MIRVASO 3 MG/G GÉL gel 1x30 g (obal PP/TPO/HDPE - viacdávk.)

Treba sa vyhnúť akémukoľvek zvýšeniu dennej dávky nad množstvo o veľkosti 5 hráškov a/alebo zvýšeniu frekvencie denného použitia tohto lieku, keďže bezpečnosť vyšších denných dávok alebo opakovaného podania nebola vyhodnotená.

Súbežné použitie iných systémových agonistov alfa adrenergických receptorov môžu zosilniť
nežiaduce účinky tejto skupiny liekov u pacientov:
- so závažnou alebo nestabilnou alebo nekontrolovanou kardiovaskulárnou chorobou;
- s depresiou, cerebrálnou alebo koronárnou nedostatočnosťou, Raynaudovým fenoménom, ortostatickou hypotenziou, obliterujúcou trombangitídou, sklerodermiou alebo Sjögrenovým syndrómom.

Tento liek obsahuje metylparahydroxybenzoát (E218), ktorý môže spôsobiť alergické reakcie
(môžu byť oneskorené) a propylénglykol, ktorý môže spôsobiť podráždenie pokožky.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Mirvaso je kontraindikovaný u pacientov liečených inhibítormi monoaminooxidázy (MAO)
a u pacientov liečených tricyklickými alebo tetracyklickými antidepresívami, ktoré ovplyvňujú noradrenergný prenos (pozri časť 4.3).

Má sa zvážiť možnosť aditívneho alebo potencujúceho účinku s látkami tlmiacimi centrálny nervový systém (alkohol, barbituráty, opiáty, sedatíva alebo anestetiká).

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o hladine cirkulujúcich katecholamínov po podaní lieku Mirvaso. Avšak odporúča sa opatrnosť u pacientov užívajúcich látky, ktoré môžu ovplyvniť metabolizmus a vychytávanie cirkulujúcich amínov, napr. chlórpromazín, metylfenidát, rezerpín.

Odporúča sa opatrnosť pri začatí liečby sprievodnou systémovo účinkujúcou látkou (alebo pri zmene jej dávky; bez ohľadu na liekovú formu), ktorá môže interagovať s agonistami alfa adrenergických receptorov alebo zasahovať do ich činnosti, t. j. agonisti alebo antagonisti adrenergických receptorov, napr. izoprenalín, prazosín.

Brimonidín môže u niektorých pacientov spôsobiť klinicky nevýznamné zníženie krvného tlaku. Preto sa pri súčasnom používaní brimonidínu s liekmi ako sú antihypertenzíva a/alebo kardioglykozidy odporúča postupovať opatrne.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití brimonidínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu lieku Mirvaso počas gravidity.

Dojčenie
Nie je známe, či sa brimonidín/metabolity vylučuje/vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Mirvaso nemá byť užívaný počas laktácie.

Fertilita
Brimonidín nepredstavoval žiadne zvláštne reprodukčné a vývojové riziko u zvierat.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Mirvaso nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú erytém, svrbenie, začervenanie a pocit pálenia kože, ktoré sa vyskytujú u 1,2 až 3,3% pacientov v klinických štúdiách. Tieto reakcie sú zvyčajne mierne až stredne závažné a obvykle nevyžadujú prerušenie liečby. Neboli pozorované žiadne významné rozdiely
v bezpečnostných profiloch medzi populáciou starších osôb a osobami vo veku 18 až 65 rokov.
V období po uvedení lieku na trh boli hlásené zhoršenie erytému, začervenanie a pocit pálenia kože
(pozri časť 4.4).

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov a frekvencie podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov) a boli hlásené v klinických štúdiách s liekom Mirvaso (pozri Tabuľku 1).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduce reakcie
Poruchy srdca a srdcovej činnosti Zriedkavé Bradykardia*
Poruchy nervového systému Menej časté Bolesť hlavy, parestézia
Poruchy oka Menej časté Opuch očných viečok

Poruchy ciev




Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté Začervenanie/zblednutie kože v mieste nanesenia*
Menej časté Závrat* Zriedkavé Hypotenzia* Menej časté Upchatie nosa

Poruchy gastrointestinálneho traktu Menej časté Sucho v ústach

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté Erytém, svrbenie a pocit pálenia kože
Menej časté Akné, alergická kontaktná dermatitída, kontaktná dermatitída, dermatitída, suchá koža, bolesť kože, kožné problémy, papulárne vyrážky, rosacea, podráždenie kože, teplá koža, opuch tváre*, urtikária*.
Zriedkavé Angioedém*

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Menej časté Pocit horúčavy, periférny chlad
* Nežiaduce reakcie hlásené z údajov po uvedení lieku na trh.

