MIRENA ins itu 1x52 mg (vre.TYVEK)

t u sa má u fertilných žien vykonať počas menštruácie za predpokladu, že sa menštruačné krvácanie dostavuje. Ak sa inzert odstráni v polovici cyklu a žena mala počas predchádzajúceho týždňa pohlavný styk, potom je riziko otehotnenia, ak sa okamžite po odstránení starého inzert u nezavedie nový.

Po odstránení Mireny, sa má skontrolovať, či je inzert intaktný. Počas problematických odstraňovaní sa hlásili jednotlivé prípady zasunutých horizontálnych ramienok do cylindra s hormónom a ich ukrytie vo vnútri cylindra. Táto situácia si nevyžaduje ďalší zásah, pokiaľ je kompletnosť intrauterinného inzertu potvrdená. Zhrubnuté zakončenia horizontálnych ramienok zvyčajne zabraňujú úplnému uvoľneniu cylindra z telieska T.


Ďalšie informácie o špeciálnych skupinách pacientov

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť Mireny bola stanovená u žien v plodnom veku je. Na použitie Mireny pred prvou menštruáciou nie je žiadna relevantná indikácia.

Starší pacienti
Mirena sa neskúmala u žien starších ako 65 rokov.

Pacienti s poškodením funkcie pečene
Mirena je kontraindikovaná u žien s akútnym ochorením pečene alebo nádorom pečene (pozri časť 4.3).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Mirena sa neskúmala u žien s poškodením funkcie obličiek.

4.3 Kontraindikácie

• Známa alebo predpokladaná gravidita
• Nádory závislé od gestagénu, napr. rakovina prsníka
• Súčasné alebo rekurentné zápalové ochorenie panvy
• Cervicitída
• Infekcie dolnej časti genitálneho traktu
• Popôrodná endometritída
• Infikovaný potrat v priebehu posledných troch mesiacov
• Stavy spojené so zvýšenou náchylnosťou na infekcie
• Cervikálna dysplázia
• Malignity maternice alebo krčku maternice
• Diagnosticky neobjasnené abnormálne krvácanie z maternice
• Vrodené alebo získane anomálie maternice vrátane fibroidov, ak deformujú dutinu maternice
• Akútne ochorenie pečene alebo nádor pečene,
• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie Mireny s estrogénom pri hormonálnej substitučnej liečbe (HRT).
Ak sa použije Mirena spolu s estrogénom pri substitučnej hormonálnej liečbe, vzťahujú sa na ňu dodatočné údaje v informácii o bezpečnosti estrogénu, ktoré treba dodržiavať.

Pri nasledovných stavoch alebo ak sa tieto stavy objavia po prvý raz, Mirena sa s opatrnosťou môže použiť po konzultácii so špecialistom alebo sa musí zvážiť jej odstránenie :

• migréna, fokálne migrenózne záchvaty s asymetrickou stratou zorného poľa alebo iné symptómy indikujúce prechodnú cerebrálnu ischémiu,
• nezvyčajne silné bolesti hlavy,
• žltačka,
• výrazné zvýšenie krvného tlaku,
• závažné arteriálne ochorenie, ako je mozgová mŕtvica alebo infarkt myokardu
• akútny venózny tromboembolizmus.

Mirena sa s opatrnosťou môže použiť u žien, ktoré majú kongenitálne srdcové ochorenie alebo ochorenie srdcových chlopní s rizikom infekčnej endokarditídy. Pri zavádzaní alebo odstraňovaní vnútromaternicového systému sa majú týmto pacientkám podať profylakticky antibiotiká.
Nízke dávky levonorgestrelu môžu ovplyvniť glukózovú toleranciu a preto sa u diabetických pacientok s Mirenou musí sledovať glykémia. Pri používaní Mireny sa však vo všeobecnosti nevyžaduje zmena terapeutického režimu.
Nepravidelné krvácanie môže skrývať niektoré príznaky a znaky polypov alebo karcinómu endometria. V týchto prípadoch sa musia zvážiť diagnostické opatrenia.

Mirena nie je metódou prvej voľby u mladých žien, ktoré neboli tehotné a u postmenopauzálnych žien s pokročilou atrofiou maternice.

