliny (MPA). MPA je účinným, selektívnym, nekompetitívnym a reverzibilným inhibítorom inozínmonofosfátdehydrogenázy, ktorý inhibuje de novo syntézu guanozínových nukleotidov bez inkorporácie do DNA. Vzhľadom na to, že proliferácia T - a B - lymfocytov významne závisí od de novo syntézy purínov, zatiaľ čo iné typy buniek môžu využívať náhradné metabolické dráhy, MPA má silnejšie cytostatické účinky na lymfocyty ako na iné typy buniek.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa mykofenolátmofetil rýchlo a značne vstrebáva a podrobuje sa úplnému presystémovému metabolizmu na aktívny metabolit MPA. Imunosupresívna aktivita mykofenolátu koreluje s koncentráciami MPA, čo sa dokázalo potlačením akútnej rejekcie po transplantácii obličiek. Priemerná biologická dostupnosť perorálneho mykofenolátmofetilu hodnotená na základe AUC MPA je 94 % v porovnaní s intravenózne podaným mykofenolátmofetilom. Príjem potravy nemal žiadny vplyv na stupeň absorpcie (MPA AUC) mykofenolátmofetilu, ak sa liek podával pacientom po transplantácii obličiek v dávke 1,5 g dvakrát denne. Avšak hodnota Cmax MPA sa v prítomnosti
potravy znížila o 40 %. Po perorálnom podaní mykofenolátmofetilu nie sú plazmatické hladiny
systémovo merateľné. Pri klinicky významných koncentráciách je väzba MPA na plazmatický albumín 97 %.

V dôsledku enterohepatálnej recirkulácie sa približne 6 - 12 hodín po podaní lieku pozorujú sekundárne zvýšenia plazmatickej koncentrácie MPA. Pri podaní lieku spoločne s cholestyramínom (4 g trikrát denne) dochádza približne ku 40 % zníženiu AUC MPA, čo poukazuje na významný stupeň enterohepatálnej recirkulácie lieku.

MPA sa metabolizuje najmä prostredníctvom glukuronyltransferázy na fenolový glukuronid MPA (MPAG), ktorý nie je farmakologicky účinný.

Do moču sa vylučuje zanedbateľné množstvo liečiva vo forme MPA (< 1 % dávky). Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného mykofenolátmofetilu je záchytnosť podanej dávky úplná, pričom 93 % podanej dávky sa zachytilo v moči a 6 % v stolici. Prevažná časť (približne 87 %) podanej dávky sa vylučuje do moču vo forme MPAG.

Pri bežných klinických koncentráciách MPA a MPAG nie sú eliminované hemodialýzou. Avšak pri vyšších koncentráciách MPAG v plazme (>100 µg/ml) sú hemodialýzou eliminované malé množstvá MPAG.

V bezprostrednom posttransplantačnom období (< 40 dní od transplantácie) sú priemerné hodnoty MPA AUC približne o 30 % nižšie a Cmax približne o 40 % nižšie u pacientov po transplantácii obličiek, srdca a pečene v porovnaní s neskorým posttransplantačným obdobím (3 - 6 mesiacov od transplantácie).

Poškodenie funkcie obličiek:
V štúdii s jednorazovým podaním lieku (6 jedincov/skupina) boli priemerné hodnoty plazmatickej
AUC MPA u pacientov so závažným chronickým renálnym poškodením (glomerulárna filtrácia < 25 ml.min-1.1,73 m-2) o 28 - 75 % vyššie ako u normálnych zdravých jedincov alebo jedincov s miernejším stupňom poškodenia funkcie obličiek. Avšak na druhej strane bola priemerná hodnota AUC MPAG po jednorazovom podaní lieku jedincom s ťažkým poškodením funkcie obličiek
3 - 6 x vyššia ako u jedincov s miernym stupňom poškodenia funkcie obličiek alebo u normálnych

zdravých jedincov. Tento fakt zodpovedá známemu spôsobu vylučovania MPAG obličkami. Štúdie s opakovaným podávaním mykofenolátmofetilu sa nevykonali u pacientov so závažným chronickým poškodením funkcie obličiek. Nie sú dostupné údaje o pacientoch po transplantácii srdca alebo pečene so závažným chronickým poškodením funkcie obličiek.

Oneskorenie funkcie renálneho štepu:
U pacientov s oneskorenou funkciou štepu transplantovaných obličiek bola priemernáhodnota AUC MPA (0-12 hod) porovnateľná s hodnotou u pacientov po transplantácii bez oneskorenej funkcie štepu. Priemerná plazmatická hodnota AUC MPAG (0-12 hod) bola 2 - 3 x vyššia ako u pacientov po
transplantácii bez oneskorenej funkcie štepu. U pacientov s oneskorenou funkciou štepu obličky môže byť prechodné zvýšenie voľnýchfrakcií a plazmatických koncentrácií MPA. Zdá sa, že úprava dávky lieku Mycophenolate mofetil Teva nie je nutná.

Poškodenie funkcie pečene:
U dobrovoľníkov s alkoholickou cirhózou sa zistilo , že glukuronizačné procesy MPA v pečeni sú v dôsledku ochorenia parenchýmu pečene relatívne neovplyvnené. Vplyv ochorenia pečene na tento proces pravdepodobne závisí od typu ochorenia. Avšak ochorenie pečene s prevahou postihnutia žlčových ciest, ako je napríklad primárna biliárna cirhóza, môže preukázať iný vplyv.

Deti a adolescenti:
Farmakokinetické parametre boli hodnotené u 49 pediatrických pacientov po transplantácii obličiek, ktorým bol perorálne podávaný mykofenolátmofetil v dávke 600 mg/m² dvakrát denne.
Pri podaní tejto dávky boli dosiahnuté hodnoty MPA AUC podobné ako u dospelých pacientov po transplantácii obličiek, ktorí dostávali mykofenolát v dávke 1 g dvakrát denne v bezprostrednom a neskorom posttransplantačnom období. Hodnoty MPA AUC v rôznych vekových skupinách boli podobné v bezprostrednom a neskorom posttransplantačnom období.

Starší pacienti (≥65 rokov):
Farmakokinetické vlastnosti mykofenolátu u starších jedincov nebolo oficiálne vyhodnotené.