Opis vybraných nežiaducich reakcií
Bradykardia a hypotenzia
Po uvedení na trh boli hlásené prípady bradykardie, hypotenzie (vrátane ortostatickej hypotenzie) a závratov, z ktorých niektoré si vyžadovali hospitalizáciu. Niektoré prípady zahŕňali aplikáciu Mirvasa po laserových ošetreniach (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Bolo hlásené, že predávkovania po perorálnom použití iných alfa2 agonistov spôsobujú príznaky ako hypotenzia, asténia, vracanie, letargia, sedácia, bradykardia, arytmie, mióza, apnoe, hypotónia, hypotermia, respiračná depresia a záchvaty.

Liečba perorálneho predávkovania zahŕňa podpornú a symptomatickú terapiu; dýchacie cesty treba udržiavať priechodné.

Počas programu klinického vývoja neboli hlásené žiadne prípady predávkovania po kožnom použití lieku Mirvaso.

Pediatrická populácia
Po náhodnom požití lieku Mirvaso boli hlásené závažné nežiaduce reakcie u dvoch malých detí jedného účastníka klinickej štúdie. U týchto detí došlo k príznakom, ktoré boli v súlade s už hlásenými perorálnymi predávkovaniami alfa2 agonistami u malých detí. Hlásenie uviedlo, že u oboch detí došlo
k plnému zotaveniu v priebehu 24 hodín.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné dermatologiká, Iné dermatologiká, ATC kód: D11AX21

Mechanizmus účinku
Brimonidín je vysoko selektívny agonista alfa2 adrenergného receptora, ktorý je 1000-krát selektívnejší pre alfa2 adrenergný receptor ako pre alfa1 adrenergný receptor.

Farmakodynamické účinky
Nanášanie vysoko selektívneho agonistu alfa2 adrenergného receptora na kožu tváre znižuje erytém priamou konstrikciou kožných ciev.

Klinická účinnosťa bezpečnosť
Účinnosť lieku Mirvaso v liečbe mierneho až stredne závažného erytému tváre u rosacey bola preukázaná v dvoch randomizovaných, nosičom kontrolovaných a identicky usporiadaných zaslepených klinických štúdiách. Stredne závažný až závažný erytém bol definovaný ako erytém stupňa 3 alebo vyššieho v klinickom hodnotení erytému lekárom (CEA) a v sebahodnotení pacientov (PSA). Tieto štúdie sa konali na 553 randomizovaných účastníkoch starších ako 18 rokov, ktorým bol podaný raz za deň počas 4 týždňov buď liek Mirvaso alebo nosič. Z tohto počtu bolo 539 účastníkov absolvovalo 29 dní liečby a malo dostupné údaje na zahrnutie do analýzy účinnosti v 29. deň; väčšina z nich boli belosi vo veku 18 až 65 rokov.

Primárny koncový ukazovateľ bol vyjadrený v zmysle úspechu v zloženom skóre, t. j. pacienti reagujúci dvojstupňovým zlepšením skóre v hodnotení CEA i v sebahodnotení PSA v 29. deň proti stavu na začiatku liečby. Výsledky oboch klinických štúdií ukázali, že Mirvaso bol významne účinnejší (p<0,001) ako nosičový gél v znižovaní erytému tváre u rosacey pri podávaní raz za deň počas 29 dní (primárny koncový ukazovateľ, pozri Tabuľku 2). Pre populačnú podskupinu pacientov so závažným erytémom v úvodný 1. deň (účastníci so stupňa CEA alebo PSA 4), ktorí
predstavovali 26 % randomizovaných účastníkov, boli výsledky primárneho koncového ukazovateľa v 29. deň podobné výsledkom pozorovaným v celkovej populácii (pozri Tabuľku 3) a boli štatisticky významné pre obe kombinované štúdie (p=0,003). Liek Mirvaso preukázal štatistickú superioritu (p<0,001) v porovnaní s nosičovým gélom v rýchlosti počiatočného nástupu klinicky významného účinku (jednostupňový úspech v zloženom skóre v hodnotení erytému lekárom a v sebahodnotení pacientov) po prvom podaní v 30. minúte na 1. deň (sekundárny koncový ukazovateľ 27,9 %
proti 6,9 % pre štúdiu 1 a 28,4 % proti 4,8 % pre štúdiu 2), a v dosiahnutí klinicky významného účinku (jednostupňový úspech v zloženom skóre v hodnotení erytému lekárom a v sebahodnotení pacientov) na 29. deň (terciárny koncový ukazovateľ, pozri Tabuľku 4).