• Lekárske vyšetrenie/konzultácia

Pred zavedením musí byť pacientka informovaná o účinnosti, rizikách a nežiaducich účinkoch Mireny. Musí sa vykonať lekárske vyšetrenie vrátane vyšetrenia panvy, vyšetrenie prsníkov a ster z krčka maternice. Musí sa vylúčiť gravidita a choroby prenosné pohlavným stykom a musia byť úspešne vyliečené pohlavné infekcie. Ďalej je potrebné určiť polohu maternice a veľkosť dutiny maternice. Mimoriadne je dôležité umiestnenie Mireny na dne maternice s cieľom zabezpečiť rovnomerné pôsobenie gestagénu na endometrium, zamedziť vypudeniu Mireny a maximalizovať jej účinnosť. Je preto potrebné starostlivo dodržiavať pokyny na zavedenie. Keďže technika zavádzania sa líši od techník zavádzania iných intrauterinných teliesok, na tréning správnej techniky zavádzania sa musí klásť zvláštny dôraz. Zavedenie a odstránenie sa môže spájať s určitou bolesťou a krvácaním. Postup môže vyvolať vazovagálnu reakciu, ako sú mdloby, alebo u epileptických pacientok záchvat.

Pacientky majú byť opätovne vyšetrené 4 až 12 týždňov od zavedenia a potom vždy jedenkrát ročne alebo častejšie, ak je prehliadka klinicky indikovaná.

Mirena nie je vhodná na použitie ako postkoitálne kontraceptívum.

Keďže počas prvých mesiacov liečby je bežné nepravidelné krvácanie/špinenie, odporúča sa pred zavedením Mireny vylúčiť endometriálnu patológiu. Keď žena pokračuje v používaní Mireny, ktorá bola zavedená v minulosti z dôvodu antikoncepcie, po začatí estrogénovej substitučnej terapie sa v prípade objavenia porúch krvácania musí znovu vylúčiť endometriálna patológia. Ak sa nepravidelnosti v krvácaní objavia počas dlhodobej liečby, musia sa opäť vykonať príslušné diagnostické opatrenia.

• Oligomenorea/amenorea

U žien vo fertilnom veku sa asi u 57 % používateliek postupne vyvinie oligomenorea a u 16% žien amenorea. Ak sa menštruácia nedostaví počas 6 týždňov od začiatku predchádzajúcej menštruácie, malo by sa zvážiť, či nedošlo k otehotneniu. Ak o gravidite nesvedčia ďalšie znaky, opakovanie tehotenského testu nie je u pacientok s amenoreou potrebné.

Ak sa Mirena používa v kombinácii s kontinuálnou estrogénovou substitučnou terapiou, u väčšiny žien sa prestane objavovať krvácanie počas prvého roku.

• Infekcia panvy

Zavádzacia trubička chráni Mirenu počas zavádzania pred kontamináciou mikroorganizmami a zavádzač Mireny bol navrhnutý na minimalizáciu rizika infekcií. U používateliek medených intrauterinných teliesok sa najvyššie percento infekcií panvy objavuje počas prvého mesiaca po zavedení a neskoršie sa znižuje.Niektoré štúdie naznačujú, že miera infekcie panvy je menšia u používateliek Mireny, než u žien s intrauterinnými telieskami uvoľňujúcimi meď. Známym rizikovým faktorom zápalového ochorenia panvy je sexuálna promiskuita. Infekcia panvy môže mať vážne následky, môže poškodiť fertilitu a zvýšiť riziko mimomaternicovej gravidity.
Rovnako ako u iných gynekologických alebo chirurgických zákrokov môže sa po zavedení Mireny objaviť (hoci mimoriadne zriedkavo) závažná infekcia alebo sepsa (vrátane sepsy, spôsobenej streptokokmi skupiny A).

Ak sa u pacientky vyskytuje opakujúca sa endometritída alebo infekcie panvy alebo ak je akútna infekcia závažná alebo v priebehu niekoľkých dní nereaguje na liečbu, musí sa Mirena odstrániť.