Perorálne kontraceptíva:
Podávanie mykofenolátu neovplyvnilo farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (pozri tiež časť 4.5). Štúdia súčasného podávania mykofenolátu (1 g dvakrát denne) a kombinovaných perorálnych kontraceptív obsahujúcich etinylestradiol (0,02 mg až 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg až 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) alebo gestodén (0,05 až 0,10 mg) vykonaná u 18 žien (ktoré nepodstúpili transplantáciu a neužívali iné imunosupresíva) počas 3 po sebe nasledujúcich menštruačných cykloch, neukázala žiadny klinicky relevantný vplyv mykofenolátu na zabránenie ovulácie perorálnymi kontraceptívami. Sérové hladiny luteinizačného hormónu (LH), folikulotropínu (FSH) a progesterónu neboli signifikantne ovplyvnené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V experimentálnych modeloch mykofenolátmofetil nevykazoval karcinogénne účinky. Podanie najvyššej dávky lieku zvieratám v rámci štúdií karcinogenity viedlo približne k 2 - 3-násobnej systémovej expozícii (AUC alebo Cmax) pozorovanej u pacientov po transplantácii obličiek, ktorí dostávali liek v odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň a k 1,3 - 2-násobnej systémovej expozícii (AUC alebo Cmax) pozorovanej u pacientov po transplantácii srdca, ktorí dostávali liek v odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň.

Dva testy zamerané na genotoxicitu (in vitro skúšanie na myšacom lymfóme a in vivo mikronukleový test kostnej drene u myší) ukázali, že mykofenolátmofetil môže spôsobovať chromozómové aberácie. Tieto účinky môžu byť spojené s farmakodynamickým mechanizmom účinku, t.j. s inhibíciou syntézy nukleotidov v senzitívnych bunkách. Ostatné in vitro testy na zisťovanie génových mutácií nepreukázali genotoxickú aktivitu.

Mykofenolátmofetil podávaný v perorálnych dávkach do 20 mg.kg-1.deň-1 nemal žiadny vplyv na plodnosť samcov potkanov. Systémová expozícia po podaní tejto dávky predstavuje 2-3-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a 1,3-2-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. V štúdiách zameraných na ovplyvnenie plodnosti a rozmnožovania u samičiek potkanov spôsobovali perorálne dávky 4,5 mg.kg-1.deň-1 vznik malformácií (vrátane anoftalmie, nevyvinutie čeluste a hydrocefalu) u prvej generácie potomstva bez prítomnosti toxicity u matky.Systémová expozícia pri tejto dávke bola približne 0,5-násobkom klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3- násobkom klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. Nezistil sa žiaden vplyv na plodnosť alebo parametre rozmnožovania u samíc alebo u nasledujúcej generácie.

V štúdiách na potkanoch a králikoch zameraných na teratogénnosť lieku boli opísané prípady resorpcie a malformácií plodu, ktoré sa vyskytli u potkanov po podaní dávky 6 mg.kg-1.deň-1 (vrátane anoftalmie, nevyvinutia čeluste a hydrocefalu) a u králikov po podaní dávky 90 mg.kg-1.deň-1 (vrátane anomálií kardiovaskulárneho systému a obličiek ako je ektópia srdca, ektópia obličiek, diafragmatická a umbilikálna hernia), pričom u matky sa nezistili žiadne známky toxicity. Systémová expozícia pri tejto dávke bola približne rovnaká alebo nižšia ako 0,5-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3-násobok násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca.

Pozri časť 4.6.

Najviac ovplyvnenými orgánmi v toxikologických štúdiách s mykofenolátmofetilom u potkanov, myší, psov a opíc boli hematopoetický a lymfatický systém. Tieto účinky sa prejavili pri systémovej expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická expozícia pri odporúčanom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek. U psov boli pozorované nežiaduce účinky zo strany gastrointestinálneho traktu pri systémovej expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická expozícia pri odporúčanej dávke. U opíc boli tiež po podaní najvyšších dávok (systémová expozícia rovnaká alebo vyššia ako klinická expozícia) pozorované nežiaduce účinky zo strany gastrointestinálneho traktu a obličiek prejavujúce sa dehydratáciou. Zdá sa, že neklinický profil toxicity mykofenolátmofetilu je v súlade s nežiaducimi účinkami pozorovanými v klinických štúdiách u ľudí. Tieto štúdie teraz poskytujú údaje o bezpečnosti lieku, ktoré predstavujú relevantnejšie údaje pre ľudskú populáciu (pozri časť 4.8).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:
predželatínovaný kukuričný škrob povidón (K-30)
sodná soľ kroskarmelózy magnéziumstearát

Obal kapsuly:
Obal:
Indigokarmín (E132) Oxid titaničitý (E171) Želatína
Jadro:
Červený oxid železitý (E172)Žltý oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171)

Želatína
Čierny atrament obsahuje: šelak, čierny oxid železitý (E172), propylenglykol a hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadné PVC/PVdC-hliníkové blistre , veľkosti balenia po 100 alebo 300 alebo 100 x 1 kapsúl. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Vzhľadom na dokázané teratogénne účinky mykofenolátmofetilu u potkanov a zajacov sa Mycophenolate mofetil Teva kapsuly nesmú otvárať alebo drviť. Treba zabrániť vdýchnutiu alebo priamemu kontaktu prášku obsiahnutého v kapsulách Mycophenolate mofetil Teva s kožou alebo sliznicami. V prípade takého kontaktu treba postihnuté miesto dôkladne umyť mydlom a vodou; ak sa liek dostane do očí, je potrebné si ich vypláchnuť pod tečúcou vodou.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva Pharma B.V. Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/439/001 (100 kapsúl) EU/1/07/439/002 (300 kapsúl) EU/1/07/439/006 (100 x 1 kapsúl)




9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. februára 2008



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Mycophenolate mofetil Teva 500 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 500 mg mykofenolátmofetilu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)
Bledofialová oválna filmom obalená tableta, s označením „M500“ na jednej strane a hladká na druhej strane .



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Mycophenolate mofetil Teva je indikovaný v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi na prevenciu akútneho odvrhnutia transplantátu u pacientov po alogénnej transplantácii obličiek, srdca alebo pečene.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu liekom Mycophenolate mofetil Teva má začať a vykonávať primerane kvalifikovaný odborník v oblasti transplantácie orgánov.

Použitie po transplantácii obličiek:

Dospelí : Perorálna dávka lieku Mycophenolate mofetil Teva sa má podať v priebehu 72 hodín od
transplantácie. Odporúčané dávkovanie u pacientov po transplantácii obličiek je 1,0 g dvakrát denne
(2 g denná dávka).

Deti a adolescenti: Odporúčaná dávka mykofenolátmofetilu je 600 mg/m²
podávaná perorálne dvakrát denne (až do maximálnej dávky 2 g denne). Mycophenolate mofetil Teva tablety sa majú predpísať iba pacientom, ktorých povrch tela je väčší ako 1,5 m² v dávke 1 g dvakrát denne (2 g denná dávka). Keďže v porovnaní s dospelými pacientmi sa v tejto vekovej skupine vyskytovali niektoré nežiaduce účinky častejšie (pozri časť 4.8) môže byť potrebné prechodné zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Toto je potrebné vziať do úvahy ako závažné klinické faktory vrátane závažnosti reakcie.

