MOUNJARO 5 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENOM PERE sol inj 2x0,5 ml/5 mg (pero napl.)

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G r avidita

Nie sú k dispozícii žiadne alebo je len obmedzené množstvo údajov o užívaní tirzepatidu u gravidných
žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Tirzepatid sa neodporúča užívať počas tehotenstva ani u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa tirzepatid vylučuje do ľudského materského mlieka. Riziko pre
novorodencov/dojčatá sa nedá vylúčiť.

Rozhodnutie, či prerušiť dojčenie alebo ukončiť/nenasadiť liečbu tirzepatidom, sa musí urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Účinok tirzepatidu na fertilitu u ľudí nie je známy.

Štúdie na zvieratách s tirzepatidom nepreukázali priame škodlivé účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tirzepatid nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak sa tirzepatid užíva v kombinácii s derivátmi sulfonylmočoviny alebo inzulínom, pacientov je potrebné upozorniť, aby prijali opatrenia na zabránenie hypoglykémii počas vedenia vozidiel
a obsluhy strojov (pozri časť 4.4).

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

V 7 dokončených štúdiách fázy 3 bolo 5 119 pacientov vystavených tirzepatidu samotnému alebo
v kombinácii s inými liekmi znižujúcimi hladinu glukózy. Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky boli gastrointestinálne poruchy vrátane nauzey (veľmi časté), hnačky (veľmi časté) a vracania (časté). Vo
všeobecnosti boli tieto reakcie väčšinou mierne alebo stredne závažné, častejšie sa vyskytovali počas
zvyšovania dávky a časom ubúdali (pozri časti 4.2 a 4.4).

Zoznam nežiaducich účinkovvtabuľke

Nasledujúce súvisiace nežiaduce účinky z klinických štúdií sú nižšie zoradené podľa triedy
orgánových systémov a podľa klesajúcej frekvencie výskytu (veľmi časté: ≥ 1/10; časté: ≥ 1/100 až
< 1/10; menej časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100; zriedkavé: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000; veľmi zriedkavé:
< 1/10 000). V rámci každej skupiny výskytu sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej frekvencie výskytu.

Tabuľka č 1. Nežiaduce účinky

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Poruchy imunitného systému		hypersenzitívne reakcie

T rieda orgánových systémov	V eľmi časté	Č asté	Menej časté
Poruchy metabolizmu a výživy	hypoglykémia* pri užívaní s derivátmi sulfonylmočoviny alebo inzulínom	hypoglykémia* pri užívaní s metformínom a SGLT2i, znížená chuť do jedla	hypoglykémia* pri užívaní s metformínom, redukcia hmotnosti
Poruchy gastrointestinálneho t raktu	nauzea, hnačka	bolesť brucha, vracanie, dyspepsia, zápcha, abdominálna distenzia, eruktácia, plynatosť, gastroezofageálna refluxná choroba	cholelitiáza, akútna pankreatitída
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania		únava†, reakcie v mieste podania injekcie
L aboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšená srdcová frekvencia, zvýšená lipáza, zvýšená amyláza	Zvýšená hladina kalcitonínu v krvi

* Hypoglykémia definovaná nižšie.
† Únava zahŕňa pojmy únava, asténia, malátnosť a letargia

Opis vybraných nežiaducichreakcií

Hypersenzitívnereakcie

V skupine placebom kontrolovaných štúdií boli hlásené reakcie z precitlivenosti na tirzepatid, niekedy
závažné (napr. žihľavka a ekzém); reakcie z precitlivenosti boli hlásené u 3,2 % pacientov liečených tirzepatidom v porovnaní s 1,7 % pacientov liečených placebom.

Hypoglykémia

Klinicky významná hypoglykémia (glykémia < 3,0 mmol/l (< 54 mg/dl) alebo závažná hypoglykémia
(vyžadujúca pomoc inej osoby)) sa vyskytla u 10 až 14 % (0,14 až 0,16 epizód/pacientský rok)
pacientov, ak bol tirzepatid pridaný k derivátom sulfonylmočoviny a u 14 až 19 % (0,43 až
0,64 epizód/pacientský rok) pacientov, ak bol tirzepatid pridaný k bazálnemu inzulínu.

Miera klinicky významnej hypoglykémie, ak bol tirzepatid použitý v monoterapii alebo pridaný
k iným perorálnym antidiabetickým liekom, bola do 0,04 epizód/pacientský rok (pozri tabuľku č. 1 a časti 4.2, 4.4 a 5.1).

V klinických štúdiách fázy 3 hlásilo 10 (0,2 %) pacientov 12 epizód závažnej hypoglykémie. Z týchto
10 pacientov užívalo 5 (0,1 %) súčasne liečbu inzulínom glargínom alebo derivátmi sulfonylmočoviny, pričom každý hlásil 1 epizódu.

Gastrointestinálne nežiaduce  reakcie

V placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3 sa gastrointestinálne poruchy zvýšili v závislosti od
dávky pre tirzepatid 5 mg (37,1 %), 10 mg (39,6 %) a 15 mg (43,6 %) v porovnaní s placebom
(20,4 %). Nauzea sa vyskytla u 12,2 %, 15,4 % a 18,3 % oproti 4,3 % a hnačka u 11,8 %, 13,3 % a 16,2 % oproti 8,9 % pri tirzepatide 5 mg, 10 mg a 15 mg oproti placebu. Gastrointestinálne nežiaduce reakcie boli väčšinou mierne (74 %) alebo stredne závažné (23,3 %). Výskyt nauzey, vracania a hnačky bol vyšší počas obdobia zvyšovania dávky a časom klesal.