CEA a PSA boli hodnotené takto:
CEA: hodnotenie erytému lekárom (Clinical Erythema Assessment): 0=čistá pokožka bez znakov erytému, 1=takmer čistá; mierne sčervenanie, 2=mierny erytém; zreteľné sčervenanie; 3=stredne silný erytém + výrazné sčervenanie a 4=závažný erytém + silné sčervenanie

PSA: sebahodnotenie pacientov (Patient Self-Assessment): 0=žiadne sčervenanie, 1=veľmi mierne sčervenanie, 2=mierne sčervenanie, 3=stredne silné sčervenanie a 4=silné sčervenanie

Tabuľka 2: Percento pacientov s 2-stupňovým zlepšením v CEA a v PSA

Úspech v 29.

Štúdia 1 Štúdia 2

deň Mirvaso gél n=127 Nosičový gél n=128 Mirvaso gél n=142 Nosičový gél n=142

3 hodiny po podaní
6 hodín po podaní
9 hodín po podaní
12 hodín po podaní Hodnota p pre 29. deň

31,5 % 10,9 % 25,4 % 9,2 %

30,7 % 9,4% 25,4 % 9,2 %

26,0 % 10,2 % 17,6 % 10, 6%

22,8 % 8,6 % 21,1 % 9,9 %

<0,001 - <0,001 -

Tabuľka 3: Percento pacientov so závažným erytémom v úvodný 1. deň (CEA alebo PSA
stupeň 4) s 2-stupňovým zlepšením v CEA a PSA

Úspech v 29. deň

Štúdia 1 + Štúdia 2
Mirvaso gél n=79 Nosičový gél n=63

3 hodiny po podaní 22,8 % 9,5 %
6 hodín po podaní 26,6 % 7,9 %
9 hodín po podaní 20,3 % 11,1 %
12 hodín po podaní 21,5 % 4,8 % Hodnota p pre 29. deň 0,003 -

Tabuľka 4: Percento pacientov s 1-stupňovým zlepšením v CEA a PSA

Úspech v 29. deň


Mirvaso gél n=127

Štúdia 1 Štúdia 2
Nosičový gél n=128 Mirvaso gél n=142 Nosičový gél n=142

3 hodiny po podaní 70,9 % 32,8 % 71,1 % 40,1 %
6 hodín po podaní 69,3 % 32,0 % 64,8 % 43,0 %
9 hodín po podaní 63,8 % 29,7 % 66,9 % 39,4 %
12 hodín po podaní 56,7 % 30,5 % 53,5 % 40,1 %

Hodnota p pre 29. deň

<0,001 - <0,001 -

Žiadne klinicky zmysluplné trendy v súvislosti s tachyfylaxiou alebo „rebound“ účinkami
(zhoršenie pôvodnej intenzity erytému po zastavení liečby) neboli pozorované s použitím lieku
Mirvaso počas 29 dní.

Výsledky dlhodobej otvorenej štúdii u 449 pacientov s kontinuálnou liečbou trvajúcou až jeden
rok potvrdili, že chronické použitie lieku Mirvaso je bezpečné a účinné. Denné redukcie príznakov erytému počas prvého mesiaca používania (merané hodnoteniami CEA a PSA) boli podobné ako výsledky pozorované v kontrolovaných skúšaniach a tieto redukcie sa dali dosiahnuť aj
pri 12-mesačnej liečbe bez zjavného poklesu účinku v tejto dobe. Celkové frekvencie nežiaducich reakcií v tejto štúdii sú uvedené v tabuľke 1 hore, pričom najvyššie miery redukcie sa vyskytli v

prvých 29 dňoch použitia. Nežiaduce reakcie sa v priebehu času nestupňovali a neboli žiadne dôkazy
o tom, že by dlhodobé používanie lieku Mirvaso bolo spojené so zvýšeným rizikom špeciálneho druhu nežiaducich reakcií.

Súčasné používanie iných liekov na liečbu zápalových lézií spôsobených rosaceou s liekom Mirvaso nebolo systematicky skúmané. No v dlhodobej otvorenej štúdii účinnosť a bezpečnosť lieku Mirvaso, ako bolo popísané vyššie, neovplyvnilo súčasné používanie kozmetiky či iných liekov (napr.
topického metronidazolu, topickej kyseliny azelaovej a perorálnych tetracyklínov vrátane doxycyklínu v nízkej dávke) na liečbu zápalových lézií spôsobených rosaceou v danej subpopulácii
(131/449 pacientov v štúdii s použitím súbežných liekov na rosaceu).