Deti (< 2 roky):
Existujú len obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti u detí mladších ako 2 roky. Tieto sú nedostačujúce na odporúčanie dávkovania, a preto použitie v tejto vekovej skupine sa neodporúča.

Použitie po transplantácii srdca:

Dospelí: Perorálny Mycophenolate mofetil Teva sa má začať podávať v priebehu 5 dní od
transplantácie. Odporúčané dávkovanie u pacientov po transplantácii srdca je 1,5 g dvakrát denne (3 g denná dávka).

Deti a adolescenti: Údaje o použití lieku u detí po transplantácii srdca nie sú dostupné, preto sa neodporúča použitie u tejto skupiny pacientov , pokiaľ nie sú dostupné ďalšie údaje na podporu tohto použitia.

Použitie po transplantácii pečene:

Dospelí: Intravenózny mykofenolát sa má podávať prvé 4 dni po transplantácii pečene, perorálne
podávanie lieku Mycophenolate mofetil Teva sa zahajuje hneď potom, ako to môže byť pacientom tolerované. Odporúčané perorálne dávkovanie u pacientov po transplantácii pečene je 1,5 g dvakrát denne (3 g denná dávka).

Deti a adolescenti: Údaje o použití lieku u detí po transplantácii pečene nie sú dostupné, preto sa neodporúča použitie u tejto skupiny pacientov , pokiaľ nie sú dostupné ďalšie údaje na podporu tohto použitia.

Použitie u starších ľudí (≥65 rokov):

Odporúčané dávkovanie 1,0 g dvakrát denne pacientom po transplantácii obličiek a 1,5 g dvakrát
denne u starších pacientov po transplantácii srdca alebo pečene.

Použitie u pacientov s poškodením funkcie obličiek:

U pacientov po transplantácii obličiek so závažným chronickým poškodením funkcie obličiek
(glomerulárna filtrácia < 25 ml.min-1.1,73 m-2) sa má vyhnúť podávaniu dávok vyšších ako 1 g dvakrát denne s výnimkou obdobia bezprostredne po transplantácii. Títo pacienti majú byť taktiež starostlivo sledovaní. U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie transplantovaných obličiek nie sú v pooperačnom období potrebné žiadne úpravy dávkovania lieku (pozri časť 5.2). O pacientoch po
transplantácii srdca alebo pečene s ťažkým chronickým poškodením funkcie obličiek nie sú dostupné
žiadne údaje.

Použitie u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene:

U pacientov po transplantácii obličiek so závažným ochorením parenchýmu pečene nie sú potrebné
žiadne úpravy dávkovania lieku. O pacientoch po transplantácii srdca so závažným chronickým poškodením parenchýmu pečene nie sú dostupné žiadne údaje.

Terapia počas rejekčných stavov:

Kyselina mykofenolová (MPA) je aktívnym metabolitom mykofenolátmofetilu. Rejekcia obličkového
štepu nespôsobuje zmeny vo farmakokinetike MPA; nevyžaduje si zníženie dávkovania alebo prerušenie podávania lieku Mycophenolate mofetil Teva. Nie je dôvod na úpravu dávkovania lieku Mycophenolate mofetil Teva po rejekcii srdcového štepu. Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje u pacientov počas rejekcie pečeňového štepu.

4.3 Kontraindikácie

Hypersenzitívne reakcie na liečivo, kyselinu mykofenolovú alebo ktorúkoľvek z pomocných látok. Mycophenolate mofetil Teva je kontraindikovaný u žien, ktoré dojčia (pozri časť 4.6).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov liečených imunosupresívami vrátane kombinácie liekov zahŕňajúcej Mycophenolate mofetil Teva existuje zvýšené riziko vzniku lymfómov a iných nádorových ochorení, najmä kože (pozri časť 4.8 ). Zdá sa, že uvedené riziko súvisí skôr s intenzitou a dĺžkou imunosupresie ako s

použitím niektorého osobitného lieku. Na minimalizáciu rizika karcinómu kože sa vo všeobecnosti odporúča používať ochranné oblečenie na obmedzenie expozície slnečnými lúčmi a ultrafialovým (UV) žiarením a používať opaľovacie krémy s vysokým ochranným faktorom.

Pacienti užívajúci Mycophenolate mofetil Teva majú byť poučení o potrebe bezodkladného hlásenia akýchkoľvek príznakov infekcie, neočakávaných modrín a krvácania, či akéhokoľvek iného prejavu potlačenia funkcie kostnej drene.

Pacienti liečení imunosupresívami, vrátane lieku Mycophenolate mofetil Teva, majú zvýšené riziko oportúnnych infekcií (bakteriálnych, hubových, vírusových a prozoálnych), fatálnych infekcií a sepsy (pozri časť 4.8).

V rámci oportúnnych infekcií je BK vírus spojený s nefropatiou a JC vírus je spojený s progresívnou multifokálnou leukoencefalopatiou (PML). Tieto infekcie sú často spojené s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k vážnym alebo fatálnym stavom, ktoré majú lekári zohľadniť v diferenciálnej diagnóze u imunosupresívnych pacientov so zhoršenou funkciou obličiek alebo renálnou funkciou alebo neurologickými príznakmi.

Pacienti liečení liekom Mycophenolate mofetil Teva musia byť sledovaní z hľadiska vzniku neutropénie, ktorá môže súvisieť so samotným liekom Mycophenolate mofetil Teva, inými súčasne podávanými liekmi, vírusovými infekciami alebo kombináciou uvedených prípadov. U pacientov liečených liekom Mycophenolate mofetil Teva sa musí vyšetrovať úplný krvný obraz týždenne počas prvého mesiaca, dvakrát mesačne počas druhého a tretieho mesiaca liečby a potom v mesačných intervaloch počas prvého roka liečby. Ak sa vyvinie neutropénia (absolútny počet neutrofilov <1,3 x103/μl) je vhodné prerušiť alebo ukončiť terapiu liekom Mycophenolate mofetil Teva.

U pacientov, ktorí boli liečení mykofenolátmofetilom v kombinácii s ďalšími imunosupresívami, sa objavili prípady izolovanej aplázie červených krviniek (PRCA). Mechanizmus PRCA spôsobenej mykofenolátmofetilom je neznámy. PRCA je možné odstrániť znížením dávkovania alebo prerušením užívania lieku Mycophenolate mofetil Teva. Aby sa minimalizovalo riziko rejekcie štepu (pozri časť
4.8) zmeny v liečbe liekom Mycophenolate mofetil Teva majú byť urobené len za predpokladu patričného dohľadu nad pacientom s transplantátom.