Viac jedincov v skupinách s tirzepatidom 5 mg (3,0 %), 10 mg (5,4 %) a 15 mg (6,6 %) v porovnaní so skupinou s placebom (0,4 %) trvalo prerušilo liečbu kvôli gastrointestinálnej príhode.

I m unogenita

U 5 025 tirzepatidom liečených pacientov v klinických štúdiách fázy 3 sa hodnotili protilátky proti
lieku (anti-drug antibodies, ADA). Z nich sa u 51,1 % vyvinuli liečbou vyvolané (treatment-emergent, TE) ADA počas trvania liečby. U 38,3 % hodnotených pacientov boli TE ADA perzistujúce (ADA
prítomné počas obdobia 16 týždňov alebo dlhšie). 1,9 % a 2,1 % malo neutralizačné protilátky proti
aktivite tirzepatidu na receptory glukózo-dependentného inzulínotropného polypeptidu (GIP) a receptory glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1) v uvedenom poradí a 0,9 %a 0,4 % malo
neutralizačné protilátky proti natívnemu GIP a GLP-1 v uvedenom poradí. Nevyskytol sa žiaden
dôkaz o zmenenom farmakokinetickom profile ani o vplyve na účinnosť a bezpečnosť tirzepatidu v súvislosti s rozvojom ADA.

Srdcová frekvencia

V placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3 viedla liečba tirzepatidom k priemernému zvýšeniu
srdcovej frekvencie o 3 až 5 úderov za minútu. U placebom liečených pacientov bolo priemerné zvýšenie srdcovej frekvencie o 1 úder za minútu.

Výskyt pacientov, ktorí mali zmenu základnej srdcovej frekvencie > 20 tepov za minútu pri 2 alebo viacerých po sebe nasledujúcich návštevách, bol 2,1 %, 3,8 % a 2,9 % pre tirzepatid 5 mg, 10 mg
a 15 mg v uvedenom poradí v porovnaní s 2,1 % pre placebo.

Malé priemerné predĺženia PR intervalu sa pozorovali pri tirzepatide v porovnaní s placebom
(priemerné zvýšenie o 1,4 až 3,2 ms a priemerné zníženie o 1,4 ms). Medzi tirzepatidom 5 mg, 10 mg,
15 mg a placebom sa pri liečbe nepozoroval žiadny rozdiel vo výskyte  arytmie a porúch srdcového vedenia (3,8 %, 2,1 %, 3,7 % a 3 % v uvedenom poradí).

Reakcie v mieste podania injekcie

V placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3 boli reakcie v mieste podania injekcie pre tirzepatid
zvýšené (3,2 %) v porovnaní s placebom (0,4 %).

Celkovo v štúdiách fázy 3 boli najčastejšími príznakmi a prejavmi reakcií v mieste vpichu erytém
a pruritus. Maximálna závažnosť reakcií v mieste vpichu u pacientov bola mierna (90 %) alebo stredná
(10 %). Žiadne z reakcií v mieste vpichu neboli závažné.

Pankreatické enzýmy

V placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3 viedla liečba tirzepatidom k priemernému zvýšeniu
hladiny pankreatickej amylázy oproti vstupným hodnotám o 33 % až 38 % a lipázy o 31 % až 42 %. U pacientov liečených placebom došlo k zvýšeniu hladiny amylázy oproti vstupným hodnotám o 4 % a u lipázy neboli pozorované žiadne zmeny.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania sa má začať s vhodnou podpornou liečbou podľa klinických príznakov
a prejavov pacienta. U pacientov sa môžu vyskytnúť gastrointestinálne nežiaduce reakcie vrátane nauzey. Pri predávkovaní tirzepatidom neexistuje žiadne špecifické antidotum. Ak berieme do úvahy

polčas eliminácie tirzepatidu (približne 5 dní), môže byť potrebné dlhšie obdobie pozorovania a liečby týchto príznakov.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, antidiabetiká s výnimkou inzulínov, ATC kód:  zatiaľ
nepridelený

Mechanizmus účinku

Tirzepatid je dlhodobo účinkujúci duálny agonista GIP a GLP-1 receptora. Oba receptory sú prítomné
na pankreatických α- a β-endokrinných bunkách, v mozgu, v srdci, vaskulatúre, imunitných bunkách
(leukocytoch), v čreve a obličkách. GIP receptory sú tiež prítomné v adipocytoch.

Tirzepatid je vysoko selektívny voči ľudským receptorom GIP a GLP-1. Tirzepatid má vysokú afinitu k obom receptorom GIP a GLP-1. Aktivita tirzepatidu na GIP receptore je podobná ako u natívneho GIP hormónu. Aktivita tirzepatidu na GLP-1 receptore je v porovnaní s natívnym GLP-1 hormónom nižšia.

Kontrola glykémie

Tirzepatid zlepšuje glykemickú kontrolu znižovaním koncentrácií glukózy nalačno a po jedle
u pacientov s diabetom 2. typu prostredníctvom niekoľkých mechanizmov.

Farmakodynamické účinky

Sekréciainzulínu

Tirzepatid zvyšuje citlivosť pankreatických β-buniek na glukózu. Zvyšuje prvú a druhú fázu sekrécie
inzulínu glukózo-dependentným spôsobom.

V hyperglykemickej clamp štúdii sa u pacientov s diabetom 2. typu tirzepatid porovnával s placebom a selektívne sa viažucim agonistom GLP-1 receptora semaglutidom 1mg na sekréciu inzulínu. Tirzepatid 15 mg zvýšil rýchlosť prvej fázy sekrécie inzulínu o 466 % oproti vstupným hodnotám
a rýchlosť druhej fázy o 302 %. U placeba nedošlo k žiadnej zmene v prvej ani druhej fáze rýchlosti sekrécie inzulínu.

Citlivosť na inzulín

Tirzepatid zlepšuje citlivosť na inzulín.