Dokonca aj pri iba jednotlivých príznakoch naznačujúcich infekcie sú indikované mikrobiologické vyšetrenia a odporúča sa sledovanie.

• Vypudenie telieska

Symptómy čiastočného alebo úplného vypudenia akéhokoľvek intrauterinného telieska môžu zahŕňať krvácanie alebo bolesť. Inzert však môže byť z maternicovej dutiny vypudený bez toho, že by si to žena všimla, čo vedie k strate antikoncepčnej ochrany. Aj čiastočné vypudenie môže znížiť účinnosť Mireny. Keďže Mirena znižuje intenzitu menštruačného krvácania, môže zvýšenie menštruačného krvácania nasvedčovať vypudeniu.

Mirena, ktorá sa nenachádza v správnej polohe, sa musí vybrať. Súčasne sa môže nahradiť novým inzertom.

Ženy majú byť poučené, ako kontrolovať vlákna Mireny.

• Perforácia

Zriedkavo môže nastať perforácia alebo penetrácia tela alebo krčka maternice intrauterinným kontraceptívom, najčastejšie počas zavádzania, čo môže znížiť účinnosť Mireny. Takýto inzert sa musí odstrániť. Riziko perforácií je zvýšené u dojčiacich žien a môže byť zvýšené pri popôrodnom zavádzaní (pozri 4.2) a u žien s fixovanou retroverziou maternice.

• Karcinóm prsníka

Metaanalýza 54 epidemiologických štúdií uvádza, že sa mierne zvýšilo relatívne riziko (RR=1,24) rakoviny prsníka diagnostikovaného u žien, ktoré súbežne užívali kombinované perorálne kontraceptíva (COCs), najmä pri užívaní liekov s estrogénom-gestagénom. Zvýšené riziko postupne klesá v období 10 rokov po ukončení užívania kombinovaných perorálnych kontraceptív. Pretože výskyt rakoviny prsníka je u žien do 40 rokov zriedkavý, zvýšený počet diagnostikovanej rakoviny prsníka u používateliek, ktoré užívajú alebo užívali kombinované perorálne kontraceptíva je v pomere k celkovému riziku rakoviny prsníka malý. Riziko rakoviny prsníka diagnostikovaného u používateliek, ktoré užívajú „tabletky“ so samotným gestagénom je pravdepodobne rovnakého stupňa ako riziko súvisiace s kombinovanými perorálnymi kontraceptívami. Dôkazy pre lieky so samotným gestagénom sa však zakladajú na oveľa menšej populácii používateliek, a sú preto menej presvedčivé ako pre kombinované perorálne kontraceptíva.
Dostupné údaje ukazujú, že Mirena nezvyšuje riziko rakoviny prsníka u premenopauzálnych žien mladších ako 50 rokov.
U žien po menopauze, ktoré užívajú systémovú (t.j. perorálnu alebo trandermálnu) substitučnú hormonálnu liečbu je riziko rakoviny prsníka zvýšené. Riziko je vyššie pri kombinovanej HRT estrogén – gestagén než pri HRT so samotným gestagénom. Treba tiež vziať do úvahy doplnkové informácie, uvedené v odbornej informácii o estrogénovej zložke liečby.

• Mimomaternicová gravidita

Ženy s mimomaternicovou graviditou v anamnéze, po chirurgickom zákroku na vajcovodoch alebo s infekciou panvy majú vyššie riziko mimomaternicovej gravidity. Ak sa vyskytne bolesť v podbruší, má sa vziať do úvahy možnosť mimomaternicovej gravidity, najmä ak sa nedostaví menštruácia alebo u žien s amenoreou nastane krvácanie. .
Absolútne riziko mimomaternicovej gravidity pri používaní Mireny je nízke vzhľadom na celkový pokles pravdepodobnosti gravidity u používateliek Mireny v porovnaní s neužívateľkami akejkoľvek antikoncepcie. Absolútna miera výskytu mimomaternicového tehotenstva pri zavedenej Mirene je približne 0,1% za rok, v porovnaní s 0,3-0,5% za rok u žien, ktoré neužívajú žiadnu antikoncepciu. Ak však otehotnie žena s Mirenou in situ, relatívna pravdepodobnosť mimomaternicovej gravidity je zvýšená.