Pacienti majú byť upozornení, že počas terapie liekom Mycophenolate mofetil Teva môže byť vakcinácia menej účinná a podávaniu živých oslabených vakcín sa majú vyhnúť (pozri časť 4.5). Vakcinácia proti chrípke je možná. Predpisujúci lekár sa má riadiť národnými pokynmi pre vakcináciu proti chrípke.

Podávanie mykofenolátu bolo spojené so zvýšeným výskytom nežiaducich účinkov zo strany gastrointestinálneho traktu, vrátane zriedkavých prípadov ulcerácie, krvácania a perforácie. Z toho dôvodu sa má opatrne podávať Mycophenolate mofetil Teva pacientom s aktívnym závažným ochorením gastrointestinálneho traktu.

Mycophenolate mofetil Teva je inhibítorom inozín monofosfát dehydrogenázy (IMPDH). Z toho dôvodu sa teoreticky nemá podávať u pacientov so zriedkavou dedičnou deficienciou hypoxantín- guanín-fosforibozyltransferázy (HGPRT) ako je Lesch-Nyhanov a Kelley-Seegmillerov syndróm.

Neodporúča sa, aby sa Mycophenolate mofetil Teva podával súčasne s azatioprínom, pretože uvedená kombinácia nebola preskúmaná.

Vzhľadom na významné zníženie AUC (plocha pod krivkou) alebo MPA vplyvom cholestyramínu je potrebná opatrnosť pri podávaní lieku Mycophenolate mofetil Teva v kombinácii s liekmi ovplyvňujúcimi enterohepatálnu recirkuláciu kvôli možnému zníženiu účinnosti lieku Mycophenolate mofetil Teva.

Pomer rizika-prospechu kombinovanej terapie mykofenolátmofetilom a takrolimom alebo sirolímom nebol stanovený (pozri tiež časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Acyklovir: Pri podávaní mykofenolátmofetilu s acyklovirom sa zistili vyššie plazmatické koncentrácie MPAG a acykloviru v porovnaní s podávaním acykloviru zvlášť. Zmeny farmakokinetiky MPAG (fenolového glukuronidu MPA) (MPAG zvýšené o 8 %) boli minimálne a nie sú považované za klinicky významné. Keďže plazmatické koncentrácie MPAG, rovnako ako koncentrácie acykloviru sú zvýšené pri poškodení obličiek, existuje u mykofenolátmofetilu a acykloviru alebo ich „prodrug“ foriem, napríklad valacykloviru, možnosť súťaženia na úrovni tubulárnej sekrécie a môže dôjsť k ďalšiemu zvýšeniu koncentrácie oboch látok.

Antacidá s hydroxidmi horčíka a hliníka: Absorpcia mykofenolátmofetilu bola znížená pri podaní spolu s antacidami.

Cholestyramín: U normálnych zdravých jedincov užívajúcich cholestyramín v dávke 4 g trikrát denne (TID) počas 4 dní sa po podaní jednorazovej dávky 1,5 g mykofenolátmofetilu zistilo zníženie AUC MPA o 40 % (pozri časť 4.4 a časť 5.2.). Je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní z dôvodu potenciálneho zníženia účinnosti lieku Mycophenolate mofetil Teva.

Lieky interferujúce enterohepatálnou cirkuláciou: Lieky interferujúce s enterohepatálnou cirkuláciou sa musia podávať opatrne, nakoľko môžu znižovať účinnosť lieku mykofenolátmofetilu.

Cyklosporín A: Mykofenolátmofetil nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku cyklosporínu A (CsA). Naopak, ak súbežná liečba cyklosporínom ukončí, má sa očakávať zvýšenie MPA AUC približne o
30%.

Gancyklovir: Z výsledkov štúdie založenej na jednorázovom podávaní odporúčaných dávok perorálne podávaného mykofenolátu a intravenózne. podávaného gancykloviru a známych účinkov renálneho poškodenia na farmakokinetiku mykofenolátu (pozri časť 4.2) a gancykloviru sa očakáva, že súčasné podávanie týchto liečiv (ktoré kompetitujú v mechanizme renálnej tubulárnej sekrécie) bude viesť k zvýšeniu koncentrácií MPAG a gancykloviru. Neočakáva sa významná zmena farmakokinetiky MPA a úprava dávky lieku Mycophenolate mofetil Teva nie je požadovaná. U
pacientov s renálnym poškodením, ktorým sa podáva súčasne mykofenolátmofetil a gancyklovir alebo jeho „prodrug“ formy, napr. valgancyklovir, má byť dodržané odporúčané dávkovanie pre gancyklovir a pacienti majú byť starostlivo monitorovaní.

Perorálne kontraceptíva: Podávanie mykofenolátu neovplyvnilo farmakokinetiku a farmakodynamiku perorálnych kontraceptív (pozri tiež časť 5.2).

Rifampicín: U pacientov, ktorí neužívajú tiež cyklosporín, viedlo súbežné podávanie Mycophenolate mofetil Teva a rifampicínu k zníženiu expozície MPA (AUC0-12h) z 18% na 70%. Z toho dôvodu sa odporúča monitorovať expozičné hladiny MPA a podľa toho primerane upraviť dávky Mycophenolate mofetil Teva, aby sa zachovala klinická účinnosť, keď sa rifampicín podáva súbežne.

Sirolimus: U pacientov s renálnym transplantátom súbežné podávanie Mycophenolate mofetil Teva a CsA viedlo k zníženiu expozície MPA o 30  50% v porovnaní s pacientami , ktorí boli liečení kombináciu sirolimu a podobnými dávkami mykofenolátmofetilu (pozri tiež časť 4.4).

Sevelamer: Pozorovalo sa zníženie Cmax MPA o 30% a AUC0-12 o 25%, keď sa mykofenolátmofetil súbežne podával so sevelamerom bez klinických následkov (napr. rejekcie štepu). Avšak odporúča sa podávať Mycophenolate mofetil Teva aspoň jednu hodinu pred alebo tri hodiny po užití sevelameru,

aby sa minimalizoval vplyv na absorpciu MPA. Okrem sevelameru nie sú žiadne údaje o mykofenolátmofetile s viazačmi fosfátov.
Trimetoprim/sulfametoxazol: Nebol pozorovaný žiadny vplyv na biologickú dostupnosť MPA. Norfloxacín and metronidazol: U zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovala žiadna signifikatná
interakcia, ak sa mykofenolátmofetil podával súbežne s norfloxacínom a s metronidazolom
samostatne. Naproti tomu, kombinácia norfloxacínu a metronidazolu po jednorazovej dávke mykofenolátmofetilu znižila  expozíciu MPA o približne 30 %.