Tirzepatid 15 mg zlepšil citlivosť celého tela na inzulín o 63 %, merané podľa hodnoty M, čo je miera absorpcie glukózy tkanivom pomocou hyperinzulínového euglykemického clampu. Hodnota M sa
u placeba nemenila.

Tirzepatid znižuje telesnú hmotnosť u pacientov s diabetom 2. typu, čo môže prispieť k zlepšeniu citlivosti na inzulín. Znížený príjem potravy pri užívaní tirzepatidu prispieva k zníženiu telesnej hmotnosti. Redukcia telesnej hmotnosti je spôsobená najmä redukciou tukovej hmoty.

Koncentrácia glukagónu

Tirzepatid znižoval koncentrácie glukagónu nalačno a po jedle glukózo-dependentným spôsobom.
Tirzepatid 15 mg znížil koncentrácie glukagónu nalačno o 28 % a AUC glukagónu po zmiešanom
jedle o 43 %, v porovnaní so žiadnou zmenou pri užívaní placeba.

V yprázdňovanie   ž alúdka

Tirzepatid spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka, čo môže spomaliť absorpciu glukózy po jedle a môže
viesť k priaznivému účinku na postprandiálnu glykémiu. Tirzepatidom vyvolané oneskorené vyprázdňovanie žalúdka časom slabne.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť tirzepatidu sa hodnotili v piatich globálnych, randomizovaných,
kontrolovaných štúdiách fázy 3 (SURPASS 1-5), v ktorých sa ako primárny cieľ hodnotila kontrola glykémie. Do štúdií bolo zaradených 6 263 liečených pacientov s diabetom 2. typu (4 199 liečených tirzepatidom). Sekundárne ciele zahŕňali telesnú hmotnosť, sérovú glukózu nalačno (fasting serum glucose, FSG) a podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľovú hodnotu HbA1c. Všetkých päť štúdií
fázy 3 hodnotilo tirzepatid 5 mg, 10 mg a 15 mg. Všetci pacienti liečení tirzepatidom začali s dávkou
2,5 mg počas 4 týždňov. Potom sa dávky tirzepatidu zvyšovali každé 4 týždne o 2,5 mg dovtedy, kým nedosiahli svoju určenú dávku.

Vo všetkých štúdiách liečba tirzepatidom preukázala trvalé, štatisticky signifikantné a klinicky významné zníženie hodnôt HbA1c oproti vstupným hodnotám v porovnaní s liečbou placebom alebo aktívnou kontrolou (semaglutid, inzulín degludek a inzulín glargín) po dobu až 1 rok. V 1 štúdii tieto účinky pretrvávali až 2 roky. Rovnako boli preukázané štatisticky signifikantné a klinicky významné zníženie telesnej hmotnosti oproti vstupným hodnotám. Výsledky zo štúdií fázy 3 sú uvedené nižšie na základe údajov o liečbe bez záchrannej terapie v populácii s modifikovaným zámerom liečby
(modified intent-to-treat, mITT) pozostávajúcej zo všetkých náhodne zaradených pacientov, ktorí boli
vystavení najmenej 1 dávke skúšaného lieku, s výnimkou pacientov, ktorí liečbu skúšaným liekom prerušili z dôvodu chybného zaradenia.

SURPASS 1 - monoterapia

V 40-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii bolo 478 pacientov s nedostatočnou
glykemickou kontrolou s diétou a cvičením randomizovaných na tirzepatid 5 mg, 10 mg alebo 15 mg raz týždenne alebo placebo. Priemerný vek pacientov bol 54 rokov a 52 % tvorili muži. Na začiatku liečby mali pacienti priemerné trvanie diabetu 5 rokov a priemerné BMI bolo 32 kg/m2.

T abuľka č. 2. SURPASS 1: Výsledky v 40. týždni

		T i rzepatid 5 mg	T i rzepatid 10 mg	T i rzepatid 15 mg	Placebo
m ITT populácia (n)		121	121	120	113
H bA 1c ( %)	Východisková hodnota (priemer)	7,97	7,88	7,88	8,08
	Zmena oproti východiskovej hodnote	-1,87##	-1,89##	-2,07##	+0,04
	Rozdiel oproti placebu [95 % CI]	-1,91** [-2,18; -1,63]	-1,93** [-2,21; -1,65]	-2,11** [-2,39; -1,83]	-
H bA 1c ( m m ol/mol)	Východisková hodnota (priemer)	63,6	62,6	62,6	64,8
	Zmena oproti východiskovej hodnote	-20,4##	-20,7##	-22,7##	+0,4
	Rozdiel oproti placebu [95 % CI]	-20,8** [-23,9; -17,8]	-21,1** [-24,1; -18,0]	-23,1** [-26,2; -20,0]	-
Pacienti (%) dosahujúci H bA 1c	< 7 %	86,8**	91,5**	87,9**	19,6
	≤ 6,5 %	81,8††	81,4††	86,2††	9,8
	< 5,7 %	33,9**	30,5**	51,7**	0,9
FSG (mmol/l)	Východisková hodnota (priemer)	8,5	8,5	8,6	8,6
	Zmena oproti východiskovej hodnote	-2,4##	-2,6##	-2,7##	+0,7#
	Rozdiel oproti placebu [95 % CI]	-3,13** [-3,71; -2,56]	-3,26** [-3,84; -2,69]	-3,45** [-4,04; -2,86]	-
FSG (mg/dl)	Východisková hodnota (priemer)	153,7	152,6	154,6	155,2
	Zmena oproti východiskovej hodnote	-43,6##	-45,9##	-49,3##	+12,9#
	Rozdiel oproti placebu [95 % CI]	-56,5** [-66,8; -46,1]	-58,8** [-69,2; -48,4]	-62,1** [-72,7; -51,5]	-
T elesná hmotnosť (kg)	Východisková hodnota (priemer)	87,0	85,7	85,9	84,4
	Zmena oproti východiskovej hodnote	-7,0##	-7,8##	-9,5##	-0,7
	Rozdiel oproti placebu [95 % CI]	-6,3** [-7,8; -4,7]	-7,1** [-8,6; -5,5]	-8,8** [-10,3; -7,2]	-
Pacienti (%) dosahujúci pokles hmotnosti	≥ 5 %	66,9††	78,0††	76,7††	14,3
	≥ 10 %	30,6††	39,8††	47,4††	0,9
	≥ 15 %	13,2†	17,0†	26,7†	0,0

* p < 0,05, ** p < 0,001 pre superioritu, upravené pre multiplicitu.
† p < 0,05, †† p < 0,001 v porovnaní s placebom, neupravené pre multiplicitu.
# p < 0,05, ## p < 0,001 v porovnaní s východiskovou hodnotou, neupravené pre multiplicitu.

O brázok č. 1. Priemerná hodnota HbA 1c ( % ) a telesnej hmotnosti (kg) od východiskovej hodnoty
po 40. týždeň



SURPASS 2 - kombinovaná   li e čba  smetformínom

V 40-týždňovej otvorenej štúdii s aktívnou kontrolou (dvojito zaslepenej vzhľadom na určenie dávky
tirzepatidu) bolo 1 879 pacientov randomizovaných na tirzepatid 5 mg, 10 mg alebo 15 mg raz týždenne alebo na semaglutid 1 mg raz týždenne, vždy v kombinácii s metformínom. Priemerný vek
pacientov bol 57 rokov a 47 % tvorili muži. Na začiatku liečby mali pacienti priemerné trvanie diabetu
9 rokov a priemerná hodnota BMI bola 34 kg/m2.

T abuľka č. 3. SURPASS 2: Výsledky v 40. týždni

		T i rzepatid 5 mg	T i rzepatid 10 mg	T i rzepatid 15 mg	Semaglutid 1 mg
m ITT populácia (n)		470	469	469	468
H bA 1c ( %)	Východisková hodnota (priemer)	8,33	8,31	8,25	8,24
	Zmena oproti východiskovej hodnote	-2,09##	-2,37##	-2,46##	-1,86##
	Rozdiel oproti semaglutidu [95 % CI]	-0,23** [-0,36; -0,10]	-0,51** [-0,64; -0,38]	-0,60** [-0,73; -0,47]	-
H bA 1c ( m m ol/mol)	Východisková hodnota (priemer)	67,5	67,3	66,7	66,6
	Zmena oproti východiskovej hodnote	-22,8##	-25,9##	-26,9##	-20,3
	Rozdiel oproti semaglutidu [95 % CI]	-2,5** [-3,9; -1,1]	-5,6** [-7; -4,1]	-6,6** [-8; -5,1]	N/A
Pacienti (%) dosahujúci H bA 1c	< 7 %	85,5*	88,9**	92,2**	81,1
	≤ 6.5 %	74,0†	82,1††	87,1††	66,2
	< 5.7 %	29,3††	44,7**	50,9**	19,7
FSG (mmol/l)	Východisková hodnota (priemer)	9,67	9,69	9,56	9,49
	Zmena oproti východiskovej hodnote	-3,11##	-3,42##	-3,52##	-2,70##
	Rozdiel oproti semaglutidu [95 % CI]	-0,41† [-0,65; -0,16]	-0,72†† [-0,97; -0,48]	-0,82†† [-1,06; -0,57]	-
FSG (mg/dl)	Východisková hodnota (priemer)	174,2	174,6	172,3	170,9
	Zmena oproti východiskovej hodnote	-56,0##	-61,6##	-63,4##	-48,6##
	Rozdiel oproti semaglutidu [95 % CI]	-7,3† [-11,7; -3,0]	-13,0†† [-17,4; -8,6]	-14,7†† [-19,1; -10,3]	-
T elesná hmotnosť (kg)	Východisková hodnota (priemer)	92,6	94,9	93,9	93,8
	Zmena oproti východiskovej hodnote	-7,8##	-10,3##	-12,4##	-6,2##
	Rozdiel oproti semaglutidu [95 % CI]	-1,7** [-2,6; -0,7]	-4,1** [-5,0; -3,2]	-6,2** [-7,1; -5,3]	-
Pacienti (%) dosahujúci pokles hmotnosti	≥ 5 %	68,6†	82,4††	86,2††	58,4
	≥ 10 %	35,8††	52,9††	64,9††	25,3
	≥ 15 %	15,2†	27,7††	39,9††	8,7

* p < 0,05, ** p < 0,001 pre superioritu, upravené pre multiplicitu.
† p < 0,05, †† p < 0,001 v porovnaní so semaglutidom 1 mg, neupravené pre multiplicitu.
# p < 0,05, ## p < 0,001 v porovnaní s východiskovou hodnotou, neupravené pre multiplicitu.

O brázok č. 2. Priemerná hodnota HbA 1c ( % ) a telesnej hmotnosti (kg) od začiatku liečby
po 40. týždeň



SURPASS 3 - kombinovaná   li e čba  smetformínom, so SGLT2i alebobezSGLT2i

V 52-týždňovej otvorenej štúdii s aktívnou kontrolou bolo 1 444 pacientov randomizovaných na
tirzepatid 5 mg, 10 mg alebo 15 mg raz týždenne alebo na inzulín degludek, vždy v kombinácii
s metformínom s SGLT2i alebo bez SGLT2i. Na začiatku liečby 32 % pacientov užívalo SGLT2i.
Na začiatku liečby mali pacienti priemerné trvanie diabetu 8 rokov, priemernú hodnotu BMI 34 kg/m2, a priemerný vek 57 rokov a 56 % tvorili muži.

Pacienti liečení inzulínom degludekom začali s dávkou 10 U/denne, ktorá bola upravená pomocou algoritmu pre cieľovú glykémiu nalačno < 5 mmol/l. Priemerná dávka inzulínu degludeku v 52. týždni bola 49 jednotiek/deň.

		T i rzepatid 5 mg	T i rzepatid 10 mg	T i rzepatid 15 mg	T it rovaný i nzulín degludek
m ITT populácia (n)		358	360	358	359
H bA 1c ( %)	Východisková hodnota (priemer)	8,17	8,19	8,21	8,13
	Zmena oproti východiskovej hodnote	-1,93##	-2,20##	-2,37##	-1,34##
	Rozdiel oproti inzulínu degludeku [95 % CI]	-0,59** [-0,73; -0,45]	-0,86** [-1,00; -0,72]	-1,04** [-1,17; -0,90]	-
H bA 1c ( m m ol/mol)	Východisková hodnota (priemer)	65,8	66,0	66,3	65,4
	Zmena oproti východiskovej hodnote	-21,1##	-24,0##	-26,0##	-14,6##
	Rozdiel oproti inzulínu degludeku [95 % CI]	-6,4** [-7,9; -4,9]	-9,4** [-10,9; -7,9]	-11,3** [-12,8; -9,8]	-
Pacienti (%) dosahujúci H bA 1c	< 7 %	82,4**	89,7**	92,6**	61,3
	≤ 6.5 %	71,4††	80,3††	85,3††	44,4
	< 5.7 %	25,8††	38,6††	48,4††	5,4
FSG (mmol/l)	Východisková hodnota (priemer)	9,54	9,48	9,35	9,24
	Zmena oproti východiskovej hodnote	-2,68##	-3,04##	-3,29##	-3,09##
	Rozdiel oproti inzulínu degludeku [95 % CI]	0,41† [0,14; 0,69]	0,05 [-0,24; 0,33]	-0,20 [-0,48; 0,08]	-
FSG (mg/dl)	Východisková hodnota (priemer)	171,8	170,7	168,4	166,4
	Zmena oproti východiskovej hodnote	-48,2##	-54,8##	-59,2##	-55,7
	Rozdiel oproti inzulínu degludeku [95 % CI]	7,5† [2,4; 12,5]	0,8 [-4,3; 5,9]	-3,6 [-8,7; 1,5]	-
T elesná hmotnosť ( kg)	Východisková hodnota (priemer)	94,5	94,3	94,9	94,2
	Zmena oproti východiskovej hodnote	-7,5##	-10,7##	-12,9##	+2,3##
	Rozdiel oproti inzulínu degludeku [95 % CI]	-9,8** [-10,8; -8,8]	-13,0** [-14,0; -11,9]	-15,2** [-16,2; -14,2]	-
Pacienti (%) dosahujúci pokles hmotnosti	≥ 5 %	66,0††	83,7††	87,8††	6,3
	≥ 10 %	37,4††	55,7††	69,4††	2,9
	≥ 15 %	12,5††	28,3††	42,5††	0,0

* p < 0,05, ** p < 0,001 pre superioritu, upravené pre multiplicitu.
† p < 0,05, †† p < 0,001 v porovnaní s inzulínom degludekom, neupravené pre multiplicitu.
# p < 0,05, ## p < 0,001 v porovnaní s východiskovou hodnotou, neupravené pre multiplicitu.

O brázok č. 3. Priemerná hodnota HbA 1c ( % ) a telesnej hmotnosti (kg) od začiatku liečby
do 52. týždňa



SURPASS 4 - kombinovaná li e čba s 1-3 perorálnymi  antidiabetickými liekmi:metformínom, derivátmi
s ulfonylmočoviny   alebo  SGLT2i

V otvorenej štúdii s aktívnou kontrolou v trvaní do 104 týždňov (primárny koncový ukazovateľ
v 52. týždni) bolo 2 002 pacientov s diabetom 2. typu a zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom randomizovaných na tirzepatid 5 mg, 10 mg alebo 15 mg raz týždenne alebo inzulín glargín raz denne,
v kombinácii s metformínom (95 %) a/alebo derivátmi sulfonylmočoviny (54 %) a/alebo SGLT2i
(25 %). Na začiatku liečby mali pacienti priemernú dĺžku trvania diabetu 12 rokov, priemernú hodnotu BMI 33 kg/m2, priemerný vek 64 rokov a 63 % tvorili muži. Pacient liečený inzulínom glargínom začínal s dávkou 10 U/deň, ktorá bola upravená algoritmom s cieľovou hodnotou glukózy v krvi nalačno < 5,6 mmol/l. Priemerná dávka inzulínu glargínu v 52. týždni bola 44 jednotiek/deň.

		T i rzepatid 5 mg	T i rzepatid 10 mg	T i rzepatid 15 mg	T it rovaný i nzulín glargín
m ITT populácia (n)		328	326	337	998
52. týždeň
H bA 1c ( %)	Východisková hodnota (priemer)	8,52	8,60	8,52	8,51
	Zmena oproti východiskovej hodnote	-2,24##	-2,43##	-2,58##	-1,44##
	Rozdiel oproti inzulínu glargínu [95 % CI]	-0,80** [-0,92; -0,68]	-0,99** [-1,11; -0,87]	-1,14** [-1,26; -1,02]	-
H bA 1c ( m m ol/mol)	Východisková hodnota (priemer)	69,6	70,5	69,6	69,5
	Zmena oproti východiskovej hodnote	-24,5##	-26,6##	-28,2##	-15,7##
	Rozdiel oproti inzulínu glargínu [95 % CI]	-8,8** [-10,1; -7,4]	-10,9** [-12,3; -9,6]	-12,5** [-13,8; -11,2]	-
Pacienti (%) dosahujúci H bA 1c	< 7 %	81,0**	88,2**	90,7**	50,7
	≤ 6.5 %	66,0††	76,0††	81,1††	31,7
	< 5.7 %	23,0††	32,7††	43,1††	3,4
FSG (mmol/l)	Východisková hodnota (priemer)	9,57	9,75	9,67	9,37
	Zmena oproti východiskovej hodnote	-2,80##	-3,06##	-3,29##	-2,84##
	Rozdiel oproti inzulínu glargínu [95 % CI]	0,04 [-0,22; 0,30]	-0,21 [-0,48; 0,05]	-0,44†† [-0,71; -0,18]	-
FSG (mg/dl)	Východisková hodnota (priemer)	172,3	175,7	174,2	168,7
	Zmena oproti východiskovej hodnote	-50,4##	-54,9##	-59,3##	-51,4##'
	Rozdiel oproti inzulínu glargínu [95 % CI]	1,0 [-3,7; 5,7]	-3,6 [-8,2; 1,1]	-8,0†† [-12,6; -3,4]	-
T elesná hmotnosť (kg)	Východisková hodnota (priemer)	90,3	90,7	90,0	90,3
	Zmena oproti východiskovej hodnote	-7,1##	-9,5##	-11,7##	+1,9##
	Rozdiel oproti inzulínu glargínu [95 % CI]	-9,0** [-9,8; -8,3]	-11,4** [-12,1; -10,6]	-13,5** [-14,3; -12,8]	-
Pacienti (%) dosahujúci pokles hmotnosti	≥ 5 %	62,9††	77,6††	85,3††	8,0
	≥ 10 %	35,9††	53,0††	65,6††	1,5
	≥ 15 %	13,8††	24,0††	36,5††	0,5

* p < 0,05, ** p < 0,001 pre superioritu, upravené pre multiplicitu.
† p < 0,05, †† p < 0,001 v porovnaní s inzulínom glargínom, neupravené pre multiplicitu.
# p < 0,05, ## p < 0,001 v porovnaní s východiskovou hodnotou, neupravené pre multiplicitu.

O brázok č. 4. Priemerná hodnota HbA 1c ( % ) a telesnej hmotnosti (kg) od východiskovej hodnoty
do 52. týždňa

SURPASS 5 - kombinovaná li e čba s titrovaným bazálnym inzulínom, s metformínom alebo bez metformínu

V 40-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii bolo 475 pacientov s nedostatočnou
glykemickou kontrolou užívajúcich inzulín glargín s metformínom alebo bez metformínu randomizovaných na tirzepatid 5 mg, 10 mg alebo 15 mg raz týždenne alebo na placebo. Dávky
inzulínu glargínu boli upravené pomocou algoritmu s cieľovou hodnotou glukózy v krvi nalačno
< 5,6 mmol/l. Na začiatku liečby mali pacienti priemernú dĺžku trvania diabetu 13 rokov, priemernú hodnotu BMI 33 kg/m2, priemerný vek 61 rokov a 56 % tvorili muži. Celková odhadovaná stredná dávka inzulínu glargínu na začiatku liečby bola 34 jednotiek/deň. Stredná dávka inzulínu glargínu
v 40. týždni bola 38, 36, 29 a 59 jednotiek/deň u tirzepatidu 5 mg, 10 mg, 15 mg a u placeba v uvedenom poradí.

T abuľka č. 6. SURPASS 5: Výsledky v 40. týždni

T i rzepatid 5 mg T i rzepatid 10 mg T i rzepatid 15 mg Placebo m ITT populácia (n) 116 118 118 119 H bA 1c ( %) Východisková hodnota (priemer) 8,29 8,34 8,22 8,39 Zmena oproti východiskovej hodnote -2,23## -2,59## -2,59## -0,93## Rozdiel oproti placebu [95 % CI] -1,30** [-1.52; -1,07] -1,66** [-1,88; -1,43] -1,65** [-1,88; -1,43] - H bA 1c ( m m ol/mol) Východisková hodnota (priemer) 67,1 67,7 66,4 68,2 Zmena oproti východiskovej hodnote -24,4## -28,3## -28,3## -10,2## Rozdiel oproti placebu [95 % CI] -14,2** [-16,6; -11,7] -18,1** [-20,6; -15,7] -18,1** [-20,5; -15,6] - Pacienti (%) dosahujúci H bA 1c < 7 % 93,0** 97,4** 94,0** 33,9 ≤ 6,5 % †† †† †† 17,0 < 5,7 % 26,1†† 47,8†† 62,4†† 2,5 FSG (mmol/l) Východisková hodnota (priemer) 9,00 9,04 8,91 9,13 Zmena oproti východiskovej hodnote -3,41## -3,77## -3,76## -2,16## Rozdiel oproti placebu [95 % CI] -1,25** [-1,64; -0,86] -1,61** [-2,00; -1,22] -1,60** [-1,99; -1,20] - FSG (mg/dl) Východisková hodnota (priemer) 162,2 162,9 160,4 164,4 Zmena oproti východiskovej hodnote -61,4## -67,9## -67,7## -38,9## Rozdiel oproti placebu [95 % CI] -22,5** [-29,5; -15,4] -29,0** [-36,0; -22,0] -28,8** [-35,9; -21,6] - T elesná hmotnosť ( kg) Východisková hodnota (priemer) 95,5 95,4 96,2 94,1 Zmena oproti východiskovej hodnote -6,2## -8,2## -10,9## +1,7# Rozdiel oproti placebu [95 % CI] -7,8** [-9,4; -6,3] -9,9** [-11,5; -8,3] -12,6** [-14,2; -11,0] - Pacienti (%) dosahujúci pokles hmotnosti ≥ 5 % 53,9†† 64,6†† 84,6†† 5,9 ≥ 10 % 22,6†† 46,9†† 51,3†† 0,9 ≥ 15 % 7,0† 26,6† 31,6†† 0,0

80,0

94,7

92,3

* p < 0,05, ** p < 0,001 pre superioritu, upravené pre multiplicitu.
† p < 0,05, †† p < 0,001 v porovnaní s placebom, neupravené pre multiplicitu.
# p < 0,05, ## p < 0,001 v porovnaní s východiskovou hodnotou, neupravené pre multiplicitu.

O brázok č. 5. Priemerná hodnota HbA 1c ( % ) a telesnej hmotnosti (kg) od východiskovej hodnoty
do 40. týždňa

K ardiovaskulárne  hodnotenie

Kardiovaskulárne (Cardiovascular, CV) riziko bolo hodnotené prostredníctvom metaanalýzy
pacientov s najmenej jednou posudkom potvrdenou závažnou nežiaducou srdcovou príhodou (major adverse cardiac event, MACE). Kompozitný koncový ukazovateľ MACE-4 zahŕňal CV úmrtie,
nefatálny infarkt myokardu, nefatálnu cievnu mozgovú príhodu alebo hospitalizáciu pre nestabilnú
angínu pektoris.

V primárnej metaanalýze registračných štúdií fázy 2 a 3 zaznamenalo celkom 116 pacientov (tirzepatid: 60 [n = 4 410]; všetky komparátory: 56 [n = 2 169]) najmenej jednu posudkom potvrdenú MACE-4: Výsledky ukázali, že tirzepatid nesúvisel s nadmerným rizikom CV príhod v porovnaní
so združenými komparátormi (HR: 0,81; CI: 0,52 až 1,26).

Dodatočná analýza bola vykonaná špeciálne pre štúdiu SURPASS-4, do ktorej boli zaradení pacienti s potvrdeným CV ochorením. Celkom 109 pacientov (tirzepatid: 47 [n = 995]; inzulín glargín:
62 [n = 1 000]) prekonalo najmenej jednu posudkom potvrdenú MACE-4: Výsledky potvrdili, že
tirzepatid nesúvisel s nadmerným rizikom CV príhod v porovnaní s inzulínom glargínom (HR: 0,74; CI: 0,51 až 1,08).

Krvný tlak
V placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3 liečba tirzepatidom viedla k priemernému poklesu systolického tlaku o 6 až 9 mmHg a diastolického krvného tlaku o 3 až 4 mmHg. U pacientov
liečených placebom došlo k priemernému poklesu systolického aj diastolického krvného tlaku
o 2 mmHg.

Iné informácie

Sérováglukózanalačno

Liečba tirzepatidom viedla k významnému zníženiu hodnoty FSG oproti vstupným hodnotám (zmeny
od východiskovej hodnoty po primárny koncový ukazovateľ boli -2,4 mmol/l až -3,8 mmol/l). Významné zníženie hodnoty FSG od začiatku liečby bolo možné pozorovať už v 2. týždni. Ďalšie
zlepšenie FSG bolo pozorované až do 42. týždňa, potom sa udržalo v priebehu trvania najdlhšej štúdie
104 týždňov.

P ostprandiálna   glukóza

Liečba tirzepatidom viedla k významnému zníženiu priemernej hladiny glukózy 2 hodiny po jedle
(priemer z 3 hlavných denných jedál) od začiatku liečby (zmeny od východiskovej hdnoty po
primárny koncový ukazovateľ boli -3,35 mmol/l až -4,85 mmol/l).

Triglyceridy

Vo všetkých štúdiách SURPASS 1-5 viedol tirzepatid 5 mg, 10 mg a 15 mg k zníženiu sérových
triglyceridov o 15-19 %, 18-27 % a 21-25 % v uvedenom poradí.

V 40-týždňovom klinickom skúšaní oproti semaglutidu 1 mg, tirzepatid 5 mg, 10 mg a 15 mg viedol k
19 %, 24 % a 25 % zníženiu hladiny sérových triglyceridov v uvedenom poradí, v porovnaní s 12 %
znížením u semaglutidu 1 mg.

Podiel pacientov dosahujúcich HbA1c < 5,7 % bezklinickyvýznamnejhypoglykémie

V 4 štúdiách, v ktorých sa tirzepatid nekombinoval s bazálnym inzulínom, 93,6 % až 100 % pacientov,
ktorí dosiahli normálnu glykémiu HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol), ju pri návšteve s primárnym koncovým ukazovateľom dosiahli bez klinicky významnej hypoglykémie. V štúdii SURPASS-5 ju dosiahlo 85,9 % pacientov liečených tirzepatidom, ktorí dosiahli HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol) bez klinicky významnej hypoglykémie.

Osobitné skupiny pacientov

Účinnosť tirzepatidu nebola ovplyvnená vekom, pohlavím, rasou, etnickým pôvodom, regiónom ani
vstupnými hodnotami BMI, HbA1c, trvaním diabetu ani stupňom poruchy funkcie obličiek.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Mounjarom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu diabetes mellitus 2. typu
(informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tirzepatid je peptid skladajúci sa z 39-aminokyselín s C20 dvojsýtnou mastnou kyselinou, ktorá umožňuje viazanie albumínu a predlžuje polčas eliminácie.

Absorpcia

Maximálna koncentrácia tirzepatidu sa dosahuje 8 až 72 hodín po podaní dávky. Rovnovážny stav
expozície sa dosiahne po 4 týždňoch podávania dávky raz týždenne. Expozícia tirzepatidu sa zvyšuje úmerne dávke.

Podobná expozícia sa dosiahla pri subkutánnom podávaní tirzepatidu do brucha, stehna alebo ramena. Absolútna biologická dostupnosť subkutánne podávaného tirzepatidu bola 80 %.
Distribúcia

Odhadovaný priemerný distribučný objem tirzepatidu v stabilnom stave po subkutánnom podaní
pacientom s diabetom 2. typu je približne 10,3 l.

Tirzepatid sa vo veľkej miere viaže na plazmatický albumín (99 %).

B i otransformácia

Tirzepatid sa metabolizuje proteolytickým štiepením hlavného peptidového reťazca, beta-oxidáciou
C20 dvojsýtnej mastnej kyseliny a hydrolýzou amidu.

Eliminácia

Priemerný zdanlivý klírens tirzepatidu v populácii je 0,06 l/hod. s polčasom eliminácie približne 5 dní,
čo umožňuje podávanie raz týždenne.

Tirzepatid sa eliminuje prostredníctvom látkovej premeny. Primárne cesty eliminácie metabolitov tirzepatidu sú moč a stolica. V moči ani stolici nebol pozorovaný nezmenený tirzepatid.

Osobitné skupiny pacientov

Vek, pohlavie, rasa, etnickýpôvod, telesnáhmotnosť

Vek, pohlavie, rasa, etnický pôvod ani telesná hmotnosť nemajú klinicky významný vplyv na
farmakokinetiku (PK) tirzepatidu.

Poruchafunkcieobličiek
Porucha funkcie obličiek nemá vplyv na PK tirzepatidu. PK tirzepatidu po podaní jednej 5 mg dávky sa hodnotila u pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie obličiek (miernej, stredne závažnej,
závažnej, ESRD) oproti osobám s normálnou funkciou obličiek a neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely. Na základe údajov z klinických štúdií sa to ukázalo u pacientov s diabetom
mellitus 2. typu aj s poruchou funkcie obličiek.

Porucha funkcie pečene

Porucha funkcie pečene nemá vplyv na PK tirzepatidu. PK tirzepatidu po podaní jednej 5 mg dávky sa
hodnotila u pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene (miernej, stredne závažnej, závažnej)
oproti osobám s normálnou funkciou pečene a neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely.

Pediatrická populácia

Neuskutočnili sa žiadne štúdie s tirzepatidom u pediatrických pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje vychádzajúce z konvenčných štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity opakovanej dávky alebo genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziká pre ľudí.

U samcov a samíc potkanov sa uskutočnila 2-ročná štúdia karcinogenity s tirzepatidom v dávkach
0,15; 0,50 a 1,5 mg/kg (0,12; 0,36 a 1,02-násobkom maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí
(maximum recommended human dose, MRHD) podľa AUC), ktorý bol podávaný subkutánnou
injekciou dvakrát týždenne. Tirzepatid vo všetkých dávkach spôsobil zvýšenie počtu nádorov
C-buniek štítnej žľazy (adenómov a karcinómov) oproti kontrolným skupinám. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy.

V 6-mesačnej štúdii karcinogenity u rasH2 transgénnych myší nespôsobil tirzepatid v dávkach 1, 3 a 10 mg/kg podávaný subkutánnou injekciou dvakrát týždenne zvýšený výskyt hyperplázie ani neoplázie C-buniek štítnej žľazy v žiadnej dávke.

Štúdie na zvieratách s tirzepatidom nepreukázali žiadne priame škodlivé účinky na fertilitu.

V reprodukčných štúdiách na zvieratách tirzepatid spôsobil spomalenie rastu plodu a fetálne abnormality pri expozíciách nižších ako MRHD podľa AUC. U potkanov bol pozorovaný zvýšený

výskyt externých, viscerálnych a skeletálnych malformácií a viscerálnych a skeletálnych vývojových variácií. U potkanov a králikov bolo pozorované spomalenie rastu plodu. Všetky nežiaduce účinky
na vývin sa vyskytli pri dávkach toxických pre matku.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného chlorid sodný
koncentrovaná kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný (na úpravu pH)
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 ºC – 8 ºC). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Mounjaro sa môže uchovávať mimo chladničky pri teplotách neprevyšujúcich 30 ºC najviac 21 dní.



6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenená injekčná striekačka vložená do naplneného pera na jedno použitie.

Naplnené pero má skrytú ihlu, ktorá sa po stlačení injekčného tlačidla automaticky vpichne do kože. Jedno naplnené pero obsahuje 0,5 ml roztoku.

Veľkosti balenia tvoria 2 naplnené perá, 4 naplnené perá a multibalenia obsahujúce 12 (3 balenia po 4)
naplnených pier. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Návod napoužitie

Naplnené pero je určené  na jednorazové použitie.

Návod na použitie pera vrátane písomnej informácie pre používateľa sa musia starostlivo dodržiavať. Pred použitím Mounjaro vizuálne skontrolujte a ak obsahuje častice alebo zmenilo farbu, zlikvidujte ho.
Ak Mounjaro zamrzlo, nesmie sa používať.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Holandsko.



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/22/1685/001
EU/1/22/1685/002
EU/1/22/1685/003
EU/1/22/1685/004
EU/1/22/1685/005
EU/1/22/1685/006
EU/1/22/1685/007
EU/1/22/1685/008
EU/1/22/1685/009
EU/1/22/1685/010
EU/1/22/1685/011
EU/1/22/1685/012
EU/1/22/1685/013
EU/1/22/1685/014
EU/1/22/1685/015
EU/1/22/1685/016
EU/1/22/1685/017
EU/1/22/1685/018



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú k dispozícii na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

u