• Stratené vlákna

Ak nie sú počas kontrolných vyšetrení na krčku maternice viditeľné vlákna, ktoré slúžia na odstránenie, musí sa vylúčiť gravidita. Vlákna mohli byť vtiahnuté do maternice alebo cervikálneho kanála a môžu sa znovu objaviť počas ďalšej menštruácie. Ak sa vylúčila gravidita, zvyčajne sa vlákno nájde pri jemnej sondáži pomocou vhodného nástroja. Ak sa vlákna nenájdu, je možné, že teliesko bolo vypudené. Na zistenie správnej polohy telieska možno použiť ultrazvukovú diagnózu. Ak nie je dostupný alebo úspešný ultrazvuk, na lokalizáciu Mireny možno použiť röntgen.

• Ovariálne cysty

Keďže kontraceptívny účinok Mireny je založený prevažne na lokálnom pôsobení, u fertilných žien je zvyčajne zachovaný ovulačný cyklus s ruptúrou folikulov. Atrézia folikulov je niekedy oneskorená a folikul môže ďalej rásť. Tieto zväčšené folikuly sa nedajú klinicky odlíšiť od ovariálnych cýst. Ovariálne cysty sa hlásili približne u 7 % pacientok používajúcich Mirenu. Väčšina týchto folikulov je asymptomatická, niekedy však môžu byť sprevádzané bolesťou panvy alebo dyspareuniou.

Vo väčšine prípadov ovariálne cysty spontánne zmiznú počas dvoj- až trojmesačného pozorovania. Ak sa tak nestane, odporúča sa aj naďalej vykonávať kontroly ultrazvukom urobiť ďalšie diagnostické/terapeutické opatrenia. Zriedkavo môže byť potrebné vykonať chirurgický zákrok.

4.5 Liekové a iné interakcie

Metabolizmus gestagénov sa môže zvýšiť súbežným používaním látok, o ktorých sa vie, že indukujú enzýmy metabolizujúce liečivá, osobitne enzýmy cytochrómu P450, ako sú antikonvulzíva (napr. fenobarbital, fenytoín, karbamazepín) a antiinfektíva (napr. rifampicín, rifabutín, nevirapín, efavirenz). Vplyv týchto liečiv na kontraceptívnu účinnosť Mireny nie je známy. Nepredpokladá sa však, že by bol zvlášť významný vzhľadom na lokálny mechanizmus pôsobenia.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Použitie Mireny počas existujúcej alebo predpokladanej gravidity je kontraindikované (pozri 4.3). Pokiaľ žena otehotnie počas používania Mireny, odporúča sa odstránenie inzert u, pretože akékoľvek intrauterinné kontraceptívum ponechané in situ môže zvyšovať riziko potratu a predčasného pôrodu. Odstránenie Mireny alebo sondáž maternice môže spôsobiť spontánny potrat. Ak sa intrauterinné kontraceptívum nedá šetrne odstrániť, možno zvážiť ukončenie tehotenstva. Ak si žena želá pokračovanie gravidity a inzert nemožno odstrániť, má byť informovaná o rizikách a možných dôsledkoch predčasného pôrodu dieťaťa. Priebeh takejto gravidity sa má dôkladne sledovať. Mimomaternicová gravidita sa musí vylúčiť . Ženu je potrebné poučiť, aby hlásila všetky príznaky, ktoré by mohli znamenať komplikácie gravidity, napr. kŕčovitá bolesť brucha s horúčkou.

Vzhľadom na vnútromaternicové podanie a lokálne pôsobenie hormónu sa musí zohľadniť možný výskyt virilizačných účinkov na plod. Klinické skúsenosti s výsledkami gravidít pri Mirene sú obmedzené z dôvodu jej vysokej antikoncepčnej účinnosti, ale žena má byť informovaná, že doteraz nie je dôkaz o vrodených chybách spôsobených používaním Mireny v prípadoch, keď gravidita pokračovala za prítomnosti Mireny v maternici.

Laktácia

Hoci sa levonorgestrel našiel v materskom mlieku dojčiacich žien, denná dávka levonorgestrelu a jeho hladiny v krvi sú pri použití Mireny nižšie než pri používaní akéhokoľvek iného kontraceptíva
Asi 0,1 % dávky levonogestrelu sa prenáša na dieťa počas laktácie. Nie je však pravdepodobné riziko pre dieťa pri dávke uvoľňovanej z Mireny, keď je zavedená v dutine maternice. Pri zavedení Mireny po šiestich týždňoch od pôrodu sa neprejavili žiadne škodlivé účinky na rast alebo vývoj dieťaťa. Metódy so samotným gestagénom neovplyvňujú množstvo alebo kvalitu materského mlieka. U žien používajúcich Mirenu sa počas laktácie zriedkavo hlásilo krvácanie z maternice.

Fertilita

Po odstránení Mireny sa u ženy obnoví jej normálna plodnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je známe.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

 
Väčšina žien má po zavedení Mireny zmeny menštruačného krvácania. Počas prvých 90 dní sa vyskytlo predĺžené krvácanie u 22 % a nepravidelné krvácanie u 67 % žien po zavedení Mireny po menštruácii, čo sa znížilo na 3 % a 19 % (v uvedenom poradí) na konci prvého roku používania. Súbežne sa počas prvých 90 dní vyskytla amenorea u 0 % a zriedkavé krvácanie u 11 %, čo sa zvýšilo na 16 % a 57 % (v uvedenom poradí) na konci prvého roku používania.

Ak sa Mirena používa v kombinácii s kontinuálnou estrogénovou substitučnou terapiou, u väčšiny žien sa prestane postupne objavovať krvácanie počas prvého roku.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Frekvencie nežiaducich účinkov (ADRs) hlásených pri Mirene sú zhrnuté v tabuľke nižšie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a neznáme.
V tabuľke nižšie sú uvedené nežiaduce účinky tried orgánových systémov podľa triedy orgánových systémov MedDRA. Frekvencie sa zakladajú na približných výskytoch udalostí, pozorovaných v klinických skúšaniach v indikáciách antikoncepcia a idiopatická menorágia/silné menštruačné krvácanie, zahrňujúcich 5091 žien a 12101 pacientských rokov.

Nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach v indikácii Ochrana endometria pred hyperpláziou počas hormonálnej substitučnej liečby estrogénmi (zahrňujúcej 514 žien a 1218,9 pacientských rokov) sa zaznamenali s podobnou frekvenciou, pokiaľ nie je v poznámke pod tabuľkou uvedené inak.

Trieda orgánového systému	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme
Poruchy imunitného systému					Precitlivenosť zahŕňajúca vyrážku, žihľavku a angioedém
Psychické poruchy		Depresívna nálada / Depresia
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Migréna
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Abdominálna bolesť/bolesť panvy	Nauzea
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Akné Hirsutizmus	Alopécia Chloazma Hyperpigmentácia kože
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Bolesť chrbta**
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Zmeny krvácania zahŕňajúce zosilnené a zoslabené menštruačné krvácanie, špinenie, oligomenoreu a amenoreu. Vulvovaginitída* Výtok z genitálií*	Infekcie hornej časti pohlavného traktu Ovariálne cysty Dysmenorea Bolesť prsníkov** Vylúčenie intrauterinnej kontraceptívnej pomôcky (úplné alebo čiastočné)		Perforácia maternice
Laboratórne a funkčné vyšetrenia					Zvýšený tlak krvi

Na popis niektorých nežiaducich účinkov a ich synoným alebo súvisiacich stavov sa použila najvhodnejšia MedDRA terminológia.

* Klinické skúšania s indikáciou ochrany endometria: „časté“

** Klinické skúšania s indikáciou ochrany endometria: „veľmi časté“

Infekcie a nákazy
Po zavedení vnútromaternicového telieska sa hlásili prípady sepsy, vrátane sepsy, spôsobenej streptokokmi skupiny A (pozri časť 4.4).

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Gravidita, šestonedelie a perinatálne stavy:
Ak otehotnie žena s Mirenou in situ, zvyšuje sa relatívne riziko mimomaternicovej gravidity.

Ochorenia reprodukčného systému:
Počas pohlavného styku môže partner pocítiť vyťahovacie vlákna.

Ochorenia prsníkov:
Ak sa Mirena používa v indikácii ochrana endometria pred hyperpláziou počas estrogénovej substitučnej liečby, riziko rakoviny prsníka nie je známe. Hlásili sa prípady rakoviny prsníka (frekvencia neznáma, pozri časť 4.4).

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu:
Klinické štúdie nezahŕňali dojčiace ženy. Veľká bezpečnostná štúdia po registrácii lieku
poukazuje na zvýšené riziko perforácie u dojčiacich žien (pozri časť 4.4)
V súvislosti so zavádzaním alebo odstraňovaním Mireny sa hlásili nasledovné nežiaduce reakcie:
Bolesť počas výkonu, krvácanie počas výkonu, vazovagálna reakcia so závratom alebo synkopou spojená so zavádzaním. U epileptických pacientok môže výkon spôsobiť záchvaty kŕčov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.'

4.9 Predávkovanie

Nie je možné.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kontraceptíva
ATC kód: G02BA03

Levonorgestrel je gestagén s antiestrogénovou aktivitou, ktorý sa v gynekologickej praxi používa rôznymi spôsobmi: ako gestagénová zložka perorálnych kontraceptív, pri hormonálnej substitučnej liečbe alebo samostatne vo forme antikoncepčných tabletiek obsahujúcich iba gestagén a podkožných implantátov. Levonorgestrel sa môže aplikovať tiež priamo do dutiny maternice pomocou vnútromaternicového systému, čo umožňuje podávanie veľmi nízkych denných dávok, keďže sa hormón uvoľňuje priamo do cieľového orgánu.

Mirena má v dutine maternice prevažne lokálne gestagénne účinky. Vysoká koncentrácia levonorgestrelu v endometriu inhibujú endometriálnu syntézu estrogénových a gestagénových receptorov, čím robia endometrium necitlivým na cirkulujúci estradiol a pozoruje sa silný antiproliferatívny účinok. Počas použitia Mireny sa v endometriu pozorujú morfologické zmeny a mierna lokálna reakcia na cudzie teleso. Zahustenie cervikálneho hlienu bráni pohybu spermií cervikálnym kanálom. Miestne prostredie vnútri maternice a vajcovodov inhibuje motilitu a funkciu spermií, čím zamedzuje fertilizáciu. U niektorých žien dochádza k inhibícii ovulácie.

Kontraceptívna účinnosť Mireny sa študovala v 5 významných klinických skúšaniach s 3330 ženami, ktoré používali Mirenu. Miera zlyhaní (Pearlov Index) bola približne 0,2 % ročne a kumulatívna miera zlyhaní bola približne 0,7 % za 5 rokov. Miera zlyhaní zahŕňa aj gravidity v dôsledku nedetekovaného vypudenia telieska a perforácie. Podobná kontraceptívna účinnosť sa pozorovala vo veľkej štúdii po uvedení lieku na trh s viac ako 17 000 ženami, ktoré používali Mirenu. Keďže používanie Mireny si nevyžaduje denné užívanie tabletiek používateľkami, výskyt gravidity pri “štandardnom používaní” je podobný tomu, ktorý sa pozoroval v kontrolovaných klinických skúšaniach (“ideálne používanie”).

Používanie Mireny nemení priebeh budúcej fertility. Približne 80 % pacientok, ktoré si želali otehotnieť, otehotnelo počas 12 mesiacov po odstránení inzert u.

Model menštruačného cyklu je výsledkom priameho pôsobenia levonorgestrelu na endometrium a nie je ovplyvnený ovariálnym cyklom. U žien s rôznymi modelmi krvácania nie je zrejmý rozdiel vo vývoji folikulov, v ovulácii alebo v produkcii estradiolu a progesterónu. V procese inaktivácie proliferácie endometria sa môže zvýšiť počet dní špinenia v prvých mesiacoch používania. Potom má silná supresia endometria za následok redukciu trvania a intenzity menštruačného krvácania počas používania Mireny. Slabé krvácanie sa často vyvinie až do oligomenorey alebo amenorey. Ovariálne funkcie sú normálne a hladiny estradiolu sa udržujú dokonca aj u používateliek Mireny s amenoreou.

Mirenu možno úspešne používať na liečbu idiopatickej menorágie. U žien s menoragiou sa strata menštruačného krvácania znížila o 62-94 % na konci trojmesačného používania a o 71-95 % na konci šesťmesačného používania. Pri porovnaní s abláciou alebo resekciou endometria ukázala Mirena rovnakú účinnosť v znižovaní straty menštruačného krvácania až do dvoch rokov. Reakcia pri menorágii, vyvolanej submukóznymi fibroidmi, môže byť menej priaznivá. Znížené krvácanie zvyšuje koncentráciu krvného hemoglobínu. Mirena tiež zmierňuje dysmenoreu.

Účinnosť Mireny v prevencii endometriálnej hyperplázie počas kontinuálnej terapie estrogénmi je rovnako dobrá tak pri perorálnej aplikácii estrogénov, ako aj pri transdermálnej. Početnosť hyperplázie, pozorovaná pri liečbe samotnými estrogénmi je vyššia než 20 %. V klinických štúdiách, ktorých sa zúčastnilo celkovo 634 perimenopauzálnych a postmenopauzálnych používateliek Mireny, sa nepozorovala žiadna endometriálna hyperplázia počas obdobia sledovania, ktoré kolísalo od jedného až do piatich rokov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Liečivo Mireny je levonorgestrel. Levonorgestrel sa uvoľňuje priamo do dutiny maternice. Začiatočná rýchlosť uvoľňovania levonorgestrelu in vivo je približne 20 µg/24 hodín a po 5 rokoch poklesne na
10 µg/24 hodín.

Absorpcia
Po zavedení Mireny sa levonorgestrel bez omeškania uvoľňuje do dutiny maternice, čo vychádza z meraní koncentrácií v sére. Vysoká lokálna expozícia liečiva v dutine maternice vedie k výraznému koncentračnému gradientu smerom od endometria do myometria (gradient smerom od endometria do myometria > 100-násobný) a nízkym koncentráciám levonogestrelu v sére (gradient smerom od endometria do séra > 1000-násobný).

Distribúcia
Levonorgestrel sa nešpecificky viaže na sérový albumín a špecificky na SHBG. Asi 1-2 % cirkulujúceho levonorgestrelu sú prítomné ako voľný steroid a 42-62 % sa špecificky viaže na SHBG. Počas používania Mireny koncentrácia SHBG klesá. Preto sa počas liečby frakcia viazaného levonorgestrelu na SHBG znižuje a frakcia voľného levonorgestrelu zvyšuje. Priemerný zdanlivý distribučný objem levonorgestrelu je okolo 106 litrov.

Po zavedení Mireny je levonorgestrel detekovateľný v sére po 1 hodine. Maximálna koncentrácia sa dosiahne v priebehu 2 týždňov po zavedení. V súlade so znižujúcou sa rýchlosťou uvoľňovania sa u žien vo fertilnom veku, ktoré vážia približne 55 kg znižuje medián sérovej koncentrácie levonorgestrelu po 6 mesiacoch z 206 pg/ml (25. až 75. percentilov: 151 až 264 pg/ml) na 194 pg/ml (146 až 266 pg/ml) po 12 mesiacoch a na 131 pg/ml (113 až 161 pg/ml) po 60 mesiacoch.

Ukázalo sa, že telesná hmotnosť a sérová koncentrácia SHBG ovplyvňujú systémovú koncentráciu levonorgestrelu, t.j. nízka telesná hmotnosť a/alebo vysoká hladina SHBG zvyšujú koncentráciu levonorgestrelu. U žien vo fertilnom veku s nízkou telesnou hmotnosťou (37 až 55 kg) je medián sérovej koncentrácie levonorgestrelu asi 1,5-násobne vyšší.

U postmenopauzálnych žien, ktoré používajú Mirenu spolu s neperorálnou estrogénovou liečbou klesá medián sérovej koncentrácie levonorgestrelu po 12 mesiacoch z 257 pg/ml (25. až 75. percentilov: 186 až 326 pg/ml) na 149 pg/ml (122 až 180 pg/ml) po 60 mesiacoch. Ak sa Mirena používa spolu s perorálnou estrogénovou liečbou po 12 mesiacoch sa sérová koncentrácia levonorgestrelu zvýši asi na 478 pg/ml (25. až 75. percentilov: 341 až 655 pg/ml) v dôledku indukcie SHBG perorálnou estrogénovou liečbou.

Biotransformácia
Levonorgestrel sa značne metabolizuje. Najvýznamnejšie metabolity v plazme sú nekonjugované a konjugované formy 3a, 5b-tetrahydrolevonorgestrelu.Na základe in vitro a in vivo štúdií, je CYP3A4 hlavný enzým zahrnutý v metabolizme levonorgestrelu, CYP2E1, CYP2C19 a CYP2C9 môžu byť tiež zahrnuté, no v menšom rozsahu.

Eliminácia
Celkový klírens levonorgestrelu z plazmy je približne 1,0 ml/min/kg. Iba stopové množstvá levonorgestrelu sa vylučujú v nezmenenej forme. Metabolity sa vylučujú v stolici a v moči v exkrečnom pomere približne 1. Polčas vylučovania, ktorý je najmä vo forme metabolitov, je asi 1 deň.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika levonorgestrelu je závislá od koncentrácie SHBG, ktorý je pod vplyvom estrogénov a androgénov. Počas používania Mireny sa pozorovalo priemerné zníženie SHBG o asi 30 %, ktoré viedlo k zníženiu levonorgestrelu v sére, čo poukazuje na nelineárnu farmakokinetiku levonorgestrelu s ohľadom na čas. Na základe hlavne lokálneho účinku Mireny sa neočakáva vplyv na účinnosť Mireny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko levonorgestrelu pre ľudí. Levonorgestrel je osvedčený gestagén. Bezpečnostný profil po systémovej aplikácii je dobre dokumentovaný. Štúdia na opiciach s 12-mesačným intrauterinným podávaním levonorgestrelu potvrdila miestny farmakologický účinok s dobrou miestnou toleranciou a neopísali sa žiadne znaky toxicity. U králikov sa po intrauterinnej aplikácii levonorgestrelu nepozorovala žiadna embryotoxicita. Bezpečnosť elastoméru tvoriaceho rezervoár hormónu, polyetylénového materiálu produktu a kombinácie elastoméru a levonorgestrelu sa skúmala z hľadiska genotoxicity v štandardných testovacích systémoch in vivo a in vitro ana teste biokompatibility u myší, morčiat, králikov v testovacích systémoch in vitro sa neodhalila bio-inkompatibilita.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok
Dimetikónový elastomér
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Polyetylén
Síran bárnatý
Oxid železitý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek uchovávajte pri teplote od 15 do30 °C, chráňte pred vlhkom a priamym slnečným žiarením.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Inzert s doplnkami je balený v tepelne zatavenom sterilnom vrecku TYVEK.

Pre nový zavádzač: Produkt je balený jednotlivo v tepelne formovanom blistrovom balení s odlepovacím viečkom.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Mirena sa dodáva v sterilnom obale, ktorý sa smie otvoriť až tesne pred zavádzaním. Ak je sterilný obal porušený, inzert sa nesmie použiť a zlikviduje sa ako zdravotnícky odpad. Rovnako sa zaobchádza aj s vyňatým telieskom, pretože môže obsahovať zvyšky hormónu. So zavádzačom sa zaobchádza ako s nemocničným odpadom, so skladačkou a blistrom ako s domovým odpadom. Konkrétne pokyny na zavádzanie inzertu sú priložené v balení. Ďalšie informácie sú uvedené tiež v časti 4.2, odsek „ Zavedenie a odstránenie/výmena“ a v časti 4.4, odsek „Lekárske vyšetrenie/konzultácia“
Keďže technika zavedenia je odlišná od ostatných intrauterinných inzertov, kladie sa zvláštny dôraz na jej správne nacvičenie.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými  požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer Oy
Pansiontie 47
20210 Turku
Fínsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

17/0234/99-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 01.02.2000
Dátum posledného predĺženia: 21.01.2008/ bez časového obmedzenia


10.  DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

Január 2014