Ciprofloxacín a amoxicilín s kyselinou klavulánovou: Pokles (minimálnych) koncentrácií MPA o asi
50 % pred podaním ďalšej dávky sa zazanamenal u pacientov s transplantovanou obličkou v dňoch bezprostredne po začatí perorálneho podávania ciprofloxacínu alebo amoxicilínu s kyselinou klavulánovou. Pri neprerušenom užívaní antibiotík majú tieto účinky tendenciu slabnúť a po prerušení liečby antibiotikami miznú v priebehu niekoľkých dní. Zmena úrovne pred užívaním lieku nemusí presne reprezentovať zmeny v celkovej expozícii MPA. Preto zmena v dávkovaní liekom Mycophenolate mofetil Teva nemusí byť potrebná vzhľadom na nedostatok klinických údajov ohľadom dysfunkcie štepu. Avšak je nutné dôsledné lekárske monitorovanie počas kombinovanej terapie a krátko po terapii antibiotikami.

Takrolimus: U pacientov s hepatálnym transplantátom, u ktorých sa začala liečba mykofenolátmofetilom a takrolimom , AUC a Cmax  MPA, aktívneho metabolitu mykofenolátmofetilu, neboli signifikantne ovplyvnené súbežným podaním s takrolimusom. U pacientov po renálnej transplantácii sa koncentrácia takrolimu nemení podávaním mykofenolátmofetilu. Avšak u pacientov po transplantácii pečene došlo k zvýšeniu AUC takrolimu približne o 20% pri viacnásobnom podávaní mykofenolátmofetilu (1.5 g podať dvakrát denne, ráno a večer [BID]) pacientom užívajúcim
takrolimus (pozri tiež časť 4.4).

Iné interakcie: Súbežné podanie probenecidu a mykofenolátmofetilu opiciam viedlo k trojnásobnému zvýšeniu plazmatickej hodnoty AUC MPAG. Z toho dôvodu môžu iné látky vylučované renálnou tubulárnou sekréciou súťažiť s MPAG, čím môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií MPAG alebo iných liečiv vylučovaných renálnou tubulárnou sekréciou.

Živé vakcíny: Živé vakcíny sa nemajú podávať pacientom so zhoršenou imunitnou odpoveďou. Protilátková odpoveď na iné vakcíny môže byť znížená (pozri tiež časť 4.4).

4.6 Gravidita a laktácia

Liečba liekom Mycophenolate mofetil Teva sa neodporúča skôr, ako sa potvrdí negatívny výsledok tehotenského testu. Účinná antikoncepcia sa musí použiť pred začiatkom liečby liekom Mycophenolate mofetil Teva, počas liečby a šesť týždňov po ukončení liečby (pozri časť 4.5). Pacientky majú byť poučené o tom, aby v prípade gravidity okamžite vyhľadali svojho lekára.

Používanie lieku Mycophenolate mofetil Teva sa neodporúča počas gravidity a má sa použiť iba v prípadoch, kde nie je dostupná vhodnejšia alternatívna liečba. Mycophenolate mofetil Teva sa má použiť u tehotných žien, len ak potenciálny úžitok liečby preváži potenciálne riziko pre plod. K dispozícii sú obmedzené údaje o použití mykofenolátmofetilu u gravidných žien. Avšak vrodené malformácie vrátane malformácii ucha, t.j. abnormálne vytvorené alebo chýbajúce vonkajšie/stredné ucho, boli hlásené u detí pacientok, ktoré užívali mykofenolátmofetil v kombinácii s imunosupresívami počas gravidity. Prípady spontánnych potratov boli hlásené u pacientok, ktoré užívali mykofenolátmofetil. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Zistilo sa, že mykofenolátmofetil sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov. Nie je známe, či sa toto liečivo vylučuje aj do ľudského mlieka. Vzhľadom na možnosť závažných nežiaducich

účinkov mykofenolátmofetilu na dojčené deti je Mycophenolate mofetil Teva kontraindikovaný u dojčiacich matiek (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Farmakodynamický profil a hlásené nežiaduce účinky lieku naznačujú, že vplyv
je nepravdepodobný.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce účinky z klinických skúšaní: Medzi hlavné nežiaduce účinky súvisiace s podávaním mykofenolátu v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi patrí hnačka, leukopénia, sepsa a dávenie. Okrem toho existujú dôkazy o zvýšenom výskyte niektorých druhov infekčných ochorení (pozri časť 4.4).'

Malignity:
Pacienti liečení imunosupresívami vrátane kombinácie liekov zahŕňajúcej mykofenolát sú vystavení zvýšenému riziku vzniku lymfómov a iných nádorových ochorení, najmä kože (pozri časť 4.4). V kontrolovaných klinických štúdiách počas najmenej 1 roka po transplantácii obličky (údaje pri 2 g), srdca alebo pečene sa u pacientov zistilo, že lymfoproliferatívne ochorenia alebo lymfómy sa vyvinuli u 0,6 % pacientov užívajúcich mykofenolát (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými imunosupresívami.
Výskyt nemelanómových nádorov kože bol u 3,6 % pacientov, iné typy malignít boli pozorované u
1,1 % pacientov. Údaje trojročného sledovania bezpečnosti u pacientov s obličkovým a srdcovým transplantátom neodhalili neočakávané zmeny vo výskyte nádorových ochorení v porovnaní s 1 - ročnými údajmi. Pacienti s pečeňovým transplantátom boli sledovaní aspoň 1 rok, avšak menej ako 3 roky.

Oportúnne infekcie:
Všetci pacienti po transplantácii majú zvýšené riziko oportúnnych infekcií; riziko sa zvyšuje s celkovou imunosupresívnou záťažou (pozri časť 4.4). V kontrolovaných klinických štúdiách
u pacientov sledovaných minimálne 1 rok po transplantácii obličky (údaje pri 2 g), srdca a pečene sa zistilo, že najčastejšími oportúnnymi infekciami u pacientov užívajúcich mykofenolát (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými imunosupresívami boli candida mucocutaneus, cytomegalovírus (CMV) virémia/syndróm a Herpes simplex. Pomer pacientov s CMV virémiou/syndrómom bol 13,5 %.