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Mirvaso vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe rosacey (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Absorpcia brimonidínu z lieku Mirvaso bola hodnotená v klinickej štúdii na 24 dospelých účastníkoch s erytémom tváre u rosacey. Všetkým zaradeným účastníkom bol jednorázovo podaný do oka 0,2% roztok brimonidínu vo forme očných kvapiek, po čom nasledovalo podanie lieku Mirvaso na kožu
raz za deň počas 29 dní (intraindividuálne porovnanie systémovej expozície). V 1. deň štúdie všetci účastníci dostávali 1 kvapku 0,2% roztoku očných kvapiek do každého oka každých 8 hodín
počas 24-hodinového intervalu (celkovo 3 dávky).

Po opakovanom podávaní lieku Mirvaso na kožu tváre nebola pozorovaná žiadna akumulácia lieku v plazme počas celého trvania liečby: najvyššia priemerná hodnota (± smerodajná odchýlka) maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) a plocha pod krivkou koncentrácia čas od 0 do 24 hodín (AUC0-24h) boli 46 ± 62 pg/ml, respektíve 417 ± 264 pg.h/ml. Tieto hladiny sú významne nižšie (2-násobne) ako tie, ktoré boli pozorované po jednorazovom podaní 0,2% roztoku brimonidínu do oka vo forme
očných kvapiek.

Distribúcia
Väzba brimonidínu na bielkoviny nebola preskúmaná.

Biotransformácia
Brimonidín sa značne metabolizuje v pečeni.

Eliminácia
Vylučovanie močom je hlavnou cestou eliminácie brimonidínu a jeho metabolitov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Karbomér Metylparahydroxybenzoát (E218) Fenoxyetanol
Glycerol

Oxid titaničitý Propylénglykol Hydroxid sodný Čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Neuchovávajte v mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

[Tuba]
[2 g]
Plastové tuby laminované polyetylénom (PE)/hliníkom (Al)/polyetylénom (PE), s hlavicou z polyetylénu vysokej hustoty (HDPE) a s uzáverom z polypropylénu (PP).

[10 g; 30 g]
Plastové tuby laminované polyetylénom (PE)/hliníkom (Al)/polyetylénom (PE), s hlavicou
z polyetylénu vysokej hustoty (HDPE) a s detským bezpečnostným uzáverom z polypropylénu (PP). alebo

[2 g]
Polyfóliové tuby z polyetylénu (PE)/kopolyméru/hliníka (Al)/kopolyméru/polyetylénu (PE) , s hlavicou z polyetylénu vysokej hustoty (HDPE) a detským bezpečnostným uzáverom z polyetylénu (PE).

[10 g; 30 g]
Polyfóliové tuby z polyetylénu (PE)/kopolyméru/hliníka (Al)/kopolyméru/polyetylénu (PE) , s hlavicou z polyetylénu vysokej hustoty (HDPE) a detským bezpečnostným uzáverom z polypropylénu (PP).

[Pumpa – 30 g]
Viacdávkový obal so systémom odvzdušňovacej pumpy s detským bezpečnostným uzáverom. Polypropylén (PP)/termoplastický polyolefin (TPO)/polyetylén vysokej hustoty (HDPE) a detským bezpečnostným uzáverom z polypropylénu (PP).

Veľkosti balenia: 1 tuba hmotnosti 2 g, 10 g alebo 30 g; 1 pumpa hmotnosti 30 g. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7 . DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Galderma International
Tour Europlaza, 20 avenue André Prothin – La Défense 4
La Défense Cedex 92927
Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Plastové tuby laminované polyetylénom (PE)/hliníkom (Al)/polyetylénom (PE): EU/1/13/904/001
EU/1/13/904/002
EU/1/13/904/003

Polyfóliové tuby z polyetylénu (PE)/kopolyméru/hliníka (Al)/kopolyméru/polyetylénu (PE): EU/1/13/904/004
EU/1/13/904/005
EU/1/13/904/006

Polypropylén (PP)/termoplastický polyolefin (TPO)/polyetylén vysokej hustoty (HDPE) a detským bezpečnostným uzáverom z polypropylénu (PP).
EU/1/13/904/007



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. február 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.