Deti a adolescenti:
Typ a frekvencia nežiaducich účinkov v klinickej štúdii, ktorej sa zúčastnilo 92 pediatrických pacientov vo veku od 2 do 18 rokov, kde bol mykofenolátmofetil podávaný perorálne v dávke
600 mg/m² dvakrát denne, boli všeobecne podobné účinkom pozorovaných u dospelých pacientov, ktorí dostávali 1g mykofenolátu dvakrát denne. V porovnaní s dospelými sa však nasledujúce
s liečbou súvisiace nežiaduce účinky vyskytli častejšie u pediatrickej populácie, najmä u detí vo veku pod 6 rokov: hnačka, sepsa, leukopénia, anémia a infekcia.

Starší pacienti (≥65 rokov):
U starších pacientov (≥65 rokov) môže vo všeobecnosti existovať zvýšené riziko výskytu nežiaducich účinkov spôsobených imunosupresiou. U starších pacientov užívajúcich Mycophenolate mofetil Teva ako súčasť kombinácie s inými imunosupresívami môže existovať zvýšené riziko niektorých druhov infekcií (vrátane cytomegalovírusového invazívneho ochorenia tkaniva) a možného gastrointestinálneho krvácania a pľúcneho edému v porovnaní s mladšími jedincami.

Iné nežiaduce účinky:
Pravdepodobné alebo možné nežiaduce účinky terapie mykofenolátom s výskytom u ≥1/10 a ≥1/100

až <1/10 pacientov liečených mykofenolátom v kontrolovaných klinických skúškach u pacientov po transplantácii obličky(údaje pri 2 g), srdca a pečene sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce účinky zoradené podľa frekvencie
použitím následovných kategórií: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (≤1/10 000), neznáme (nie je možné odhadnúť na základe dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Pravdepodobné alebo možné nežiaduce účinky súvisiace s mykofenolátom hlásené u pacientov s transplantovanou obličkou, srdcom
a pečeňou liečených mykofenolátom v klinických skúšaniach v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce účinky lieku
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Veľmi časté:	-
	Časté	Zvýšenie pečeňových enzýmov, zvýšenie kreatinínu v krvi, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšenie močoviny v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi, pokles hmotnosti
Poruchy srdca a poruchy srdcovej činnosti	Veľmi časté:	-
	Časté:	Tachykardia
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté:	Leukopénia, thrombocytopénia, anémia
	Časté:	Pancytopénia, leukocytóza
Poruchy nervového systému	Veľmi časté:	-
	Časté:	Kŕče, hypertónia, tremor, somnolencia, myastenický syndróm, závrat, bolesť hlavy, parestézia, dysgeúzia
Poruchy dýchacej sústavy hrudníka a mediastína	Veľmi časté:	-
	Časté:	Pleurálny výpotok, dyspnoea, kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté:	Vracanie, bolesť brucha, hnačka, nauzea
	Časté:	Gastrointestinálne krvácanie, peritonitída, ileus, kolitída, žalúdočný vred, duodenálny vred, gastritída, ezofagitída, stomatitída, zápcha, dyspepsia, flatulencia, eruktácia
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté:	-
	Časté:	Porucha funkcie obličiek

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce účinky lieku
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté:	-
	Časté:	Hypertrofia kože, vyrážka, akné, alopécia,
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté:	-
	Časté:	Artralgia
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté:	-
	Časté:	Acidóza, hyperkalémia, hypokalémia, hyperglykémia, hypomagneziémia,hypokalciémia, hypercholesterolémia, hyperlipidémia, hypofosfatémia, hyperurikémia, dna, anorexia
Infekcie a nákazy	Veľmi časté:	Sepsa, gastrointestinálna kandidóza, infekcia močových ciest, herpes simplex, herpes zoster
	Časté:	Pneumónia, chrípka, infekci dýchacích ciest, respiračná moniliáza, gastrointestinálna infekcia, kandidóza, gastroenteritída, infekcia, bronchitída, faryngitída, sinusitída, plesňové ochorenie kože, kožná kandida, vaginálna, kandidóza, rinitída
Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	Veľmi časté:	-
	Časté:	Rakovina kože, benígny kožný nádor
Poruchy ciev	Veľmi časté:	-
	Časté:	Hypotenzia, hypertenzia, vazodilatácia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté:	-
	Časté:	Edém, pyrexia, triaška, bolesť, únava, asténia
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi časté:	-
	Časté:	Hepatitída, žltačka, hyperbilirubinémia
Psychické poruchy	Veľmi časté:	-
	Časté:	Nepokoj, zmätenosť, depresia, úzkosť, poruchy myslenia, nespavosť

Poznámka: 501 (2 g mykofenolátu denne), 289 (3 g mykofenolátu denne) a 277 (2 g intravenózne/ 3 g
perorálne mykofenolátu denne) pacientov bolo liečených v klinických štúdiách vo fáze III v prevencii odvrhnutia štepu u pacientov po transplantácii obličiek, srdca a pečene.

Nasledujúce nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce účinky z post-marketingových skúseností: Nežiaduce účinky zaznamenané počas post-marketingového sledovania mykofenolátu sú podobné ako pri kontrolovaných štúdiách s pacientmi po transplantácii obličiek, srdca a pečene. Ďalšie nežiaduce účinky hlásené počas post-marketingového sledovania sú uvedené nižšie s frekvenciou v zátvorkách, pokiaľ je známa.

Poruchy gastrointestinálneho traktu:hyperplázia gingivy (≥1/100 až < 1/10), kolitída vrátane cytomegalovírusovej kolitídy, (časté), pankreatitída (časté) a atrofia črevných klkov.

Poruchy týkajúce sa imunosupresie: vážne život ohrozujúce infekcie ako je meningitída, endokarditída, tuberkulóza a atypická mykobakteriálna infekcia. Prípady BK vírusu spojeného
s nefropatiou a JC vírusu spojeného s progresívnou multifokálnou leukoencefalopatiou (PML) boli hlásené u pacientov liečených imunosupresívami, vrátane lieku Mycophenolate mofetil Teva.
Boli hlásené agranulocytóza (menej časté) a neutropénia; z toho dôvodu sa odporúča pravidelná kontrola pacientov, ktorí užívajú Mycophenolate mofetil Teva (pozri časť 4.4). U pacientov liečených mykofenolátom boli hlásené prípady aplastickej anémie a útlmu kostnej drene, niektoré z nich boli fatálne.

Poruchy krvi a lymfatického systému: U pacientov, ktorí užívajú mykofenolátmofetil sa objavili prípady izolovanej aplázie červených krviniek (PRCA) (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených mykofenolátmofetilom sa objavili izolované prípady abnormálnej morfológie neutrofilov, vrátane získanej Pelger-Huet anomálie. Tieto zmeny nie sú spájané s poškodenou funkciou neutrofilov. Pri hematologickom vyšetrení môžu tieto zmeny naznačovať „posun doľava“
v zrelosti neutrofilov, čo môže byť chybne interpretované ako príznak infekcie u imunosuprimovaných pacientov akými sú pacienti, ktorí dostávajú Mycophenolate mofetil Teva.

Hypersenzitivita: Boli hlásené hypersenzitívne reakcie vrátane angioneurotického edému a anafylaktickej reakcie.
Vrodené poruchy: ďalšie podrobné informácie pozri v časti 4.6. Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
U pacientov liečených mykofenolátmofetilom v kombinácii s inými imunosupresívami boli hlásené
izolované prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pulmonálnej fibrózy, niektoré boli fatálne.

4.9 Predávkovanie

Hlásenia o predávkovaní mykofenolátmofetilom sa získali z klinických štúdií a počas postmarketingových skúseností. V mnohých z týchto prípadov neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti. V tých prípadoch predávkovania, v ktorých boli hlásené nežiaduce udalosti, tieto udalosti spadajú do známeho bezpečnostného profilu lieku.

Očakáva sa, že predávkovanie mykofenolátmofetilom môže eventuálne viesť k nadmernému potlačeniu imunitného systému a k zvýšeniu vnímavosti pacienta voči infekčným ochoreniam a k útlmu kostnej drene (pozri časť 4.4). Ak sa vyvinie neutropénia, má sa prerušiť podávanie Mycophenolate mofetil Teva alebo znížiť dávka (pozri časť 4.4).

Nie je predpoklad, že hemodialýza odstráni klinicky signifikantné množstvo MPA alebo MPAG. Sekvestranty žlčových kyselín, napr. cholestyramín, môžu odstraňovať MPA znižovaním enterohepatálnej recirkulácie liečiva (pozri časť 5.2).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresívne látky, ATC kód: L04AA06

Mykofenolátmofetil je 2-morfolinoetylester mykofenolovej kyseliny (MPA). MPA je účinným, selektívnym, nekompetitívnym a reverzibilným inhibítorom inozínmonofosfátdehydrogenázy, ktorý inhibuje de novo syntézu guanozínových nukleotidov bez inkorporácie do DNA. Vzhľadom na to, že proliferácia T - a B -lymfocytov významne závisí od de novo syntézy purínov, zatiaľ čo iné typy buniek môžu využívať náhradné metabolické dráhy, MPA má silnejšie cytostatické účinky na lymfocyty ako na iné typy buniek.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa mykofenolátmofetil rýchlo a značne vstrebáva a podrobuje sa úplnému presystémovému metabolizmu na aktívny metabolit MPA. Imunosupresívna aktivita mykofenolátu koreluje s koncentráciami MPA, čo sa dokázalo potlačením akútnej rejekcie po transplantácii obličiek. Priemerná biologická dostupnosť perorálneho mykofenolátmofetilu hodnotená na základe AUC MPA je 94 % v porovnaní s intravenózne podaným mykofenolátmofetilom. Príjem potravy nemal žiadny vplyv na stupeň absorpcie (MPA AUC) mykofenolátmofetilu, ak sa liek podával pacientom po transplantácii obličiek v dávke 1,5 g BID. Avšak hodnota Cmax MPA sa v prítomnosti potravy znížila o 40 %. Po perorálnom podaní mykofenolátmofetilu nie sú plazmatické hladiny systémovo merateľné. Pri klinicky významných koncentráciách je väzba MPA na plazmatický albumín 97 %.

V dôsledku enterohepatálnej recirkulácie sa približne 6 - 12 hodín po podaní lieku pozorujú sekundárne zvýšenia plazmatickej koncentrácie MPA. Pri podaní lieku spoločne s cholestyramínom (4 g TID) dochádza približne ku 40 % zníženiu AUC MPA, čo poukazuje na významný stupeň enterohepatálnej recirkulácie lieku.

MPA sa metabolizuje najmä prostredníctvom glukuronyltransferázy na fenolový glukuronid MPA (MPAG), ktorý nie je farmakologicky účinný.

Do moču sa vylučuje zanedbateľné množstvo liečiva vo forme MPA (< 1 % dávky). Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného mykofenolátmofetilu je záchytnosť podanej dávky úplná, pričom 93 % podanej dávky sa zachytilo v moči a 6 % v stolici. Prevažná časť (približne 87 %) podanej dávky sa vylučuje do moču vo forme MPAG.

Pri bežných klinických koncentráciách MPA a MPAG nie sú eliminované hemodialýzou. Avšak pri vyšších koncentráciách MPAG v plazme (>100 µg/ml) sú hemodialýzou eliminované malé množstvá MPAG.

V bezprostrednom posttransplantačnom období (< 40 dní od transplantácie) sú priemerné hodnoty MPA AUC približne o 30 % nižšie a Cmax približne o 40 % nižšie u pacientov po transplantácii obličiek, srdca a pečene v porovnaní s neskorým posttransplantačným obdobím (3 – 6 mesiacov od transplantácie).

Poškodenie funkcie obličiek:
V štúdii s jednorazovým podaním lieku (6 jedincov/skupina) boli priemerné hodnoty plazmatickej
AUC MPA u pacientov so závažným chronickým renálnym poškodením (glomerulárna filtrácia < 25 ml.min-1.1,73 m-2) o 28-75 % vyššie ako u normálnych zdravých jedincov alebo jedincov s miernejším stupňom poškodenia funkcie obličiek. Avšak na druhej strane bola priemerná
hodnota AUC MPAG po jednorazovom podaní lieku jedincom s ťažkým poškodením funkcie obličiek
3 – 6 x vyššia ako u jedincov s miernym stupňom poškodenia funkcie obličiek alebo u normálnych zdravých jedincov. Tento fakt zodpovedá známemu spôsobu vylučovania MPAG obličkami. Štúdie s opakovaným podávaním mykofenolátmofetilu sa nevykonali u pacientov so závažným chronickým

poškodením funkcie obličiek. Nie sú dostupné údaje o pacientoch po transplantácii srdca alebo pečene so závažným chronickým poškodením funkcie pečene.

Oneskorenie funkcie renálneho štepu:
U pacientov s oneskorenou funkciou štepu po transplantácii obličiek bola priemerná hodnota AUC MPA (0-12 hod) porovnateľná s hodnotou u pacientov po transplantácii bez oneskorenej funkcie štepu. Priemerná plazmatická hodnota AUC MPAG (0-12 hod) bola
2 – 3 x vyššia ako u pacientov po transplantácii bez oneskorenej funkcie štepu.
U pacientov s oneskorenou funkciou štepu obličky môže byť prechodné zvýšenie voľných frakcií a plazmatických koncentrácií MPA. Zdá sa, že úprava dávky lieku
Mycophenolate mofetil Teva nie je nutná.

Poškodenie funkcie pečene:
U dobrovoľníkov s alkoholickou cirhózou sa zistilo, že glukuronizačné procesy MPA v pečeni v dôsledku ochorenia parenchýmu pečene sú relatívne neovplyvnené. Vplyv ochorenia pečene na tento proces pravdepodobne závisí od typu ochorenia. Avšak ochorenie pečene s prevahou postihnutia žlčových ciest, ako je napríklad primárna biliárna cirhóza, môže preukázať iný vplyv.

Deti a adolescenti:
Farmakokinetické parametre boli hodnotené u 49 pediatrických pacientov po transplantácii obličiek, ktorým bol perorálne podávaný mykofenolátmofetil v dávke 600 mg/m² dvakrát denne.
Pri podaní tejto dávky boli dosiahnuté hodnoty MPA AUC podobné ako u dospelých pacientov po transplantácii obličiek, ktorí dostávali mykofenolát v dávke 1 g dvakrát denne v bezprostrednom a neskorom posttransplantačnom období. Hodnoty MPA AUC v rôznych vekových skupinách boli podobné v bezprostrednom a neskorom posttransplantačnom období.

Starší pacienti (≥65 rokov):
Farmakokinetické správanie mykofenolátu u starších jedincov nebolo oficiálne vyhodnotené.

Perorálne kontraceptíva:
Podávanie mykofenolátu neovplyvnilo farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (pozri tiež časť 4.5). Štúdia súčasného podávania mykofenolátu (1 g dvakrát denne) a kombinovaných perorálnych kontraceptív obsahujúcich etinylestradiol (0,02 mg až 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg až 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) alebo gestodén (0,05 až 0,10 mg) vykonaná u 18 žien (ktoré nepodstúpili transplantáciu a neužívali iné imunosupresíva) počas 3 po sebe nasledujúcich menštruačných cykloch, neukázala žiadny klinicky relevantný vplyv mykofenolátu na zabránenie ovulácie perorálnymi kontraceptívami. Sérové hladiny luteinizačného hormónu (LH), folikulotropínu (FSH) a progesterónu neboli signifikantne ovplyvnené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V experimentálnych modeloch mykofenolátmofetil nevykazoval karcinogénne účinky. Podanie najvyššej dávky lieku zvieratám v rámci štúdií karcinogenity viedlo približne k 2 – 3-násobnej systémovej expozícii (AUC alebo Cmax) pozorovanej u pacientov po transplantácii obličiek, ktorí dostávali liek v odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň a k 1,3 – 2-násobnej systémovej expozícii (AUC alebo Cmax) pozorovanej u pacientov po transplantácii srdca, ktorí dostávali liek v odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň.

Dva testy zamerané na genotoxicitu (in vitro skúšanie na myšacom lymfóme a in vivo mikronukleový test kostnej drene u myší) ukázali, že mykofenolátmofetil môže spôsobovať chromozómové aberácie. Tieto účinky môžu byť spojené s farmakodynamickým mechanizmom účinku, t.j. s inhibíciou syntézy nukleotidov v senzitívnych bunkách. Ostatné in vitro testy na zisťovanie génových mutácií nepreukázali genotoxickú aktivitu.

Mykofenolátmofetil podávaný v perorálnych dávkach do 20 mg.kg-1.deň-1 nemal žiadny vplyv na

plodnosť samcov potkanov. Systémová expozícia po podaní tejto dávky predstavuje 2 - 3-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a 1,3 - 2-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. V štúdiách zameraných na ovplyvnenie plodnosti a rozmnožovania u samičiek potkanov spôsobovali perorálne dávky 4,5 mg.kg-1.deň-1 vznik malformácií (vrátane anoftalmie, nevyvinutia čeluste a hydrocefalu) u prvej generácie potomstva bez prítomnosti toxicity u matky.

Systémová expozícia pri tejto dávke bola približne 0,5-násobkom klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3-násobkom klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. Nezistil sa žiaden vplyv na plodnosť alebo parametre rozmnožovania u samíc alebo u nasledujúcej generácie.

V štúdiách na potkanoch a králikoch zameraných na teratogénnosť lieku boli opísané prípady resorpcie a malformácií plodu, ktoré sa vyskytli u potkanov po podaní dávky 6 mg.kg-1.deň-1 (vrátane anoftalmie, nevyvinutia čeluste a hydrocefalu) a u králikov po podaní dávky 90 mg.kg-1.deň-1 (vrátane anomálií kardiovaskulárneho systému a obličiek ako je ektópia srdca, ektópia obličiek, diafragmatická a umbilikálna hernia), pričom u matky sa nezistili žiadne známky toxicity. Systémová expozícia pri tejto dávke bola približne rovnaká alebo nižšia ako 0,5-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca.

Pozri časť 4.6.

Najviac ovplyvnenými orgánmi v toxikologických štúdiách s mykofenolátmofetilom u potkanov, myší, psov a opíc boli hematopoetický a lymfatický systém. Tieto účinky sa prejavili pri systémovej expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická expozícia pri odporúčanom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek. U psov boli pozorované nežiaduce účinky zo strany gastrointestinálneho traktu pri systémovej expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická expozícia pri odporučenej dávke. U opíc boli tiež po podaní najvyšších dávok (systémová expozícia rovnaká alebo vyššia ako klinická expozícia) pozorované nežiaduce účinky zo strany gastrointestinálneho traktu a obličiek prejavujúce sa dehydratáciou. Zdá sa, že neklinický profil toxicity mykofenolátmofetilu je v súlade s nežiaducimi účinkami pozorovanými v klinických štúdiách u ľudí. Tieto štúdie teraz poskytujú údaje o bezpečnosti lieku, ktoré predstavujú relevantnejšie údaje pre ľudskú populáciu (pozri časť 4.8).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: Mikrokryštalická celulóza Povidón K-30
Magnéziumstearát
Sodná soľ kroskarmelózy

Obal tablety:
Hypromelóza (HPMC 2910) Oxid titaničitý (E171) Makrogol (PEG 400) Mastenec
Hlinitý lak indigokarmínu (E132) Čierny oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadné PVC/PVdC-hliníkové blistre , veľkosti balení po 50 alebo 150 alebo 50 x 1 tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Vzhľadom na dokázané teratogénne účinky mykofenolátmofetilu u potkanov a zajacov sa
Mycophenolate mofetil Teva filmom obalené tablety nesmú drviť.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva Pharma B.V. Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/439/003  (50 tabliet) EU/1/07/439/004  (150 tabliet) EU/1/07/439/005  (50 x 1 tabliet)




9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. februára 2008



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu