MIRAPEXIN 0,18 MG TABLETY tbl 100(10x10)x0,18 mg

D eti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť Mirapexinu u detí do 18 rokov sa nesledovala. Nie je žiadne opodstatnenie pre používanie Mirapexinu u detí a dospievajúcich s Parkinsonovou chorobou.

Syndróm nepokojných nôh

Odporúčaná začiatočná dávka Mirapexinu je 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) jedenkrát denne 2-3
hodiny pred spaním. Pre pacientov vyžadujúcich dodatočné uvoľnenie symptómov, môže byť dávka
zvyšovaná každých 4-7 dní až po maximum 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) na deň (ako je ukázané
v tabuľke nižšie).

Dávkovacia schéma Mirapexinu
Titračný krok	Jedenkrát denne Večerná dávka (mg bázy)	Jedenkrát denne Večerná dávka (mg soli)
1	0,088	0,125
2*	0,18	0,25
3*	0,35	0,50
4*	0,54	0,75
* ak je potreba

Odpoveď pacienta musí byť zhodnotená po 3 mesiacoch liečby a potreba pokračovania liečby musí
byť znovu prehodnotená. Ak je liečba prerušená na viac ako pár dní, musí byť re-iniciovaná podľa schválených titračných dávok uvedených vyššie.

Prerušenieliečby
Pokiaľ denná dávka na liečbu syndrómu nepokojných nôh neprekročí 0,54 mg bázy (0,75 mg soli), môže sa liečba Mirapexinom prerušiť bez postupného znižovania dávky. V 26 týždňov trvajúcej, placebom kontrolovanej štúdii sa po náhlom prerušení liečby pozoroval návrat symptómov syndrómu nepokojných nôh (zhoršenie závažnosti symptómov v porovnaní s východiskovými hodnotami) u 10% pacentov (14 zo 135). Tento účinok bol podobný pri všetkých dávkach.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. U pacientov s klírensom kreatinínu nad 20
ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky.
U hemodialyzovaných pacientov alebo u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek
používanie Mirapexinu nebolo skúmané.

Pacienti s poškodením funkcie pečene
Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene nie je nevyhnutná, pretože približne 90%
absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami.

Deti a dospievajúci
Mirapexin sa neodporúča používať u detí a mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o
bezpečnosti a účinnosti.

Tourettov syndróm

Deti a dospievajúci
Užívanie Mirapexinu u detí a dospievajúcich do 18 rokov sa neodporúča, keďže účinnosť a
bezpečnosť sa v tejto populácii nestanovila. Mirapexin sa nemá používať u detí alebo dospievajúcich s
Tourettovým syndrómom kvôli negatívnemu pomeru prínos–riziko pre toto ochorenie (pozri časť 5.1).

Spôsob podania

Tablety sa užívajú perorálne, zapíjajú sa vodou, môžu sa užívať s jedlom alebo bez neho.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri predpisovaní tabliet Mirapexinu pacientom s Parkinsonovou chorobou a s poškodením obličiek sa odporúča znížené dávkovanie podľa časti 4.2.

Halucinácie
Pri liečbe dopamínovými agonistmi a levodopou sú známym nežiaducim účinkom halucinácie.
Pacienti majú byť informovaní, že sa môžu objaviť (prevažne vizuálne) halucinácie.

Dyskinéza
Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe sa pri kombinácii s levodopou môže počas začiatočnej titrácie dávky Mirapexinu objaviť dyskinéza. Ak sa objaví, dávka levodopy sa má znížiť.

Epizódy náhleho spánku a somnolencie
Pramipexol bol spájaný so somnolenciou a epizódami náhleho spánku, najmä u pacientov s Parkinsonovou chorobou. Menej často bol zaznamenaný náhly spánok počas bežných denných aktivít, niekedy bez toho, aby si to pacient uvedomil alebo pocítil varovné príznaky. Pacienti musia byť informovaní a má sa im odporučiť zvýšená opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhe strojov počas
liečby Mirapexinom. Pacienti, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo náhly spánok, sa musia
vyvarovať vedeniu vozidla alebo obsluhy strojov. Okrem toho sa môže zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Kvôli možným vedľajším účinkom sa má odporučiť zvýšená obozretnosť, najmä keď pacienti užívajú v kombinácii s pramipexolom ďalšie sedatívne lieky alebo alkohol (pozri časti
4.5, 4.7 a 4.8).

Poruchy kontroly impulzov
Pacienti majú byť pravidelne monitorovaní z dôvodu vývoja porúch kontroly impulzov. Pacienti a opatrovatelia majú byť upovedomení, že u pacientov liečených dopamínovými agonistmi vrátane
Mirapexinu sa môžu vyskytnúť behaviorálne symptómy porúch kontroly impulzov zahŕňajúce
patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualitu, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a chorobné jedenie. Ak sa vyvinú takéto symptómy, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné vysadenie lieku.

Mánia a delírium
Má sa pravidelne sledovať, či sa u pacientov nevyvinie mánia a delírium. Pacienti a ošetrovatelia sa majú informovať, že u pacientov liečených pramipexolom sa môže vyskytnúť mánia a delírium. Ak sa vyvinú tieto príznaky, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné prerušenie liečby.

Pacienti s psychotickými poruchami
Pacienti s psychotickými poruchami majú byť liečení agonistmi dopamínu len vtedy, ak očakávaný prínos prevýši riziko. Je nutné sa vyvarovať súčasného podávania pramipexolu a antipsychotických liekov (pozri časť 4.5).

Oftalmologické sledovanie
V pravidelných intervaloch sa odporúča oftalmologické sledovanie alebo v prípade výskytu poruchy zraku.

Závažné kardiovaskulárne ochorenia
V prípade závažného kardiovaskulárneho ochorenia má byť zvýšená starostlivosť. Odporúča sa sledovať krvný tlak, najmä na začiatku liečby, vzhľadom na všeobecné riziko posturálnej hypotenzie
spojenej s dopaminergnou liečbou.

Neuroleptický malígny syndróm
Po náhlom ukončení dopaminergnej terapie boli hlásené príznaky naznačujúce neuroleptický malígny

syndróm (pozri časť 4.2).

Augmentácia
Údaje v literatúre naznačujú, že liečba syndrómu nepokojných nôh s dopaminergnými liekmi môže viesť k augmentácii. Augmentácia hovorí o skoršom začiatku príznakov večer (alebo aj poobede), zvýšeniu príznakov a rozšíreniu príznakov aj na iné končatiny. Augmentácia sa špecificky sledovala hlavne v kontrolovaných klinických štúdiách trvajúcich viac ako 26 týždňov. Augmentácia sa pozorovala u 11,8% pacientov v skupine užívajúcej pramipexol (N=152) a u 9,4% pacientov v skupine užívajúcej placebo (N=149).Kaplanova-Maierova analýza času nástupu augmentácie neukázala žiadny významý rozdiel medzi skupinou užívajúcou pramipexol a skupinou užívajúcou placebo.

4.5 Liekové a iné interakcie

Väzba na plazmatické bielkoviny
U ľudí sa pozorovala nízka biotransformácia a veľmi nízka (<20%) väzba pramipexolu na plazmatické bielkoviny. Preto je interakcia s inými liekmi pôsobiacimi na väzbu na plazmatické bielkoviny alebo
na vylučovanie biotransformáciou nepravdepodobná. Pretože anticholinergiká sa vylučujú prevažne
biotransformáciou, možnosť interakcie je obmedzená, hoci sa interakcia s anticholinergikami
neskúmala. Neexistujú farmakokinetické interakcie so selegilínom ani levodopou.

Inhibítory/kompetítoryaktívnehorenálnehovylučovania
Cimetidín znižuje renálny klírens pramipexolu približne o 34%, pravdepodobne inhibíciou
katiónového vylučovacieho transportného systému renálnych tubulov. Preto lieky, ktoré sú inhibítory
tohoto aktívneho renálneho vylučovania alebo sa vylučujú touto cestou ako sú cimetidín, amantadín, mexiletín, zidovudín, cisplatina, chinín a prokainamid môžu vzájomne reagovať s pramipexolom, čo má za následok zníženie klírensu pramipexolu. Ak sa tieto lieky podávajú súčasne so Mirapexinom, má sa zvážiť zníženie dávky pramipexolu.

Kombinácia s levodopou
Ak sa Mirapexin podáva v kombinácii s levodopou, odporúča sa pri zvyšovaní dávky Mirapexinu
zníženie dávky levodopy a dávka ďalších antiparkinsoník sa má udržiavať konštantná.

Kvôli možným vedľajším účinkom sa vyžaduje opatrnosť u pacientov užívajúcich iné sedatívne lieky alebo alkohol v kombinácii s pramipexolom (pozri časti 4.4, 4.7 a 4.8).

Antipsychotiká
Treba sa vyhýbať súčasnému podávaniu antipsychotík s pramipexolom (pozri časť 4.4) napr. ak je možné očakávať antagonistický učinok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
U ľudí sa nepozoroval vplyv na priebeh gravidity a laktácie. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri toxických dávkach podaných gravidnej samici (pozri časť 5.3). Mirapexin sa nemá používať počas gravidity, len ak je to výslovne nevyhnutné, t.j. ak
možný prínos preváži možné riziko na plod.

Laktácia
Pretože liečba pramipexolom inhibuje vylučovanie prolaktínu u ľudí, možno očakávať aj inhibíciu laktácie. Vylučovanie pramipexolu do materského mlieka u žien sa neskúmalo. U potkanov bola
koncentrácia rádioaktívne označeného liečiva vyššia v materskom mlieku ako v plazme.
Pre chýbajúce údaje u ľudí sa Mirapexin nemá užívať počas dojčenia. Ak je však jeho užívanie nevyhnuté, dojčenie sa má prerušiť.

Fertilita
Neboli vykonané žiadne štúdie o vplyve na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách, pramipexol ovplyvnil estrálne cykly a znížil fertilitu samičiek, tak ako sa očakávalo u dopamínového agonistu.

Tieto štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky vzhľadom na samčiu fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Mirapexin môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môžu sa objaviť halucinácie alebo somnolencia.
Pacienti liečení Mirapexinom a u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho spánku, musia byť informovaní, že nemajú viesť vozidlo alebo sa zaoberať činnosťami, kde by im nedostatok pozornosti mohol priniesť riziko vážneho zranenia alebo smrti (napr. obsluhovanie strojov), kým nebudú vedieť zvládať rekurentné epizódy a somnolenciu (pozri aj časti 4.4, 4.5 a 4.8).

4.4 Nežiaduce účinky

Očakávanénežiaduceúčinky
Pri užívaní Mirapexinom sa predpokladajú nasledovné nežiaduce účinky: neobvyklé sny, amnézia,
príznaky poruchy správania-impulzívne a kompulzívne správanie, ako zvýšená chuť do jedla, patologické nakupovanie, hypersexualita a patologické hráčstvo; srdcové zlyhanie, stav zmätenosti,
zápcha, ilúzie, závraty, dyskinéza, dyspnoe, únava, halucinácie, bolesť hlavy, štikútka, hyperkinéza,
hyprefágia, hypotenzia, neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu, nespavosť, poruchy
libida, nauzea, paranoja; periférny edém, pneumónia, svrbenie, vyrážka a iná hypersenzitivita,
nepokoj, somnolencia, náhle nutkanie na spanie, synkopa, poruchy videnia zahŕňajúce dvojité videnie, rozmazané videnie a obmedzenú zrakovú ostrosť, vracanie, zníženie telesnej hmotnosti vrátane
zníženej chuti do jedla, zvýšenie telesnej hmotnosti.

Z analýzy združených placebom kontrolovaných štúdií vyplýva, že pri porovnaní celkovo 1 923 pacientov s Parkinsonovou chorobou užívajúcich pramipexol a 1 354 pacientov užívajúcich placebo boli v oboch skupinách často hlásené nežiaduce účinky. 63% pacientov užívajúcich pramipexol a 52% pacientov užívajúcich placebo nahlásilo aspoň jeden nežiaduci účinok.

Tabuľky 1 a 2 zobrazujú frekvenciu výskytu nežiaducich účinkov lieku z placebom kontrolovaných klinických štúdií u Parkinsonovej choroby a u syndrómu nepokojných nôh. Nežiaduce účinky lieku uvedené v týchto tabuľkách sú tie, ktoré sa objavili u 0,1% alebo u viacerých pacientov liečených pramipexolom a boli hlásené signifikantne častejšie u pacientov užívajúcich pramipexol než
u pacientov užívajúcich placebo alebo ak udalosť bola posúdená ako klinický relevantná. Väčšina nežiaducich účinkov lieku bola mierna až stredná, zvyčajne sa začali na začiatku liečby a väčšinou mali tendenciu počas pokračovania liečby vymiznúť.

V systéme orgánovej klasifikácie sú nežiaduce účinky evidované podľa názvu frekvencie (počet pacientov, u ktorého sa očakáva výskyt reakcie) použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Parkinsonovachoroba,najčastejšienežiaduceúčinky
Najčastejšie hlásené (≥5%) nežiaduce účinky u pacientov s Parkinsonovou chorobou boli častejšie pri liečbe pramipexolom ako pri liečbe placebom, hlásené boli nauzea, dyskinéza, hypotenzia, závrat, somnolencia, nespavosť, zápcha, halucinácie, bolesť hlavy a únava. Výskyt somnolencie sa zvyšuje pri dávkach vyšších ako 1,5 mg soli pramipexolu denne (pozri časť 4.2). Častejším nežiaducim účinkom v kombinácii s levodopou bola dyskinéza. Na začiatku liečby sa môže objaviť hypotenzia hlavne, ak je pramipexol titrovaný príliš rýchlo.

Tabuľka 1: Parkinsonova choroba

Systém orgánovej klasifikácie Nežiaduci účinok Infekcie a nákazy Menej časté pneumónia Poruchy endokrinného systému Menej časté neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu1 Psychické poruchy Časté abnormálne sny, impulzívne a kompulzívne správanie, zmätenosť, halucinácie, nespavosť Menej časté nadmerné prejedanie sa1, chorobné nakupovanie, delúzie, hyperfágia1, hypersexualita, poruchy libida, paranoja, patologické hráčstvo, nepokoj, delírium Zriedkavé mánia Poruchy nervového systému Veľmi časté závraty, dyskinéza, somnolencia Časté bolesť hlavy Menej časté amnézia, hyperkinéza, epizódy náhleho spánku, synkopa Poruchy oka Časté poruchy videnia zahŕňajúce dvojité videnie, rozmazané videnie a obmedzenú zrakovú ostrosť Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté srdcové zlyhanie1 Poruchy ciev Časté hypotenzia Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Menej časté dyspnoe, štikútka Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté nauzea Časté zápcha, vracanie Poruchy kože a podkožného tkaniva Menej časté precitlivenosť, svrbenie, vyrážka Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté únava, periférny opuch Laboratórne a funkčné vyšetrenia Časté zníženie telesnej hmotnosti vrátane zníženej chuti do jedla Menej časté zvýšenie telesnej hmotnosti

1 Tento nežiaduci účinok sa zistil na základe skúseností po uvedení lieku na trh. S 95 % istotou nie je
kategória frekvencie výskytu vyššia ako menej častá, ale môže to byť aj menej. Presné stanovenie frekvencie výskytu nie je možné, keďže nežiaduci účinok sa nevyskytol v databáze 2762 pacientov klinickej štúdie, ktorí trpeli Parkinsonovou chorobou a boli liečení pramipexolom.

Syndrómnepokojnýchnôh,najčastejšienežiaduceúčinky
Najčastejšie hlásené (≥5%) nežiaduce účinky lieku u pacientov so syndrómom nepokojných nôh liečených s pramipexolom boli nauzea, bolesť hlavy, závraty a únava. Nauzea a únava boli častejšie hlásené u žien liečených s Mirapexinom (v tomto poradí 20,8% a 10,5%) v porovnaní s mužmi (v tomto poradí 6,7% a 7,3%).

Tabuľka 2: Syndróm nepokojných nôh

Systém orgánovej klasifikácie Nežiaduci účinok Infekcie a nákazy Menej časté aneumónia1 Poruchy endokrinného systému Menej časté neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu1 Psychické poruchy Časté abnormálne sny, nespavosť Menej časté impulzívne a kompulzívne správanie ako je nadmerné prejedanie sa, chorobné nakupovanie, hypersexualita a patologické hráčstvo1; zmätenosť, delúzie1, halucinácie, hyperfágia1, poruchy libida, paranoja1, nepokoj, mánia1, delírium1 Poruchy nervového systému Časté závraty, bolesť hlavy, somnolencia Menej časté amnézia1, dyskinéza, hyperkinéza1, epizódy náhleho spánku, synkopa Poruchy oka Menej časté poruchy videnia zahŕňajúce dvojité videnie, rozmazané videnie a obmedzenú zrakovú ostrosť Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté srdcové zlyhanie1 Poruchy ciev Menej časté hypotenzia Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Menej časté dyspnoe, štikútka Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté nauzea Časté zápcha, vracanie Poruchy kože a podkožného tkaniva Menej časté precitlivenosť, svrbenie, vyrážka Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté únava Menej časté periférny opuch Laboratórne a funkčné vyšetrenia Menej časté zníženie telesnej hmotnosti vrátane zníženej chuti do jedla, zvýšenie telesnej hmotnosti

1 Tento nežiaduci účinok sa zistil na základe skúseností po uvedení lieku na trh. S 95 % istotou nie je kategória frekvencie výskytu vyššia ako menej častá, ale môže to byť aj menej. Presné stanovenie frekvencie výskytu nie je možné, keďže nežiaduci účinok sa nevyskytol v databáze 1395 pacientov
klinickej štúdie, ktorí trpeli Parkinsonovou chorobou a boli liečení pramipexolom.

Somnolencia
Pramipexol sa často spája so somnolenciou a v menej častých prípadoch sa spája s nadmernou somnolenciou počas dňa a s epizódami náhleho nutkania na spanie (pozri tiež časť 4.4).

Poruchy libida
Pramipexol sa môže menej často spájať s poruchami libida (zvýšenie alebo zníženie).

Poruchy kontroly impulzov
U pacientov liečených dopamínovými agonistmi vrátane Mirapexinu sa môže vyskytnúť patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualita, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a

chorobné jedenie (pozri časť 4.4).

V prierezovej retrospektívnej štúdii typu case-control, ktorá zahrňala 3 090 pacientov s Parkinsonovou chorobou, 13,6% všetkých pacientov, ktorí dostávali dopaminergnú a non-dopaminergnú liečbu malo za posledných 6 mesiacov príznaky impulzívneho správania. Sledované prejavy zahŕňajú patologické hráčstvo, patologické nakupovanie, zvýšená chuť do jedla a kompulzívne sexuálne správanie (hypersexualitu). Možné nezávislé rizikové faktory impulzívneho správania zahŕňali dopaminergnú liečbu a vyššie dávky dopaminergnej liečby, nižší vek (≤65 rokov), slobodný stav a pacientom
uvedené hráčstvo v rodinnej anamnéze.

Srdcové zlyhanie
V klinických štúdiách a na základe skúseností po uvedení lieku na trh u pacientov liečených
pramipexolom bolo hlásené srdcové zlyhanie. Vo farmakoepidemiologickej štúdii sa užívanie pramipexolu spájalo so zvýšeným rizikom výskytu srdcového zlyhania v porovnaní s pacientami, ktorí
neužívali pramipexol (zistená miera rizika 1,86; 95 % Cl, 1,21-2,85).

4.9 Predávkovanie

So závažným predávkovaním nie sú klinické skúsenosti. Očakávané nežiaduce účinky môžu byť tie, ktoré súvisia s farmakodynamickým profilom dopamínových agonistov vrátane nauzey, vracania, hyperkinézy, halucinácií, nepokoja a hypotenzie. Nie je stanovená protilátka pre predávkovanie dopamínovými agonistmi. Ak sa vyskytnú príznaky stimulácie centrálneho nervového systému, môže byť indikované podanie neuroleptík. Zvládnutie predávkovania môže vyžadovať všeobecné podporné prostriedky zahŕňajúce výplach žalúdka, intravenózne podávanie tekutín, podávanie aktivovaného uhlia a monitorovanie EKG.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsoniká, agonisty dopamínu, ATC kód N04BC05

Spôsobúčinku
Pramipexol je dopamínový agonist, ktorý sa viaže s veľkou selektívnosťou a špecifickosťou na
dopamínové receptory podtriedy D2 a má prednostnú afinitu k D3 receptorom a má plnú vnútornú aktivitu.

Pramipexol zmierňuje parkinsonovský motorický deficit stimuláciou dopamínových receptorov v striate. Pokusy na zvieratách ukázali, že pramipexol inhibuje syntézu dopamínu, jeho vylučovanie a premenu.

Mechanizmus účinku pramipexolu pri liečbe syndrómu nepokojných nôh je neznámy. Neurofarmakologické dôkazy naznačujú zapojenie sa primárneho dopaminergného systému.

Farmakodynamickéúčinky
U zdravých dobrovoľníkov sa pozoroval od dávky zavislý pokles prolaktínu. V klinickej štúdii so
zdravými dobrovoľníkmi, kde boli Mirapexin tablety s predlženým uvoľňovaním titrované rýchlejšie (každé 3 dni) ako bolo odporúčané až do 3,15 mg bázy pramipexolu (4,5 mg soli) denne, sa pozorovalo zvýšenie krvného tlaku a tepovej frekvencie. Takýto účinok sa nepozoroval u pacientov v štúdii.

Klinickáúčinnosťabezpečnosťpri  Parkinsonovej chorobe
U pacientov užívajúcich pramipexol sa zmiernili znaky a príznaky idiopatickej Parkinsonovej choroby. Placebom kontrolované klinické štúdie zahrňovali približne 1 800 pacientov liečených s
pramipexolom v štádiu I–V podľa Hoehna a Yahra. Okrem nich bolo približne 1 000 pacientov
v pokročilejších štádiách, ktorí užívali súčasne liečbu levodopu a trpeli motorickými komplikáciami.

Pri rannej a pokročilej Parkinsonovej chorobe bola účinnosť pramipexolu v kontrolovaných klinických štúdiách udržiavaná na rovnakej úrovni po dobu približne 6 mesiacov. V otvorených pokračovacích štúdiách trvajúcich viac ako 3 roky sa nezaznamenali znaky klesajúcej účinnosti. V kontrolovanej dvojročnej dvojito zaslepenej štúdii začiatok liečby pramipexolom v porovnaní so začatím liečby levodopou výrazne oddialil nástup motorických komplikácií a znížil ich výskyt. Toto oddialenie motorických komplikácií pri pramipexole má vyrovnať vyššie zlepšenie motorických funkcií
s levodopou (merané ako stredná hodnota zmeny v UPDRS škále). Celkový výskyt halucinácií
a somnolencie bol všeobecne vyšší vo fáze zvyšovania v skupine užívajúcej pramipexol. Avšak počas udržiavacej fázy sa výrazný rozdiel nezaznamenal. Tieto skutočnosti sa majú zvážiť, keď sa
u pacientov s Parkinsonovou chorobou začína liečba pramipexolom.

Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Mirapexin
s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich s Parkinsonovou chorobou (pozri čať
4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

Klinická účinnosť abezpečnosťpri  syndróme nepokojných nôh

Účinnosť pramipexolu bola hodnotená v štyroch placebom kontrolovaných klinických štúdiách
s približne 1 000 pacientmi so stredne ťažkým až závažným idiopatickým syndrómom nepokojných
nôh.

Keď boli stanovené výsledky primárnej účinnosti znamenalo to zmenu pre základ v Hodnotiacej škále syndrómu nepokojných nôh (IRLS) a Clinical Glogal Impression-Improvement (CGI-I). Obidva primárne body štatisticky významných odlišností boli pozorované pre pramipexol dávkovaciu skupinu
0,25 mg, 0,5 mg a 0,75 mg soli pramipexolu v porovnaní s placebom. Po 12 týždňoch liečby základ
IRLS výsledku sa zlepšil z 23,5 na 14,1 bodov pre placebo a z 23,4 na 9,4 bodov pre pramipexol (kombinované dávky). Dosiahnutý priemer odlišností bol -4,3 bodov (CI 95% -6,4; -2,1 bodov, p- hodnota <0,0001). Hodnoty CGI-I respondenta (zlepšenie, veľké zlepšenie) boli 51,2% a 72,0% pre placebo a pramipexol jednotlivo (odlišnosť 20% CI 95%: 8,1%; 31,8%, p<0,0005). Účinnosť bola zaznamenaná už pri dávke 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) denne po prvom týždni liečby.

V placebom kontrolovaných polysomnografických štúdiách v priebehu 3 týždňov Mirapexin
významne redukoval počet periodickej činnosti nôh počas spánku.

Dlhodobejšia účinnosť sa hodnotila v placebom kontrolovanej klinickej štúdii. Po 26 týždňoch liečby sa upravili priemerné hodnoty celkového IRLS skóre, ktoré sa znížili o 13,7 bodu v skupine užívajúcej pramipexol a o 11,1 bodu v skupine užívajúcej placebo, respektíve pri štatisticky významnom (p=0,008) priemernom liečebnom rozdiele o -2,6. Miera odpovedajúcich na liečbu hodnotená škálou CG-I (významné zlepšenie, veľmi významné zlepšenie) bola 50,3% (80/159) v skupine užívajúcej placebo a 68,5% (111/162) v skupine užívajúcej pramipexol, respektíve (p=0,001), zodpovedala počtu potrebnému na liečbu 6 pacientov (95% CI: 3,5; 13,4).

Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Mirapexin s ohľadom na jednu alebo viacero vekových podskupín detí a dospievajúcich so syndrómom nepokojných nôh (pozri čať 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

Klinická účinnosť abezpečnoeťpri Tourettovom syndróme

Účinnosť pramipexolu (0,0625-0,5 mg/deň) u pediatrických pacientov s Tourettovým syndrómom vo
veku 6-17 rokov sa hodnotila v 6-týždňovej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s flexibilnou dávkou lieku. Celkovo sa randomizovalo 63 pacientov (43 užívalo pramipexol, 20 placebo). Primárny cieľový výsledok bola zmena základných hodnôt celkového skóre tikov (TTS) podľa Yaleovej celkovej škály závažnosti tikov (YGTSS). Nepozoroval sa žiaden rozdiel medzi skupinou užívajúcou pramipexol a skupinou užívajúcou placebo, či už v primárnom cieľovom

výsledku alebo v ktoromkoľvek sekundárnom cieľovom výsledku účinnosti lieku vrátane celkového skóre YGTSS, celkového obrazu pacienta o zlepšení stavu (PGI-I), celkového klinického obrazu o zlepšení stavu (CGI-I) alebo celkového klinického obrazu o závažnosti choroby (CGI-S). Nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli aspoň u 5% pacientov v skupine užívajúcej pramipexol a ktoré boli častejšie u pacientov užívajúcich pramipexol ako u pacientov užívajúcich placebo, boli: bolesti hlavy (27,9%, placebo 25,0%), ospanlivosť (7,0%, placebo 5,0%), nauzea (18,6%, placebo 10,0%), vracanie (11,6%, placebo 0,0%), bolesť v hornej časti brucha (7,0%, placebo 5,0%), ortostatická hypotenzia (9,3%, placebo 5,0%), myalgia (9,3%;placebo 5,0%), poruchy spánku (7,0%, placebo 5,0%), dyspnoe (7,0%, placebo 0,0%) a infekcie horných dýchacích ciest (7,0%; placebo 5,0%). Ostatné významné nežiaduce udalosti u pacientov užívajúcich pramipexol, vedúce k prerušeniu podávania sledovaného lieku, bol stav zmätenosti, poruchy reči a zhoršujúci sa stav (pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Pramipexol sa po perorálnom podaní absorbuje rýchlo a úplne. Absolútna biologická dostupnosť je
vyššia ako 90% a maximálne plazmatické koncentrácie sa objavujú po 1 až 3 hodinách.
Súčasné podanie s jedlom neznižovalo množstvo absorbovaného pramipexolu, ale znižovalo rýchlosť
absorpcie. Pramipexol preukazuje lineárnu kinetiku a malú variabilitu plazmatických hladín medzi jednotlivými pacientmi.

Distribúcia
U ľudí je väzba pramipexolu na bielkoviny veľmi nízka (<20%) a distribučný objem je rozsiahly (400
l). Vysoké koncentrácie v mozgovom tkanive sa pozorovali u potkanov (približne 8-násobok koncentrácie v plazme).

Biotransformácia
Pramipexol sa u ľudí metabolizuje len v malom rozsahu.

Eliminácia
Hlavnou cestou vylučovania je renálna exkrécia nezmeneného pramipexolu. Približne 90% 14C
označenej dávky sa vylúči obličkami a menej ako 2% sa nachádzalo v stolici. Celkový klírens pramipexolu je približne 500 ml/min a renálny klírens je približne 400 ml/min. Eliminačný polčas
(t¹/2 ) kolíše od 8 hodín u mladých do 12 hodín u starších pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity po opakovanom podaní ukázali, že pramipexol má vplyv prevažne na funkcie CNS a ženského reprodukčného systému, pravdepodobne v dôsledku zvýšeného farmakodynamického účinku pramipexolu.

U miniprasiat bolo zaznamenané zníženie diastolického i systolického tlaku a pokles tepovej
frekvencie a sklon k hypotenznému účinku sa zaznamenal u opíc.

U potkanov a králikov boli zistené možné účinky pramipexolu na reprodukčnú funkciu. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri dávkach toxických pre matku. V dôsledku výberu živočíšnych druhov a obmedzenia sledovaných parametrov neboli nežiaduce účinky pramipexolu na graviditu a mužskú fertilitu plne objasnené.

U potkanov sa pozorovalo oneskorenie pohlavného vývoja (t.j. oddelenie predkožky a vaginálneho vchodu). Relevantnosť týchto zistení pre ľudí nie je známa.

Pramipexol nebol genotoxický. V štúdii karcinogenity sa u samcov potkanov rozvinula hyperplázia Leydigových buniek a adenómy, ktoré sa vysvetľujú inhibičným účinkom pramipexolu na prolaktín. Tento nález nie je klinicky relevantný pre človeka. Rovnaká štúdia tiež preukázala, že pri dávkach pramipexolu 2 mg/kg (vo forme soli) a vyšších sa u albínskych potkanov pozorovala degenerácia sietnice. Tento posledný nález sa však nepozoroval u pigmentovaných potkanov, ako ani pri

dvojročnej štúdii karcinogenity u albínskych myší či iných sledovaných živočíšnych druhov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

manitol
kukuričný škrob
bezvodý koloidný oxid kremičitý
povidón K 25
magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/hliník/PVC-hliníkové blistre. Každý blister obsahuje 10 tabliet.
Papierová škatuľka obsahuje 3 alebo 10 blistrov (30 alebo 100 tabliet).

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/97/051/003-004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. február 1998
Dátum posledného predĺženia registrácie: 23. február 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Mirapexin 0,35 mg tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 0,5 mg monohydrátu pramipexoliumdichloridu čo zodpovedá 0,35 mg
pramipexolu

Poznámka:
Dávky pramipexolu publikované v literatúre sa vzťahujú na formu soli.
Preto sa dávkovanie udáva v dvoch názvoch ako pramipexolová báza a soľ pramipexolu (v
zátvorkách).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Tablety sú biele ploché oválneho tvaru predelené na oboch stranách s vyrytým kódom (na jednej strane kódom P8, a na druhej strane symbolom spoločnosti Boehringer Ingelheim).
Tablety sa môžu rozdeliť na polovice.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Mirapexin je určený u dospelých na liečbu znakov a symptómov idiopatickej Parkinsonovej choroby, samotný (bez levodopy) alebo v kombinácii s levodopou, t.j. počas priebehu choroby k neskorým štádiám, keď účinok levodopy slabne alebo sa stáva nepravidelný a objavujú sa výkyvy liečebného efektu (dosiahnutie hornej hranice dávky alebo striedanie stavov „on-off“).

Mirapexin je určený u dospelých na symptomatickú liečbu stredne ťažkého až ťažkého idiopatického
syndrómu nepokojných nôh v dávkach do 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) (pozri časť 4.2).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Parkinsonova choroba
Denná dávka sa podáva rozdelená na tri rovnaké časti.

Začiatokliečby
Dávka sa má zvyšovať postupne, každých 5–7 dní, so začiatočnou dávkou 0,264 mg bázy (0,375 mg soli) denne. Potrebná dávka sa má titrovať tak, aby došlo k maximálnemu liečebnému efektu, za predpokladu, že sa u pacientov neprejavia netolerovateľné nežiaduce účinky.

Vzostupná dávkovacia schéma Mirapexinu
Týždeň	Dávka (mg bázy)	Celková denná dávka (mg bázy)	Dávka (mg soli)	Celková denná dávka (mg soli)
1	3 x 0,088	0,264	3 x 0,125	0,375
2	3 x 0,18	0,54	3 x 0,25	0,75
3	3 x 0,35	1,1	3 x 0,5	1,50

Ak je potrebné ďalšie zvyšovanie dennej dávky, má sa zvyšovať po 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) v
týždňových intervaloch až do maximálnej dennej dávky 3,3 mg bázy (4,5 mg soli).
Treba však poznamenať, že pri dávkach vyšších ako 1,5 mg (soli) denne sa zvyšuje výskyt somnolencie (pozri časť 4.8).

Udržiavacialiečba
Individuálna dávka pramipexolu má byť v rozmedzí od 0,264 mg bázy (0,375 mg soli) do maximálne
3,3 mg bázy (4,5 mg soli) denne. Pri zvyšovaní dávky v úvodných štúdiách sa účinnosť pozorovala pri počiatočnej dennej dávke 1,1 mg bázy (1,5 mg soli). Ďalšia úprava dávkovania by mala byť založená na klinickej reakcii a na výskyte nežiaducich účinkov. V klinických štúdiách približne 5% pacientov bolo liečených dávkami menšími než 1,1 mg bázy (1,5 mg soli). Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe môžu byť dávky pramipexolu vyššie ako 1,1 mg bázy (1,5 mg soli) denne užitočné pre pacientov, kde sa plánuje znižovanie dávok levodopy. Odporúča sa, aby sa dávka levodopy znižovala tak počas zvyšovania dávky, ako aj pri udržiavacej liečbe s Mirapexinom v závislosti od reakcie jednotlivých pacientov (pozri časť 4.5).

Prerušenieliečby
Náhle prerušenie dopamínovej terapie môže viesť k rozvoju neuroleptického malígneho syndrómu. Postupne sa má znižovať dávka pramipexolu po 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) denne do dosiahnutia
dennej dávky zníženej na 0,54 mg bázy (0,75 mg soli). Potom sa dávka znižuje po 0,264 mg bázy
(0,375 mg soli) denne (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. Pre začiatok liečby sa navrhuje nasledovná
schéma dávkovania:

U pacientov s klírensom kreatinínu nad 50 ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky alebo frekvencie dávkovania.

U pacientov s hodnotami klírensu kreatinínu medzi 20 a 50 ml/min sa má počiatočná denná dávka Mirapexinu podávať rozdelená na dve dávky, najprv 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) dvakrát denne (0,176 mg bázy/0,25 mg soli denne). Maximálna denná dávka 1,57 mg bázy pramipexolu (2,25 mg soli) sa nemá prekročiť.

Pacientom s klírensom kreatinínu nižším ako 20 ml/min sa denná dávka Mirapexinu má podávať jednorazovo v dávke začínajúcej od 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) denne. Maximálna denná dávka
1,1 mg bázy pramipexolu (1,5 mg soli) sa nemá prekročiť.

Ak sa počas udržiavacej terapie zníži funkcia obličiek, denná dávka Mirapexinu sa má znížiť percentuálne v rovnakom rozsahu, ako sa znížil klírens kreatinínu, t.j. ak sa klírens kreatinínu znížil o 30%, potom sa má znížiť denná dávka Mirapexinu o 30%. Ak je klírens kreatinínu medzi 20 a 50
ml/min, denná dávka môže byť rozdelená na dve dávky, a ak je klírens kreatinínu nižší ako 20 ml/min, denná dávka sa podáva jednorazovo.

Pacienti s poškodením funkcie pečene
Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene pravdepodobne nie je potrebná, keďže približne 90%
absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami. V každom prípade sa neskúmal možný vplyv
insuficiencie pečene na farmakokinetiku Mirapexinu.

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť Mirapexinu u detí do 18 rokov sa nesledovala. Nie je žiadne opodstatnenie pre
používanie Mirapexinu u detí a dospievajúcich s Parkinsonovou chorobou.

Syndróm nepokojných nôh

Odporúčaná začiatočná dávka Mirapexinu je 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) jedenkrát denne 2-3
hodiny pred spaním. Pre pacientov vyžadujúcich dodatočné uvoľnenie symptómov, môže byť dávka
zvyšovaná každých 4-7 dní až po maximum 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) na deň (ako je ukázané
v tabuľke nižšie).

Dávkovacia schéma Mirapexinu
Titračný krok	Jedenkrát denne Večerná dávka (mg bázy)	Jedenkrát denne Večerná dávka (mg soli)
1	0,088	0,125
2*	0,18	0,25
3*	0,35	0,50
4*	0,54	0,75
* ak je potreba

Odpoveď pacienta musí byť zhodnotená po 3 mesiacoch liečby a potreba pokračovania liečby musí
byť znovu prehodnotená. Ak je liečba prerušená na viac ako pár dní, musí byť re-iniciovaná podľa schválených titračných dávok uvedených vyššie.

Prerušenieliečby
Pokiaľ denná dávka na liečbu syndrómu nepokojných nôh neprekročí 0,54 mg bázy (0,75 mg soli), môže sa liečba Mirapexinom prerušiť bez postupného znižovania dávky. V 26 týždňov trvajúcej,
placebom kontrolovanej štúdii sa po náhlom prerušení liečby pozoroval návrat symptómov syndrómu
nepokojných nôh (zhoršenie závažnosti symptómov v porovnaní s východiskovými hodnotami) u 10%
pacentov (14 zo 135). Tento účinok bol podobný pri všetkých dávkach.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. U pacientov s klírensom kreatinínu nad 20
ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky.
U hemodialyzovaných pacientov alebo u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek
používanie Mirapexinu nebolo skúmané.

Pacienti s poškodením funkcie pečene
Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene nie je nevyhnutná, pretože približne 90%
absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami.

Deti a dospievajúci
Mirapexin sa neodporúča používať u detí a mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o
bezpečnosti a účinnosti.

Tourettov syndróm

Deti a dospievajúci
Užívanie Mirapexinu u detí a dospievajúcich do 18 rokov sa neodporúča, keďže účinnosť a
bezpečnosť sa v tejto populácii nestanovila. Mirapexin sa nemá používať u detí alebo dospievajúcich s
Tourettovým syndrómom kvôli negatívnemu pomeru prínos–riziko pre toto ochorenie (pozri časť 5.1).

Spôsob podania

Tablety sa užívajú perorálne, zapíjajú sa vodou, môžu sa užívať s jedlom alebo bez neho.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri predpisovaní tabliet Mirapexinu pacientom s Parkinsonovou chorobou a s poškodením obličiek sa odporúča znížené dávkovanie podľa časti 4.2.

Halucinácie
Pri liečbe dopamínovými agonistmi a levodopou sú známym nežiaducim účinkom halucinácie. Pacienti majú byť informovaní, že sa môžu objaviť (prevažne vizuálne) halucinácie.

Dyskinéza
Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe sa pri kombinácii s levodopou môže počas začiatočnej titrácie dávky Mirapexinu objaviť dyskinéza. Ak sa objaví, dávka levodopy sa má znížiť.

Epizódy náhleho spánku a somnolencie
Pramipexol bol spájaný so somnolenciou a epizódami náhleho spánku, najmä u pacientov s
Parkinsonovou chorobou. Menej často bol zaznamenaný náhly spánok počas bežných denných aktivít, niekedy bez toho, aby si to pacient uvedomil alebo pocítil varovné príznaky. Pacienti musia byť informovaní a má sa im odporučiť zvýšená opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhe strojov počas
liečby Mirapexinom. Pacienti, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo náhly spánok, sa musia
vyvarovať vedeniu vozidla alebo obsluhy strojov. Okrem toho sa môže zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Kvôli možným vedľajším účinkom sa má odporučiť zvýšená obozretnosť, najmä
keď pacienti užívajú v kombinácii s pramipexolom ďalšie sedatívne lieky alebo alkohol (pozri časti
4.5, 4.7 a 4.8).

Poruchy kontroly impulzov
Pacienti majú byť pravidelne monitorovaní z dôvodu vývoja porúch kontroly impulzov. Pacienti a opatrovatelia majú byť upovedomení, že u pacientov liečených dopamínovými agonistmi vrátane Mirapexinu sa môžu vyskytnúť behaviorálne symptómy porúch kontroly impulzov zahŕňajúce patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualitu, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a chorobné jedenie. Ak sa vyvinú takéto symptómy, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné vysadenie lieku.

Mánia a delírium
Má sa pravidelne sledovať, či sa u pacientov nevyvinie mánia a delírium. Pacienti a ošetrovatelia sa majú informovať, že u pacientov liečených pramipexolom sa môže vyskytnúť mánia a delírium. Ak sa
vyvinú tieto príznaky, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné prerušenie liečby.

Pacienti s psychotickými poruchami
Pacienti s psychotickými poruchami majú byť liečení agonistmi dopamínu len vtedy, ak očakávaný prínos prevýši riziko. Je nutné sa vyvarovať súčasného podávania pramipexolu a antipsychotických
liekov (pozri časť 4.5).

Oftalmologické sledovanie
V pravidelných intervaloch sa odporúča oftalmologické sledovanie alebo v prípade výskytu poruchy zraku.

Závažné kardiovaskulárne ochorenia
V prípade závažného kardiovaskulárneho ochorenia má byť zvýšená starostlivosť. Odporúča sa sledovať krvný tlak, najmä na začiatku liečby, vzhľadom na všeobecné riziko posturálnej hypotenzie spojenej s dopaminergnou liečbou.

Neuroleptický malígny syndróm
Po náhlom ukončení dopaminergnej terapie boli hlásené príznaky naznačujúce neuroleptický malígny
syndróm (pozri časť 4.2).

A ugmentácia
Údaje v literatúre naznačujú, že liečba syndrómu nepokojných nôh s dopaminergnými liekmi môže viesť k augmentácii. Augmentácia hovorí o skoršom začiatku príznakov večer (alebo aj poobede), zvýšeniu príznakov a rozšíreniu príznakov aj na iné končatiny. Augmentácia sa špecificky sledovala hlavne v kontrolovaných klinických štúdiách trvajúcich viac ako 26 týždňov. Augmentácia sa pozorovala u 11,8% pacientov v skupine užívajúcej pramipexol (N=152) a u 9,4% pacientov v skupine užívajúcej placebo (N=149).Kaplanova-Maierova analýza času nástupu augmentácie neukázala žiadny významý rozdiel medzi skupinou užívajúcou pramipexol a skupinou užívajúcou placebo.

4.5 Liekové a iné interakcie

Väzba na plazmatické bielkoviny
U ľudí sa pozorovala nízka biotransformácia a veľmi nízka (<20%) väzba pramipexolu na plazmatické bielkoviny. Preto je interakcia s inými liekmi pôsobiacimi na väzbu na plazmatické bielkoviny alebo
na vylučovanie biotransformáciou nepravdepodobná. Pretože anticholinergiká sa vylučujú prevažne
biotransformáciou, možnosť interakcie je obmedzená, hoci sa interakcia s anticholinergikami
neskúmala. Neexistujú farmakokinetické interakcie so selegilínom ani levodopou.

Inhibítory/kompetítoryaktívnehorenálnehovylučovania
Cimetidín znižuje renálny klírens pramipexolu približne o 34%, pravdepodobne inhibíciou
katiónového vylučovacieho transportného systému renálnych tubulov. Preto lieky, ktoré sú inhibítory tohoto aktívneho renálneho vylučovania alebo sa vylučujú touto cestou ako sú cimetidín, amantadín, mexiletín, zidovudín, cisplatina, chinín a prokainamid môžu vzájomne reagovať s pramipexolom, čo má za následok zníženie klírensu pramipexolu. Ak sa tieto lieky podávajú súčasne so Mirapexinom, má sa zvážiť zníženie dávky pramipexolu.

Kombinácia s levodopou
Ak sa Mirapexin podáva v kombinácii s levodopou, odporúča sa pri zvyšovaní dávky Mirapexinu zníženie dávky levodopy a dávka ďalších antiparkinsoník sa má udržiavať konštantná.

Kvôli možným vedľajším účinkom sa vyžaduje opatrnosť u pacientov užívajúcich iné sedatívne lieky alebo alkohol v kombinácii s pramipexolom (pozri časti 4.4, 4.7 a 4.8).

Antipsychotiká
Treba sa vyhýbať súčasnému podávaniu antipsychotík s pramipexolom (pozri časť 4.4) napr. ak je možné očakávať antagonistický učinok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
U ľudí sa nepozoroval vplyv na priebeh gravidity a laktácie. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri toxických dávkach podaných gravidnej samici (pozri časť 5.3). Mirapexin sa nemá používať počas gravidity, len ak je to výslovne nevyhnutné, t.j. ak
možný prínos preváži možné riziko na plod.

Laktácia
Pretože liečba pramipexolom inhibuje vylučovanie prolaktínu u ľudí, možno očakávať aj inhibíciu
laktácie. Vylučovanie pramipexolu do materského mlieka u žien sa neskúmalo. U potkanov bola
koncentrácia rádioaktívne označeného liečiva vyššia v materskom mlieku ako v plazme.
Pre chýbajúce údaje u ľudí sa Mirapexin nemá užívať počas dojčenia. Ak je však jeho užívanie nevyhnuté, dojčenie sa má prerušiť.

Fertilita
Neboli vykonané žiadne štúdie o vplyve na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách, pramipexol ovplyvnil estrálne cykly a znížil fertilitu samičiek, tak ako sa očakávalo u dopamínového agonistu.
Tieto štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky vzhľadom na samčiu fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Mirapexin môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môžu sa objaviť halucinácie alebo somnolencia.
Pacienti liečení Mirapexinom a u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho spánku, musia byť informovaní, že nemajú viesť vozidlo alebo sa zaoberať činnosťami, kde by im nedostatok pozornosti mohol priniesť riziko vážneho zranenia alebo smrti (napr. obsluhovanie strojov), kým nebudú vedieť zvládať rekurentné epizódy a somnolenciu (pozri aj časti 4.4, 4.5 a 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Očakávanénežiaduceúčinky
Pri užívaní Mirapexinom sa predpokladajú nasledovné nežiaduce účinky: neobvyklé sny, amnézia, príznaky poruchy správania-impulzívne a kompulzívne správanie, ako zvýšená chuť do jedla,
patologické nakupovanie, hypersexualita a patologické hráčstvo; srdcové zlyhanie, stav zmätenosti,
zápcha, ilúzie, závraty, dyskinéza, dyspnoe, únava, halucinácie, bolesť hlavy, štikútka, hyperkinéza, hyprefágia, hypotenzia, neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu, nespavosť, poruchy
libida, nauzea, paranoja; periférny edém, pneumónia, svrbenie, vyrážka a iná hypersenzitivita,
nepokoj, somnolencia, náhle nutkanie na spanie, synkopa, poruchy videnia zahŕňajúce dvojité videnie, rozmazané videnie a obmedzenú zrakovú ostrosť, vracanie, zníženie telesnej hmotnosti vrátane zníženej chuti do jedla, zvýšenie telesnej hmotnosti.

Z analýzy združených placebom kontrolovaných štúdií vyplýva, že pri porovnaní celkovo 1 923 pacientov s Parkinsonovou chorobou užívajúcich pramipexol a 1 354 pacientov užívajúcich placebo boli v oboch skupinách často hlásené nežiaduce účinky. 63% pacientov užívajúcich pramipexol a 52% pacientov užívajúcich placebo nahlásilo aspoň jeden nežiaduci účinok.

Tabuľky 1 a 2 zobrazujú frekvenciu výskytu nežiaducich účinkov lieku z placebom kontrolovaných klinických štúdií u Parkinsonovej choroby a u syndrómu nepokojných nôh. Nežiaduce účinky lieku uvedené v týchto tabuľkách sú tie, ktoré sa objavili u 0,1% alebo u viacerých pacientov liečených pramipexolom a boli hlásené signifikantne častejšie u pacientov užívajúcich pramipexol než
u pacientov užívajúcich placebo alebo ak udalosť bola posúdená ako klinický relevantná. Väčšina nežiaducich účinkov lieku bola mierna až stredná, zvyčajne sa začali na začiatku liečby a väčšinou
mali tendenciu počas pokračovania liečby vymiznúť.

V systéme orgánovej klasifikácie sú nežiaduce účinky evidované podľa názvu frekvencie (počet pacientov, u ktorého sa očakáva výskyt reakcie) použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Parkinsonovachoroba,najčastejšienežiaduceúčinky
Najčastejšie hlásené (≥5%) nežiaduce účinky u pacientov s Parkinsonovou chorobou boli častejšie pri liečbe pramipexolom ako pri liečbe placebom, hlásené boli nauzea, dyskinéza, hypotenzia, závrat, somnolencia, nespavosť, zápcha, halucinácie, bolesť hlavy a únava. Výskyt somnolencie sa zvyšuje pri dávkach vyšších ako 1,5 mg soli pramipexolu denne (pozri časť 4.2). Častejším nežiaducim účinkom v kombinácii s levodopou bola dyskinéza. Na začiatku liečby sa môže objaviť hypotenzia hlavne, ak je pramipexol titrovaný príliš rýchlo.

Tabuľka 1: Parkinsonova choroba

Systém orgánovej klasifikácie Nežiaduci účinok Infekcie a nákazy Menej časté pneumónia Poruchy endokrinného systému Menej časté neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu1 Psychické poruchy Časté abnormálne sny, impulzívne a kompulzívne správanie, zmätenosť, halucinácie, nespavosť Menej časté nadmerné prejedanie sa1, chorobné nakupovanie, delúzie, hyperfágia1, hypersexualita, poruchy libida, paranoja, patologické hráčstvo, nepokoj, delírium Zriedkavé mánia Poruchy nervového systému Veľmi časté závraty, dyskinéza, somnolencia Časté bolesť hlavy Menej časté amnézia, hyperkinéza, epizódy náhleho spánku, synkopa Poruchy oka Časté poruchy videnia zahŕňajúce dvojité videnie, rozmazané videnie a obmedzenú zrakovú ostrosť Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté srdcové zlyhanie1 Poruchy ciev Časté hypotenzia Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Menej časté dyspnoe, štikútka Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté nauzea Časté zápcha, vracanie Poruchy kože a podkožného tkaniva Menej časté precitlivenosť, svrbenie, vyrážka Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté únava, periférny opuch Laboratórne a funkčné vyšetrenia Časté zníženie telesnej hmotnosti vrátane zníženej chuti do jedla Menej časté zvýšenie telesnej hmotnosti

1 Tento nežiaduci účinok sa zistil na základe skúseností po uvedení lieku na trh. S 95 % istotou nie je kategória frekvencie výskytu vyššia ako menej častá, ale môže to byť aj menej. Presné stanovenie
frekvencie výskytu nie je možné, keďže nežiaduci účinok sa nevyskytol v databáze 2762 pacientov
klinickej štúdie, ktorí trpeli Parkinsonovou chorobou a boli liečení pramipexolom.

Syndrómnepokojnýchnôh,najčastejšienežiaduceúčinky
Najčastejšie hlásené (≥5%) nežiaduce účinky lieku u pacientov so syndrómom nepokojných nôh liečených s pramipexolom boli nauzea, bolesť hlavy, závraty a únava. Nauzea a únava boli častejšie hlásené u žien liečených s Mirapexinom (v tomto poradí 20,8% a 10,5%) v porovnaní s mužmi (v tomto poradí 6,7% a 7,3%).

Tabuľka 2: Syndróm nepokojných nôh

Systém orgánovej klasifikácie Nežiaduci účinok Infekcie a nákazy Menej časté pneumónia1 Poruchy endokrinného systému Menej časté neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu1 Psychické poruchy Časté abnormálne sny, nespavosť Menej časté impulzívne a kompulzívne správanie ako je nadmerné prejedanie sa, chorobné nakupovanie, hypersexualita a patologické hráčstvo1; zmätenosť, delúzie1, halucinácie, hyperfágia1, poruchy libida, paranoja1, nepokoj, mánia1, delírium1 Poruchy nervového systému Časté závraty, bolesť hlavy, somnolencia Menej časté amnézia1, dyskinéza, hyperkinéza1, epizódy náhleho spánku, synkopa Poruchy oka Menej časté poruchy videnia zahŕňajúce dvojité videnie, rozmazané videnie a obmedzenú zrakovú ostrosť Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté srdcové zlyhanie1 Poruchy ciev Menej časté hypotenzia Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Menej časté dyspnoe, štikútka Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté nauzea Časté zápcha, vracanie Poruchy kože a podkožného tkaniva Menej časté precitlivenosť, svrbenie, vyrážka Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté únava Menej časté periférny opuch Laboratórne a funkčné vyšetrenia Menej časté zníženie telesnej hmotnosti vrátane zníženej chuti do jedla, zvýšenie telesnej hmotnosti

1 Tento nežiaduci účinok sa zistil na základe skúseností po uvedení lieku na trh. S 95 % istotou nie je kategória frekvencie výskytu vyššia ako menej častá, ale môže to byť aj menej. Presné stanovenie frekvencie výskytu nie je možné, keďže nežiaduci účinok sa nevyskytol v databáze 1395 pacientov
klinickej štúdie, ktorí trpeli Parkinsonovou chorobou a boli liečení pramipexolom.

Somnolencia
Pramipexol sa často spája so somnolenciou a v menej častých prípadoch sa spája s nadmernou somnolenciou počas dňa a s epizódami náhleho nutkania na spanie (pozri tiež časť 4.4).

Poruchy libida
Pramipexol sa môže menej často spájať s poruchami libida (zvýšenie alebo zníženie).

Poruchy kontroly impulzov
U pacientov liečených dopamínovými agonistmi vrátane Mirapexinu sa môže vyskytnúť patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualita, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a

chorobné jedenie (pozri časť 4.4).

V prierezovej retrospektívnej štúdii typu case-control, ktorá zahrňala 3 090 pacientov s Parkinsonovou chorobou, 13,6% všetkých pacientov, ktorí dostávali dopaminergnú a non-dopaminergnú liečbu malo za posledných 6 mesiacov príznaky impulzívneho správania. Sledované prejavy zahŕňajú patologické hráčstvo, patologické nakupovanie, zvýšená chuť do jedla a kompulzívne sexuálne správanie (hypersexualitu). Možné nezávislé rizikové faktory impulzívneho správania zahŕňali dopaminergnú liečbu a vyššie dávky dopaminergnej liečby, nižší vek (≤65 rokov), slobodný stav a pacientom
uvedené hráčstvo v rodinnej anamnéze.

Srdcové zlyhanie
V klinických štúdiách a na základe skúseností po uvedení lieku na trh u pacientov liečených
pramipexolom bolo hlásené srdcové zlyhanie. Vo farmakoepidemiologickej štúdii sa užívanie pramipexolu spájalo so zvýšeným rizikom výskytu srdcového zlyhania v porovnaní s pacientami, ktorí
neužívali pramipexol (zistená miera rizika 1,86; 95 % Cl, 1,21-2,85).

4.9 Predávkovanie

So závažným predávkovaním nie sú klinické skúsenosti. Očakávané nežiaduce účinky môžu byť tie, ktoré súvisia s farmakodynamickým profilom dopamínových agonistov vrátane nauzey, vracania, hyperkinézy, halucinácií, nepokoja a hypotenzie. Nie je stanovená protilátka pre predávkovanie dopamínovými agonistmi. Ak sa vyskytnú príznaky stimulácie centrálneho nervového systému, môže byť indikované podanie neuroleptík. Zvládnutie predávkovania môže vyžadovať všeobecné podporné prostriedky zahŕňajúce výplach žalúdka, intravenózne podávanie tekutín, podávanie aktivovaného uhlia a monitorovanie EKG.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsoniká, agonisty dopamínu, ATC kód N04BC05

Spôsobúčinku
Pramipexol je dopamínový agonist, ktorý sa viaže s veľkou selektívnosťou a špecifickosťou na
dopamínové receptory podtriedy D2 a má prednostnú afinitu k D3 receptorom a má plnú vnútornú aktivitu.

Pramipexol zmierňuje parkinsonovský motorický deficit stimuláciou dopamínových receptorov v striate. Pokusy na zvieratách ukázali, že pramipexol inhibuje syntézu dopamínu, jeho vylučovanie a premenu.

Mechanizmus účinku pramipexolu pri liečbe syndrómu nepokojných nôh je neznámy.
Neurofarmakologické dôkazy naznačujú zapojenie sa primárneho dopaminergného systému.

Farmakodynamickéúčinky
U zdravých dobrovoľníkov sa pozoroval od dávky zavislý pokles prolaktínu. V klinickej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi, kde boli Mirapexin tablety s predlženým uvoľňovaním titrované rýchlejšie
(každé 3 dni) ako bolo odporúčané až do 3,15 mg bázy pramipexolu (4,5 mg soli) denne, sa
pozorovalo zvýšenie krvného tlaku a tepovej frekvencie. Takýto účinok sa nepozoroval u pacientov v štúdii.

Klinickáúčinnosťabezpečnosťpri  Parkinsonovej chorobe
U pacientov užívajúcich pramipexol sa zmiernili znaky a príznaky idiopatickej Parkinsonovej choroby. Placebom kontrolované klinické štúdie zahrňovali približne 1 800 pacientov liečených s
pramipexolom v štádiu I–V podľa Hoehna a Yahra. Okrem nich bolo približne 1 000 pacientov
v pokročilejších štádiách, ktorí užívali súčasne liečbu levodopu a trpeli motorickými komplikáciami.

Pri rannej a pokročilej Parkinsonovej chorobe bola účinnosť pramipexolu v kontrolovaných klinických štúdiách udržiavaná na rovnakej úrovni po dobu približne 6 mesiacov. V otvorených pokračovacích štúdiách trvajúcich viac ako 3 roky sa nezaznamenali znaky klesajúcej účinnosti. V kontrolovanej dvojročnej dvojito zaslepenej štúdii začiatok liečby pramipexolom v porovnaní so začatím liečby levodopou výrazne oddialil nástup motorických komplikácií a znížil ich výskyt. Toto oddialenie motorických komplikácií pri pramipexole má vyrovnať vyššie zlepšenie motorických funkcií
s levodopou (merané ako stredná hodnota zmeny v UPDRS škále). Celkový výskyt halucinácií
a somnolencie bol všeobecne vyšší vo fáze zvyšovania v skupine užívajúcej pramipexol. Avšak počas
udržiavacej fázy sa výrazný rozdiel nezaznamenal. Tieto skutočnosti sa majú zvážiť, keď sa
u pacientov s Parkinsonovou chorobou začína liečba pramipexolom.

Deti a dsopievajúci
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Mirapexin
s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich s Parkinsonovou chorobou (pozri čať
4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

Klinickáúčinnosťabezpečnosťpri  syndróme nepokojných nôh
Účinnosť pramipexolu bola hodnotená v štyroch placebom kontrolovaných klinických štúdiách
s približne 1 000 pacientmi so stredne ťažkým až závažným idiopatickým syndrómom nepokojných
nôh.

Keď boli stanovené výsledky primárnej účinnosti znamenalo to zmenu pre základ v Hodnotiacej škále syndrómu nepokojných nôh (IRLS) a Clinical Glogal Impression-Improvement (CGI-I). Obidva primárne body štatisticky významných odlišností boli pozorované pre pramipexol dávkovaciu skupinu
0,25 mg, 0,5 mg a 0,75 mg soli pramipexolu v porovnaní s placebom. Po 12 týždňoch liečby základ IRLS výsledku sa zlepšil z 23,5 na 14,1 bodov pre placebo a z 23,4 na 9,4 bodov pre pramipexol (kombinované dávky). Dosiahnutý priemer odlišností bol -4,3 bodov (CI 95% -6,4; -2,1 bodov, p- hodnota <0,0001). Hodnoty CGI-I respondenta (zlepšenie, veľké zlepšenie) boli 51,2% a 72,0% pre placebo a pramipexol jednotlivo (odlišnosť 20% CI 95%: 8,1%; 31,8%, p<0,0005). Účinnosť bola zaznamenaná už pri dávke 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) denne po prvom týždni liečby.

V placebom kontrolovaných polysomnografických štúdiách v priebehu 3 týždňov Mirapexin
významne redukoval počet periodickej činnosti nôh počas spánku.

Dlhodobejšia účinnosť sa hodnotila v placebom kontrolovanej klinickej štúdii. Po 26 týždňoch liečby sa upravili priemerné hodnoty celkového IRLS skóre, ktoré sa znížili o 13,7 bodu v skupine užívajúcej pramipexol a o 11,1 bodu v skupine užívajúcej placebo, respektíve pri štatisticky významnom (p=0,008) priemernom liečebnom rozdiele o -2,6. Miera odpovedajúcich na liečbu hodnotená škálou CG-I (významné zlepšenie, veľmi významné zlepšenie) bola 50,3% (80/159) v skupine užívajúcej placebo a 68,5% (111/162) v skupine užívajúcej pramipexol, respektíve (p=0,001), zodpovedala počtu potrebnému na liečbu 6 pacientov (95% CI: 3,5; 13,4).

Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Mirapexin
s ohľadom na jednu alebo viacero vekových podskupín detí a dospievajúcich so syndrómom nepokojných nôh (pozri čať 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

Klinická účinnosťabezpečnosťpri Tourettovom syndróme
Účinnosť pramipexolu (0,0625-0,5 mg/deň) u pediatrických pacientov s Tourettovým syndrómom vo veku 6-17 rokov sa hodnotila v 6-týždňovej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom
kontrolovanej štúdii s flexibilnou dávkou lieku. Celkovo sa randomizovalo 63 pacientov (43 užívalo
pramipexol, 20 placebo). Primárny cieľový výsledok bola zmena základných hodnôt celkového skóre tikov (TTS) podľa Yaleovej celkovej škály závažnosti tikov (YGTSS). Nepozoroval sa žiaden rozdiel medzi skupinou užívajúcou pramipexol a skupinou užívajúcou placebo, či už v primárnom cieľovom výsledku alebo v ktoromkoľvek sekundárnom cieľovom výsledku účinnosti lieku vrátane celkového skóre YGTSS, celkového obrazu pacienta o zlepšení stavu (PGI-I), celkového klinického obrazu o

zlepšení stavu (CGI-I) alebo celkového klinického obrazu o závažnosti choroby (CGI-S). Nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli aspoň u 5% pacientov v skupine užívajúcej pramipexol a ktoré boli častejšie u pacientov užívajúcich pramipexol ako u pacientov užívajúcich placebo, boli: bolesti hlavy (27,9%, placebo 25,0%), ospanlivosť (7,0%, placebo 5,0%), nauzea (18,6%, placebo 10,0%), vracanie (11,6%, placebo 0,0%), bolesť v hornej časti brucha (7,0%, placebo 5,0%), ortostatická hypotenzia (9,3%, placebo 5,0%), myalgia (9,3%;placebo 5,0%), poruchy spánku (7,0%, placebo 5,0%), dyspnoe (7,0%, placebo 0,0%) a infekcie horných dýchacích ciest (7,0%; placebo 5,0%). Ostatné významné nežiaduce udalosti u pacientov užívajúcich pramipexol, vedúce k prerušeniu podávania sledovaného lieku, bol stav zmätenosti, poruchy reči a zhoršujúci sa stav (pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Pramipexol sa po perorálnom podaní absorbuje rýchlo a úplne. Absolútna biologická dostupnosť je
vyššia ako 90% a maximálne plazmatické koncentrácie sa objavujú po 1 až 3 hodinách.
Súčasné podanie s jedlom neznižovalo množstvo absorbovaného pramipexolu, ale znižovalo rýchlosť absorpcie. Pramipexol preukazuje lineárnu kinetiku a malú variabilitu plazmatických hladín medzi jednotlivými pacientmi.

Distribúcia
U ľudí je väzba pramipexolu na bielkoviny veľmi nízka (<20%) a distribučný objem je rozsiahly (400 l). Vysoké koncentrácie v mozgovom tkanive sa pozorovali u potkanov (približne 8-násobok koncentrácie v plazme).

Biotransformácia
Pramipexol sa u ľudí metabolizuje len v malom rozsahu.

Eliminácia
Hlavnou cestou vylučovania je renálna exkrécia nezmeneného pramipexolu. Približne 90% 14C
označenej dávky sa vylúči obličkami a menej ako 2% sa nachádzalo v stolici. Celkový klírens pramipexolu je približne 500 ml/min a renálny klírens je približne 400 ml/min. Eliminačný polčas
(t¹/2 ) kolíše od 8 hodín u mladých do 12 hodín u starších pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity po opakovanom podaní ukázali, že pramipexol má vplyv prevažne na funkcie CNS a ženského reprodukčného systému, pravdepodobne v dôsledku zvýšeného farmakodynamického účinku pramipexolu.

U miniprasiat bolo zaznamenané zníženie diastolického i systolického tlaku a pokles tepovej frekvencie a sklon k hypotenznému účinku sa zaznamenal u opíc.

U potkanov a králikov boli zistené možné účinky pramipexolu na reprodukčnú funkciu. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri dávkach toxických pre matku. V dôsledku výberu živočíšnych druhov a obmedzenia sledovaných parametrov neboli nežiaduce účinky pramipexolu na graviditu a mužskú fertilitu plne objasnené.

U potkanov sa pozorovalo oneskorenie pohlavného vývoja (t.j. oddelenie predkožky a vaginálneho vchodu). Relevantnosť týchto zistení pre ľudí nie je známa.

Pramipexol nebol genotoxický. V štúdii karcinogenity sa u samcov potkanov rozvinula hyperplázia Leydigových buniek a adenómy, ktoré sa vysvetľujú inhibičným účinkom pramipexolu na prolaktín. Tento nález nie je klinicky relevantný pre človeka. Rovnaká štúdia tiež preukázala, že pri dávkach pramipexolu 2 mg/kg (vo forme soli) a vyšších sa u albínskych potkanov pozorovala degenerácia sietnice. Tento posledný nález sa však nepozoroval u pigmentovaných potkanov, ako ani pri dvojročnej štúdii karcinogenity u albínskych myší či iných sledovaných živočíšnych druhov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

manitol
kukuričný škrob
bezvodý koloidný oxid kremičitý
povidón K 25
magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/hliník/PVC-hliníkové blistre. Každý blister obsahuje 10 tabliet.
Papierová škatuľka obsahuje 3 alebo 10 blistrov (30 alebo 100 tabliet).

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/97/051/011-012



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. február 1998
Dátum posledného predĺženia registrácie: 23. február 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Mirapexin 0,7 mg tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 1,0 mg monohydrátu pramipexoliumdichloridu čo zodpovedá 0,7 mg
pramipexolu.

Poznámka:
Dávky pramipexolu publikované v literatúre sa vzťahujú na formu soli.
Preto sa dávkovanie udáva v dvoch názvoch ako pramipexolová báza a soľ pramipexolu (v
zátvorkách).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Tablety sú biele ploché okrúhleho tvaru predelené na oboch stranách s vyrytým kódom (na jednej strane s kódom P9 a na druhej strane symbolom spoločnosti Boehringer Ingelheim).
Tablety sa môžu rozdeliť na polovice.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Mirapexin je určený u dospelých na liečbu znakov a symptómov idiopatickej Parkinsonovej choroby, samotný (bez levodopy) alebo v kombinácii s levodopou, t.j. počas priebehu choroby k neskorým štádiám, keď účinok levodopy slabne alebo sa stáva nepravidelný a objavujú sa výkyvy liečebného efektu (dosiahnutie hornej hranice dávky alebo striedanie stavov „on-off“).

Mirapexin je určený u dospelých na symptomatickú liečbu stredne ťažkého až ťažkého idiopatického
syndrómu nepokojných nôh v dávkach do 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) (pozri časť 4.2).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Parkinsonova choroba
Denná dávka sa podáva rozdelená na tri rovnaké časti.

Začiatokliečby
Dávka sa má zvyšovať postupne, každých 5–7 dní, so začiatočnou dávkou 0,264 mg bázy (0,375 mg soli) denne. Potrebná dávka sa má titrovať tak, aby došlo k maximálnemu liečebnému efektu, za predpokladu, že sa u pacientov neprejavia netolerovateľné nežiaduce účinky.

Vzostupná dávkovacia schéma Mirapexinu
Týždeň	Dávka (mg bázy)	Celková denná dávka (mg bázy)	Dávka (mg soli)	Celková denná dávka (mg soli)
1	3 x 0,088	0,264	3 x 0,125	0,375
2	3 x 0,18	0,54	3 x 0,25	0,75
3	3 x 0,35	1,1	3 x 0,5	1,50

Ak je potrebné ďalšie zvyšovanie dennej dávky, má sa zvyšovať po 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) v týždňových intervaloch až do maximálnej dennej dávky 3,3 mg bázy (4,5 mg soli).
Treba však poznamenať, že pri dávkach vyšších ako 1,5 mg (soli) denne sa zvyšuje výskyt
somnolencie (pozri časť 4.8).

Udržiavacialiečba
Individuálna dávka pramipexolu má byť v rozmedzí od 0,264 mg bázy (0,375 mg soli) do maximálne
3,3 mg bázy (4,5 mg soli) denne. Pri zvyšovaní dávky v úvodných štúdiách sa účinnosť pozorovala pri počiatočnej dennej dávke 1,1 mg bázy (1,5 mg soli). Ďalšia úprava dávkovania by mala byť založená na klinickej reakcii a na výskyte nežiaducich účinkov. V klinických štúdiách približne 5% pacientov bolo liečených dávkami menšími než 1,1 mg bázy (1,5 mg soli). Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe môžu byť dávky pramipexolu vyššie ako 1,1 mg bázy (1,5 mg soli) denne užitočné pre pacientov, kde sa plánuje znižovanie dávok levodopy. Odporúča sa, aby sa dávka levodopy znižovala tak počas zvyšovania dávky, ako aj pri udržiavacej liečbe s Mirapexinom v závislosti od reakcie jednotlivých pacientov (pozri časť 4.5).

Prerušenieliečby
Náhle prerušenie dopamínovej terapie môže viesť k rozvoju neuroleptického malígneho syndrómu. Postupne sa má znižovať dávka pramipexolu po 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) denne do dosiahnutia
dennej dávky zníženej na 0,54 mg bázy (0,75 mg soli). Potom sa dávka znižuje po 0,264 mg bázy
(0,375 mg soli) denne (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. Pre začiatok liečby sa navrhuje nasledovná
schéma dávkovania:

U pacientov s klírensom kreatinínu nad 50 ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky alebo frekvencie dávkovania.

U pacientov s hodnotami klírensu kreatinínu medzi 20 a 50 ml/min sa má počiatočná denná dávka Mirapexinu podávať rozdelená na dve dávky, najprv 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) dvakrát denne (0,176 mg bázy/0,25 mg soli denne). Maximálna denná dávka 1,57 mg bázy pramipexolu (2,25 mg soli) sa nemá prekročiť.

Pacientom s klírensom kreatinínu nižším ako 20 ml/min sa denná dávka Mirapexinu má podávať jednorazovo v dávke začínajúcej od 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) denne. Maximálna denná dávka
1,1 mg bázy pramipexolu (1,5 mg soli) sa nemá prekročiť.

Ak sa počas udržiavacej terapie zníži funkcia obličiek, denná dávka Mirapexinu sa má znížiť percentuálne v rovnakom rozsahu, ako sa znížil klírens kreatinínu, t.j. ak sa klírens kreatinínu znížil o 30%, potom sa má znížiť denná dávka Mirapexinu o 30%. Ak je klírens kreatinínu medzi 20 a 50
ml/min, denná dávka môže byť rozdelená na dve dávky, a ak je klírens kreatinínu nižší ako 20 ml/min, denná dávka sa podáva jednorazovo.

Pacienti s poškodením funkcie pečene
Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene pravdepodobne nie je potrebná, keďže približne 90%
absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami. V každom prípade sa neskúmal možný vplyv
insuficiencie pečene na farmakokinetiku Mirapexinu.

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť Mirapexinu u detí do 18 rokov sa nesledovala. Nie je žiadne opodstatnenie pre
používanie Mirapexinu u detí a dospievajúcich s Parkinsonovou chorobou.

Syndróm nepokojných nôh

Odporúčaná začiatočná dávka Mirapexinu je 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) jedenkrát denne 2-3
hodiny pred spaním. Pre pacientov vyžadujúcich dodatočné uvoľnenie symptómov, môže byť dávka
zvyšovaná každých 4-7 dní až po maximum 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) na deň (ako je ukázané
v tabuľke nižšie).

Dávkovacia schéma Mirapexinu
Titračný krok	Jedenkrát denne Večerná dávka (mg bázy)	Jedenkrát denne Večerná dávka (mg soli)
1	0,088	0,125
2*	0,18	0,25
3*	0,35	0,50
4*	0,54	0,75
* ak je potreba

Odpoveď pacienta musí byť zhodnotená po 3 mesiacoch liečby a potreba pokračovania liečby musí
byť znovu prehodnotená. Ak je liečba prerušená na viac ako pár dní, musí byť re-iniciovaná podľa schválených titračných dávok uvedených vyššie.

Prerušenieliečby
Pokiaľ denná dávka na liečbu syndrómu nepokojných nôh neprekročí 0,54 mg bázy (0,75 mg soli),
môže sa liečba Mirapexinom prerušiť bez postupného znižovania dávky. V 26 týždňov trvajúcej, placebom kontrolovanej štúdii sa po náhlom prerušení liečby pozoroval návrat symptómov syndrómu nepokojných nôh (zhoršenie závažnosti symptómov v porovnaní s východiskovými hodnotami) u 10% pacentov (14 zo 135). Tento účinok bol podobný pri všetkých dávkach.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. U pacientov s klírensom kreatinínu nad 20
ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky.
U hemodialyzovaných pacientov alebo u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek
používanie Mirapexinu nebolo skúmané.

Pacienti s poškodením funkcie pečene
Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene nie je nevyhnutná, pretože približne 90%
absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami.

Deti a dospievajúci
Mirapexin sa neodporúča používať u detí a mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o
bezpečnosti a účinnosti.

Tourettov syndróm

Deti a dospievajúci
Užívanie Mirapexinu u detí a dospievajúcich do 18 rokov sa neodporúča, keďže účinnosť a
bezpečnosť sa v tejto populácii nestanovila. Mirapexin sa nemá používať u detí alebo dospievajúcich s
Tourettovým syndrómom kvôli negatívnemu pomeru prínos–riziko pre toto ochorenie (pozri časť 5.1).

Spôsob podania

Tablety sa užívajú perorálne, zapíjajú sa vodou, môžu sa užívať s jedlom alebo bez neho.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri predpisovaní tabliet Mirapexinu pacientom s Parkinsonovou chorobou a s poškodením obličiek sa odporúča znížené dávkovanie podľa časti 4.2.

Halucinácie
Pri liečbe dopamínovými agonistmi a levodopou sú známym nežiaducim účinkom halucinácie.
Pacienti majú byť informovaní, že sa môžu objaviť (prevažne vizuálne) halucinácie.

Dyskinéza
Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe sa pri kombinácii s levodopou môže počas začiatočnej titrácie dávky Mirapexinu objaviť dyskinéza. Ak sa objaví, dávka levodopy sa má znížiť.

Epizódy náhleho spánku a somnolencie
Pramipexol bol spájaný so somnolenciou a epizódami náhleho spánku, najmä u pacientov s
Parkinsonovou chorobou. Menej často bol zaznamenaný náhly spánok počas bežných denných aktivít, niekedy bez toho, aby si to pacient uvedomil alebo pocítil varovné príznaky. Pacienti musia byť informovaní a má sa im odporučiť zvýšená opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhe strojov počas
liečby Mirapexinom. Pacienti, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo náhly spánok, sa musia
vyvarovať vedeniu vozidla alebo obsluhy strojov. Okrem toho sa môže zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Kvôli možným vedľajším účinkom sa má odporučiť zvýšená obozretnosť, najmä
keď pacienti užívajú v kombinácii s pramipexolom ďalšie sedatívne lieky alebo alkohol (pozri časti
4.5, 4.7 a 4.8).

Poruchy kontroly impulzov
Pacienti majú byť pravidelne monitorovaní z dôvodu vývoja porúch kontroly impulzov. Pacienti a opatrovatelia majú byť upovedomení, že u pacientov liečených dopamínovými agonistmi vrátane Mirapexinu sa môžu vyskytnúť behaviorálne symptómy porúch kontroly impulzov zahŕňajúce patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualitu, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a chorobné jedenie. Ak sa vyvinú takéto symptómy, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné vysadenie lieku.

Mánia a delírium
Má sa pravidelne sledovať, či sa u pacientov nevyvinie mánia a delírium. Pacienti a ošetrovatelia sa majú informovať, že u pacientov liečených pramipexolom sa môže vyskytnúť mánia a delírium. Ak sa
vyvinú tieto príznaky, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné prerušenie liečby.

Pacienti s psychotickými poruchami
Pacienti s psychotickými poruchami majú byť liečení agonistmi dopamínu len vtedy, ak očakávaný
prínos prevýši riziko. Je nutné sa vyvarovať súčasného podávania pramipexolu a antipsychotických
liekov (pozri časť 4.5).

Oftalmologické sledovanie
V pravidelných intervaloch sa odporúča oftalmologické sledovanie alebo v prípade výskytu poruchy zraku.

Závažné kardiovaskulárne ochorenia
V prípade závažného kardiovaskulárneho ochorenia má byť zvýšená starostlivosť. Odporúča sa sledovať krvný tlak, najmä na začiatku liečby, vzhľadom na všeobecné riziko posturálnej hypotenzie spojenej s dopaminergnou liečbou.

Neuroleptický malígny syndróm
Po náhlom ukončení dopaminergnej terapie boli hlásené príznaky naznačujúce neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.2).

A ugmentácia
Údaje v literatúre naznačujú, že liečba syndrómu nepokojných nôh s dopaminergnými liekmi môže viesť k augmentácii. Augmentácia hovorí o skoršom začiatku príznakov večer (alebo aj poobede), zvýšeniu príznakov a rozšíreniu príznakov aj na iné končatiny. Augmentácia sa špecificky sledovala hlavne v kontrolovaných klinických štúdiách trvajúcich viac ako 26 týždňov. Augmentácia sa pozorovala u 11,8% pacientov v skupine užívajúcej pramipexol (N=152) a u 9,4% pacientov v skupine užívajúcej placebo (N=149).Kaplanova-Maierova analýza času nástupu augmentácie neukázala žiadny významý rozdiel medzi skupinou užívajúcou pramipexol a skupinou užívajúcou placebo.

4.5 Liekové a iné interakcie

Väzba na plazmatické bielkoviny
U ľudí sa pozorovala nízka biotransformácia a veľmi nízka (<20%) väzba pramipexolu na plazmatické bielkoviny. Preto je interakcia s inými liekmi pôsobiacimi na väzbu na plazmatické bielkoviny alebo
na vylučovanie biotransformáciou nepravdepodobná. Pretože anticholinergiká sa vylučujú prevažne
biotransformáciou, možnosť interakcie je obmedzená, hoci sa interakcia s anticholinergikami
neskúmala. Neexistujú farmakokinetické interakcie so selegilínom ani levodopou.

Inhibítory/kompetítoryaktívnehorenálnehovylučovania
Cimetidín znižuje renálny klírens pramipexolu približne o 34%, pravdepodobne inhibíciou
katiónového vylučovacieho transportného systému renálnych tubulov. Preto lieky, ktoré sú inhibítory tohoto aktívneho renálneho vylučovania alebo sa vylučujú touto cestou ako sú cimetidín, amantadín, mexiletín, zidovudín, cisplatina, chinín a prokainamid môžu vzájomne reagovať s pramipexolom, čo má za následok zníženie klírensu pramipexolu. Ak sa tieto lieky podávajú súčasne so Mirapexinom, má sa zvážiť zníženie dávky pramipexolu.

Kombinácia s levodopou
Ak sa Mirapexin podáva v kombinácii s levodopou, odporúča sa pri zvyšovaní dávky Mirapexinu
zníženie dávky levodopy a dávka ďalších antiparkinsoník sa má udržiavať konštantná.

Kvôli možným vedľajším účinkom sa vyžaduje opatrnosť u pacientov užívajúcich iné sedatívne lieky alebo alkohol v kombinácii s pramipexolom (pozri časti 4.4, 4.7 a 4.8).

Antipsychotiká
Treba sa vyhýbať súčasnému podávaniu antipsychotík s pramipexolom (pozri časť 4.4) napr. ak je možné očakávať antagonistický učinok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
U ľudí sa nepozoroval vplyv na priebeh gravidity a laktácie. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri toxických dávkach podaných gravidnej samici (pozri časť 5.3). Mirapexin sa nemá používať počas gravidity, len ak je to výslovne nevyhnutné, t.j. ak
možný prínos preváži možné riziko na plod.

Laktácia
Pretože liečba pramipexolom inhibuje vylučovanie prolaktínu u ľudí, možno očakávať aj inhibíciu laktácie. Vylučovanie pramipexolu do materského mlieka u žien sa neskúmalo. U potkanov bola
koncentrácia rádioaktívne označeného liečiva vyššia v materskom mlieku ako v plazme.
Pre chýbajúce údaje u ľudí sa Mirapexin nemá užívať počas dojčenia. Ak je však jeho užívanie nevyhnuté, dojčenie sa má prerušiť.

Fertilita
Neboli vykonané žiadne štúdie o vplyve na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách, pramipexol ovplyvnil estrálne cykly a znížil fertilitu samičiek, tak ako sa očakávalo u dopamínového agonistu.
Tieto štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky vzhľadom na samčiu fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Mirapexin môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môžu sa objaviť halucinácie alebo somnolencia.
Pacienti liečení Mirapexinom a u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho spánku, musia byť informovaní, že nemajú viesť vozidlo alebo sa zaoberať činnosťami, kde by im nedostatok pozornosti mohol priniesť riziko vážneho zranenia alebo smrti (napr. obsluhovanie strojov), kým nebudú vedieť zvládať rekurentné epizódy a somnolenciu (pozri aj časti 4.4, 4.5 a 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Očakávanénežiaduceúčinky
Pri užívaní Mirapexinom sa predpokladajú nasledovné nežiaduce účinky: neobvyklé sny, amnézia,
príznaky poruchy správania-impulzívne a kompulzívne správanie, ako zvýšená chuť do jedla, patologické nakupovanie, hypersexualita a patologické hráčstvo; srdcové zlyhanie, stav zmätenosti, zápcha, ilúzie, závraty, dyskinéza, dyspnoe, únava, halucinácie, bolesť hlavy, štikútka, hyperkinéza, hyprefágia, hypotenzia, neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu, nespavosť, poruchy libida, nauzea, paranoja; periférny edém, pneumónia, svrbenie, vyrážka a iná hypersenzitivita,
nepokoj, somnolencia, náhle nutkanie na spanie, synkopa, poruchy videnia zahŕňajúce dvojité videnie, rozmazané videnie a obmedzenú zrakovú ostrosť, vracanie, zníženie telesnej hmotnosti vrátane zníženej chuti do jedla, zvýšenie telesnej hmotnosti.

Z analýzy združených placebom kontrolovaných štúdií vyplýva, že pri porovnaní celkovo 1 923 pacientov s Parkinsonovou chorobou užívajúcich pramipexol a 1 354 pacientov užívajúcich placebo boli v oboch skupinách často hlásené nežiaduce účinky. 63% pacientov užívajúcich pramipexol a 52% pacientov užívajúcich placebo nahlásilo aspoň jeden nežiaduci účinok.

Tabuľky 1 a 2 zobrazujú frekvenciu výskytu nežiaducich účinkov lieku z placebom kontrolovaných klinických štúdií u Parkinsonovej choroby a u syndrómu nepokojných nôh. Nežiaduce účinky lieku uvedené v týchto tabuľkách sú tie, ktoré sa objavili u 0,1% alebo u viacerých pacientov liečených pramipexolom a boli hlásené signifikantne častejšie u pacientov užívajúcich pramipexol než
u pacientov užívajúcich placebo alebo ak udalosť bola posúdená ako klinický relevantná. Väčšina nežiaducich účinkov lieku bola mierna až stredná, zvyčajne sa začali na začiatku liečby a väčšinou
mali tendenciu počas pokračovania liečby vymiznúť.

V systéme orgánovej klasifikácie sú nežiaduce účinky evidované podľa názvu frekvencie (počet pacientov, u ktorého sa očakáva výskyt reakcie) použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Parkinsonovachoroba,najčastejšienežiaduceúčinky
Najčastejšie hlásené (≥5%) nežiaduce účinky u pacientov s Parkinsonovou chorobou boli častejšie pri liečbe pramipexolom ako pri liečbe placebom, hlásené boli nauzea, dyskinéza, hypotenzia, závrat, somnolencia, nespavosť, zápcha, halucinácie, bolesť hlavy a únava. Výskyt somnolencie sa zvyšuje pri dávkach vyšších ako 1,5 mg soli pramipexolu denne (pozri časť 4.2). Častejším nežiaducim účinkom v kombinácii s levodopou bola dyskinéza. Na začiatku liečby sa môže objaviť hypotenzia hlavne, ak je pramipexol titrovaný príliš rýchlo.

Tabuľka 1: Parkinsonova choroba

Systém orgánovej klasifikácie Nežiaduci účinok Infekcie a nákazy Menej časté pneumónia Poruchy endokrinného systému Menej časté neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu1 Psychické poruchy Časté abnormálne sny, impulzívne a kompulzívne správanie, zmätenosť, halucinácie, nespavosť Menej časté nadmerné prejedanie sa1, chorobné nakupovanie, delúzie, hyperfágia1, hypersexualita, poruchy libida, paranoja, patologické hráčstvo, nepokoj, delírium Zriedkavé mánia Poruchy nervového systému Veľmi časté závraty, dyskinéza, somnolencia Časté bolesť hlavy Menej časté amnézia, hyperkinéza, epizódy náhleho spánku, synkopa Poruchy oka Časté poruchy videnia zahŕňajúce dvojité videnie, rozmazané videnie a obmedzenú zrakovú ostrosť Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté srdcové zlyhanie1 Poruchy ciev Časté hypotenzia Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Menej časté dyspnoe, štikútka Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté nauzea Časté zápcha, vracanie Poruchy kože a podkožného tkaniva Menej časté precitlivenosť, svrbenie, vyrážka Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté únava, periférny opuch Laboratórne a funkčné vyšetrenia Časté zníženie telesnej hmotnosti vrátane zníženej chuti do jedla Menej časté zvýšenie telesnej hmotnosti

1 Tento nežiaduci účinok sa zistil na základe skúseností po uvedení lieku na trh. S 95 % istotou nie je
kategória frekvencie výskytu vyššia ako menej častá, ale môže to byť aj menej. Presné stanovenie frekvencie výskytu nie je možné, keďže nežiaduci účinok sa nevyskytol v databáze 2762 pacientov klinickej štúdie, ktorí trpeli Parkinsonovou chorobou a boli liečení pramipexolom.

Syndrómnepokojnýchnôh,najčastejšienežiaduceúčinky
Najčastejšie hlásené (≥5%) nežiaduce účinky lieku u pacientov so syndrómom nepokojných nôh liečených s pramipexolom boli nauzea, bolesť hlavy, závraty a únava. Nauzea a únava boli častejšie hlásené u žien liečených s Mirapexinom (v tomto poradí 20,8% a 10,5%) v porovnaní s mužmi (v tomto poradí 6,7% a 7,3%).

Tabuľka 2: Syndróm nepokojných nôh

Systém orgánovej klasifikácie Nežiaduci účinok Infekcie a nákazy Menej časté pneumónia1 Poruchy endokrinného systému Menej časté neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu1 Psychické poruchy Časté abnormálne sny, nespavosť Menej časté impulzívne a kompulzívne správanie ako je nadmerné prejedanie sa, chorobné nakupovanie, hypersexualita a patologické hráčstvo1; zmätenosť, delúzie1, halucinácie, hyperfágia1, poruchy libida, paranoja1, nepokoj, mánia1, delírium1 Poruchy nervového systému Časté závraty, bolesť hlavy, somnolencia Menej časté amnézia1, dyskinéza, hyperkinéza1, epizódy náhleho spánku, synkopa Poruchy oka Menej časté poruchy videnia zahŕňajúce dvojité videnie, rozmazané videnie a obmedzenú zrakovú ostrosť Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté srdcové zlyhanie1 Poruchy ciev Menej časté hypotenzia Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Menej časté dyspnoe, štikútka Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté nauzea Časté zápcha, vracanie Poruchy kože a podkožného tkaniva Menej časté precitlivenosť, svrbenie, vyrážka Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté únava Menej časté periférny opuch Laboratórne a funkčné vyšetrenia Menej časté zníženie telesnej hmotnosti vrátane zníženej chuti do jedla, zvýšenie telesnej hmotnosti

1 Tento nežiaduci účinok sa zistil na základe skúseností po uvedení lieku na trh. S 95 % istotou nie je kategória frekvencie výskytu vyššia ako menej častá, ale môže to byť aj menej. Presné stanovenie frekvencie výskytu nie je možné, keďže nežiaduci účinok sa nevyskytol v databáze 1395 pacientov
klinickej štúdie, ktorí trpeli Parkinsonovou chorobou a boli liečení pramipexolom.

Somnolencia
Pramipexol sa často spája so somnolenciou a v menej častých prípadoch sa spája s nadmernou somnolenciou počas dňa a s epizódami náhleho nutkania na spanie (pozri tiež časť 4.4).

Poruchy libida
Pramipexol sa môže menej často spájať s poruchami libida (zvýšenie alebo zníženie).

Poruchy kontroly impulzov
U pacientov liečených dopamínovými agonistmi vrátane Mirapexinu sa môže vyskytnúť patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualita, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a

chorobné jedenie (pozri časť 4.4).

V prierezovej retrospektívnej štúdii typu case-control, ktorá zahrňala 3 090 pacientov s Parkinsonovou chorobou, 13,6% všetkých pacientov, ktorí dostávali dopaminergnú a non-dopaminergnú liečbu malo za posledných 6 mesiacov príznaky impulzívneho správania. Sledované prejavy zahŕňajú patologické hráčstvo, patologické nakupovanie, zvýšená chuť do jedla a kompulzívne sexuálne správanie (hypersexualitu). Možné nezávislé rizikové faktory impulzívneho správania zahŕňali dopaminergnú liečbu a vyššie dávky dopaminergnej liečby, nižší vek (≤65 rokov), slobodný stav a pacientom
uvedené hráčstvo v rodinnej anamnéze.

Srdcové zlyhanie
V klinických štúdiách a na základe skúseností po uvedení lieku na trh u pacientov liečených
pramipexolom bolo hlásené srdcové zlyhanie. Vo farmakoepidemiologickej štúdii sa užívanie pramipexolu spájalo so zvýšeným rizikom výskytu srdcového zlyhania v porovnaní s pacientami, ktorí
neužívali pramipexol (zistená miera rizika 1,86; 95 % Cl, 1,21-2,85).

4.9 Predávkovanie

So závažným predávkovaním nie sú klinické skúsenosti. Očakávané nežiaduce účinky môžu byť tie, ktoré súvisia s farmakodynamickým profilom dopamínových agonistov vrátane nauzey, vracania, hyperkinézy, halucinácií, nepokoja a hypotenzie. Nie je stanovená protilátka pre predávkovanie dopamínovými agonistmi. Ak sa vyskytnú príznaky stimulácie centrálneho nervového systému, môže byť indikované podanie neuroleptík. Zvládnutie predávkovania môže vyžadovať všeobecné podporné prostriedky zahŕňajúce výplach žalúdka, intravenózne podávanie tekutín, podávanie aktivovaného uhlia a monitorovanie EKG.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsoniká, agonisty dopamínu, ATC kód N04BC05

Spôsobúčinku
Pramipexol je dopamínový agonist, ktorý sa viaže s veľkou selektívnosťou a špecifickosťou na
dopamínové receptory podtriedy D2 a má prednostnú afinitu k D3 receptorom a má plnú vnútornú aktivitu.

Pramipexol zmierňuje parkinsonovský motorický deficit stimuláciou dopamínových receptorov v striate. Pokusy na zvieratách ukázali, že pramipexol inhibuje syntézu dopamínu, jeho vylučovanie a premenu.

Mechanizmus účinku pramipexolu pri liečbe syndrómu nepokojných nôh je neznámy. Neurofarmakologické dôkazy naznačujú zapojenie sa primárneho dopaminergného systému.

Farmakodynamickéúčinky
U zdravých dobrovoľníkov sa pozoroval od dávky zavislý pokles prolaktínu. V klinickej štúdii so
zdravými dobrovoľníkmi, kde boli Mirapexin tablety s predlženým uvoľňovaním titrované rýchlejšie (každé 3 dni) ako bolo odporúčané až do 3,15 mg bázy pramipexolu (4,5 mg soli) denne, sa pozorovalo zvýšenie krvného tlaku a tepovej frekvencie. Takýto účinok sa nepozoroval u pacientov v štúdii.

Klinická účinnosť abezpečnosťpri  Parkinsonovej chorobe

U pacientov užívajúcich pramipexol sa zmiernili znaky a príznaky idiopatickej Parkinsonovej
choroby. Placebom kontrolované klinické štúdie zahrňovali približne 1 800 pacientov liečených s
pramipexolom v štádiu I–V podľa Hoehna a Yahra. Okrem nich bolo približne 1 000 pacientov

v pokročilejších štádiách, ktorí užívali súčasne liečbu levodopu a trpeli motorickými komplikáciami.

Pri rannej a pokročilej Parkinsonovej chorobe bola účinnosť pramipexolu v kontrolovaných klinických štúdiách udržiavaná na rovnakej úrovni po dobu približne 6 mesiacov. V otvorených pokračovacích štúdiách trvajúcich viac ako 3 roky sa nezaznamenali znaky klesajúcej účinnosti. V kontrolovanej dvojročnej dvojito zaslepenej štúdii začiatok liečby pramipexolom v porovnaní so začatím liečby levodopou výrazne oddialil nástup motorických komplikácií a znížil ich výskyt. Toto oddialenie motorických komplikácií pri pramipexole má vyrovnať vyššie zlepšenie motorických funkcií
s levodopou (merané ako stredná hodnota zmeny v UPDRS škále). Celkový výskyt halucinácií
a somnolencie bol všeobecne vyšší vo fáze zvyšovania v skupine užívajúcej pramipexol. Avšak počas udržiavacej fázy sa výrazný rozdiel nezaznamenal. Tieto skutočnosti sa majú zvážiť, keď sa
u pacientov s Parkinsonovou chorobou začína liečba pramipexolom.

Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Mirapexin
s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich s Parkinsonovou chorobou (pozri čať
4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

Klinická účinnosť abezpečnosťpri  syndróme nepokojných nôh

Účinnosť pramipexolu bola hodnotená v štyroch placebom kontrolovaných klinických štúdiách
s približne 1 000 pacientmi so stredne ťažkým až závažným idiopatickým syndrómom nepokojných
nôh.

Keď boli stanovené výsledky primárnej účinnosti znamenalo to zmenu pre základ v Hodnotiacej škále syndrómu nepokojných nôh (IRLS) a Clinical Glogal Impression-Improvement (CGI-I). Obidva primárne body štatisticky významných odlišností boli pozorované pre pramipexol dávkovaciu skupinu
0,25 mg, 0,5 mg a 0,75 mg soli pramipexolu v porovnaní s placebom. Po 12 týždňoch liečby základ IRLS výsledku sa zlepšil z 23,5 na 14,1 bodov pre placebo a z 23,4 na 9,4 bodov pre pramipexol (kombinované dávky). Dosiahnutý priemer odlišností bol -4,3 bodov (CI 95% -6,4; -2,1 bodov, p- hodnota <0,0001). Hodnoty CGI-I respondenta (zlepšenie, veľké zlepšenie) boli 51,2% a 72,0% pre placebo a pramipexol jednotlivo (odlišnosť 20% CI 95%: 8,1%; 31,8%, p<0,0005). Účinnosť bola zaznamenaná už pri dávke 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) denne po prvom týždni liečby.

V placebom kontrolovaných polysomnografických štúdiách v priebehu 3 týždňov Mirapexin
významne redukoval počet periodickej činnosti nôh počas spánku.

Dlhodobejšia účinnosť sa hodnotila v placebom kontrolovanej klinickej štúdii. Po 26 týždňoch liečby sa upravili priemerné hodnoty celkového IRLS skóre, ktoré sa znížili o 13,7 bodu v skupine užívajúcej pramipexol a o 11,1 bodu v skupine užívajúcej placebo, respektíve pri štatisticky významnom (p=0,008) priemernom liečebnom rozdiele o -2,6. Miera odpovedajúcich na liečbu hodnotená škálou CG-I (významné zlepšenie, veľmi významné zlepšenie) bola 50,3% (80/159) v skupine užívajúcej placebo a 68,5% (111/162) v skupine užívajúcej pramipexol, respektíve (p=0,001), zodpovedala počtu potrebnému na liečbu 6 pacientov (95% CI: 3,5; 13,4).

Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Mirapexin
s ohľadom na jednu alebo viacero vekových podskupín detí a dospievajúcich so syndrómom
nepokojných nôh (pozri čať 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

Klinická účinnosť abezpečnosťpriTourettovom syndróme

Účinnosť pramipexolu (0,0625-0,5 mg/deň) u pediatrických pacientov s Tourettovým syndrómom vo
veku 6-17 rokov sa hodnotila v 6-týždňovej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom
kontrolovanej štúdii s flexibilnou dávkou lieku. Celkovo sa randomizovalo 63 pacientov (43 užívalo pramipexol, 20 placebo). Primárny cieľový výsledok bola zmena základných hodnôt celkového skóre tikov (TTS) podľa Yaleovej celkovej škály závažnosti tikov (YGTSS). Nepozoroval sa žiaden rozdiel

medzi skupinou užívajúcou pramipexol a skupinou užívajúcou placebo, či už v primárnom cieľovom výsledku alebo v ktoromkoľvek sekundárnom cieľovom výsledku účinnosti lieku vrátane celkového skóre YGTSS, celkového obrazu pacienta o zlepšení stavu (PGI-I), celkového klinického obrazu o zlepšení stavu (CGI-I) alebo celkového klinického obrazu o závažnosti choroby (CGI-S). Nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli aspoň u 5% pacientov v skupine užívajúcej pramipexol a ktoré boli častejšie u pacientov užívajúcich pramipexol ako u pacientov užívajúcich placebo, boli: bolesti hlavy (27,9%, placebo 25,0%), ospanlivosť (7,0%, placebo 5,0%), nauzea (18,6%, placebo 10,0%), vracanie (11,6%, placebo 0,0%), bolesť v hornej časti brucha (7,0%, placebo 5,0%), ortostatická hypotenzia (9,3%, placebo 5,0%), myalgia (9,3%;placebo 5,0%), poruchy spánku (7,0%, placebo 5,0%), dyspnoe (7,0%, placebo 0,0%) a infekcie horných dýchacích ciest (7,0%; placebo 5,0%). Ostatné významné nežiaduce udalosti u pacientov užívajúcich pramipexol, vedúce k prerušeniu podávania sledovaného lieku, bol stav zmätenosti, poruchy reči a zhoršujúci sa stav (pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Pramipexol sa po perorálnom podaní absorbuje rýchlo a úplne. Absolútna biologická dostupnosť je
vyššia ako 90% a maximálne plazmatické koncentrácie sa objavujú po 1 až 3 hodinách.
Súčasné podanie s jedlom neznižovalo množstvo absorbovaného pramipexolu, ale znižovalo rýchlosť absorpcie. Pramipexol preukazuje lineárnu kinetiku a malú variabilitu plazmatických hladín medzi jednotlivými pacientmi.

Distribúcia
U ľudí je väzba pramipexolu na bielkoviny veľmi nízka (<20%) a distribučný objem je rozsiahly (400 l). Vysoké koncentrácie v mozgovom tkanive sa pozorovali u potkanov (približne 8-násobok koncentrácie v plazme).

Biotransformácia
Pramipexol sa u ľudí metabolizuje len v malom rozsahu.

Eliminácia
Hlavnou cestou vylučovania je renálna exkrécia nezmeneného pramipexolu. Približne 90% 14C
označenej dávky sa vylúči obličkami a menej ako 2% sa nachádzalo v stolici. Celkový klírens pramipexolu je približne 500 ml/min a renálny klírens je približne 400 ml/min. Eliminačný polčas (t¹/2 ) kolíše od 8 hodín u mladých do 12 hodín u starších pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity po opakovanom podaní ukázali, že pramipexol má vplyv prevažne na funkcie CNS a ženského reprodukčného systému, pravdepodobne v dôsledku zvýšeného farmakodynamického účinku pramipexolu.

U miniprasiat bolo zaznamenané zníženie diastolického i systolického tlaku a pokles tepovej
frekvencie a sklon k hypotenznému účinku sa zaznamenal u opíc.

U potkanov a králikov boli zistené možné účinky pramipexolu na reprodukčnú funkciu. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri dávkach toxických pre matku. V dôsledku výberu živočíšnych druhov a obmedzenia sledovaných parametrov neboli nežiaduce účinky pramipexolu na graviditu a mužskú fertilitu plne objasnené.

U potkanov sa pozorovalo oneskorenie pohlavného vývoja (t.j. oddelenie predkožky a vaginálneho vchodu). Relevantnosť týchto zistení pre ľudí nie je známa.

Pramipexol nebol genotoxický. V štúdii karcinogenity sa u samcov potkanov rozvinula hyperplázia Leydigových buniek a adenómy, ktoré sa vysvetľujú inhibičným účinkom pramipexolu na prolaktín. Tento nález nie je klinicky relevantný pre človeka. Rovnaká štúdia tiež preukázala, že pri dávkach pramipexolu 2 mg/kg (vo forme soli) a vyšších sa u albínskych potkanov pozorovala degenerácia

sietnice. Tento posledný nález sa však nepozoroval u pigmentovaných potkanov, ako ani pri
dvojročnej štúdii karcinogenity u albínskych myší či iných sledovaných živočíšnych druhov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

manitol
kukuričný škrob
bezvodý koloidný oxid kremičitý
povidón K 25
magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/hliník/PVC-hliníkové blistre. Každý blister obsahuje 10 tabliet.
Papierová škatuľka obsahuje 3 alebo 10 blistrov (30 alebo 100 tabliet).

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/97/051/005-006



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. február 1998
Dátum posledného predĺženia registrácie: 23. február 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Mirapexin 1,1 mg tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 1,5 mg monohydrátu pramipexoliumdichloridu čo zodpovedá 1,1 mg pramipexolu.

Poznámka:
Dávky pramipexolu publikované v literatúre sa vzťahujú na formu soli.
Preto sa dávkovanie udáva v dvoch názvoch ako pramipexolová báza a soľ pramipexolu (v
zátvorkách).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta
Tablety sú biele ploché okrúhleho tvaru predelené na oboch stranách s vyrytým kódom (na jednej strane s kódom P11, a na druhej strane symbolom spoločnosti Boehringer Ingelheim).
Tablety sa môžu rozdeliť na polovice.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Mirapexin je určený u dospelých na liečbu znakov a symptómov idiopatickej Parkinsonovej choroby, samotný (bez levodopy) alebo v kombinácii s levodopou, t.j. počas priebehu choroby k neskorým štádiám, keď účinok levodopy slabne alebo sa stáva nepravidelný a objavujú sa výkyvy liečebného efektu (dosiahnutie hornej hranice dávky alebo striedanie stavov „on-off“).

Mirapexin je určený u dospelých na symptomatickú liečbu stredne ťažkého až ťažkého idiopatického
syndrómu nepokojných nôh v dávkach do 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) (pozri časť 4.2).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Parkinsonova choroba
Denná dávka sa podáva rozdelená na tri rovnaké časti.

Začiatokliečby
Dávka sa má zvyšovať postupne, každých 5–7 dní, so začiatočnou dávkou 0,264 mg bázy (0,375 mg soli) denne. Potrebná dávka sa má titrovať tak, aby došlo k maximálnemu liečebnému efektu, za
predpokladu, že sa u pacientov neprejavia netolerovateľné nežiaduce účinky.

Vzostupná dávkovacia schéma Mirapexinu
Týždeň	Dávka (mg bázy)	Celková denná dávka (mg bázy)	Dávka (mg soli)	Celková denná dávka (mg soli)
1	3 x 0,088	0,264	3 x 0,125	0,375
2	3 x 0,18	0,54	3 x 0,25	0,75
3	3 x 0,35	1,1	3 x 0,5	1,50

Ak je potrebné ďalšie zvyšovanie dennej dávky, má sa zvyšovať po 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) v týždňových intervaloch až do maximálnej dennej dávky 3,3 mg bázy (4,5 mg soli).
Treba však poznamenať, že pri dávkach vyšších ako 1,5 mg (soli) denne sa zvyšuje výskyt
somnolencie (pozri časť 4.8).

Udržiavacialiečba
Individuálna dávka pramipexolu má byť v rozmedzí od 0,264 mg bázy (0,375 mg soli) do maximálne
3,3 mg bázy (4,5 mg soli) denne. Pri zvyšovaní dávky v úvodných štúdiách sa účinnosť pozorovala pri
počiatočnej dennej dávke 1,1 mg bázy (1,5 mg soli). Ďalšia úprava dávkovania by mala byť založená na klinickej reakcii a na výskyte nežiaducich účinkov. V klinických štúdiách približne 5% pacientov bolo liečených dávkami menšími než 1,1 mg bázy (1,5 mg soli). Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe môžu byť dávky pramipexolu vyššie ako 1,1 mg bázy (1,5 mg soli) denne užitočné pre pacientov, kde sa plánuje znižovanie dávok levodopy. Odporúča sa, aby sa dávka levodopy znižovala tak počas zvyšovania dávky, ako aj pri udržiavacej liečbe s Mirapexinom v závislosti od reakcie jednotlivých pacientov (pozri časť 4.5).

Prerušenieliečby
Náhle prerušenie dopamínovej terapie môže viesť k rozvoju neuroleptického malígneho syndrómu.
Postupne sa má znižovať dávka pramipexolu po 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) denne do dosiahnutia dennej dávky zníženej na 0,54 mg bázy (0,75 mg soli). Potom sa dávka znižuje po 0,264 mg bázy (0,375 mg soli) denne (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. Pre začiatok liečby sa navrhuje nasledovná schéma dávkovania:

U pacientov s klírensom kreatinínu nad 50 ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky alebo frekvencie dávkovania.

U pacientov s hodnotami klírensu kreatinínu medzi 20 a 50 ml/min sa má počiatočná denná dávka Mirapexinu podávať rozdelená na dve dávky, najprv 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) dvakrát denne (0,176 mg bázy/0,25 mg soli denne). Maximálna denná dávka 1,57 mg bázy pramipexolu (2,25 mg soli) sa nemá prekročiť.

Pacientom s klírensom kreatinínu nižším ako 20 ml/min sa denná dávka Mirapexinu má podávať jednorazovo v dávke začínajúcej od 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) denne. Maximálna denná dávka
1,1 mg bázy pramipexolu (1,5 mg soli) sa nemá prekročiť.

Ak sa počas udržiavacej terapie zníži funkcia obličiek, denná dávka Mirapexinu sa má znížiť percentuálne v rovnakom rozsahu, ako sa znížil klírens kreatinínu, t.j. ak sa klírens kreatinínu znížil o 30%, potom sa má znížiť denná dávka Mirapexinu o 30%. Ak je klírens kreatinínu medzi 20 a 50
ml/min, denná dávka môže byť rozdelená na dve dávky, a ak je klírens kreatinínu nižší ako 20 ml/min, denná dávka sa podáva jednorazovo.

Pacienti s poškodením funkcie pečene
Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene pravdepodobne nie je potrebná, keďže približne 90% absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami. V každom prípade sa neskúmal možný vplyv insuficiencie pečene na farmakokinetiku Mirapexinu.

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť Mirapexinu u detí do 18 rokov sa nesledovala. Nie je žiadne opodstatnenie pre
používanie Mirapexinu u detí a dospievajúcich s Parkinsonovou chorobou.

Syndróm nepokojných nôh

Odporúčaná začiatočná dávka Mirapexinu je 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) jedenkrát denne 2-3
hodiny pred spaním. Pre pacientov vyžadujúcich dodatočné uvoľnenie symptómov, môže byť dávka

zvyšovaná každých 4-7 dní až po maximum 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) na deň (ako je ukázané
v tabuľke nižšie).

Dávkovacia schéma Mirapexinu
Titračný krok	Jedenkrát denne Večerná dávka (mg bázy)	Jedenkrát denne Večerná dávka (mg soli)
1	0,088	0,125
2*	0,18	0,25
3*	0,35	0,50
4*	0,54	0,75
* ak je potreba

Odpoveď pacienta musí byť zhodnotená po 3 mesiacoch liečby a potreba pokračovania liečby musí
byť znovu prehodnotená. Ak je liečba prerušená na viac ako pár dní, musí byť re-iniciovaná podľa
schválených titračných dávok uvedených vyššie.

Prerušenieliečby
Pokiaľ denná dávka na liečbu syndrómu nepokojných nôh neprekročí 0,54 mg bázy (0,75 mg soli), môže sa liečba Mirapexinom prerušiť bez postupného znižovania dávky. V 26 týždňov trvajúcej,
placebom kontrolovanej štúdii sa po náhlom prerušení liečby pozoroval návrat symptómov syndrómu nepokojných nôh (zhoršenie závažnosti symptómov v porovnaní s východiskovými hodnotami) u 10%
pacentov (14 zo 135). Tento účinok bol podobný pri všetkých dávkach.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. U pacientov s klírensom kreatinínu nad 20
ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky.
U hemodialyzovaných pacientov alebo u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek používanie Mirapexinu nebolo skúmané.

Pacienti s poškodením funkcie pečene
Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene nie je nevyhnutná, pretože približne 90%
absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami.

Deti a dospievajúci
Mirapexin sa neodporúča používať u detí a mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o
bezpečnosti a účinnosti.

Tourettov syndróm

Deti a dospievajúci
Užívanie Mirapexinu u detí a dospievajúcich do 18 rokov sa neodporúča, keďže účinnosť a
bezpečnosť sa v tejto populácii nestanovila. Mirapexin sa nemá používať u detí alebo dospievajúcich s
Tourettovým syndrómom kvôli negatívnemu pomeru prínos–riziko pre toto ochorenie (pozri časť 5.1).

Spôsob podania

Tablety sa užívajú perorálne, zapíjajú sa vodou, môžu sa užívať s jedlom alebo bez neho.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri predpisovaní tabliet Mirapexinu pacientom s Parkinsonovou chorobou a s poškodením obličiek sa

odporúča znížené dávkovanie podľa časti 4.2.

Halucinácie
Pri liečbe dopamínovými agonistmi a levodopou sú známym nežiaducim účinkom halucinácie. Pacienti majú byť informovaní, že sa môžu objaviť (prevažne vizuálne) halucinácie.

Dyskinéza
Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe sa pri kombinácii s levodopou môže počas začiatočnej titrácie dávky Mirapexinu objaviť dyskinéza. Ak sa objaví, dávka levodopy sa má znížiť.

Epizódy náhleho spánku a somnolencie
Pramipexol bol spájaný so somnolenciou a epizódami náhleho spánku, najmä u pacientov s
Parkinsonovou chorobou. Menej často bol zaznamenaný náhly spánok počas bežných denných aktivít, niekedy bez toho, aby si to pacient uvedomil alebo pocítil varovné príznaky. Pacienti musia byť
informovaní a má sa im odporučiť zvýšená opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhe strojov počas
liečby Mirapexinom. Pacienti, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo náhly spánok, sa musia vyvarovať vedeniu vozidla alebo obsluhy strojov. Okrem toho sa môže zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Kvôli možným vedľajším účinkom sa má odporučiť zvýšená obozretnosť, najmä keď pacienti užívajú v kombinácii s pramipexolom ďalšie sedatívne lieky alebo alkohol (pozri časti
4.5, 4.7 a 4.8).

Poruchy kontroly impulzov
Pacienti majú byť pravidelne monitorovaní z dôvodu vývoja porúch kontroly impulzov. Pacienti a opatrovatelia majú byť upovedomení, že u pacientov liečených dopamínovými agonistmi vrátane
Mirapexinu sa môžu vyskytnúť behaviorálne symptómy porúch kontroly impulzov zahŕňajúce
patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualitu, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a chorobné jedenie. Ak sa vyvinú takéto symptómy, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné vysadenie lieku.

Mánia a delírium
Má sa pravidelne sledovať, či sa u pacientov nevyvinie mánia a delírium. Pacienti a ošetrovatelia sa majú informovať, že u pacientov liečených pramipexolom sa môže vyskytnúť mánia a delírium. Ak sa vyvinú tieto príznaky, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné prerušenie liečby.

Pacienti s psychotickými poruchami
Pacienti s psychotickými poruchami majú byť liečení agonistmi dopamínu len vtedy, ak očakávaný prínos prevýši riziko. Je nutné sa vyvarovať súčasného podávania pramipexolu a antipsychotických liekov (pozri časť 4.5).

Oftalmologické sledovanie
V pravidelných intervaloch sa odporúča oftalmologické sledovanie alebo v prípade výskytu poruchy zraku.

Závažné kardiovaskulárne ochorenia
V prípade závažného kardiovaskulárneho ochorenia má byť zvýšená starostlivosť. Odporúča sa
sledovať krvný tlak, najmä na začiatku liečby, vzhľadom na všeobecné riziko posturálnej hypotenzie spojenej s dopaminergnou liečbou.

Neuroleptický malígny syndróm
Po náhlom ukončení dopaminergnej terapie boli hlásené príznaky naznačujúce neuroleptický malígny
syndróm (pozri časť 4.2).

Augmentácia
Údaje v literatúre naznačujú, že liečba syndrómu nepokojných nôh s dopaminergnými liekmi môže
viesť k augmentácii. Augmentácia hovorí o skoršom začiatku príznakov večer (alebo aj poobede), zvýšeniu príznakov a rozšíreniu príznakov aj na iné končatiny. Augmentácia sa špecificky sledovala hlavne v kontrolovaných klinických štúdiách trvajúcich viac ako 26 týždňov. Augmentácia sa

pozorovala u 11,8% pacientov v skupine užívajúcej pramipexol (N=152) a u 9,4% pacientov v skupine užívajúcej placebo (N=149).Kaplanova-Maierova analýza času nástupu augmentácie neukázala žiadny významý rozdiel medzi skupinou užívajúcou pramipexol a skupinou užívajúcou placebo.

4.5 Liekové a iné interakcie

Väzba na plazmatické bielkoviny
U ľudí sa pozorovala nízka biotransformácia a veľmi nízka (<20%) väzba pramipexolu na plazmatické bielkoviny. Preto je interakcia s inými liekmi pôsobiacimi na väzbu na plazmatické bielkoviny alebo
na vylučovanie biotransformáciou nepravdepodobná. Pretože anticholinergiká sa vylučujú prevažne
biotransformáciou, možnosť interakcie je obmedzená, hoci sa interakcia s anticholinergikami
neskúmala. Neexistujú farmakokinetické interakcie so selegilínom ani levodopou.

Inhibítory/kompetítory aktívneho renálneho vylučovania
Cimetidín znižuje renálny klírens pramipexolu približne o 34%, pravdepodobne inhibíciou
katiónového vylučovacieho transportného systému renálnych tubulov. Preto lieky, ktoré sú inhibítory tohoto aktívneho renálneho vylučovania alebo sa vylučujú touto cestou ako sú cimetidín, amantadín, mexiletín, zidovudín, cisplatina, chinín a prokainamid môžu vzájomne reagovať s pramipexolom, čo má za následok zníženie klírensu pramipexolu. Ak sa tieto lieky podávajú súčasne so Mirapexinom, má sa zvážiť zníženie dávky pramipexolu.

Kombinácia s levodopou
Ak sa Mirapexin podáva v kombinácii s levodopou, odporúča sa pri zvyšovaní dávky Mirapexinu zníženie dávky levodopy a dávka ďalších antiparkinsoník sa má udržiavať konštantná.

Kvôli možným vedľajším účinkom sa vyžaduje opatrnosť u pacientov užívajúcich iné sedatívne lieky alebo alkohol v kombinácii s pramipexolom (pozri časti 4.4, 4.7 a 4.8).

Antipsychotiká
Treba sa vyhýbať súčasnému podávaniu antipsychotík s pramipexolom (pozri časť 4.4) napr. ak je možné očakávať antagonistický učinok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
U ľudí sa nepozoroval vplyv na priebeh gravidity a laktácie. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri toxických dávkach podaných gravidnej samici (pozri časť 5.3). Mirapexin sa nemá používať počas gravidity, len ak je to výslovne nevyhnutné, t.j. ak
možný prínos preváži možné riziko na plod.

Laktácia
Pretože liečba pramipexolom inhibuje vylučovanie prolaktínu u ľudí, možno očakávať aj inhibíciu
laktácie. Vylučovanie pramipexolu do materského mlieka u žien sa neskúmalo. U potkanov bola
koncentrácia rádioaktívne označeného liečiva vyššia v materskom mlieku ako v plazme.
Pre chýbajúce údaje u ľudí sa Mirapexin nemá užívať počas dojčenia. Ak je však jeho užívanie
nevyhnuté, dojčenie sa má prerušiť.

Fertilita
Neboli vykonané žiadne štúdie o vplyve na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách, pramipexol ovplyvnil estrálne cykly a znížil fertilitu samičiek, tak ako sa očakávalo u dopamínového agonistu.
Tieto štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky vzhľadom na samčiu fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Mirapexin môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Môžu sa objaviť halucinácie alebo somnolencia.

Pacienti liečení Mirapexinom a u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho spánku, musia byť informovaní, že nemajú viesť vozidlo alebo sa zaoberať činnosťami, kde by im nedostatok pozornosti mohol priniesť riziko vážneho zranenia alebo smrti (napr. obsluhovanie strojov), kým nebudú vedieť zvládať rekurentné epizódy a somnolenciu (pozri aj časti 4.4, 4.5 a 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Očakávanénežiaduceúčinky
Pri užívaní Mirapexinom sa predpokladajú nasledovné nežiaduce účinky: neobvyklé sny, amnézia,
príznaky poruchy správania-impulzívne a kompulzívne správanie, ako zvýšená chuť do jedla, patologické nakupovanie, hypersexualita a patologické hráčstvo; srdcové zlyhanie, stav zmätenosti, zápcha, ilúzie, závraty, dyskinéza, dyspnoe, únava, halucinácie, bolesť hlavy, štikútka, hyperkinéza, hyprefágia, hypotenzia, neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu, nespavosť, poruchy libida, nauzea, paranoja; periférny edém, pneumónia, svrbenie, vyrážka a iná hypersenzitivita,
nepokoj, somnolencia, náhle nutkanie na spanie, synkopa, poruchy videnia zahŕňajúce dvojité videnie, rozmazané videnie a obmedzenú zrakovú ostrosť, vracanie, zníženie telesnej hmotnosti vrátane zníženej chuti do jedla, zvýšenie telesnej hmotnosti.

Z analýzy združených placebom kontrolovaných štúdií vyplýva, že pri porovnaní celkovo 1 923 pacientov s Parkinsonovou chorobou užívajúcich pramipexol a 1 354 pacientov užívajúcich placebo boli v oboch skupinách často hlásené nežiaduce účinky. 63% pacientov užívajúcich pramipexol a 52% pacientov užívajúcich placebo nahlásilo aspoň jeden nežiaduci účinok.

Tabuľky 1 a 2 zobrazujú frekvenciu výskytu nežiaducich účinkov lieku z placebom kontrolovaných klinických štúdií u Parkinsonovej choroby a u syndrómu nepokojných nôh. Nežiaduce účinky lieku uvedené v týchto tabuľkách sú tie, ktoré sa objavili u 0,1% alebo u viacerých pacientov liečených pramipexolom a boli hlásené signifikantne častejšie u pacientov užívajúcich pramipexol než
u pacientov užívajúcich placebo alebo ak udalosť bola posúdená ako klinický relevantná. Väčšina nežiaducich účinkov lieku bola mierna až stredná, zvyčajne sa začali na začiatku liečby a väčšinou
mali tendenciu počas pokračovania liečby vymiznúť.

V systéme orgánovej klasifikácie sú nežiaduce účinky evidované podľa názvu frekvencie (počet pacientov, u ktorého sa očakáva výskyt reakcie) použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Parkinsonovachoroba,najčastejšienežiaduceúčinky
Najčastejšie hlásené (≥5%) nežiaduce účinky u pacientov s Parkinsonovou chorobou boli častejšie pri liečbe pramipexolom ako pri liečbe placebom, hlásené boli nauzea, dyskinéza, hypotenzia, závrat, somnolencia, nespavosť, zápcha, halucinácie, bolesť hlavy a únava. Výskyt somnolencie sa zvyšuje pri dávkach vyšších ako 1,5 mg soli pramipexolu denne (pozri časť 4.2). Častejším nežiaducim účinkom v kombinácii s levodopou bola dyskinéza. Na začiatku liečby sa môže objaviť hypotenzia hlavne, ak je pramipexol titrovaný príliš rýchlo.

Tabuľka 1: Parkinsonova choroba

Systém orgánovej klasifikácie Nežiaduci účinok Infekcie a nákazy Menej časté pneumónia Poruchy endokrinného systému Menej časté neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu1 Psychické poruchy Časté abnormálne sny, impulzívne a kompulzívne správanie, zmätenosť, halucinácie, nespavosť Menej časté nadmerné prejedanie sa1, chorobné nakupovanie, delúzie, hyperfágia1, hypersexualita, poruchy libida, paranoja, patologické hráčstvo, nepokoj, delírium Zriedkavé mánia Poruchy nervového systému Veľmi časté závraty, dyskinéza, somnolencia Časté bolesť hlavy Menej časté amnézia, hyperkinéza, epizódy náhleho spánku, synkopa Poruchy oka Časté poruchy videnia zahŕňajúce dvojité videnie, rozmazané videnie a obmedzenú zrakovú ostrosť Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté srdcové zlyhanie1 Poruchy ciev Časté hypotenzia Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Menej časté dyspnoe, štikútka Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté nauzea Časté zápcha, vracanie Poruchy kože a podkožného tkaniva Menej časté precitlivenosť, svrbenie, vyrážka Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté únava, periférny opuch Laboratórne a funkčné vyšetrenia Časté zníženie telesnej hmotnosti vrátane zníženej chuti do jedla Menej časté zvýšenie telesnej hmotnosti

1 Tento nežiaduci účinok sa zistil na základe skúseností po uvedení lieku na trh. S 95 % istotou nie je
kategória frekvencie výskytu vyššia ako menej častá, ale môže to byť aj menej. Presné stanovenie frekvencie výskytu nie je možné, keďže nežiaduci účinok sa nevyskytol v databáze 2762 pacientov klinickej štúdie, ktorí trpeli Parkinsonovou chorobou a boli liečení pramipexolom.

Syndrómnepokojnýchnôh,najčastejšienežiaduceúčinky
Najčastejšie hlásené (≥5%) nežiaduce účinky lieku u pacientov so syndrómom nepokojných nôh liečených s pramipexolom boli nauzea, bolesť hlavy, závraty a únava. Nauzea a únava boli častejšie hlásené u žien liečených s Mirapexinom (v tomto poradí 20,8% a 10,5%) v porovnaní s mužmi (v tomto poradí 6,7% a 7,3%).

Tabuľka 2: Syndróm nepokojných nôh

Systém orgánovej klasifikácie Nežiaduci účinok Infekcie a nákazy Menej časté aneumónia1 Poruchy endokrinného systému Menej časté neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu1 Psychické poruchy Časté abnormálne sny, nespavosť Menej časté impulzívne a kompulzívne správanie ako je nadmerné prejedanie sa, chorobné nakupovanie, hypersexualita a patologické hráčstvo1; zmätenosť, delúzie1, halucinácie, hyperfágia1, poruchy libida, paranoja1, nepokoj, mánia1, delírium1 Poruchy nervového systému Časté závraty, bolesť hlavy, somnolencia Menej časté amnézia1, dyskinéza, hyperkinéza1, epizódy náhleho spánku, synkopa Poruchy oka Menej časté poruchy videnia zahŕňajúce dvojité videnie, rozmazané videnie a obmedzenú zrakovú ostrosť Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté srdcové zlyhanie1 Poruchy ciev Menej časté hypotenzia Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Menej časté dyspnoe, štikútka Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté nauzea Časté zápcha, vracanie Poruchy kože a podkožného tkaniva Menej časté precitlivenosť, svrbenie, vyrážka Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté únava Menej časté periférny opuch Laboratórne a funkčné vyšetrenia Menej časté zníženie telesnej hmotnosti vrátane zníženej chuti do jedla, zvýšenie telesnej hmotnosti

1 Tento nežiaduci účinok sa zistil na základe skúseností po uvedení lieku na trh. S 95 % istotou nie je kategória frekvencie výskytu vyššia ako menej častá, ale môže to byť aj menej. Presné stanovenie frekvencie výskytu nie je možné, keďže nežiaduci účinok sa nevyskytol v databáze 1395 pacientov
klinickej štúdie, ktorí trpeli Parkinsonovou chorobou a boli liečení pramipexolom.

Somnolencia
Pramipexol sa často spája so somnolenciou a v menej častých prípadoch sa spája s nadmernou somnolenciou počas dňa a s epizódami náhleho nutkania na spanie (pozri tiež časť 4.4).

Poruchy libida
Pramipexol sa môže menej často spájať s poruchami libida (zvýšenie alebo zníženie).

Poruchy kontroly impulzov
U pacientov liečených dopamínovými agonistmi vrátane Mirapexinu sa môže vyskytnúť patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualita, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a

chorobné jedenie (pozri časť 4.4).

V prierezovej retrospektívnej štúdii typu case-control, ktorá zahrňala 3 090 pacientov s Parkinsonovou chorobou, 13,6% všetkých pacientov, ktorí dostávali dopaminergnú a non-dopaminergnú liečbu malo za posledných 6 mesiacov príznaky impulzívneho správania. Sledované prejavy zahŕňajú patologické hráčstvo, patologické nakupovanie, zvýšená chuť do jedla a kompulzívne sexuálne správanie (hypersexualitu). Možné nezávislé rizikové faktory impulzívneho správania zahŕňali dopaminergnú liečbu a vyššie dávky dopaminergnej liečby, nižší vek (≤65 rokov), slobodný stav a pacientom
uvedené hráčstvo v rodinnej anamnéze.

Srdcové zlyhanie
V klinických štúdiách a na základe skúseností po uvedení lieku na trh u pacientov liečených
pramipexolom bolo hlásené srdcové zlyhanie. Vo farmakoepidemiologickej štúdii sa užívanie pramipexolu spájalo so zvýšeným rizikom výskytu srdcového zlyhania v porovnaní s pacientami, ktorí
neužívali pramipexol (zistená miera rizika 1,86; 95 % Cl, 1,21-2,85).

4.9 Predávkovanie

So závažným predávkovaním nie sú klinické skúsenosti. Očakávané nežiaduce účinky môžu byť tie, ktoré súvisia s farmakodynamickým profilom dopamínových agonistov vrátane nauzey, vracania, hyperkinézy, halucinácií, nepokoja a hypotenzie. Nie je stanovená protilátka pre predávkovanie dopamínovými agonistmi. Ak sa vyskytnú príznaky stimulácie centrálneho nervového systému, môže byť indikované podanie neuroleptík. Zvládnutie predávkovania môže vyžadovať všeobecné podporné prostriedky zahŕňajúce výplach žalúdka, intravenózne podávanie tekutín, podávanie aktivovaného uhlia a monitorovanie EKG.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsoniká agonisty dopamínu, ATC kód N04BC05

Spôsobúčinku
Pramipexol je dopamínový agonist, ktorý sa viaže s veľkou selektívnosťou a špecifickosťou na
dopamínové receptory podtriedy D2 a má prednostnú afinitu k D3 receptorom a má plnú vnútornú aktivitu.

Pramipexol zmierňuje parkinsonovský motorický deficit stimuláciou dopamínových receptorov v striate. Pokusy na zvieratách ukázali, že pramipexol inhibuje syntézu dopamínu, jeho vylučovanie a premenu.

Mechanizmus účinku pramipexolu pri liečbe syndrómu nepokojných nôh je neznámy. Neurofarmakologické dôkazy naznačujú zapojenie sa primárneho dopaminergného systému.

Farmakodynamickéúčinky
U zdravých dobrovoľníkov sa pozoroval od dávky zavislý pokles prolaktínu. V klinickej štúdii so
zdravými dobrovoľníkmi, kde boli Mirapexin tablety s predlženým uvoľňovaním titrované rýchlejšie (každé 3 dni) ako bolo odporúčané až do 3,15 mg bázy pramipexolu (4,5 mg soli) denne, sa pozorovalo zvýšenie krvného tlaku a tepovej frekvencie. Takýto účinok sa nepozoroval u pacientov v štúdii.

Klinická účinnosť abezpečnopsťpri  Parkinsonovej chorobe

U pacientov užívajúcich pramipexol sa zmiernili znaky a príznaky idiopatickej Parkinsonovej
choroby. Placebom kontrolované klinické štúdie zahrňovali približne 1 800 pacientov liečených s
pramipexolom v štádiu I–V podľa Hoehna a Yahra. Okrem nich bolo približne 1 000 pacientov

v pokročilejších štádiách, ktorí užívali súčasne liečbu levodopu a trpeli motorickými komplikáciami.

Pri rannej a pokročilej Parkinsonovej chorobe bola účinnosť pramipexolu v kontrolovaných klinických štúdiách udržiavaná na rovnakej úrovni po dobu približne 6 mesiacov. V otvorených pokračovacích štúdiách trvajúcich viac ako 3 roky sa nezaznamenali znaky klesajúcej účinnosti. V kontrolovanej dvojročnej dvojito zaslepenej štúdii začiatok liečby pramipexolom v porovnaní so začatím liečby levodopou výrazne oddialil nástup motorických komplikácií a znížil ich výskyt. Toto oddialenie motorických komplikácií pri pramipexole má vyrovnať vyššie zlepšenie motorických funkcií
s levodopou (merané ako stredná hodnota zmeny v UPDRS škále). Celkový výskyt halucinácií
a somnolencie bol všeobecne vyšší vo fáze zvyšovania v skupine užívajúcej pramipexol. Avšak počas
udržiavacej fázy sa výrazný rozdiel nezaznamenal. Tieto skutočnosti sa majú zvážiť, keď sa
u pacientov s Parkinsonovou chorobou začína liečba pramipexolom.

Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Mirapexin
s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich s Parkinsonovou chorobou (pozri čať
4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

Klinická účinnosť abezpečnosťpri  syndróme nepokojných nôh

Účinnosť pramipexolu bola hodnotená v štyroch placebom kontrolovaných klinických štúdiách
s približne 1 000 pacientmi so stredne ťažkým až závažným idiopatickým syndrómom nepokojných
nôh.

Keď boli stanovené výsledky primárnej účinnosti znamenalo to zmenu pre základ v Hodnotiacej škále syndrómu nepokojných nôh (IRLS) a Clinical Glogal Impression-Improvement (CGI-I). Obidva primárne body štatisticky významných odlišností boli pozorované pre pramipexol dávkovaciu skupinu
0,25 mg, 0,5 mg a 0,75 mg soli pramipexolu v porovnaní s placebom. Po 12 týždňoch liečby základ IRLS výsledku sa zlepšil z 23,5 na 14,1 bodov pre placebo a z 23,4 na 9,4 bodov pre pramipexol (kombinované dávky). Dosiahnutý priemer odlišností bol -4,3 bodov (CI 95% -6,4; -2,1 bodov, p- hodnota <0,0001). Hodnoty CGI-I respondenta (zlepšenie, veľké zlepšenie) boli 51,2% a 72,0% pre placebo a pramipexol jednotlivo (odlišnosť 20% CI 95%: 8,1%; 31,8%, p<0,0005). Účinnosť bola zaznamenaná už pri dávke 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) denne po prvom týždni liečby.

V placebom kontrolovaných polysomnografických štúdiách v priebehu 3 týždňov Mirapexin
významne redukoval počet periodickej činnosti nôh počas spánku.

Dlhodobejšia účinnosť sa hodnotila v placebom kontrolovanej klinickej štúdii. Po 26 týždňoch liečby sa upravili priemerné hodnoty celkového IRLS skóre, ktoré sa znížili o 13,7 bodu v skupine užívajúcej pramipexol a o 11,1 bodu v skupine užívajúcej placebo, respektíve pri štatisticky významnom (p=0,008) priemernom liečebnom rozdiele o -2,6. Miera odpovedajúcich na liečbu hodnotená škálou CG-I (významné zlepšenie, veľmi významné zlepšenie) bola 50,3% (80/159) v skupine užívajúcej placebo a 68,5% (111/162) v skupine užívajúcej pramipexol, respektíve (p=0,001), zodpovedala počtu potrebnému na liečbu 6 pacientov (95% CI: 3,5; 13,4).

Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Mirapexin
s ohľadom na jednu alebo viacero vekových podskupín detí a dospievajúcich so syndrómom nepokojných nôh (pozri čať 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

Klinická účinnosť abezpečnosťpri Tourettovom syndróme

Účinnosť pramipexolu (0,0625-0,5 mg/deň) u pediatrických pacientov s Tourettovým syndrómom vo
veku 6-17 rokov sa hodnotila v 6-týždňovej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom
kontrolovanej štúdii s flexibilnou dávkou lieku. Celkovo sa randomizovalo 63 pacientov (43 užívalo pramipexol, 20 placebo). Primárny cieľový výsledok bola zmena základných hodnôt celkového skóre tikov (TTS) podľa Yaleovej celkovej škály závažnosti tikov (YGTSS). Nepozoroval sa žiaden rozdiel

medzi skupinou užívajúcou pramipexol a skupinou užívajúcou placebo, či už v primárnom cieľovom výsledku alebo v ktoromkoľvek sekundárnom cieľovom výsledku účinnosti lieku vrátane celkového skóre YGTSS, celkového obrazu pacienta o zlepšení stavu (PGI-I), celkového klinického obrazu o zlepšení stavu (CGI-I) alebo celkového klinického obrazu o závažnosti choroby (CGI-S). Nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli aspoň u 5% pacientov v skupine užívajúcej pramipexol a ktoré boli častejšie u pacientov užívajúcich pramipexol ako u pacientov užívajúcich placebo, boli: bolesti hlavy (27,9%, placebo 25,0%), ospanlivosť (7,0%, placebo 5,0%), nauzea (18,6%, placebo 10,0%), vracanie (11,6%, placebo 0,0%), bolesť v hornej časti brucha (7,0%, placebo 5,0%), ortostatická hypotenzia (9,3%, placebo 5,0%), myalgia (9,3%;placebo 5,0%), poruchy spánku (7,0%, placebo 5,0%), dyspnoe (7,0%, placebo 0,0%) a infekcie horných dýchacích ciest (7,0%; placebo 5,0%). Ostatné významné nežiaduce udalosti u pacientov užívajúcich pramipexol, vedúce k prerušeniu podávania sledovaného lieku, bol stav zmätenosti, poruchy reči a zhoršujúci sa stav (pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Pramipexol sa po perorálnom podaní absorbuje rýchlo a úplne. Absolútna biologická dostupnosť je
vyššia ako 90% a maximálne plazmatické koncentrácie sa objavujú po 1 až 3 hodinách.
Súčasné podanie s jedlom neznižovalo množstvo absorbovaného pramipexolu, ale znižovalo rýchlosť absorpcie. Pramipexol preukazuje lineárnu kinetiku a malú variabilitu plazmatických hladín medzi jednotlivými pacientmi.

Distribúcia
U ľudí je väzba pramipexolu na bielkoviny veľmi nízka (<20%) a distribučný objem je rozsiahly (400 l). Vysoké koncentrácie v mozgovom tkanive sa pozorovali u potkanov (približne 8-násobok koncentrácie v plazme).

Biotransformácia
Pramipexol sa u ľudí metabolizuje len v malom rozsahu.

Eliminácia
Hlavnou cestou vylučovania je renálna exkrécia nezmeneného pramipexolu. Približne 90% 14C
označenej dávky sa vylúči obličkami a menej ako 2% sa nachádzalo v stolici. Celkový klírens pramipexolu je približne 500 ml/min a renálny klírens je približne 400 ml/min. Eliminačný polčas (t¹/2 ) kolíše od 8 hodín u mladých do 12 hodín u starších pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity po opakovanom podaní ukázali, že pramipexol má vplyv prevažne na funkcie CNS a ženského reprodukčného systému, pravdepodobne v dôsledku zvýšeného farmakodynamického účinku pramipexolu.

U miniprasiat bolo zaznamenané zníženie diastolického i systolického tlaku a pokles tepovej
frekvencie a sklon k hypotenznému účinku sa zaznamenal u opíc.

U potkanov a králikov boli zistené možné účinky pramipexolu na reprodukčnú funkciu. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri dávkach toxických pre matku. V dôsledku výberu živočíšnych druhov a obmedzenia sledovaných parametrov neboli nežiaduce účinky pramipexolu na graviditu a mužskú fertilitu plne objasnené.

U potkanov sa pozorovalo oneskorenie pohlavného vývoja (t.j. oddelenie predkožky a vaginálneho vchodu). Relevantnosť týchto zistení pre ľudí nie je známa.

Pramipexol nebol genotoxický. V štúdii karcinogenity sa u samcov potkanov rozvinula hyperplázia Leydigových buniek a adenómy, ktoré sa vysvetľujú inhibičným účinkom pramipexolu na prolaktín. Tento nález nie je klinicky relevantný pre človeka. Rovnaká štúdia tiež preukázala, že pri dávkach pramipexolu 2 mg/kg (vo forme soli) a vyšších sa u albínskych potkanov pozorovala degenerácia

sietnice. Tento posledný nález sa však nepozoroval u pigmentovaných potkanov, ako ani pri
dvojročnej štúdii karcinogenity u albínskych myší či iných sledovaných živočíšnych druhov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

manitol
kukuričný škrob
bezvodý koloidný oxid kremičitý
povidón K 25
magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/hliník/PVC-hliníkové blistre. Každý blister obsahuje 10 tabliet.
Papierová škatuľka obsahuje 3 alebo 10 blistrov (30 alebo 100 tabliet).

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/97/051/009-010



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. február 1998
Dátum posledného predĺženia registrácie: 23. február 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Mirapexin 0,26 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 0,375 mg monohydrátu pramipexoliumdichloridu čo zodpovedá 0,26 mg pramipexolu.

Poznámka:
Dávky pramipexolu publikované v literatúre sa vzťahujú na formu soli.
Preto sa dávkovanie udáva v dvoch názvoch ako pramipexolová báza a soľ pramipexolu (v
zátvorkách).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním.

Tablety sú biele až takmer biele okrúhleho tvaru so skosenými okrajmi s vyrytým kódom (na jednej strane s kódom P1 a na druhej strane symbolom spoločnosti Boehringer Ingelheim).



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Mirapexin je určený u dospelých na liečbu znakov a symptómov idiopatickej Parkinsonovej choroby, samotný (bez levodopy) alebo v kombinácii s levodopou, t.j. počas priebehu choroby k neskorým štádiám, keď účinok levodopy slabne alebo sa stáva nepravidelný a objavujú sa výkyvy liečebného efektu (dosiahnutie hornej hranice dávky alebo striedanie stavov „on-off“).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Mirapexin tablety s predĺženým uvoľňovaním predstavujú perorálnu formu pramipexolu, ktorá sa
podáva raz denne.

Začiatokliečby
Dávka sa má zvyšovať postupne, každých 5–7 dní, so začiatočnou dávkou 0,26 mg bázy (0,375 mg soli) denne. Potrebná dávka sa má titrovať tak, aby došlo k maximálnemu liečebnému efektu za
predpokladu, že sa u pacienta neprejavia netolerovateľné nežiaduce účinky.

Vzostupná dávkovacia schéma Mirapexinu tablety s predĺženým uvoľňovaním
Týždeň	Denná dávka (mg bázy)	Denná dávka (mg soli)
1	0,26	0,375
2	0,52	0,75
3	1,05	1,5

Ak je potrebné ďalšie zvyšovanie dennej dávky, má sa zvyšovať po 0,52 mg bázy (0,75 mg soli) v
týždňových intervaloch až do maximálnej dennej dávky 3,15 mg bázy (4,5 mg soli) denne.
Treba však poznamenať, že pri dávkach vyšších ako 1,05 mg bázy (1,5 mg soli) denne sa zvyšuje výskyt somnolencie (pozri časť 4.8).

Pacienti, ktorí už užívajú tablety Mirapexinu môžu byť okamžite prestavení na Mirapexin tablety
s predĺženým uvoľňovaním, pri rovnakej dennej dávke. Po prestavení na Mirapexin tablety
s predĺženým uvoľňovaním, sa dávka môže upraviť v závislosti od terapeutickej reakcie pacienta
(pozri časť 5.1).

Udržiavacialiečba
Individuálna dávka pramipexolu má byť v rozmedzí od 0,26 mg bázy (0,375 mg soli) do maximálne
3,15 mg bázy (4,5 mg soli) denne. Pri zvyšovaní dávky v úvodných štúdiách sa účinnosť pozorovala pri počiatočnej dennej dávke 1,05 mg bázy (1,5 mg soli). Ďalšia úprava dávkovania by mala byť založená na klinickej reakcii a na výskyte nežiaducich účinkov. V klinických štúdiách približne 5% pacientov bolo liečených dávkami menšími než 1,05 mg bázy (1,5 mg soli). Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe môžu byť dávky pramipexolu vyššie ako 1,05 mg bázy (1,5 mg soli) denne užitočné pre pacientov, kde sa plánuje znižovanie dávok levodopy. Odporúča sa, aby sa dávka levodopy znižovala tak počas zvyšovania dávky, ako aj pri udržiavacej liečbe s Mirapexinom
v závislosti od reakcie jednotlivých pacientov (pozri časť 4.5).

Vynechanie dávky
Keď pacient zabudne užiť dávku, majú sa tablety Mirapexinu s predĺženým uvoľňovaním užiť do 12 hodín po stanovenom čase. Po 12 hodinách sa má vynechaná dávka vypustiť a nasledujúca dávka sa má užiť ďalší deň v príslušnom čase.

Prerušenieliečby
Náhle prerušenie dopamínovej terapie môže viesť k rozvoju neuroleptického malígneho syndrómu. Postupne sa má znižovať dávka pramipexolu po 0,52 mg bázy (0,75 mg soli) denne do dosiahnutia
dennej dávky zníženej na 0,52 mg bázy (0,75 mg soli). Potom sa dávka znižuje po 0,26 mg bázy
(0,375 mg soli) denne (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. Pre začiatok liečby sa navrhuje nasledovná
schéma dávkovania:

U pacientov s klírensom kreatinínu nad 50 ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky alebo frekvencie dávkovania.

U pacientov s hodnotami klírensu kreatinínu medzi 30 a 50 ml/min sa má liečba začať podávaním 0,26 mg Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním obdeň. Pred zvyšovaním na denné dávkovanie po jednom týždni treba opatrne vyhodnotiť terapeutickú reakciu a znášanlivosť lieku. Ak je potrebné ďalšie zvýšenie dávky, dávky sa majú zvyšovať o 0,26 mg bázy pramipexolu v týždenných intervaloch až po maximálnu dávku 1,57 mg bázy pramipexolu (2,25 mg soli) denne.

Liečba pacientov Mirapexin tabletami s predĺženým uvoľňovaním, ktorí majú klírens kreatinínu nižší ako 30 ml/min sa neodporúča, kedže o tejto skupine pacientov nie sú dostupné žiadne údaje. Preto sa má zvážit užívanie Mirapexin tabliet.

Ak sa počas udržiavacej terapie zníži funkcia obličiek, majú sa rešpektovať vyššie uvedené odporúčania.

Pacientov s poškodením funkcie pečene
Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene pravdepodobne nie je potrebná, keďže približne 90%
absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami. V každom prípade sa neskúmal možný vplyv
insuficiencie pečene na farmakokinetiku Mirapexinu.

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť Mirapexinu u detí do 18 rokov sa nesledovala. Nie je žiadne opodstatnenie pre používanie Mirapexinu tabliet s predĺženým uvoľňovaním u detí a dospievajúcich s Parkinsonovou
chorobou.

Spôsob podania

Tablety sa majú prehĺtať celé s vodou a nesmú sa rozhrýzť, rozdeliť alebo rozdrviť. Tablety sa môžu užívať buď s jedlom alebo bez jedla a majú sa užívať každý deň v rovnakom čase.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri predpisovaní Mirapexinu pacientom s Parkinsonovou chorobou a s poškodením obličiek sa odporúča znížené dávkovanie podľa časti 4.2.

Halucinácie
Pri liečbe dopamínovými agonistmi a levodopou sú známym nežiaducim účinkom halucinácie. Pacienti majú byť informovaní, že sa môžu objaviť (prevažne vizuálne) halucinácie.

Dyskinéza
Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe sa pri kombinácii s levodopou môže počas začiatočnej titrácie
dávky Mirapexinu objaviť dyskinéza. Ak sa objaví, dávka levodopy sa má znížiť.

Epizódy náhleho spánku a somnolencie
Pramipexol bol spájaný so somnolenciou a epizódami náhleho spánku, najmä u pacientov s
Parkinsonovou chorobou. Menej často bol zaznamenaný náhly spánok počas bežných denných aktivít, niekedy bez toho, aby si to pacient uvedomil alebo pocítil varovné príznaky. Pacienti musia byť informovaní a má sa im odporučiť zvýšená opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhe strojov počas
liečby Mirapexinom. Pacienti, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo náhly spánok, sa musia
vyvarovať vedeniu vozidla alebo obsluhy strojov. Okrem toho sa môže zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Kvôli možným vedľajším účinkom sa má odporučiť zvýšená obozretnosť, najmä
keď pacienti užívajú v kombinácii s pramipexolom ďalšie sedatívne lieky alebo alkohol (pozri časti
4.5, 4.7 a 4.8).

Poruchy kontroly impulzov
Pacienti majú byť pravidelne monitorovaní z dôvodu vývoja porúch kontroly impulzov. Pacienti a opatrovatelia majú byť upovedomení, že u pacientov liečených dopamínovými agonistmi vrátane Mirapexinu sa môžu vyskytnúť behaviorálne symptómy porúch kontroly impulzov zahŕňajúce patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualitu, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a chorobné jedenie. Ak sa vyvinú takéto symptómy, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné vysadenie lieku.

Mánia a delírium
Má sa pravidelne sledovať, či sa u pacientov nevyvinie mánia a delírium. Pacienti a ošetrovatelia sa majú informovať, že u pacientov liečených pramipexolom sa môže vyskytnúť mánia a delírium. Ak sa
vyvinú tieto príznaky, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné prerušenie liečby.

Pacienti s psychotickými poruchami
Pacienti s psychotickými poruchami majú byť liečení agonistmi dopamínu len vtedy, ak očakávaný
prínos prevýši riziko. Je nutné sa vyvarovať súčasného podávania pramipexolu s antipsychotickými
liekmi (pozri časť 4.5).

Oftalmologické sledovania
V pravidelných intervaloch sa odporúča oftalmologické sledovanie alebo v prípade výskytu poruchy zraku.

Z á v ažné kardiovaskulárne ochorenia
V prípade závažného kardiovaskulárneho ochorenia má byť zvýšená starostlivosť. Odporúča sa sledovať krvný tlak, najmä na začiatku liečby, vzhľadom na všeobecné riziko posturálnej hypotenzie spojenej s dopaminergnou liečbou.



Neuroleptický malígny syndróm
Po náhlom ukončení dopaminergnej terapie boli hlásené príznaky naznačujúce neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Väzba na plazmatické bielkoviny
U ľudí sa pozorovala nízka biotransformácia a veľmi nízka (<20%) väzba pramipexolu na plazmatické bielkoviny. Preto je interakcia s inými liekmi pôsobiacimi na väzbu na plazmatické bielkoviny alebo
na vylučovanie biotransformáciou nepravdepodobná. Pretože anticholinergiká sa vylučujú prevažne biotransformáciou, možnosť interakcie je obmedzená, hoci sa interakcia s anticholinergikami neskúmala. Neexistujú farmakokinetické interakcie so selegilínom ani levodopou.

Inhibítory/kompetítoryaktívnehorenálnehovylučovania
Cimetidín znižuje renálny klírens pramipexolu približne o 34%, pravdepodobne inhibíciou katiónového vylučovacieho transportného systému renálnych tubulov. Preto lieky, ktoré sú inhibítory tohoto aktívneho renálneho vylučovania alebo sa vylučujú touto cestou ako sú cimetidín, amantadín, mexiletín, zidovudín, cisplatina, chinín a prokainamid môžu vzájomne reagovať s pramipexolom, čo má za následok zníženie klírensu pramipexolu. Ak sa tieto lieky podávajú súčasne s Mirapexinom, má sa zvážiť zníženie dávky pramipexolu.

Kombinácia s levodopou
Ak sa Mirapexin podáva v kombinácii s levodopou, odporúča sa pri zvyšovaní dávky Mirapexinu zníženie dávky levodopy a dávka ďalších antiparkinsoník sa má udržiavať konštantná.

Kvôli možným vedľajším účinkom sa vyžaduje opatrnosť u pacientov užívajúcich iné sedatívne lieky alebo alkohol v kombinácii s pramipexolom (pozri časti 4.4, 4.7 a 4.8).

Antipsychotiká
Treba sa vyhýbať súčasnému podávaniu antipsychotík s pramipexolom (pozri časť 4.4) napr. ak je možné očakávať antagonistický učinok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
U ľudí sa nepozoroval vplyv na priebeh gravidity a laktácie. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov
a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri toxických dávkach podaných gravidnej samici (pozri
časť 5.3). Mirapexin sa nemá používať počas gravidity, len ak je to výslovne nevyhnutné, t.j. ak
možný prínos preváži možné riziko na plod.

Laktácia
Pretože liečba pramipexolom inhibuje vylučovanie prolaktínu u ľudí, možno očakávať aj inhibíciu laktácie. Vylučovanie pramipexolu do materského mlieka u žien sa neskúmalo. U potkanov bola koncentrácia rádioaktívne označeného liečiva vyššia v materskom mlieku ako v plazme.
Pre chýbajúce údaje u ľudí sa Mirapexin nemá užívať počas dojčenia. Ak je však jeho užívanie nevyhnuté, dojčenie sa má prerušiť.

Fertilita
Neboli vykonané žiadne štúdie o vplyve na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách, pramipexol ovplyvnil estrálne cykly a znížil fertilitu samičiek, tak ako sa očakávalo u dopamínového agonistu. Tieto štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky vzhľadom na samčiu fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Mirapexin môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môžu sa objaviť halucinácie alebo somnolencia.
Pacienti liečení Mirapexinom a u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho spánku, musia byť informovaní, že nemajú viesť vozidlo alebo sa zaoberať činnosťami, kde by im nedostatok pozornosti mohol priniesť riziko vážneho zranenia alebo smrti (napr. obsluhovanie strojov), kým nebudú vedieť zvládať rekurentné epizódy a somnolenciu (pozri aj časti 4.4, 4.5 a 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Očakávanénežiaduceúčinky
Pri užívaní Mirapexinu sa predpokladajú nasledovné nežiaduce účinky: neobvyklé sny, amnézia, impulzívne a kompulzívne správanie, ako zvýšená chuť do jedla, patologické nakupovanie, hypersexualita a patologické hráčstvo; srdcové zlyhanie, stav zmätenosti, zápcha, ilúzie, závraty, dyskinéza, dyspnoe, únava, halucinácie, bolesť hlavy, štikútka, hyperkinéza, hyprefágia, hypotenzia, neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu, nespavosť, poruchy libida, nauzea, paranoja; periférny edém, pneumónia, svrbenie, vyrážka a iná hypersenzitivita, nepokoj, somnolencia, náhle nutkanie na spanie, synkopa, poruchy videnia zahŕňajúce dvojité videnie, rozmazané videnie
a obmedzenú zrakovú ostrosť, vracanie, zníženie telesnej hmotnosti vrátane zníženej chuti do jedla, zvýšenie telesnej hmotnosti.

Z analýzy združených placebom kontrolovaných štúdií vyplýva, že pri porovnaní celkovo 1 778 pacientov s Parkinsonovou chorobou užívajúcich pramipexol a 1 297 pacientov užívajúcich placebo boli v oboch skupinách často hlásené nežiaduce účinky. 67% pacientov užívajúcich pramipexol a 54% pacientov užívajúcich placebo nahlásilo aspoň jeden nežiaduci účinok.

Nežiaduce účinky uvedené v tabuľke nižšie sú také, ktoré sa vyskytli u 0,1% alebo viacerých pacientov liečených pramipexolom a boli hlásené podstatne častejšie u pacientov užívajúcich pramipexol než placebo alebo také ktoré sa pokladali za klinicky významné. Väčšina nežiaducich účinkov bola mierna až stredná, zvyčajne sa objavili na začiatku liečby a väčšina vyzmizla v priebehu liečby.

V systéme orgánovej klasifikácie sú nežiaduce účinky evidované podľa názvu frekvencie (počet pacientov, u ktorého sa očakáva výskyt reakcie) použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Najčastejšie hlásené (≥5%) nežiaduce účinky u pacientov s Parkinsonovou chorobou, ktoré boli častejšie pri liečbe pramipexolom ako placebom, boli nauzea, dyskinéza, hypotenzia, závraty, somnolencia, nespavosť, zápcha, halucinácie, bolesť hlavy a únava. Výskyt somnolencie sa zvyšuje pri dávkach vyšších ako 1,5 mg soli pramipexolu denne (pozri časť 4.2). Častejším nežiaducim účinkom v kombinácii s levodopou bola dyskinéza. Na začiatku liečby sa môže objaviť hypotenzia hlavne, ak je pramipexol titrovaný príliš rýchlo.

Systém orgánovej klasifikácie Nežiaduci účinok Infekcie a nákazy Menej časté pneumónia Poruchy endokrinného systému Menej časté neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu1 Psychické poruchy Časté abnormálne sny, impulzívne a kompulzívne správanie, zmätenosť, halucinácie, nespavosť Menej časté nadmerné prejedanie sa1, chorobné nakupovanie, delúzie, hyperfágia1, hypersexualita, poruchy libida, paranoja, patologické hráčstvo, nepokoj, delírium Zriedkavé mánia Poruchy nervového systému Veľmi časté závraty, dyskinéza, somnolencia Časté bolesť hlavy Menej časté amnézia, hyperkinéza, epizódy náhleho spánku, synkopa Poruchy oka Časté poruchy videnia zahŕňajúce dvojité videnie, rozmazané videnie a obmedzenú zrakovú ostrosť Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté srdcové zlyhanie1 Poruchy ciev Časté hypotenzia Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Menej časté dyspnoe, štikútka Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté nauzea Časté zápcha, vracanie Poruchy kože a podkožného tkaniva Menej časté precitlivenosť, svrbenie, vyrážka Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté únava, periférny opuch Laboratórne a funkčné vyšetrenia Časté zníženie telesnej hmotnosti vrátane zníženej chuti do jedla Menej časté zvýšenie telesnej hmotnosti

1 Tento nežiaduci účinok sa zistil na základe skúseností po uvedení lieku na trh. S 95 % istotou nie je kategória frekvencie výskytu vyššia ako menej častá, ale môže to byť aj menej. Presné stanovenie frekvencie výskytu nie je možné, keďže nežiaduci účinok sa nevyskytol v databáze 2762 pacientov
klinickej štúdie, ktorí trpeli Parkinsonovou chorobou a boli liečení pramipexolom.

Somnolencia
Pramipexol sa často spája so somnolenciou a v menej častých prípadoch sa spája s nadmernou
somnolenciou počas dňa a s epizódami náhleho nutkania na spanie (pozri tiež časť 4.4).

Poruchy libida
Pramipexol sa môže menej často spájať s poruchami libida (zvýšenie alebo zníženie).

Poruchy kontroly impulzov
U pacientov liečených dopamínovými agonistmi vrátane Mirapexinu sa môže vyskytnúť patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualita, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a chorobné jedenie (pozri časť 4.4).

V prierezovej retrospektívnej štúdii typu case-control, ktorá zahrňala 3 090 pacientov s Parkinsonovou chorobou, 13,6% všetkých pacientov, ktorí dostávali dopaminergnú a non-dopaminergnú liečbu malo za posledných 6 mesiacov príznaky impulzívneho správania. Sledované prejavy zahŕňajú patologické

hráčstvo, patologické nakupovanie, zvýšená chuť do jedla a kompulzívne sexuálne správanie (hypersexualitu). Možné nezávislé rizikové faktory impulzívneho správania zahŕňali dopaminergnú liečbu a vyššie dávky dopaminergnej liečby, nižší vek (≤65 rokov), slobodný stav a pacientom uvedené hráčstvo v rodinnej anamnéze.

Srdcové zlyhanie
V klinických štúdiách a na základe skúseností po uvedení lieku na trh u pacientov liečených
pramipexolom bolo hlásené srdcové zlyhanie. Vo farmakoepidemiologickej štúdii sa užívanie pramipexolu spájalo so zvýšeným rizikom výskytu srdcového zlyhania v porovnaní s pacientami, ktorí
neužívali pramipexol (zistená miera rizika 1,86; 95 % Cl, 1,21-2,85).

4.9 Predávkovanie

So závažným predávkovaním nie sú klinické skúsenosti. Očakávané nežiaduce účinky môžu byť tie, ktoré súvisia s farmakodynamickým profilom dopamínových agonistov vrátane nauzey, vracania, hyperkinézy, halucinácií, nepokoja a hypotenzie. Nie je stanovená protilátka pre predávkovanie dopamínovými agonistmi. Ak sa vyskytnú príznaky stimulácie centrálneho nervového systému, môže byť indikované podanie neuroleptík. Zvládnutie predávkovania môže vyžadovať všeobecné podporné prostriedky zahŕňajúce výplach žalúdka, intravenózne podávanie tekutín, podávanie aktivovaného uhlia a monitorovanie EKG.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsoniká, agonisty dopamínu, ATC kód N04BC05

Spôsobúčinku
Pramipexol je dopamínový agonist, ktorý sa viaže s veľkou selektívnosťou a špecifickosťou na
dopamínové receptory podtriedy D2 a má prednostnú afinitu k D3 receptorom a má plnú vnútornú aktivitu.

Pramipexol zmierňuje parkinsonovský motorický deficit stimuláciou dopamínových receptorov v striate. Pokusy na zvieratách ukázali, že pramipexol inhibuje syntézu dopamínu, jeho vylučovanie a premenu.

Farmakodynamickéúčinky
U zdravých dobrovoľníkov sa pozoroval od dávky zavislý pokles prolaktínu. V klinickej štúdii so
zdravými dobrovoľníkmi, kde boli Mirapexin tablety s predlženým uvoľňovaním titrované rýchlejšie
(každé 3 dni) ako bolo odporúčané až do 3,15 mg bázy pramipexolu (4,5 mg soli) denne, sa pozorovalo zvýšenie krvného tlaku a tepovej frekvencie. Takýto účinok sa nepozoroval u pacientov v štúdii.

KlinickáúčinnosťabezpečnosťpriParkinsonovejchorobe
U pacientov užívajúcich pramipexol sa zmiernili znaky a príznaky idiopatickej Parkinsonovej choroby. Placebom kontrolované klinické štúdie zahrňali približne 1 800 pacientov liečených pramipexolom v štádiách I-V podľa Hoehna a Yahra. Okrem nich približne 1 000 pacientov
v pokročilejších štádiách choroby dostávalo súčasne levodopu a trpeli motorickými komplikáciami.

Pri rannej a pokročilej Parkinsonovej chorobe bola účinnosť pramipexolu v kontrolovaných klinických štúdiách udržiavaná na rovnakej úrovni po dobu približne 6 mesiacov. V otvorených pokračovacích štúdiách trvajúcich viac ako 3 roky sa nezaznamenali znaky klesajúcej účinnosti. V kontrolovanej dvojročnej dvojito zaslepenej štúdii začiatok liečby pramipexolom v porovnaní so začatím liečby levodopou výrazne oddialil nástup motorických komplikácií a znížil ich výskyt. Toto oddialenie motorických komplikácií pri pramipexole má vyrovnať vyššie zlepšenie motorických funkcií
s levodopou (merané ako stredná hodnota zmeny v UPDRS škále). Celkový výskyt halucinácií

a somnolencie bol všeobecne vyšší vo fáze zvyšovania v skupine užívajúcej pramipexol. Avšak počas udržiavacej fázy sa výrazný rozdiel nezaznamenal. Tieto skutočnosti sa majú zvážiť, keď sa
u pacientov s Parkinsonovou chorobou začína liečba pramipexolom.

Bezpečnosť a účinnosť Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním pri liečbe Parkinsonovej chororby sa hodnotila v nadnárodnom vývojovom programe lieku, ktorý pozostával z troch randomizovaných kontrolovaných štúdií. Dve štúdie prebehli u pacientov v ranom štádiu Parkinsonovej choroby a jedna štúdia prebehla u pacientov v pokročilom štádiu Parkinsonovej choroby.

Výhoda Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním oproti placebu sa preukázala po 18 týždňoch liečby na primárnom (UPDRS škály časti II+III) aj kľúčovom sekundárnom (CGI-I a PGI-I responder rates) konečnom stave účinnosti dvojito slepej placebom kontrolovanej štúdie, ktorá zahŕňala celkovo
539 pacientov s Parkinsonovou chrobou v ranom štádiu. Zachovanie účinnosti sa preukázalo u pacientov liečených 33 týždňov. Mirapexin tablety s predĺženým uvoľňovaním boli non-inferiórne
voči pramipexolu v tabletách s okamžitým uvoľňovaním, ako to bolo vyhodnotené v 33 týždni podľa
UPDRS škály časti II+III.

V dvojito-slepej placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahŕňala celkovo 517 pacientov
s Parkinsonovou chorobou v pokročilom štádiu, ktorí súčasne užívali levodopu, sa po 18 týždňoch liečby, preukázala výhoda Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním voči placebu na primárnom
(UPDRS škály časti II+III) aj kľúčovom sekundárnom (off-time) konečnom stave účinnosti.

Účinnosť a znášanlivosť okamžitého prestavenia z Mirapexin tabliet na Mirapexin tablety
s predĺženým uvoľňovaním pri tej istej dennej dávke sa hodnotili v dvojito slepej klinickej štúdii u pacientov s Parkinsonovou chorobou v ranom štádiu.
Účinnosť sa udržala 87 zo 103 pacientov, ktorí prešli na Mirapexin tablety s predĺženým
uvoľňovaním. Z týchto 87 pacientov, 82,8% nezmenilo svoju dávku, 13,8% zvýšilo a 3,4% znížilo svoju dávku.
U polovicie zo 16 pacientov, ktorí nesplnili kritérium udržania účinnosti podľa škály UPDRS časť
II+III, sa zmena základnej línie nepovažovala za klinický významnú.
Iba u jedného pacienta, ktorý prešiel na Mirapexin tablety s predĺženým uvoľňovaním sa zaznamenal nežiaduci účinok spojený s úžívaním lieku, čo viedlo k ukončeniu liečby.

Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Mirapexin
s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich s Parkinsonovou chorobou (pozri čať
4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Pramipexol sa po perorálnom podaní úplne absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť je vyššia ako
90%.

Vo fáze I klinickej štúdie, v ktorej sa hodnotili pramipexol tablety s okamžitým uvoľňovaním a s tablety predĺženým uvoľňovaním užívané nalačno boli minimálne a maximálne plazmatické koncentrácie (Cmin , Cmax ) a plocha pod krivkou (AUC) rovnaké pri tej istej dennej dávke Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním podávaných raz denne a Mirapexin tabliet podávaných trikrát denne.

Podávanie Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním raz denne spôsobuje menej časté výkyvy plazmatickej koncentrácie pramipexolu v priebehu 24 hodín v porovnaní s podávaním pramipexolu tabliet s okamžitým uvolňovaním trikrát denne.

Maximálne plazmatické koncentrácie sa objavia približne 6 hodín po podaní Mirapexin tabliet
s predĺženým uvoľňovaním raz denne. Rovnovážny stav plochy pod krivkou sa dosiahne najneskôr po
5 dňoch súvislého užívania.

Súčasné podávanie s jedlom vo všeobecnosti neovplyvňuje biologickú dostupnosť pramipexolu. Konzumácia potravín s vysokým obsahom tuku zvyšuje u zdravých dobrovoľníkov plazmatickú koncentráciu (Cmax ) asi o 24% po podaní jednej dávky a asi o 20% po podaní opakovanej dávky
a spôsobuje asi 2-hodinové oneskorenie v dosiahnutí maximálnej koncentrácie. Celkovú plochu pod
krivkou (AUC) neovplyvnil príjem potravy. Zvýšená Cmax sa nepovažuje za klinicky významnú. Vo fáze III klinických štúdií, ktoré určovali bezpečnosť a účinnosť Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním, boli pacienti poučení, aby užívali skúšaný liek bez ohľadu na konzumované potraviny.

Keďže telesná hmotnosť nemá žiadny dopad na AUC, nezistil sa žiaden vplyv na distribučný objem
a tým aj na maximálnu koncentráciu Cmax .Telesná hmotnoť znížená o o 30 kg viedie k zvýšeniu Cmax o 45%. Vo fáze III klinických štúdií pacientov s Parkinsonovou chorobou nebol zistený žiadny klinicky význymný vplyv telesnej hmotnosti na terapeutický účinok a znášanlivosť Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Pramipexol preukazuje lineárnu kinetiku a malú variabilitu plazmatických hladín medzi jednotlivými pacientami.

Distribúcia
U ľudí je väzba pramipexolu na bielkoviny veľmi nízka (<20%) a distribučný objem je rozsiahly (400
l). Vysoké koncentrácie v mozgovom tkanive sa pozorovali u potkanov (približne 8-násobok koncentrácie v plazme).

Biotransformácia
Pramipexol sa u ľudí metabolizuje len v malom rozsahu.

Eliminácia
Hlavnou cestou vylučovania je renálna exkrécia nezmeneného pramipexolu. Približne 90% 14C
označenej dávky sa vylúči obličkami a menej ako 2% sa nachádzalo v stolici. Celkový klírens pramipexolu je približne 500 ml/min a renálny klírens je približne 400 ml/min. Eliminačný polčas
(t¹/2 ) kolíše od 8 hodín u mladých do 12 hodín u starších pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity po opakovanom podaní ukázali, že pramipexol má vplyv prevažne na funkcie CNS a ženského reprodukčného systému, pravdepodobne v dôsledku zvýšeného farmakodynamického účinku pramipexolu.

U miniprasiat bolo zaznamenané zníženie diastolického i systolického tlaku a pokles tepovej
frekvencie a sklon k hypotenznému účinku sa zaznamenal u opíc.

U potkanov a králikov boli zistené možné účinky pramipexolu na reprodukčnú funkciu. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri dávkach toxických pre matku. V dôsledku výberu živočíšnych druhov a obmedzenia sledovaných parametrov neboli nežiaduce účinky pramipexolu na graviditu a mužskú fertilitu plne objasnené.

U potkanov sa pozorovalo oneskorenie pohlavného vývoja (t.j. oddelenie predkožky a vaginálneho vchodu). Relevantnosť týchto zistení pre ľudí nie je známa.

Pramipexol nebol genotoxický. V štúdii karcinogenity sa u samcov potkanov rozvinula hyperplázia Leydigových buniek a adenómy, ktoré sa vysvetľujú inhibičným účinkom pramipexolu na prolaktín. Tento nález nie je klinicky relevantný pre človeka. Rovnaká štúdia tiež preukázala, že pri dávkach pramipexolu 2 mg/kg (vo forme soli) a vyšších sa u albínskych potkanov pozorovala degenerácia sietnice. Tento posledný nález sa však nepozoroval u pigmentovaných potkanov, ako ani pri

dvojročnej štúdii karcinogenity u albínskych myší či iných sledovaných živočíšnych druhov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

hypromelóza 2208 kukuričný škrob karbomér 941
bezvodý koloidný oxid kremičitý
magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v originálnom balení na ochranu pred vlhkosťou.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky pri uchovávaní.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/hliník/PVC-hliníkové blistre.
Každý blister obsahuje 10 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.
Papierová škatuľka obsahuje 1, 3 alebo 10 blistrov (10, 30 alebo 100 tabliet s predĺženým uvoľňovaním).

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/97/051/013-015



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. február 1998
Dátum posledného predĺženia registrácie: 23. február 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Mirapexin 0,52 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 0,75 mg monohydrátu pramipexoliumdichloridu čo zodpovedá 0,52 mg pramipexolu.

Poznámka:
Dávky pramipexolu publikované v literatúre sa vzťahujú na formu soli.
Preto sa dávkovanie udáva v dvoch názvoch ako pramipexolová báza a soľ pramipexolu (v
zátvorkách).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním.

Tablety sú biele až takmer biele okrúhleho tvaru so skosenými okrajmi s vyrytým kódom (na jednej strane s kódom P2 a na druhej strane symbolom spoločnosti Boehringer Ingelheim).



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Mirapexin je určený u dospelých na liečbu znakov a symptómov idiopatickej Parkinsonovej choroby, samotný (bez levodopy) alebo v kombinácii s levodopou, t.j. počas priebehu choroby k neskorým štádiám, keď účinok levodopy slabne alebo sa stáva nepravidelný a objavujú sa výkyvy liečebného efektu (dosiahnutie hornej hranice dávky alebo striedanie stavov „on-off“).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Mirapexin tablety s predĺženým uvoľňovaním predstavujú perorálnu formu pramipexolu, ktorá sa
podáva raz denne.

Začiatokliečby
Dávka sa má zvyšovať postupne, každých 5–7 dní, so začiatočnou dávkou 0,26 mg bázy (0,375 mg soli) denne. Potrebná dávka sa má titrovať tak, aby došlo k maximálnemu liečebnému efektu za
predpokladu, že sa u pacienta neprejavia netolerovateľné nežiaduce účinky.

Vzostupná dávkovacia schéma Mirapexinu tablety s predĺženým uvoľňovaním
Týždeň	Denná dávka (mg bázy)	Denná dávka (mg soli)
1	0,26	0,375
2	0,52	0,75
3	1,05	1,5

Ak je potrebné ďalšie zvyšovanie dennej dávky, má sa zvyšovať po 0,52 mg bázy (0,75 mg soli) v
týždňových intervaloch až do maximálnej dennej dávky 3,15 mg bázy (4,5 mg soli) denne.
Treba však poznamenať, že pri dávkach vyšších ako 1,05 mg bázy (1,5 mg soli) denne sa zvyšuje výskyt somnolencie (pozri časť 4.8).

Pacienti, ktorí už užívajú tablety Mirapexinu môžu byť okamžite prestavení na Mirapexin tablety s predĺženým uvoľňovaním, pri rovnakej dennej dávke. Po prestavení na Mirapexin tablety
s predĺženým uvoľňovaním, sa dávka môže upraviť v závislosti od terapeutickej reakcie pacienta
(pozri časť 5.1).

Udržiavacialiečba
Individuálna dávka pramipexolu má byť v rozmedzí od 0,26 mg bázy (0,375 mg soli) do maximálne
3,15 mg bázy (4,5 mg soli) denne. Pri zvyšovaní dávky v úvodných štúdiách sa účinnosť pozorovala pri počiatočnej dennej dávke 1,05 mg bázy (1,5 mg soli). Ďalšia úprava dávkovania by mala byť založená na klinickej reakcii a na výskyte nežiaducich účinkov. V klinických štúdiách približne 5% pacientov bolo liečených dávkami menšími než 1,05 mg bázy (1,5 mg soli). Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe môžu byť dávky pramipexolu vyššie ako 1,05 mg bázy (1,5 mg soli) denne užitočné pre pacientov, kde sa plánuje znižovanie dávok levodopy. Odporúča sa, aby sa dávka levodopy znižovala tak počas zvyšovania dávky, ako aj pri udržiavacej liečbe s Mirapexinom
v závislosti od reakcie jednotlivých pacientov (pozri časť 4.5).

Vynechanie dávky
Keď pacient zabudne užiť dávku, majú sa tablety Mirapexinu s predĺženým uvoľňovaním užiť do 12 hodín po stanovenom čase. Po 12 hodinách sa má vynechaná dávka vypustiť a nasledujúca dávka sa má užiť ďalší deň v príslušnom čase.

Prerušenieliečby
Náhle prerušenie dopamínovej terapie môže viesť k rozvoju neuroleptického malígneho syndrómu. Postupne sa má znižovať dávka pramipexolu po 0,52 mg bázy (0,75 mg soli) denne do dosiahnutia
dennej dávky zníženej na 0,52 mg bázy (0,75 mg soli). Potom sa dávka znižuje po 0,26 mg bázy
(0,375 mg soli) denne (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. Pre začiatok liečby sa navrhuje nasledovná
schéma dávkovania:

U pacientov s klírensom kreatinínu nad 50 ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky alebo frekvencie dávkovania.

U pacientov s hodnotami klírensu kreatinínu medzi 30 a 50 ml/min sa má liečba začať podávaním 0,26 mg Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním obdeň. Pred zvyšovaním na denné dávkovanie po jednom týždni treba opatrne vyhodnotiť terapeutickú reakciu a znášanlivosť lieku. Ak je potrebné ďalšie zvýšenie dávky, dávky sa majú zvyšovať o 0,26 mg bázy pramipexolu v týždenných intervaloch až po maximálnu dávku 1,57 mg bázy pramipexolu (2,25 mg soli) denne.

Liečba pacientov Mirapexin tabletami s predĺženým uvoľňovaním, ktorí majú klírens kreatinínu nižší ako 30 ml/min sa neodporúča, kedže o tejto skupine pacientov nie sú dostupné žiadne údaje. Preto sa má zvážit užívanie Mirapexin tabliet.

Ak sa počas udržiavacej terapie zníži funkcia obličiek, majú sa rešpektovať vyššie uvedené odporúčania.

Pacienti s poškodením funkcie pečene
Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene pravdepodobne nie je potrebná, keďže približne 90%
absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami. V každom prípade sa neskúmal možný vplyv
insuficiencie pečene na farmakokinetiku Mirapexinu.

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť Mirapexinu u detí do 18 rokov sa nesledovala. Nie je žiadne opodstatnenie pre používanie Mirapexinu tabliet s predĺženým uvoľňovaním u detí a dospievajúcich s Parkinsonovou
chorobou.

Spôsob podania

Tablety sa majú prehĺtať celé s vodou a nesmú sa rozhrýzť, rozdeliť alebo rozdrviť. Tablety sa môžu
užívať buď s jedlom alebo bez jedla a majú sa užívať každý deň v rovnakom čase.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri predpisovaní Mirapexinu pacientom s Parkinsonovou chorobou a s poškodením obličiek sa odporúča znížené dávkovanie podľa časti 4.2.

Halucinácie
Pri liečbe dopamínovými agonistmi a levodopou sú známym nežiaducim účinkom halucinácie. Pacienti majú byť informovaní, že sa môžu objaviť (prevažne vizuálne) halucinácie.

Dyskinéza
Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe sa pri kombinácii s levodopou môže počas začiatočnej titrácie dávky Mirapexinu objaviť dyskinéza. Ak sa objaví, dávka levodopy sa má znížiť.

Epizódy náhleho spánku a somnolencie
Pramipexol bol spájaný so somnolenciou a epizódami náhleho spánku, najmä u pacientov s
Parkinsonovou chorobou. Menej často bol zaznamenaný náhly spánok počas bežných denných aktivít, niekedy bez toho, aby si to pacient uvedomil alebo pocítil varovné príznaky. Pacienti musia byť informovaní a má sa im odporučiť zvýšená opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhe strojov počas
liečby Mirapexinom. Pacienti, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo náhly spánok, sa musia
vyvarovať vedeniu vozidla alebo obsluhy strojov. Okrem toho sa môže zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Kvôli možným vedľajším účinkom sa má odporučiť zvýšená obozretnosť, najmä
keď pacienti užívajú v kombinácii s pramipexolom ďalšie sedatívne lieky alebo alkohol (pozri časti
4.5, 4.7 a 4.8).

Poruchy kontroly impulzov
Pacienti majú byť pravidelne monitorovaní z dôvodu vývoja porúch kontroly impulzov. Pacienti a opatrovatelia majú byť upovedomení, že u pacientov liečených dopamínovými agonistmi vrátane Mirapexinu sa môžu vyskytnúť behaviorálne symptómy porúch kontroly impulzov zahŕňajúce patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualitu, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a chorobné jedenie. Ak sa vyvinú takéto symptómy, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné vysadenie lieku.

Mánia a delírium
Má sa pravidelne sledovať, či sa u pacientov nevyvinie mánia a delírium. Pacienti a ošetrovatelia sa majú informovať, že u pacientov liečených pramipexolom sa môže vyskytnúť mánia a delírium. Ak sa
vyvinú tieto príznaky, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné prerušenie liečby.

Pacienti s psychotickými poruchami
Pacienti s psychotickými poruchami majú byť liečení agonistmi dopamínu len vtedy, ak očakávaný prínos prevýši riziko. Je nutné sa vyvarovať súčasného podávania pramipexolu s antipsychotickými
liekmi (pozri časť 4.5).

Oftalmologické sledovania
V pravidelných intervaloch sa odporúča oftalmologické sledovanie alebo v prípade výskytu poruchy zraku.

Z á v ažné kardiovaskulárne ochorenia
V prípade závažného kardiovaskulárneho ochorenia má byť zvýšená starostlivosť. Odporúča sa sledovať krvný tlak, najmä na začiatku liečby, vzhľadom na všeobecné riziko posturálnej hypotenzie spojenej s dopaminergnou liečbou.

Neuroleptický malígny syndróm
Po náhlom ukončení dopaminergnej terapie boli hlásené príznaky naznačujúce neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Väzba na plazmatické bielkoviny
U ľudí sa pozorovala nízka biotransformácia a veľmi nízka (<20%) väzba pramipexolu na plazmatické bielkoviny. Preto je interakcia s inými liekmi pôsobiacimi na väzbu na plazmatické bielkoviny alebo
na vylučovanie biotransformáciou nepravdepodobná. Pretože anticholinergiká sa vylučujú prevažne
biotransformáciou, možnosť interakcie je obmedzená, hoci sa interakcia s anticholinergikami neskúmala. Neexistujú farmakokinetické interakcie so selegilínom ani levodopou.

Inhibítory/kompetítoryaktívnehorenálnehovylučovania
Cimetidín znižuje renálny klírens pramipexolu približne o 34%, pravdepodobne inhibíciou
katiónového vylučovacieho transportného systému renálnych tubulov. Preto lieky, ktoré sú inhibítory tohoto aktívneho renálneho vylučovania alebo sa vylučujú touto cestou ako sú cimetidín, amantadín, mexiletín, zidovudín, cisplatina, chinín a prokainamid môžu vzájomne reagovať s pramipexolom, čo má za následok zníženie klírensu pramipexolu. Ak sa tieto lieky podávajú súčasne s Mirapexinom, má sa zvážiť zníženie dávky pramipexolu.

Kombinácia s levodopou
Ak sa Mirapexin podáva v kombinácii s levodopou, odporúča sa pri zvyšovaní dávky Mirapexinu zníženie dávky levodopy a dávka ďalších antiparkinsoník sa má udržiavať konštantná.

Kvôli možným vedľajším účinkom sa vyžaduje opatrnosť u pacientov užívajúcich iné sedatívne lieky alebo alkohol v kombinácii s pramipexolom (pozri časti 4.4, 4.7 a 4.8).

Antipsychotiká
Treba sa vyhýbať súčasnému podávaniu antipsychotík s pramipexolom (pozri časť 4.4) napr. ak je možné očakávať antagonistický učinok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
U ľudí sa nepozoroval vplyv na priebeh gravidity a laktácie. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri toxických dávkach podaných gravidnej samici (pozri časť 5.3). Mirapexin sa nemá používať počas gravidity, len ak je to výslovne nevyhnutné, t.j. ak
možný prínos preváži možné riziko na plod.

Laktácia
Pretože liečba pramipexolom inhibuje vylučovanie prolaktínu u ľudí, možno očakávať aj inhibíciu laktácie. Vylučovanie pramipexolu do materského mlieka u žien sa neskúmalo. U potkanov bola
koncentrácia rádioaktívne označeného liečiva vyššia v materskom mlieku ako v plazme.
Pre chýbajúce údaje u ľudí sa Mirapexin nemá užívať počas dojčenia. Ak je však jeho užívanie nevyhnuté, dojčenie sa má prerušiť.

Fertilita
Neboli vykonané žiadne štúdie o vplyve na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách, pramipexol ovplyvnil estrálne cykly a znížil fertilitu samičiek, tak ako sa očakávalo u dopamínového agonistu.
Tieto štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky vzhľadom na samčiu fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Mirapexin môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môžu sa objaviť halucinácie alebo somnolencia.
Pacienti liečení Mirapexinom a u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho spánku,
musia byť informovaní, že nemajú viesť vozidlo alebo sa zaoberať činnosťami, kde by im nedostatok pozornosti mohol priniesť riziko vážneho zranenia alebo smrti (napr. obsluhovanie strojov), kým
nebudú vedieť zvládať rekurentné epizódy a somnolenciu (pozri aj časti 4.4, 4.5 a 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Očakávanénežiaduceúčinky
Pri užívaní Mirapexinu sa predpokladajú nasledovné nežiaduce účinky: neobvyklé sny, amnézia, impulzívne a kompulzívne správanie, ako zvýšená chuť do jedla, patologické nakupovanie, hypersexualita a patologické hráčstvo; srdcové zlyhanie, stav zmätenosti, zápcha, ilúzie, závraty, dyskinéza, dyspnoe, únava, halucinácie, bolesť hlavy, štikútka, hyperkinéza, hyprefágia, hypotenzia, neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu, nespavosť, poruchy libida, nauzea, paranoja; periférny edém, pneumónia, svrbenie, vyrážka a iná hypersenzitivita, nepokoj, somnolencia, náhle nutkanie na spanie, synkopa, poruchy videnia zahŕňajúce dvojité videnie, rozmazané videnie
a obmedzenú zrakovú ostrosť, vracanie, zníženie telesnej hmotnosti vrátane zníženej chuti do jedla, zvýšenie telesnej hmotnosti.

Z analýzy združených placebom kontrolovaných štúdií vyplýva, že pri porovnaní celkovo 1 778 pacientov s Parkinsonovou chorobou užívajúcich pramipexol a 1 297 pacientov užívajúcich placebo boli v oboch skupinách často hlásené nežiaduce účinky. 67% pacientov užívajúcich pramipexol a 54% pacientov užívajúcich placebo nahlásilo aspoň jeden nežiaduci účinok.

Nežiaduce účinky uvedené v tabuľke nižšie sú také, ktoré sa vyskytli u 0,1% alebo viacerých pacientov liečených pramipexolom a boli hlásené podstatne častejšie u pacientov užívajúcich pramipexol než placebo alebo také ktoré sa pokladali za klinicky významné. Väčšina nežiaducich účinkov bola mierna až stredná, zvyčajne sa objavili na začiatku liečby a väčšina vyzmizla v priebehu liečby.

V systéme orgánovej klasifikácie sú nežiaduce účinky evidované podľa názvu frekvencie (počet pacientov, u ktorého sa očakáva výskyt reakcie) použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Najčastejšie hlásené (≥5%) nežiaduce účinky u pacientov s Parkinsonovou chorobou, ktoré boli častejšie pri liečbe pramipexolom ako placebom, boli nauzea, dyskinéza, hypotenzia, závraty, somnolencia, nespavosť, zápcha, halucinácie, bolesť hlavy a únava. Výskyt somnolencie sa zvyšuje pri dávkach vyšších ako 1,5 mg soli pramipexolu denne (pozri časť 4.2). Častejším nežiaducim účinkom v kombinácii s levodopou bola dyskinéza. Na začiatku liečby sa môže objaviť hypotenzia hlavne, ak je pramipexol titrovaný príliš rýchlo.

Systém orgánovej klasifikácie Nežiaduci účinok Infekcie a nákazy Menej časté pneumónia Poruchy endokrinného systému Menej časté neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu1 Psychické poruchy Časté abnormálne sny, impulzívne a kompulzívne správanie, zmätenosť, halucinácie, nespavosť Menej časté nadmerné prejedanie sa1, chorobné nakupovanie, delúzie, hyperfágia1, hypersexualita, poruchy libida, paranoja, patologické hráčstvo, nepokoj, delírium Zriedkavé mánia Poruchy nervového systému Veľmi časté závraty, dyskinéza, somnolencia Časté bolesť hlavy Menej časté amnézia, hyperkinéza, epizódy náhleho spánku, synkopa Poruchy oka Časté poruchy videnia zahŕňajúce dvojité videnie, rozmazané videnie a obmedzenú zrakovú ostrosť Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté srdcové zlyhanie1 Poruchy ciev Časté hypotenzia Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Menej časté dyspnoe, štikútka Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté nauzea Časté zápcha, vracanie Poruchy kože a podkožného tkaniva Menej časté precitlivenosť, svrbenie, vyrážka Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté únava, periférny opuch Laboratórne a funkčné vyšetrenia Časté zníženie telesnej hmotnosti vrátane zníženej chuti do jedla Menej časté zvýšenie telesnej hmotnosti

1 Tento nežiaduci účinok sa zistil na základe skúseností po uvedení lieku na trh. S 95 % istotou nie je kategória frekvencie výskytu vyššia ako menej častá, ale môže to byť aj menej. Presné stanovenie frekvencie výskytu nie je možné, keďže nežiaduci účinok sa nevyskytol v databáze 2762 pacientov
klinickej štúdie, ktorí trpeli Parkinsonovou chorobou a boli liečení pramipexolom.

Somnolencia
Pramipexol sa často spája so somnolenciou a v menej častých prípadoch sa spája s nadmernou somnolenciou počas dňa a s epizódami náhleho nutkania na spanie (pozri tiež časť 4.4).

Poruchy libida
Pramipexol sa môže menej často spájať s poruchami libida (zvýšenie alebo zníženie).

Poruchy kontroly impulzov
U pacientov liečených dopamínovými agonistmi vrátane Mirapexinu sa môže vyskytnúť patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualita, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a chorobné jedenie (pozri časť 4.4).

V prierezovej retrospektívnej štúdii typu case-control, ktorá zahrňala 3 090 pacientov s Parkinsonovou chorobou, 13,6% všetkých pacientov, ktorí dostávali dopaminergnú a non-dopaminergnú liečbu malo za posledných 6 mesiacov príznaky impulzívneho správania. Sledované prejavy zahŕňajú patologické

hráčstvo, patologické nakupovanie, zvýšená chuť do jedla a kompulzívne sexuálne správanie (hypersexualitu). Možné nezávislé rizikové faktory impulzívneho správania zahŕňali dopaminergnú liečbu a vyššie dávky dopaminergnej liečby, nižší vek (≤65 rokov), slobodný stav a pacientom uvedené hráčstvo v rodinnej anamnéze.

Srdcové zlyhanie
V klinických štúdiách a na základe skúseností po uvedení lieku na trh u pacientov liečených
pramipexolom bolo hlásené srdcové zlyhanie. Vo farmakoepidemiologickej štúdii sa užívanie pramipexolu spájalo so zvýšeným rizikom výskytu srdcového zlyhania v porovnaní s pacientami, ktorí
neužívali pramipexol (zistená miera rizika 1,86; 95 % Cl, 1,21-2,85).

4.9 Predávkovanie

So závažným predávkovaním nie sú klinické skúsenosti. Očakávané nežiaduce účinky môžu byť tie, ktoré súvisia s farmakodynamickým profilom dopamínových agonistov vrátane nauzey, vracania, hyperkinézy, halucinácií, nepokoja a hypotenzie. Nie je stanovená protilátka pre predávkovanie dopamínovými agonistmi. Ak sa vyskytnú príznaky stimulácie centrálneho nervového systému, môže byť indikované podanie neuroleptík. Zvládnutie predávkovania môže vyžadovať všeobecné podporné prostriedky zahŕňajúce výplach žalúdka, intravenózne podávanie tekutín, podávanie aktivovaného uhlia a monitorovanie EKG.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsoniká, agonisty dopamínu, ATC kód N04BC05

Spôsobúčinku
Pramipexol je dopamínový agonist, ktorý sa viaže s veľkou selektívnosťou a špecifickosťou na
dopamínové receptory podtriedy D2 a má prednostnú afinitu k D3 receptorom a má plnú vnútornú aktivitu.

Pramipexol zmierňuje parkinsonovský motorický deficit stimuláciou dopamínových receptorov v striate. Pokusy na zvieratách ukázali, že pramipexol inhibuje syntézu dopamínu, jeho vylučovanie a premenu.

Farmakodynamickéúčinky
U zdravých dobrovoľníkov sa pozoroval od dávky zavislý pokles prolaktínu. V klinickej štúdii so
zdravými dobrovoľníkmi, kde boli Mirapexin tablety s predlženým uvoľňovaním titrované rýchlejšie
(každé 3 dni) ako bolo odporúčané až do 3,15 mg bázy pramipexolu (4,5 mg soli) denne, sa pozorovalo zvýšenie krvného tlaku a tepovej frekvencie. Takýto účinok sa nepozoroval u pacientov v štúdii.

KlinickáúčinnosťabezpečnosťpriParkinsonovejchorobe
U pacientov užívajúcich pramipexol sa zmiernili znaky a príznaky idiopatickej Parkinsonovej choroby. Placebom kontrolované klinické štúdie zahrňali približne 1 800 pacientov liečených pramipexolom v štádiách I-V podľa Hoehna a Yahra. Okrem nich približne 1 000 pacientov
v pokročilejších štádiách choroby dostávalo súčasne levodopu a trpeli motorickými komplikáciami.

Pri rannej a pokročilej Parkinsonovej chorobe bola účinnosť pramipexolu v kontrolovaných klinických štúdiách udržiavaná na rovnakej úrovni po dobu približne 6 mesiacov. V otvorených pokračovacích štúdiách trvajúcich viac ako 3 roky sa nezaznamenali znaky klesajúcej účinnosti. V kontrolovanej dvojročnej dvojito zaslepenej štúdii začiatok liečby pramipexolom v porovnaní so začatím liečby levodopou výrazne oddialil nástup motorických komplikácií a znížil ich výskyt. Toto oddialenie motorických komplikácií pri pramipexole má vyrovnať vyššie zlepšenie motorických funkcií
s levodopou (merané ako stredná hodnota zmeny v UPDRS škále). Celkový výskyt halucinácií

a somnolencie bol všeobecne vyšší vo fáze zvyšovania v skupine užívajúcej pramipexol. Avšak počas udržiavacej fázy sa výrazný rozdiel nezaznamenal. Tieto skutočnosti sa majú zvážiť, keď sa
u pacientov s Parkinsonovou chorobou začína liečba pramipexolom.

Bezpečnosť a účinnosť Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním pri liečbe Parkinsonovej chororby sa hodnotila v nadnárodnom vývojovom programe lieku, ktorý pozostával z troch randomizovaných kontrolovaných štúdií. Dve štúdie prebehli u pacientov v ranom štádiu Parkinsonovej choroby a jedna štúdia prebehla u pacientov v pokročilom štádiu Parkinsonovej choroby.

Výhoda Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním oproti placebu sa preukázala po 18 týždňoch liečby na primárnom (UPDRS škály časti II+III) aj kľúčovom sekundárnom (CGI-I a PGI-I responder rates) konečnom stave účinnosti dvojito slepej placebom kontrolovanej štúdie, ktorá zahŕňala celkovo
539 pacientov s Parkinsonovou chrobou v ranom štádiu. Zachovanie účinnosti sa preukázalo u pacientov liečených 33 týždňov. Mirapexin tablety s predĺženým uvoľňovaním boli non-inferiórne
voči pramipexolu v tabletách s okamžitým uvoľňovaním, ako to bolo vyhodnotené v 33 týždni podľa
UPDRS škály časti II+III.

V dvojito-slepej placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahŕňala celkovo 517 pacientov
s Parkinsonovou chorobou v pokročilom štádiu, ktorí súčasne užívali levodopu, sa po 18 týždňoch liečby, preukázala výhoda Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním voči placebu na primárnom
(UPDRS škály časti II+III) aj kľúčovom sekundárnom (off-time) konečnom stave účinnosti.

Účinnosť a znášanlivosť okamžitého prestavenia z Mirapexin tabliet na Mirapexin tablety
s predĺženým uvoľňovaním pri tej istej dennej dávke sa hodnotili v dvojito slepej klinickej štúdii u pacientov s Parkinsonovou chorobou v ranom štádiu.
Účinnosť sa udržala 87 zo 103 pacientov, ktorí prešli na Mirapexin tablety s predĺženým
uvoľňovaním. Z týchto 87 pacientov, 82,8% nezmenilo svoju dávku, 13,8% zvýšilo a 3,4% znížilo svoju dávku.
U polovicie zo 16 pacientov, ktorí nesplnili kritérium udržania účinnosti podľa škály UPDRS časť
II+III, sa zmena základnej línie nepovažovala za klinický významnú.
Iba u jedného pacienta, ktorý prešiel na Mirapexin tablety s predĺženým uvoľňovaním sa zaznamenal nežiaduci účinok spojený s úžívaním lieku, čo viedlo k ukončeniu liečby.

Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Mirapexin
s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich s Parkinsonovou chorobou (pozri čať
4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Pramipexol sa po perorálnom podaní úplne absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť je vyššia ako
90%.

Vo fáze I klinickej štúdie, v ktorej sa hodnotili pramipexol tablety s okamžitým uvoľňovaním a s tablety predĺženým uvoľňovaním užívané nalačno boli minimálne a maximálne plazmatické koncentrácie (Cmin , Cmax ) a plocha pod krivkou (AUC) rovnaké pri tej istej dennej dávke Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním podávaných raz denne a Mirapexin tabliet podávaných trikrát denne.

Podávanie Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním raz denne spôsobuje menej časté výkyvy plazmatickej koncentrácie pramipexolu v priebehu 24 hodín v porovnaní s podávaním pramipexolu tabliet s okamžitým uvolňovaním trikrát denne.

Maximálne plazmatické koncentrácie sa objavia približne 6 hodín po podaní Mirapexin tabliet
s predĺženým uvoľňovaním raz denne. Rovnovážny stav plochy pod krivkou sa dosiahne najneskôr po
5 dňoch súvislého užívania.

Súčasné podávanie s jedlom vo všeobecnosti neovplyvňuje biologickú dostupnosť pramipexolu. Konzumácia potravín s vysokým obsahom tuku zvyšuje u zdravých dobrovoľníkov plazmatickú koncentráciu (Cmax ) asi o 24% po podaní jednej dávky a asi o 20% po podaní opakovanej dávky
a spôsobuje asi 2-hodinové oneskorenie v dosiahnutí maximálnej koncentrácie. Celkovú plochu pod
krivkou (AUC) neovplyvnil príjem potravy. Zvýšená Cmax sa nepovažuje za klinicky významnú. Vo fáze III klinických štúdií, ktoré určovali bezpečnosť a účinnosť Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním, boli pacienti poučení, aby užívali skúšaný liek bez ohľadu na konzumované potraviny.

Keďže telesná hmotnosť nemá žiadny dopad na AUC, nezistil sa žiaden vplyv na distribučný objem
a tým aj na maximálnu koncentráciu Cmax .Telesná hmotnoť znížená o o 30 kg viedie k zvýšeniu Cmax o 45%. Vo fáze III klinických štúdií pacientov s Parkinsonovou chorobou nebol zistený žiadny klinicky význymný vplyv telesnej hmotnosti na terapeutický účinok a znášanlivosť Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Pramipexol preukazuje lineárnu kinetiku a malú variabilitu plazmatických hladín medzi jednotlivými pacientami.

Distribúcia
U ľudí je väzba pramipexolu na bielkoviny veľmi nízka (<20%) a distribučný objem je rozsiahly (400
l). Vysoké koncentrácie v mozgovom tkanive sa pozorovali u potkanov (približne 8-násobok koncentrácie v plazme).

Biotransformácia
Pramipexol sa u ľudí metabolizuje len v malom rozsahu.

Eliminácia
Hlavnou cestou vylučovania je renálna exkrécia nezmeneného pramipexolu. Približne 90% 14C
označenej dávky sa vylúči obličkami a menej ako 2% sa nachádzalo v stolici. Celkový klírens pramipexolu je približne 500 ml/min a renálny klírens je približne 400 ml/min. Eliminačný polčas
(t¹/2 ) kolíše od 8 hodín u mladých do 12 hodín u starších pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity po opakovanom podaní ukázali, že pramipexol má vplyv prevažne na funkcie CNS a ženského reprodukčného systému, pravdepodobne v dôsledku zvýšeného farmakodynamického účinku pramipexolu.

U miniprasiat bolo zaznamenané zníženie diastolického i systolického tlaku a pokles tepovej
frekvencie a sklon k hypotenznému účinku sa zaznamenal u opíc.

U potkanov a králikov boli zistené možné účinky pramipexolu na reprodukčnú funkciu. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri dávkach toxických pre matku. V dôsledku výberu živočíšnych druhov a obmedzenia sledovaných parametrov neboli nežiaduce účinky pramipexolu na graviditu a mužskú fertilitu plne objasnené.

U potkanov sa pozorovalo oneskorenie pohlavného vývoja (t.j. oddelenie predkožky a vaginálneho vchodu). Relevantnosť týchto zistení pre ľudí nie je známa.

Pramipexol nebol genotoxický. V štúdii karcinogenity sa u samcov potkanov rozvinula hyperplázia Leydigových buniek a adenómy, ktoré sa vysvetľujú inhibičným účinkom pramipexolu na prolaktín. Tento nález nie je klinicky relevantný pre človeka. Rovnaká štúdia tiež preukázala, že pri dávkach pramipexolu 2 mg/kg (vo forme soli) a vyšších sa u albínskych potkanov pozorovala degenerácia sietnice. Tento posledný nález sa však nepozoroval u pigmentovaných potkanov, ako ani pri

dvojročnej štúdii karcinogenity u albínskych myší či iných sledovaných živočíšnych druhov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

hypromelóza 2208 kukuričný škrob karbomér 941
bezvodý koloidný oxid kremičitý
magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v originálnom balení na ochranu pred vlhkosťou.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky pri uchovávaní.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/hliník/PVC-hliníkové blistre.
Každý blister obsahuje 10 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.
Papierová škatuľka obsahuje 1, 3 alebo 10 blistrov (10, 30 alebo 100 tabliet s predĺženým uvoľňovaním).

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/97/051/016-018



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. február 1998
Dátum posledného predĺženia registrácie: 23. február 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Mirapexin 1,05 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 1,5 mg monohydrátu pramipexoliumdichloridu čo
zodpovedá 1,05 mg pramipexolu.

Poznámka:
Dávky pramipexolu publikované v literatúre sa vzťahujú na formu soli.
Preto sa dávkovanie udáva v dvoch názvoch ako pramipexolová báza a soľ pramipexolu (v
zátvorkách).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním.

Tablety sú biele až takmer biele oválneho tvaru a s vyrytým kódom (na jednej strane s kódom P3 a na
druhej strane symbolom spoločnosti Boehringer Ingelheim).



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Mirapexin je určený u dospelých na liečbu znakov a symptómov idiopatickej Parkinsonovej choroby, samotný (bez levodopy) alebo v kombinácii s levodopou, t.j. počas priebehu choroby k neskorým štádiám, keď účinok levodopy slabne alebo sa stáva nepravidelný a objavujú sa výkyvy liečebného efektu (dosiahnutie hornej hranice dávky alebo striedanie stavov „on-off“).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Mirapexin tablety s predĺženým uvoľňovaním predstavujú perorálnu formu pramipexolu, ktorá sa
podáva raz denne.

Začiatokliečby
Dávka sa má zvyšovať postupne, každých 5–7 dní, so začiatočnou dávkou 0,26 mg bázy (0,375 mg
soli) denne. Potrebná dávka sa má titrovať tak, aby došlo k maximálnemu liečebnému efektu za predpokladu, že sa u pacienta neprejavia netolerovateľné nežiaduce účinky.

Vzostupná dávkovacia schéma Mirapexinu tablety s predĺženým uvoľňovaním
Týždeň	Denná dávka (mg bázy)	Denná dávka (mg soli)
1	0,26	0,375
2	0,52	0,75
3	1,05	1,5

Ak je potrebné ďalšie zvyšovanie dennej dávky, má sa zvyšovať po 0,52 mg bázy (0,75 mg soli) v
týždňových intervaloch až do maximálnej dennej dávky 3,15 mg bázy (4,5 mg soli) denne.
Treba však poznamenať, že pri dávkach vyšších ako 1,05 mg bázy (1,5 mg soli) denne sa zvyšuje výskyt somnolencie (pozri časť 4.8).

Pacienti, ktorí už užívajú tablety Mirapexinu môžu byť okamžite prestavení na Mirapexin tablety
s predĺženým uvoľňovaním, pri rovnakej dennej dávke. Po prestavení na Mirapexin tablety
s predĺženým uvoľňovaním, sa dávka môže upraviť v závislosti od terapeutickej reakcie pacienta
(pozri časť 5.1).

Udržiavacialiečba
Individuálna dávka pramipexolu má byť v rozmedzí od 0,26 mg bázy (0,375 mg soli) do maximálne
3,15 mg bázy (4,5 mg soli) denne. Pri zvyšovaní dávky v úvodných štúdiách sa účinnosť pozorovala pri počiatočnej dennej dávke 1,05 mg bázy (1,5 mg soli). Ďalšia úprava dávkovania by mala byť založená na klinickej reakcii a na výskyte nežiaducich účinkov. V klinických štúdiách približne 5% pacientov bolo liečených dávkami menšími než 1,05 mg bázy (1,5 mg soli). Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe môžu byť dávky pramipexolu vyššie ako 1,05 mg bázy (1,5 mg soli) denne užitočné pre pacientov, kde sa plánuje znižovanie dávok levodopy. Odporúča sa, aby sa dávka levodopy znižovala tak počas zvyšovania dávky, ako aj pri udržiavacej liečbe s Mirapexinom
v závislosti od reakcie jednotlivých pacientov (pozri časť 4.5).

Vynechanie dávky
Keď pacient zabudne užiť dávku, majú sa tablety Mirapexinu s predĺženým uvoľňovaním užiť do 12 hodín po stanovenom čase. Po 12 hodinách sa má vynechaná dávka vypustiť a nasledujúca dávka sa má užiť ďalší deň v príslušnom čase.

Prerušenie liečby
Náhle prerušenie dopamínovej terapie môže viesť k rozvoju neuroleptického malígneho syndrómu. Postupne sa má znižovať dávka pramipexolu po 0,52 mg bázy (0,75 mg soli) denne do dosiahnutia
dennej dávky zníženej na 0,52 mg bázy (0,75 mg soli). Potom sa dávka znižuje po 0,26 mg bázy
(0,375 mg soli) denne (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. Pre začiatok liečby sa navrhuje nasledovná
schéma dávkovania:

U pacientov s klírensom kreatinínu nad 50 ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky alebo frekvencie dávkovania.

U pacientov s hodnotami klírensu kreatinínu medzi 30 a 50 ml/min sa má liečba začať podávaním 0,26 mg Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním obdeň. Pred zvyšovaním na denné dávkovanie po jednom týždni treba opatrne vyhodnotiť terapeutickú reakciu a znášanlivosť lieku. Ak je potrebné ďalšie zvýšenie dávky, dávky sa majú zvyšovať o 0,26 mg bázy pramipexolu v týždenných intervaloch až po maximálnu dávku 1,57 mg bázy pramipexolu (2,25 mg soli) denne.

Liečba pacientov Mirapexin tabletami s predĺženým uvoľňovaním, ktorí majú klírens kreatinínu nižší ako 30 ml/min sa neodporúča, kedže o tejto skupine pacientov nie sú dostupné žiadne údaje. Preto sa má zvážit užívanie Mirapexin tabliet.

Ak sa počas udržiavacej terapie zníži funkcia obličiek, majú sa rešpektovať vyššie uvedené odporúčania.

Pacienti s poškodením funkcie pečene
Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene pravdepodobne nie je potrebná, keďže približne 90%
absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami. V každom prípade sa neskúmal možný vplyv
insuficiencie pečene na farmakokinetiku Mirapexinu.

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť Mirapexinu u detí do 18 rokov sa nesledovala. Nie je žiadne opodstatnenie pre
používanie Mirapexinu tabliet s predĺženým uvoľňovaním u detí a dospievajúcich s Parkinsonovou chorobou.

Spôsob podania

Tablety sa majú prehĺtať celé s vodou a nesmú sa rozhrýzť, rozdeliť alebo rozdrviť. Tablety sa môžu užívať buď s jedlom alebo bez jedla a majú sa užívať každý deň v rovnakom čase.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri predpisovaní Mirapexinu pacientom s Parkinsonovou chorobou a s poškodením obličiek sa odporúča znížené dávkovanie podľa časti 4.2.

Halucinácie
Pri liečbe dopamínovými agonistmi a levodopou sú známym nežiaducim účinkom halucinácie. Pacienti majú byť informovaní, že sa môžu objaviť (prevažne vizuálne) halucinácie.

Dyskinéza
Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe sa pri kombinácii s levodopou môže počas začiatočnej titrácie dávky Mirapexinu objaviť dyskinéza. Ak sa objaví, dávka levodopy sa má znížiť.

Epizódy náhleho spánku a somnolencie
Pramipexol bol spájaný so somnolenciou a epizódami náhleho spánku, najmä u pacientov s
Parkinsonovou chorobou. Menej často bol zaznamenaný náhly spánok počas bežných denných aktivít, niekedy bez toho, aby si to pacient uvedomil alebo pocítil varovné príznaky. Pacienti musia byť informovaní a má sa im odporučiť zvýšená opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhe strojov počas
liečby Mirapexinom. Pacienti, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo náhly spánok, sa musia
vyvarovať vedeniu vozidla alebo obsluhy strojov. Okrem toho sa môže zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Kvôli možným vedľajším účinkom sa má odporučiť zvýšená obozretnosť, najmä
keď pacienti užívajú v kombinácii s pramipexolom ďalšie sedatívne lieky alebo alkohol (pozri časti
4.5, 4.7 a 4.8).

Poruchy kontroly impulzov
Pacienti majú byť pravidelne monitorovaní z dôvodu vývoja porúch kontroly impulzov. Pacienti a opatrovatelia majú byť upovedomení, že u pacientov liečených dopamínovými agonistmi vrátane Mirapexinu sa môžu vyskytnúť behaviorálne symptómy porúch kontroly impulzov zahŕňajúce patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualitu, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a chorobné jedenie. Ak sa vyvinú takéto symptómy, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné vysadenie lieku.

Mánia a delírium
Má sa pravidelne sledovať, či sa u pacientov nevyvinie mánia a delírium. Pacienti a ošetrovatelia sa majú informovať, že u pacientov liečených pramipexolom sa môže vyskytnúť mánia a delírium. Ak sa
vyvinú tieto príznaky, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné prerušenie liečby.

Pacienti s psychotickými poruchami
Pacienti s psychotickými poruchami majú byť liečení agonistmi dopamínu len vtedy, ak očakávaný prínos prevýši riziko. Je nutné sa vyvarovať súčasného podávania pramipexolu s antipsychotickými
liekmi (pozri časť 4.5).

Oftalmologické sledovania
V pravidelných intervaloch sa odporúča oftalmologické sledovanie alebo v prípade výskytu poruchy zraku.

Z á v ažné kardiovaskulárne ochorenia
V prípade závažného kardiovaskulárneho ochorenia má byť zvýšená starostlivosť. Odporúča sa sledovať krvný tlak, najmä na začiatku liečby, vzhľadom na všeobecné riziko posturálnej hypotenzie spojenej s dopaminergnou liečbou.

Neuroleptický malígny syndróm
Po náhlom ukončení dopaminergnej terapie boli hlásené príznaky naznačujúce neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Väzba na plazmatické bielkoviny
U ľudí sa pozorovala nízka biotransformácia a veľmi nízka (<20%) väzba pramipexolu na plazmatické bielkoviny. Preto je interakcia s inými liekmi pôsobiacimi na väzbu na plazmatické bielkoviny alebo
na vylučovanie biotransformáciou nepravdepodobná. Pretože anticholinergiká sa vylučujú prevažne
biotransformáciou, možnosť interakcie je obmedzená, hoci sa interakcia s anticholinergikami
neskúmala. Neexistujú farmakokinetické interakcie so selegilínom ani levodopou.

Inhibítory/kompetítoryaktívnehorenálnehovylučovania
Cimetidín znižuje renálny klírens pramipexolu približne o 34%, pravdepodobne inhibíciou
katiónového vylučovacieho transportného systému renálnych tubulov. Preto lieky, ktoré sú inhibítory tohoto aktívneho renálneho vylučovania alebo sa vylučujú touto cestou ako sú cimetidín, amantadín, mexiletín, zidovudín, cisplatina, chinín a prokainamid môžu vzájomne reagovať s pramipexolom, čo má za následok zníženie klírensu pramipexolu. Ak sa tieto lieky podávajú súčasne s Mirapexinom, má sa zvážiť zníženie dávky pramipexolu.

Kombinácia s levodopou
Ak sa Mirapexin podáva v kombinácii s levodopou, odporúča sa pri zvyšovaní dávky Mirapexinu
zníženie dávky levodopy a dávka ďalších antiparkinsoník sa má udržiavať konštantná.

Kvôli možným vedľajším účinkom sa vyžaduje opatrnosť u pacientov užívajúcich iné sedatívne lieky alebo alkohol v kombinácii s pramipexolom (pozri časti 4.4, 4.7 a 4.8).

Antipsychotiká
Treba sa vyhýbať súčasnému podávaniu antipsychotík s pramipexolom (pozri časť 4.4) napr. ak je možné očakávať antagonistický učinok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
U ľudí sa nepozoroval vplyv na priebeh gravidity a laktácie. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri toxických dávkach podaných gravidnej samici (pozri časť 5.3). Mirapexin sa nemá používať počas gravidity, len ak je to výslovne nevyhnutné, t.j. ak
možný prínos preváži možné riziko na plod.

Laktácia
Pretože liečba pramipexolom inhibuje vylučovanie prolaktínu u ľudí, možno očakávať aj inhibíciu laktácie. Vylučovanie pramipexolu do materského mlieka u žien sa neskúmalo. U potkanov bola
koncentrácia rádioaktívne označeného liečiva vyššia v materskom mlieku ako v plazme.
Pre chýbajúce údaje u ľudí sa Mirapexin nemá užívať počas dojčenia. Ak je však jeho užívanie nevyhnuté, dojčenie sa má prerušiť.

Fertilita
Neboli vykonané žiadne štúdie o vplyve na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách, pramipexol ovplyvnil estrálne cykly a znížil fertilitu samičiek, tak ako sa očakávalo u dopamínového agonistu.
Tieto štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky vzhľadom na samčiu fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Mirapexin môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môžu sa objaviť halucinácie alebo somnolencia.
Pacienti liečení Mirapexinom a u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho spánku, musia byť informovaní, že nemajú viesť vozidlo alebo sa zaoberať činnosťami, kde by im nedostatok pozornosti mohol priniesť riziko vážneho zranenia alebo smrti (napr. obsluhovanie strojov), kým nebudú vedieť zvládať rekurentné epizódy a somnolenciu (pozri aj časti 4.4, 4.5 a 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Očakávanénežiaduceúčinky
Pri užívaní Mirapexinu sa predpokladajú nasledovné nežiaduce účinky: neobvyklé sny, amnézia,
impulzívne a kompulzívne správanie, ako zvýšená chuť do jedla, patologické nakupovanie, hypersexualita a patologické hráčstvo; srdcové zlyhanie, stav zmätenosti, zápcha, ilúzie, závraty, dyskinéza, dyspnoe, únava, halucinácie, bolesť hlavy, štikútka, hyperkinéza, hyprefágia, hypotenzia, neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu, nespavosť, poruchy libida, nauzea, paranoja; periférny edém, pneumónia, svrbenie, vyrážka a iná hypersenzitivita, nepokoj, somnolencia, náhle nutkanie na spanie, synkopa, poruchy videnia zahŕňajúce dvojité videnie, rozmazané videnie
a obmedzenú zrakovú ostrosť, vracanie, zníženie telesnej hmotnosti vrátane zníženej chuti do jedla, zvýšenie telesnej hmotnosti.

Z analýzy združených placebom kontrolovaných štúdií vyplýva, že pri porovnaní celkovo 1 778 pacientov s Parkinsonovou chorobou užívajúcich pramipexol a 1 297 pacientov užívajúcich placebo boli v oboch skupinách často hlásené nežiaduce účinky. 67% pacientov užívajúcich pramipexol a 54% pacientov užívajúcich placebo nahlásilo aspoň jeden nežiaduci účinok.

Nežiaduce účinky uvedené v tabuľke nižšie sú také, ktoré sa vyskytli u 0,1% alebo viacerých pacientov liečených pramipexolom a boli hlásené podstatne častejšie u pacientov užívajúcich pramipexol než placebo alebo také ktoré sa pokladali za klinicky významné. Väčšina nežiaducich účinkov bola mierna až stredná, zvyčajne sa objavili na začiatku liečby a väčšina vyzmizla v priebehu liečby.

V systéme orgánovej klasifikácie sú nežiaduce účinky evidované podľa názvu frekvencie (počet pacientov, u ktorého sa očakáva výskyt reakcie) použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Najčastejšie hlásené (≥5%) nežiaduce účinky u pacientov s Parkinsonovou chorobou, ktoré boli častejšie pri liečbe pramipexolom ako placebom, boli nauzea, dyskinéza, hypotenzia, závraty, somnolencia, nespavosť, zápcha, halucinácie, bolesť hlavy a únava. Výskyt somnolencie sa zvyšuje pri dávkach vyšších ako 1,5 mg soli pramipexolu denne (pozri časť 4.2). Častejším nežiaducim účinkom v kombinácii s levodopou bola dyskinéza. Na začiatku liečby sa môže objaviť hypotenzia hlavne, ak je pramipexol titrovaný príliš rýchlo.

Systém orgánovej klasifikácie Nežiaduci účinok Infekcie a nákazy Menej časté pneumónia Poruchy endokrinného systému Menej časté neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu1 Psychické poruchy Časté abnormálne sny, impulzívne a kompulzívne správanie, zmätenosť, halucinácie, nespavosť Menej časté nadmerné prejedanie sa1, chorobné nakupovanie, delúzie, hyperfágia1, hypersexualita, poruchy libida, paranoja, patologické hráčstvo, nepokoj, delírium Zriedkavé mánia Poruchy nervového systému Veľmi časté závraty, dyskinéza, somnolencia Časté bolesť hlavy Menej časté amnézia, hyperkinéza, epizódy náhleho spánku, synkopa Poruchy oka Časté poruchy videnia zahŕňajúce dvojité videnie, rozmazané videnie a obmedzenú zrakovú ostrosť Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté srdcové zlyhanie1 Poruchy ciev Časté hypotenzia Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Menej časté dyspnoe, štikútka Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté nauzea Časté zápcha, vracanie Poruchy kože a podkožného tkaniva Menej časté precitlivenosť, svrbenie, vyrážka Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté únava, periférny opuch Laboratórne a funkčné vyšetrenia Časté zníženie telesnej hmotnosti vrátane zníženej chuti do jedla Menej časté zvýšenie telesnej hmotnosti

1 Tento nežiaduci účinok sa zistil na základe skúseností po uvedení lieku na trh. S 95 % istotou nie je kategória frekvencie výskytu vyššia ako menej častá, ale môže to byť aj menej. Presné stanovenie frekvencie výskytu nie je možné, keďže nežiaduci účinok sa nevyskytol v databáze 2762 pacientov
klinickej štúdie, ktorí trpeli Parkinsonovou chorobou a boli liečení pramipexolom.

Somnolencia
Pramipexol sa často spája so somnolenciou a v menej častých prípadoch sa spája s nadmernou somnolenciou počas dňa a s epizódami náhleho nutkania na spanie (pozri tiež časť 4.4).

Poruchy libida
Pramipexol sa môže menej často spájať s poruchami libida (zvýšenie alebo zníženie).

Poruchy kontroly impulzov
U pacientov liečených dopamínovými agonistmi vrátane Mirapexinu sa môže vyskytnúť patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualita, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a chorobné jedenie (pozri časť 4.4).

V prierezovej retrospektívnej štúdii typu case-control, ktorá zahrňala 3 090 pacientov s Parkinsonovou chorobou, 13,6% všetkých pacientov, ktorí dostávali dopaminergnú a non-dopaminergnú liečbu malo za posledných 6 mesiacov príznaky impulzívneho správania. Sledované prejavy zahŕňajú patologické

hráčstvo, patologické nakupovanie, zvýšená chuť do jedla a kompulzívne sexuálne správanie (hypersexualitu). Možné nezávislé rizikové faktory impulzívneho správania zahŕňali dopaminergnú liečbu a vyššie dávky dopaminergnej liečby, nižší vek (≤65 rokov), slobodný stav a pacientom uvedené hráčstvo v rodinnej anamnéze.

Srdcové zlyhanie
V klinických štúdiách a na základe skúseností po uvedení lieku na trh u pacientov liečených
pramipexolom bolo hlásené srdcové zlyhanie. Vo farmakoepidemiologickej štúdii sa užívanie pramipexolu spájalo so zvýšeným rizikom výskytu srdcového zlyhania v porovnaní s pacientami, ktorí
neužívali pramipexol (zistená miera rizika 1,86; 95 % Cl, 1,21-2,85).

4.9 Predávkovanie

So závažným predávkovaním nie sú klinické skúsenosti. Očakávané nežiaduce účinky môžu byť tie, ktoré súvisia s farmakodynamickým profilom dopamínových agonistov vrátane nauzey, vracania, hyperkinézy, halucinácií, nepokoja a hypotenzie. Nie je stanovená protilátka pre predávkovanie dopamínovými agonistmi. Ak sa vyskytnú príznaky stimulácie centrálneho nervového systému, môže byť indikované podanie neuroleptík. Zvládnutie predávkovania môže vyžadovať všeobecné podporné prostriedky zahŕňajúce výplach žalúdka, intravenózne podávanie tekutín, podávanie aktivovaného uhlia a monitorovanie EKG.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsoniká, agonisty dopamínu, ATC kód N04BC05

Spôsobúčinku
Pramipexol je dopamínový agonist, ktorý sa viaže s veľkou selektívnosťou a špecifickosťou na
dopamínové receptory podtriedy D2 a má prednostnú afinitu k D3 receptorom a má plnú vnútornú aktivitu.

Pramipexol zmierňuje parkinsonovský motorický deficit stimuláciou dopamínových receptorov v striate. Pokusy na zvieratách ukázali, že pramipexol inhibuje syntézu dopamínu, jeho vylučovanie a premenu.

Farmakodynamickéúčinky
U zdravých dobrovoľníkov sa pozoroval od dávky zavislý pokles prolaktínu. V klinickej štúdii so
zdravými dobrovoľníkmi, kde boli Mirapexin tablety s predlženým uvoľňovaním titrované rýchlejšie
(každé 3 dni) ako bolo odporúčané až do 3,15 mg bázy pramipexolu (4,5 mg soli) denne, sa pozorovalo zvýšenie krvného tlaku a tepovej frekvencie. Takýto účinok sa nepozoroval u pacientov v štúdii.

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri Parkinsonovej chorobe
U pacientov užívajúcich pramipexol sa zmiernili znaky a príznaky idiopatickej Parkinsonovej choroby. Placebom kontrolované klinické štúdie zahrňali približne 1 800 pacientov liečených pramipexolom v štádiách I-V podľa Hoehna a Yahra. Okrem nich približne 1 000 pacientov
v pokročilejších štádiách choroby dostávalo súčasne levodopu a trpeli motorickými komplikáciami.

Pri rannej a pokročilej Parkinsonovej chorobe bola účinnosť pramipexolu v kontrolovaných klinických štúdiách udržiavaná na rovnakej úrovni po dobu približne 6 mesiacov. V otvorených pokračovacích štúdiách trvajúcich viac ako 3 roky sa nezaznamenali znaky klesajúcej účinnosti. V kontrolovanej dvojročnej dvojito zaslepenej štúdii začiatok liečby pramipexolom v porovnaní so začatím liečby levodopou výrazne oddialil nástup motorických komplikácií a znížil ich výskyt. Toto oddialenie motorických komplikácií pri pramipexole má vyrovnať vyššie zlepšenie motorických funkcií
s levodopou (merané ako stredná hodnota zmeny v UPDRS škále). Celkový výskyt halucinácií

a somnolencie bol všeobecne vyšší vo fáze zvyšovania v skupine užívajúcej pramipexol. Avšak počas udržiavacej fázy sa výrazný rozdiel nezaznamenal. Tieto skutočnosti sa majú zvážiť, keď sa
u pacientov s Parkinsonovou chorobou začína liečba pramipexolom.

Bezpečnosť a účinnosť Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním pri liečbe Parkinsonovej chororby sa hodnotila v nadnárodnom vývojovom programe lieku, ktorý pozostával z troch randomizovaných kontrolovaných štúdií. Dve štúdie prebehli u pacientov v ranom štádiu Parkinsonovej choroby a jedna štúdia prebehla u pacientov v pokročilom štádiu Parkinsonovej choroby.

Výhoda Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním oproti placebu sa preukázala po 18 týždňoch liečby na primárnom (UPDRS škály časti II+III) aj kľúčovom sekundárnom (CGI-I a PGI-I responder rates) konečnom stave účinnosti dvojito slepej placebom kontrolovanej štúdie, ktorá zahŕňala celkovo
539 pacientov s Parkinsonovou chrobou v ranom štádiu. Zachovanie účinnosti sa preukázalo u pacientov liečených 33 týždňov. Mirapexin tablety s predĺženým uvoľňovaním boli non-inferiórne
voči pramipexolu v tabletách s okamžitým uvoľňovaním, ako to bolo vyhodnotené v 33 týždni podľa
UPDRS škály časti II+III.

V dvojito-slepej placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahŕňala celkovo 517 pacientov
s Parkinsonovou chorobou v pokročilom štádiu, ktorí súčasne užívali levodopu, sa po 18 týždňoch liečby, preukázala výhoda Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním voči placebu na primárnom
(UPDRS škály časti II+III) aj kľúčovom sekundárnom (off-time) konečnom stave účinnosti.

Účinnosť a znášanlivosť okamžitého prestavenia z Mirapexin tabliet na Mirapexin tablety
s predĺženým uvoľňovaním pri tej istej dennej dávke sa hodnotili v dvojito slepej klinickej štúdii u pacientov s Parkinsonovou chorobou v ranom štádiu.
Účinnosť sa udržala 87 zo 103 pacientov, ktorí prešli na Mirapexin tablety s predĺženým
uvoľňovaním. Z týchto 87 pacientov, 82,8% nezmenilo svoju dávku, 13,8% zvýšilo a 3,4% znížilo svoju dávku.
U polovicie zo 16 pacientov, ktorí nesplnili kritérium udržania účinnosti podľa škály UPDRS časť
II+III, sa zmena základnej línie nepovažovala za klinický významnú.
Iba u jedného pacienta, ktorý prešiel na Mirapexin tablety s predĺženým uvoľňovaním sa zaznamenal nežiaduci účinok spojený s úžívaním lieku, čo viedlo k ukončeniu liečby.

Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Mirapexin
s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich s Parkinsonovou chorobou (pozri čať
4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Pramipexol sa po perorálnom podaní úplne absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť je vyššia ako
90%.

Vo fáze I klinickej štúdie, v ktorej sa hodnotili pramipexol tablety s okamžitým uvoľňovaním a s tablety predĺženým uvoľňovaním užívané nalačno boli minimálne a maximálne plazmatické koncentrácie (Cmin , Cmax ) a plocha pod krivkou (AUC) rovnaké pri tej istej dennej dávke Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním podávaných raz denne a Mirapexin tabliet podávaných trikrát denne.

Podávanie Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním raz denne spôsobuje menej časté výkyvy plazmatickej koncentrácie pramipexolu v priebehu 24 hodín v porovnaní s podávaním pramipexolu tabliet s okamžitým uvolňovaním trikrát denne.

Maximálne plazmatické koncentrácie sa objavia približne 6 hodín po podaní Mirapexin tabliet
s predĺženým uvoľňovaním raz denne. Rovnovážny stav plochy pod krivkou sa dosiahne najneskôr po
5 dňoch súvislého užívania.

Súčasné podávanie s jedlom vo všeobecnosti neovplyvňuje biologickú dostupnosť pramipexolu. Konzumácia potravín s vysokým obsahom tuku zvyšuje u zdravých dobrovoľníkov plazmatickú koncentráciu (Cmax ) asi o 24% po podaní jednej dávky a asi o 20% po podaní opakovanej dávky
a spôsobuje asi 2-hodinové oneskorenie v dosiahnutí maximálnej koncentrácie. Celkovú plochu pod
krivkou (AUC) neovplyvnil príjem potravy. Zvýšená Cmax sa nepovažuje za klinicky významnú. Vo fáze III klinických štúdií, ktoré určovali bezpečnosť a účinnosť Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním, boli pacienti poučení, aby užívali skúšaný liek bez ohľadu na konzumované potraviny.

Keďže telesná hmotnosť nemá žiadny dopad na AUC, nezistil sa žiaden vplyv na distribučný objem
a tým aj na maximálnu koncentráciu Cmax .Telesná hmotnoť znížená o o 30 kg viedie k zvýšeniu Cmax o 45%. Vo fáze III klinických štúdií pacientov s Parkinsonovou chorobou nebol zistený žiadny klinicky význymný vplyv telesnej hmotnosti na terapeutický účinok a znášanlivosť Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Pramipexol preukazuje lineárnu kinetiku a malú variabilitu plazmatických hladín medzi jednotlivými pacientami.

Distribúcia
U ľudí je väzba pramipexolu na bielkoviny veľmi nízka (<20%) a distribučný objem je rozsiahly (400
l). Vysoké koncentrácie v mozgovom tkanive sa pozorovali u potkanov (približne 8-násobok koncentrácie v plazme).

Biotransformácia
Pramipexol sa u ľudí metabolizuje len v malom rozsahu.

Eliminácia
Hlavnou cestou vylučovania je renálna exkrécia nezmeneného pramipexolu. Približne 90% 14C
označenej dávky sa vylúči obličkami a menej ako 2% sa nachádzalo v stolici. Celkový klírens pramipexolu je približne 500 ml/min a renálny klírens je približne 400 ml/min. Eliminačný polčas
(t¹/2 ) kolíše od 8 hodín u mladých do 12 hodín u starších pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity po opakovanom podaní ukázali, že pramipexol má vplyv prevažne na funkcie CNS a ženského reprodukčného systému, pravdepodobne v dôsledku zvýšeného farmakodynamického účinku pramipexolu.

U miniprasiat bolo zaznamenané zníženie diastolického i systolického tlaku a pokles tepovej
frekvencie a sklon k hypotenznému účinku sa zaznamenal u opíc.

U potkanov a králikov boli zistené možné účinky pramipexolu na reprodukčnú funkciu. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri dávkach toxických pre matku. V dôsledku výberu živočíšnych druhov a obmedzenia sledovaných parametrov neboli nežiaduce účinky pramipexolu na graviditu a mužskú fertilitu plne objasnené.

U potkanov sa pozorovalo oneskorenie pohlavného vývoja (t.j. oddelenie predkožky a vaginálneho vchodu). Relevantnosť týchto zistení pre ľudí nie je známa.

Pramipexol nebol genotoxický. V štúdii karcinogenity sa u samcov potkanov rozvinula hyperplázia Leydigových buniek a adenómy, ktoré sa vysvetľujú inhibičným účinkom pramipexolu na prolaktín. Tento nález nie je klinicky relevantný pre človeka. Rovnaká štúdia tiež preukázala, že pri dávkach pramipexolu 2 mg/kg (vo forme soli) a vyšších sa u albínskych potkanov pozorovala degenerácia sietnice. Tento posledný nález sa však nepozoroval u pigmentovaných potkanov, ako ani pri

dvojročnej štúdii karcinogenity u albínskych myší či iných sledovaných živočíšnych druhov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

hypromelóza 2208 kukuričný škrob karbomér 941
bezvodý koloidný oxid kremičitý
magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v originálnom balení na ochranu pred vlhkosťou.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky pri uchovávaní.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/hliník/PVC-hliníkové blistre.
Každý blister obsahuje 10 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.
Papierová škatuľka obsahuje 1, 3 alebo 10 blistrov (10, 30 alebo 100 tabliet s predĺženým uvoľňovaním).

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/97/051/019-021



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. február 1998
Dátum posledného predĺženia registrácie: 23. február 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Mirapexin 1,57 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 2,25 mg monohydrátu pramipexoliumdichloridu
čo zodpovedá 1,57 mg pramipexolu.

Poznámka:
Dávky pramipexolu publikované v literatúre sa vzťahujú na formu soli.
Preto sa dávkovanie udáva v dvoch názvoch ako pramipexolová báza a soľ pramipexolu (v
zátvorkách).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním.

Tablety sú biele až takmer biele oválneho tvaru a s vyrytým kódom (na jednej strane s kódom P12 a na
druhej strane symbolom spoločnosti Boehringer Ingelheim).



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Mirapexin je určený u dospelých na liečbu znakov a symptómov idiopatickej Parkinsonovej choroby, samotný (bez levodopy) alebo v kombinácii s levodopou, t.j. počas priebehu choroby k neskorým štádiám, keď účinok levodopy slabne alebo sa stáva nepravidelný a objavujú sa výkyvy liečebného efektu (dosiahnutie hornej hranice dávky alebo striedanie stavov „on-off“).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Mirapexin tablety s predĺženým uvoľňovaním predstavujú perorálnu formu pramipexolu, ktorá sa
podáva raz denne.

Začiatokliečby
Dávka sa má zvyšovať postupne, každých 5–7 dní, so začiatočnou dávkou 0,26 mg bázy (0,375 mg
soli) denne. Potrebná dávka sa má titrovať tak, aby došlo k maximálnemu liečebnému efektu za predpokladu, že sa u pacienta neprejavia netolerovateľné nežiaduce účinky.

Vzostupná dávkovacia schéma Mirapexinu tablety s predĺženým uvoľňovaním
Týždeň	Denná dávka (mg bázy)	Denná dávka (mg soli)'
1	0,26	0,375
2	0,52	0,75
3	1,05	1,5

Ak je potrebné ďalšie zvyšovanie dennej dávky, má sa zvyšovať po 0,52 mg bázy (0,75 mg soli) v
týždňových intervaloch až do maximálnej dennej dávky 3,15 mg bázy (4,5 mg soli) denne.
Treba však poznamenať, že pri dávkach vyšších ako 1,05 mg bázy (1,5 mg soli) denne sa zvyšuje výskyt somnolencie (pozri časť 4.8).

Pacienti, ktorí už užívajú tablety Mirapexinu môžu byť okamžite prestavení na Mirapexin tablety
s predĺženým uvoľňovaním, pri rovnakej dennej dávke. Po prestavení na Mirapexin tablety
s predĺženým uvoľňovaním, sa dávka môže upraviť v závislosti od terapeutickej reakcie pacienta
(pozri časť 5.1).

Udržiavacialiečba
Individuálna dávka pramipexolu má byť v rozmedzí od 0,26 mg bázy (0,375 mg soli) do maximálne
3,15 mg bázy (4,5 mg soli) denne. Pri zvyšovaní dávky v úvodných štúdiách sa účinnosť pozorovala pri počiatočnej dennej dávke 1,05 mg bázy (1,5 mg soli). Ďalšia úprava dávkovania by mala byť založená na klinickej reakcii a na výskyte nežiaducich účinkov. V klinických štúdiách približne 5% pacientov bolo liečených dávkami menšími než 1,05 mg bázy (1,5 mg soli). Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe môžu byť dávky pramipexolu vyššie ako 1,05 mg bázy (1,5 mg soli) denne užitočné pre pacientov, kde sa plánuje znižovanie dávok levodopy. Odporúča sa, aby sa dávka levodopy znižovala tak počas zvyšovania dávky, ako aj pri udržiavacej liečbe s Mirapexinom
v závislosti od reakcie jednotlivých pacientov (pozri časť 4.5).

Vynechanie dávky
Keď pacient zabudne užiť dávku, majú sa tablety Mirapexinu s predĺženým uvoľňovaním užiť do 12 hodín po stanovenom čase. Po 12 hodinách sa má vynechaná dávka vypustiť a nasledujúca dávka sa má užiť ďalší deň v príslušnom čase.

Prerušenieliečby
Náhle prerušenie dopamínovej terapie môže viesť k rozvoju neuroleptického malígneho syndrómu. Postupne sa má znižovať dávka pramipexolu po 0,52 mg bázy (0,75 mg soli) denne do dosiahnutia
dennej dávky zníženej na 0,52 mg bázy (0,75 mg soli). Potom sa dávka znižuje po 0,26 mg bázy
(0,375 mg soli) denne (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. Pre začiatok liečby sa navrhuje nasledovná
schéma dávkovania:

U pacientov s klírensom kreatinínu nad 50 ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky alebo frekvencie dávkovania.

U pacientov s hodnotami klírensu kreatinínu medzi 30 a 50 ml/min sa má liečba začať podávaním 0,26 mg Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním obdeň. Pred zvyšovaním na denné dávkovanie po jednom týždni treba opatrne vyhodnotiť terapeutickú reakciu a znášanlivosť lieku. Ak je potrebné ďalšie zvýšenie dávky, dávky sa majú zvyšovať o 0,26 mg bázy pramipexolu v týždenných intervaloch až po maximálnu dávku 1,57 mg bázy pramipexolu (2,25 mg soli) denne.

Liečba pacientov Mirapexin tabletami s predĺženým uvoľňovaním, ktorí majú klírens kreatinínu nižší ako 30 ml/min sa neodporúča, kedže o tejto skupine pacientov nie sú dostupné žiadne údaje. Preto sa má zvážit užívanie Mirapexin tabliet.

Ak sa počas udržiavacej terapie zníži funkcia obličiek, majú sa rešpektovať vyššie uvedené odporúčania.

Pacienti s poškodením funkcie pečene
Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene pravdepodobne nie je potrebná, keďže približne 90%
absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami. V každom prípade sa neskúmal možný vplyv
insuficiencie pečene na farmakokinetiku Mirapexinu.

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť Mirapexinu u detí do 18 rokov sa nesledovala. Nie je žiadne opodstatnenie pre
používanie Mirapexinu tabliet s predĺženým uvoľňovaním u detí a dospievajúcich s Parkinsonovou chorobou.

Spôsob podania

Tablety sa majú prehĺtať celé s vodou a nesmú sa rozhrýzť, rozdeliť alebo rozdrviť. Tablety sa môžu užívať buď s jedlom alebo bez jedla a majú sa užívať každý deň v rovnakom čase.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri predpisovaní Mirapexinu pacientom s Parkinsonovou chorobou a s poškodením obličiek sa odporúča znížené dávkovanie podľa časti 4.2.

Halucinácie
Pri liečbe dopamínovými agonistmi a levodopou sú známym nežiaducim účinkom halucinácie. Pacienti majú byť informovaní, že sa môžu objaviť (prevažne vizuálne) halucinácie.

Dyskinéza
Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe sa pri kombinácii s levodopou môže počas začiatočnej titrácie dávky Mirapexinu objaviť dyskinéza. Ak sa objaví, dávka levodopy sa má znížiť.

Epizódy náhleho spánku a somnolencie
Pramipexol bol spájaný so somnolenciou a epizódami náhleho spánku, najmä u pacientov s
Parkinsonovou chorobou. Menej často bol zaznamenaný náhly spánok počas bežných denných aktivít, niekedy bez toho, aby si to pacient uvedomil alebo pocítil varovné príznaky. Pacienti musia byť informovaní a má sa im odporučiť zvýšená opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhe strojov počas
liečby Mirapexinom. Pacienti, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo náhly spánok, sa musia
vyvarovať vedeniu vozidla alebo obsluhy strojov. Okrem toho sa môže zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Kvôli možným vedľajším účinkom sa má odporučiť zvýšená obozretnosť, najmä
keď pacienti užívajú v kombinácii s pramipexolom ďalšie sedatívne lieky alebo alkohol (pozri časti
4.5, 4.7 a 4.8).

Poruchy kontroly impulzov
Pacienti majú byť pravidelne monitorovaní z dôvodu vývoja porúch kontroly impulzov. Pacienti a opatrovatelia majú byť upovedomení, že u pacientov liečených dopamínovými agonistmi vrátane Mirapexinu sa môžu vyskytnúť behaviorálne symptómy porúch kontroly impulzov zahŕňajúce patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualitu, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a chorobné jedenie. Ak sa vyvinú takéto symptómy, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné vysadenie lieku.

Mánia a delírium
Má sa pravidelne sledovať, či sa u pacientov nevyvinie mánia a delírium. Pacienti a ošetrovatelia sa majú informovať, že u pacientov liečených pramipexolom sa môže vyskytnúť mánia a delírium. Ak sa
vyvinú tieto príznaky, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné prerušenie liečby.

Pacienti s psychotickými poruchami
Pacienti s psychotickými poruchami majú byť liečení agonistmi dopamínu len vtedy, ak očakávaný prínos prevýši riziko. Je nutné sa vyvarovať súčasného podávania pramipexolu s antipsychotickými
liekmi (pozri časť 4.5).

Oftalmologické sledovania
V pravidelných intervaloch sa odporúča oftalmologické sledovanie alebo v prípade výskytu poruchy zraku.

Závažné kardiovaskulárne ochorenia

V prípade závažného kardiovaskulárneho ochorenia má byť zvýšená starostlivosť. Odporúča sa sledovať krvný tlak, najmä na začiatku liečby, vzhľadom na všeobecné riziko posturálnej hypotenzie spojenej s dopaminergnou liečbou.

Neuroleptický malígny syndróm
Po náhlom ukončení dopaminergnej terapie boli hlásené príznaky naznačujúce neuroleptický malígny
syndróm (pozri časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Väzba na plazmatické bielkoviny
U ľudí sa pozorovala nízka biotransformácia a veľmi nízka (<20%) väzba pramipexolu na plazmatické bielkoviny. Preto je interakcia s inými liekmi pôsobiacimi na väzbu na plazmatické bielkoviny alebo
na vylučovanie biotransformáciou nepravdepodobná. Pretože anticholinergiká sa vylučujú prevažne biotransformáciou, možnosť interakcie je obmedzená, hoci sa interakcia s anticholinergikami
neskúmala. Neexistujú farmakokinetické interakcie so selegilínom ani levodopou.

Inhibítory/kompetítoryaktívnehorenálnehovylučovania
Cimetidín znižuje renálny klírens pramipexolu približne o 34%, pravdepodobne inhibíciou katiónového vylučovacieho transportného systému renálnych tubulov. Preto lieky, ktoré sú inhibítory tohoto aktívneho renálneho vylučovania alebo sa vylučujú touto cestou ako sú cimetidín, amantadín, mexiletín, zidovudín, cisplatina, chinín a prokainamid môžu vzájomne reagovať s pramipexolom, čo má za následok zníženie klírensu pramipexolu. Ak sa tieto lieky podávajú súčasne s Mirapexinom, má sa zvážiť zníženie dávky pramipexolu.

Kombinácia s levodopou
Ak sa Mirapexin podáva v kombinácii s levodopou, odporúča sa pri zvyšovaní dávky Mirapexinu
zníženie dávky levodopy a dávka ďalších antiparkinsoník sa má udržiavať konštantná.

Kvôli možným vedľajším účinkom sa vyžaduje opatrnosť u pacientov užívajúcich iné sedatívne lieky alebo alkohol v kombinácii s pramipexolom (pozri časti 4.4, 4.7 a 4.8).

Antipsychotiká
Treba sa vyhýbať súčasnému podávaniu antipsychotík s pramipexolom (pozri časť 4.4) napr. ak je možné očakávať antagonistický učinok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
U ľudí sa nepozoroval vplyv na priebeh gravidity a laktácie. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri toxických dávkach podaných gravidnej samici (pozri
časť 5.3). Mirapexin sa nemá používať počas gravidity, len ak je to výslovne nevyhnutné, t.j. ak
možný prínos preváži možné riziko na plod.

Laktácia
Pretože liečba pramipexolom inhibuje vylučovanie prolaktínu u ľudí, možno očakávať aj inhibíciu laktácie. Vylučovanie pramipexolu do materského mlieka u žien sa neskúmalo. U potkanov bola koncentrácia rádioaktívne označeného liečiva vyššia v materskom mlieku ako v plazme.
Pre chýbajúce údaje u ľudí sa Mirapexin nemá užívať počas dojčenia. Ak je však jeho užívanie nevyhnuté, dojčenie sa má prerušiť.

Fertilita
Neboli vykonané žiadne štúdie o vplyve na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách, pramipexol ovplyvnil estrálne cykly a znížil fertilitu samičiek, tak ako sa očakávalo u dopamínového agonistu. Tieto štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky vzhľadom na samčiu fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Mirapexin môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môžu sa objaviť halucinácie alebo somnolencia.
Pacienti liečení Mirapexinom a u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho spánku, musia byť informovaní, že nemajú viesť vozidlo alebo sa zaoberať činnosťami, kde by im nedostatok pozornosti mohol priniesť riziko vážneho zranenia alebo smrti (napr. obsluhovanie strojov), kým nebudú vedieť zvládať rekurentné epizódy a somnolenciu (pozri aj časti 4.4, 4.5 a 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Očakávanénežiaduceúčinky
Pri užívaní Mirapexinu sa predpokladajú nasledovné nežiaduce účinky: neobvyklé sny, amnézia,
impulzívne a kompulzívne správanie, ako zvýšená chuť do jedla, patologické nakupovanie, hypersexualita a patologické hráčstvo; srdcové zlyhanie, stav zmätenosti, zápcha, ilúzie, závraty, dyskinéza, dyspnoe, únava, halucinácie, bolesť hlavy, štikútka, hyperkinéza, hyprefágia, hypotenzia, neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu, nespavosť, poruchy libida, nauzea, paranoja; periférny edém, pneumónia, svrbenie, vyrážka a iná hypersenzitivita, nepokoj, somnolencia, náhle nutkanie na spanie, synkopa, poruchy videnia zahŕňajúce dvojité videnie, rozmazané videnie
a obmedzenú zrakovú ostrosť, vracanie, zníženie telesnej hmotnosti vrátane zníženej chuti do jedla, zvýšenie telesnej hmotnosti.

Z analýzy združených placebom kontrolovaných štúdií vyplýva, že pri porovnaní celkovo 1 778 pacientov s Parkinsonovou chorobou užívajúcich pramipexol a 1 297 pacientov užívajúcich placebo boli v oboch skupinách často hlásené nežiaduce účinky. 67% pacientov užívajúcich pramipexol a 54% pacientov užívajúcich placebo nahlásilo aspoň jeden nežiaduci účinok.

Nežiaduce účinky uvedené v tabuľke nižšie sú také, ktoré sa vyskytli u 0,1% alebo viacerých pacientov liečených pramipexolom a boli hlásené podstatne častejšie u pacientov užívajúcich pramipexol než placebo alebo také ktoré sa pokladali za klinicky významné. Väčšina nežiaducich účinkov bola mierna až stredná, zvyčajne sa objavili na začiatku liečby a väčšina vyzmizla v priebehu liečby.

V systéme orgánovej klasifikácie sú nežiaduce účinky evidované podľa názvu frekvencie (počet pacientov, u ktorého sa očakáva výskyt reakcie) použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Najčastejšie hlásené (≥5%) nežiaduce účinky u pacientov s Parkinsonovou chorobou, ktoré boli častejšie pri liečbe pramipexolom ako placebom, boli nauzea, dyskinéza, hypotenzia, závraty, somnolencia, nespavosť, zápcha, halucinácie, bolesť hlavy a únava. Výskyt somnolencie sa zvyšuje pri dávkach vyšších ako 1,5 mg soli pramipexolu denne (pozri časť 4.2). Častejším nežiaducim účinkom v kombinácii s levodopou bola dyskinéza. Na začiatku liečby sa môže objaviť hypotenzia hlavne, ak je pramipexol titrovaný príliš rýchlo.

Systém orgánovej klasifikácie Nežiaduci účinok Infekcie a nákazy Menej časté pneumónia Poruchy endokrinného systému Menej časté neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu1 Psychické poruchy Časté abnormálne sny, impulzívne a kompulzívne správanie, zmätenosť, halucinácie, nespavosť Menej časté nadmerné prejedanie sa1, chorobné nakupovanie, delúzie, hyperfágia1, hypersexualita, poruchy libida, paranoja, patologické hráčstvo, nepokoj, delírium Zriedkavé mánia Poruchy nervového systému Veľmi časté závraty, dyskinéza, somnolencia Časté bolesť hlavy Menej časté amnézia, hyperkinéza, epizódy náhleho spánku, synkopa Poruchy oka Časté poruchy videnia zahŕňajúce dvojité videnie, rozmazané videnie a obmedzenú zrakovú ostrosť Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté srdcové zlyhanie1 Poruchy ciev Časté hypotenzia Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Menej časté dyspnoe, štikútka Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté nauzea Časté zápcha, vracanie Poruchy kože a podkožného tkaniva Menej časté precitlivenosť, svrbenie, vyrážka Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté únava, periférny opuch Laboratórne a funkčné vyšetrenia Časté zníženie telesnej hmotnosti vrátane zníženej chuti do jedla Menej časté zvýšenie telesnej hmotnosti

1 Tento nežiaduci účinok sa zistil na základe skúseností po uvedení lieku na trh. S 95 % istotou nie je kategória frekvencie výskytu vyššia ako menej častá, ale môže to byť aj menej. Presné stanovenie frekvencie výskytu nie je možné, keďže nežiaduci účinok sa nevyskytol v databáze 2762 pacientov
klinickej štúdie, ktorí trpeli Parkinsonovou chorobou a boli liečení pramipexolom.

Somnolencia
Pramipexol sa často spája so somnolenciou a v menej častých prípadoch sa spája s nadmernou somnolenciou počas dňa a s epizódami náhleho nutkania na spanie (pozri tiež časť 4.4).

Poruchy libida
Pramipexol sa môže menej často spájať s poruchami libida (zvýšenie alebo zníženie).

Poruchy kontroly impulzov
U pacientov liečených dopamínovými agonistmi vrátane Mirapexinu sa môže vyskytnúť patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualita, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a chorobné jedenie (pozri časť 4.4).

V prierezovej retrospektívnej štúdii typu case-control, ktorá zahrňala 3 090 pacientov s Parkinsonovou chorobou, 13,6% všetkých pacientov, ktorí dostávali dopaminergnú a non-dopaminergnú liečbu malo za posledných 6 mesiacov príznaky impulzívneho správania. Sledované prejavy zahŕňajú patologické

hráčstvo, patologické nakupovanie, zvýšená chuť do jedla a kompulzívne sexuálne správanie (hypersexualitu). Možné nezávislé rizikové faktory impulzívneho správania zahŕňali dopaminergnú liečbu a vyššie dávky dopaminergnej liečby, nižší vek (≤65 rokov), slobodný stav a pacientom uvedené hráčstvo v rodinnej anamnéze.

Srdcové zlyhanie
V klinických štúdiách a na základe skúseností po uvedení lieku na trh u pacientov liečených
pramipexolom bolo hlásené srdcové zlyhanie. Vo farmakoepidemiologickej štúdii sa užívanie pramipexolu spájalo so zvýšeným rizikom výskytu srdcového zlyhania v porovnaní s pacientami, ktorí
neužívali pramipexol (zistená miera rizika 1,86; 95 % Cl, 1,21-2,85).

4.9 Predávkovanie

So závažným predávkovaním nie sú klinické skúsenosti. Očakávané nežiaduce účinky môžu byť tie, ktoré súvisia s farmakodynamickým profilom dopamínových agonistov vrátane nauzey, vracania, hyperkinézy, halucinácií, nepokoja a hypotenzie. Nie je stanovená protilátka pre predávkovanie dopamínovými agonistmi. Ak sa vyskytnú príznaky stimulácie centrálneho nervového systému, môže byť indikované podanie neuroleptík. Zvládnutie predávkovania môže vyžadovať všeobecné podporné prostriedky zahŕňajúce výplach žalúdka, intravenózne podávanie tekutín, podávanie aktivovaného uhlia a monitorovanie EKG.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsoniká, agonisty dopamínu, ATC kód N04BC05

Spôsobúčinku
Pramipexol je dopamínový agonist, ktorý sa viaže s veľkou selektívnosťou a špecifickosťou na
dopamínové receptory podtriedy D2 a má prednostnú afinitu k D3 receptorom a má plnú vnútornú aktivitu.

Pramipexol zmierňuje parkinsonovský motorický deficit stimuláciou dopamínových receptorov v striate. Pokusy na zvieratách ukázali, že pramipexol inhibuje syntézu dopamínu, jeho vylučovanie a premenu.

Farmakodynamickéúčinky
U zdravých dobrovoľníkov sa pozoroval od dávky zavislý pokles prolaktínu. V klinickej štúdii so
zdravými dobrovoľníkmi, kde boli Mirapexin tablety s predlženým uvoľňovaním titrované rýchlejšie
(každé 3 dni) ako bolo odporúčané až do 3,15 mg bázy pramipexolu (4,5 mg soli) denne, sa pozorovalo zvýšenie krvného tlaku a tepovej frekvencie. Takýto účinok sa nepozoroval u pacientov v štúdii.

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri Parkinsonovej chorobe
U pacientov užívajúcich pramipexol sa zmiernili znaky a príznaky idiopatickej Parkinsonovej choroby. Placebom kontrolované klinické štúdie zahrňali približne 1 800 pacientov liečených pramipexolom v štádiách I-V podľa Hoehna a Yahra. Okrem nich približne 1 000 pacientov
v pokročilejších štádiách choroby dostávalo súčasne levodopu a trpeli motorickými komplikáciami.

Pri rannej a pokročilej Parkinsonovej chorobe bola účinnosť pramipexolu v kontrolovaných klinických štúdiách udržiavaná na rovnakej úrovni po dobu približne 6 mesiacov. V otvorených pokračovacích štúdiách trvajúcich viac ako 3 roky sa nezaznamenali znaky klesajúcej účinnosti. V kontrolovanej dvojročnej dvojito zaslepenej štúdii začiatok liečby pramipexolom v porovnaní so začatím liečby levodopou výrazne oddialil nástup motorických komplikácií a znížil ich výskyt. Toto oddialenie motorických komplikácií pri pramipexole má vyrovnať vyššie zlepšenie motorických funkcií
s levodopou (merané ako stredná hodnota zmeny v UPDRS škále). Celkový výskyt halucinácií

a somnolencie bol všeobecne vyšší vo fáze zvyšovania v skupine užívajúcej pramipexol. Avšak počas udržiavacej fázy sa výrazný rozdiel nezaznamenal. Tieto skutočnosti sa majú zvážiť, keď sa
u pacientov s Parkinsonovou chorobou začína liečba pramipexolom.

Bezpečnosť a účinnosť Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním pri liečbe Parkinsonovej chororby sa hodnotila v nadnárodnom vývojovom programe lieku, ktorý pozostával z troch randomizovaných kontrolovaných štúdií. Dve štúdie prebehli u pacientov v ranom štádiu Parkinsonovej choroby a jedna štúdia prebehla u pacientov v pokročilom štádiu Parkinsonovej choroby.

Výhoda Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním oproti placebu sa preukázala po 18 týždňoch liečby na primárnom (UPDRS škály časti II+III) aj kľúčovom sekundárnom (CGI-I a PGI-I responder rates) konečnom stave účinnosti dvojito slepej placebom kontrolovanej štúdie, ktorá zahŕňala celkovo
539 pacientov s Parkinsonovou chrobou v ranom štádiu. Zachovanie účinnosti sa preukázalo u pacientov liečených 33 týždňov. Mirapexin tablety s predĺženým uvoľňovaním boli non-inferiórne
voči pramipexolu v tabletách s okamžitým uvoľňovaním, ako to bolo vyhodnotené v 33 týždni podľa
UPDRS škály časti II+III.

V dvojito-slepej placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahŕňala celkovo 517 pacientov
s Parkinsonovou chorobou v pokročilom štádiu, ktorí súčasne užívali levodopu, sa po 18 týždňoch liečby, preukázala výhoda Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním voči placebu na primárnom
(UPDRS škály časti II+III) aj kľúčovom sekundárnom (off-time) konečnom stave účinnosti.

Účinnosť a znášanlivosť okamžitého prestavenia z Mirapexin tabliet na Mirapexin tablety
s predĺženým uvoľňovaním pri tej istej dennej dávke sa hodnotili v dvojito slepej klinickej štúdii u pacientov s Parkinsonovou chorobou v ranom štádiu.
Účinnosť sa udržala 87 zo 103 pacientov, ktorí prešli na Mirapexin tablety s predĺženým
uvoľňovaním. Z týchto 87 pacientov, 82,8% nezmenilo svoju dávku, 13,8% zvýšilo a 3,4% znížilo svoju dávku.
U polovicie zo 16 pacientov, ktorí nesplnili kritérium udržania účinnosti podľa škály UPDRS časť
II+III, sa zmena základnej línie nepovažovala za klinický významnú.
Iba u jedného pacienta, ktorý prešiel na Mirapexin tablety s predĺženým uvoľňovaním sa zaznamenal nežiaduci účinok spojený s úžívaním lieku, čo viedlo k ukončeniu liečby.

Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Mirapexin
s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich s Parkinsonovou chorobou (pozri čať
4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Pramipexol sa po perorálnom podaní úplne absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť je vyššia ako
90%.

Vo fáze I klinickej štúdie, v ktorej sa hodnotili pramipexol tablety s okamžitým uvoľňovaním a s tablety predĺženým uvoľňovaním užívané nalačno boli minimálne a maximálne plazmatické koncentrácie (Cmin , Cmax ) a plocha pod krivkou (AUC) rovnaké pri tej istej dennej dávke Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním podávaných raz denne a Mirapexin tabliet podávaných trikrát denne.

Podávanie Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním raz denne spôsobuje menej časté výkyvy plazmatickej koncentrácie pramipexolu v priebehu 24 hodín v porovnaní s podávaním pramipexolu tabliet s okamžitým uvolňovaním trikrát denne.

Maximálne plazmatické koncentrácie sa objavia približne 6 hodín po podaní Mirapexin tabliet
s predĺženým uvoľňovaním raz denne. Rovnovážny stav plochy pod krivkou sa dosiahne najneskôr po
5 dňoch súvislého užívania.

Súčasné podávanie s jedlom vo všeobecnosti neovplyvňuje biologickú dostupnosť pramipexolu. Konzumácia potravín s vysokým obsahom tuku zvyšuje u zdravých dobrovoľníkov plazmatickú koncentráciu (Cmax ) asi o 24% po podaní jednej dávky a asi o 20% po podaní opakovanej dávky
a spôsobuje asi 2-hodinové oneskorenie v dosiahnutí maximálnej koncentrácie. Celkovú plochu pod
krivkou (AUC) neovplyvnil príjem potravy. Zvýšená Cmax sa nepovažuje za klinicky významnú. Vo fáze III klinických štúdií, ktoré určovali bezpečnosť a účinnosť Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním, boli pacienti poučení, aby užívali skúšaný liek bez ohľadu na konzumované potraviny.

Keďže telesná hmotnosť nemá žiadny dopad na AUC, nezistil sa žiaden vplyv na distribučný objem
a tým aj na maximálnu koncentráciu Cmax .Telesná hmotnoť znížená o o 30 kg viedie k zvýšeniu Cmax o 45%. Vo fáze III klinických štúdií pacientov s Parkinsonovou chorobou nebol zistený žiadny klinicky význymný vplyv telesnej hmotnosti na terapeutický účinok a znášanlivosť Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Pramipexol preukazuje lineárnu kinetiku a malú variabilitu plazmatických hladín medzi jednotlivými pacientami.

Distribúcia
U ľudí je väzba pramipexolu na bielkoviny veľmi nízka (<20%) a distribučný objem je rozsiahly (400
l). Vysoké koncentrácie v mozgovom tkanive sa pozorovali u potkanov (približne 8-násobok koncentrácie v plazme).

Biotransformácia
Pramipexol sa u ľudí metabolizuje len v malom rozsahu.

Eliminácia
Hlavnou cestou vylučovania je renálna exkrécia nezmeneného pramipexolu. Približne 90% 14C
označenej dávky sa vylúči obličkami a menej ako 2% sa nachádzalo v stolici. Celkový klírens pramipexolu je približne 500 ml/min a renálny klírens je približne 400 ml/min. Eliminačný polčas
(t¹/2 ) kolíše od 8 hodín u mladých do 12 hodín u starších pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity po opakovanom podaní ukázali, že pramipexol má vplyv prevažne na funkcie CNS a ženského reprodukčného systému, pravdepodobne v dôsledku zvýšeného farmakodynamického účinku pramipexolu.

U miniprasiat bolo zaznamenané zníženie diastolického i systolického tlaku a pokles tepovej
frekvencie a sklon k hypotenznému účinku sa zaznamenal u opíc.

U potkanov a králikov boli zistené možné účinky pramipexolu na reprodukčnú funkciu. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri dávkach toxických pre matku. V dôsledku výberu živočíšnych druhov a obmedzenia sledovaných parametrov neboli nežiaduce účinky pramipexolu na graviditu a mužskú fertilitu plne objasnené.

U potkanov sa pozorovalo oneskorenie pohlavného vývoja (t.j. oddelenie predkožky a vaginálneho vchodu). Relevantnosť týchto zistení pre ľudí nie je známa.

Pramipexol nebol genotoxický. V štúdii karcinogenity sa u samcov potkanov rozvinula hyperplázia Leydigových buniek a adenómy, ktoré sa vysvetľujú inhibičným účinkom pramipexolu na prolaktín. Tento nález nie je klinicky relevantný pre človeka. Rovnaká štúdia tiež preukázala, že pri dávkach pramipexolu 2 mg/kg (vo forme soli) a vyšších sa u albínskych potkanov pozorovala degenerácia sietnice. Tento posledný nález sa však nepozoroval u pigmentovaných potkanov, ako ani pri

dvojročnej štúdii karcinogenity u albínskych myší či iných sledovaných živočíšnych druhov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

hypromelóza 2208 kukuričný škrob karbomér 941
bezvodý koloidný oxid kremičitý
magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v originálnom balení na ochranu pred vlhkosťou.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky pri uchovávaní.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/hliník/PVC-hliníkové blistre.
Každý blister obsahuje 10 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.
Papierová škatuľka obsahuje 1, 3 alebo 10 blistrov (10, 30 alebo 100 tabliet s predĺženým uvoľňovaním).

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/97/051/028-030



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. február 1998
Dátum posledného predĺženia registrácie: 23. február 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Mirapexin 2,1 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 3 mg monohydrátu pramipexoliumdichloridu čo
zodpovedá 2,1 mg pramipexolu.

Poznámka:
Dávky pramipexolu publikované v literatúre sa vzťahujú na formu soli.
Preto sa dávkovanie udáva v dvoch názvoch ako pramipexolová báza a soľ pramipexolu (v zátvorkách).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním.

Tablety sú biele až takmer biele oválneho tvaru a s vyrytým kódom (na jednej strane s kódom P4 a na
druhej strane symbolom spoločnosti Boehringer Ingelheim).



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Mirapexin je určený u dospelých na liečbu znakov a symptómov idiopatickej Parkinsonovej choroby, samotný (bez levodopy) alebo v kombinácii s levodopou, t.j. počas priebehu choroby k neskorým štádiám, keď účinok levodopy slabne alebo sa stáva nepravidelný a objavujú sa výkyvy liečebného efektu (dosiahnutie hornej hranice dávky alebo striedanie stavov „on-off“).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Mirapexin tablety s predĺženým uvoľňovaním predstavujú perorálnu formu pramipexolu, ktorá sa
podáva raz denne.

Začiatokliečby
Dávka sa má zvyšovať postupne, každých 5–7 dní, so začiatočnou dávkou 0,26 mg bázy (0,375 mg soli) denne. Potrebná dávka sa má titrovať tak, aby došlo k maximálnemu liečebnému efektu za
predpokladu, že sa u pacienta neprejavia netolerovateľné nežiaduce účinky.

Vzostupná dávkovacia schéma Mirapexinu tablety s predĺženým uvoľňovaním
Týždeň	Denná dávka (mg bázy)	Denná dávka (mg soli)
1	0,26	0,375
2	0,52	0,75
3	1,05	1,5

Ak je potrebné ďalšie zvyšovanie dennej dávky, má sa zvyšovať po 0,52 mg bázy (0,75 mg soli) v
týždňových intervaloch až do maximálnej dennej dávky 3,15 mg bázy (4,5 mg soli) denne.
Treba však poznamenať, že pri dávkach vyšších ako 1,05 mg bázy (1,5 mg soli) denne sa zvyšuje
výskyt somnolencie (pozri časť 4.8).

Pacienti, ktorí už užívajú tablety Mirapexinu môžu byť okamžite prestavení na Mirapexin tablety
s predĺženým uvoľňovaním, pri rovnakej dennej dávke. Po prestavení na Mirapexin tablety
s predĺženým uvoľňovaním, sa dávka môže upraviť v závislosti od terapeutickej reakcie pacienta
(pozri časť 5.1).

Udržiavacialiečba
Individuálna dávka pramipexolu má byť v rozmedzí od 0,26 mg bázy (0,375 mg soli) do maximálne
3,15 mg bázy (4,5 mg soli) denne. Pri zvyšovaní dávky v úvodných štúdiách sa účinnosť pozorovala pri počiatočnej dennej dávke 1,05 mg bázy (1,5 mg soli). Ďalšia úprava dávkovania by mala byť založená na klinickej reakcii a na výskyte nežiaducich účinkov. V klinických štúdiách približne 5% pacientov bolo liečených dávkami menšími než 1,05 mg bázy (1,5 mg soli). Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe môžu byť dávky pramipexolu vyššie ako 1,05 mg bázy (1,5 mg soli) denne užitočné pre pacientov, kde sa plánuje znižovanie dávok levodopy. Odporúča sa, aby sa dávka levodopy znižovala tak počas zvyšovania dávky, ako aj pri udržiavacej liečbe s Mirapexinom
v závislosti od reakcie jednotlivých pacientov (pozri časť 4.5).

Vynechanie dávky
Keď pacient zabudne užiť dávku, majú sa tablety Mirapexinu s predĺženým uvoľňovaním užiť do 12 hodín po stanovenom čase. Po 12 hodinách sa má vynechaná dávka vypustiť a nasledujúca dávka sa má užiť ďalší deň v príslušnom čase.

Prerušenieliečby
Náhle prerušenie dopamínovej terapie môže viesť k rozvoju neuroleptického malígneho syndrómu. Postupne sa má znižovať dávka pramipexolu po 0,52 mg bázy (0,75 mg soli) denne do dosiahnutia
dennej dávky zníženej na 0,52 mg bázy (0,75 mg soli). Potom sa dávka znižuje po 0,26 mg bázy
(0,375 mg soli) denne (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. Pre začiatok liečby sa navrhuje nasledovná
schéma dávkovania:

U pacientov s klírensom kreatinínu nad 50 ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky alebo frekvencie dávkovania.

U pacientov s hodnotami klírensu kreatinínu medzi 30 a 50 ml/min sa má liečba začať podávaním 0,26 mg Mirapexin tabliet s predĺženým uvoľňovaním obdeň. Pred zvyšovaním na denné dávkovanie po jednom týždni treba opatrne vyhodnotiť terapeutickú reakciu a znášanlivosť lieku. Ak je potrebné ďalšie zvýšenie dávky, dávky sa majú zvyšovať o 0,26 mg bázy pramipexolu v týždenných intervaloch až po maximálnu dávku 1,57 mg bázy pramipexolu (2,25 mg soli) denne.

Liečba pacientov Mirapexin tabletami s predĺženým uvoľňovaním, ktorí majú klírens kreatinínu nižší ako 30 ml/min sa neodporúča, kedže o tejto skupine pacientov nie sú dostupné žiadne údaje. Preto sa má zvážit užívanie Mirapexin tabliet.

Ak sa počas udržiavacej terapie zníži funkcia obličiek, majú sa rešpektovať vyššie uvedené odporúčania.

Pacienti s poškodením funkcie pečene
Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene pravdepodobne nie je potrebná, keďže približne 90%
absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami. V každom prípade sa neskúmal možný vplyv
insuficiencie pečene na farmakokinetiku Mirapexinu.

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť Mirapexinu u detí do 18 rokov sa nesledovala. Nie je žiadne opodstatnenie pre
používanie Mirapexinu tabliet s predĺženým uvoľňovaním u detí a dospievajúcich s Parkinsonovou chorobou.

Spôsob podania

Tablety sa majú prehĺtať celé s vodou a nesmú sa rozhrýzť, rozdeliť alebo rozdrviť. Tablety sa môžu užívať buď s jedlom alebo bez jedla a majú sa užívať každý deň v rovnakom čase.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri predpisovaní Mirapexinu pacientom s Parkinsonovou chorobou a s poškodením obličiek sa odporúča znížené dávkovanie podľa časti 4.2.

Halucinácie
Pri liečbe dopamínovými agonistmi a levodopou sú známym nežiaducim účinkom halucinácie. Pacienti majú byť informovaní, že sa môžu objaviť (prevažne vizuálne) halucinácie.

Dyskinéza
Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe sa pri kombinácii s levodopou môže počas začiatočnej titrácie dávky Mirapexinu objaviť dyskinéza. Ak sa objaví, dávka levodopy sa má znížiť.

Epizódy náhleho spánku a somnolencie
Pramipexol bol spájaný so somnolenciou a epizódami náhleho spánku, najmä u pacientov s
Parkinsonovou chorobou. Menej často bol zaznamenaný náhly spánok počas bežných denných aktivít, niekedy bez toho, aby si to pacient uvedomil alebo pocítil varovné príznaky. Pacienti musia byť informovaní a má sa im odporučiť zvýšená opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhe strojov počas
liečby Mirapexinom. Pacienti, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo náhly spánok, sa musia
vyvarovať vedeniu vozidla alebo obsluhy strojov. Okrem toho sa môže zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Kvôli možným vedľajším účinkom sa má odporučiť zvýšená obozretnosť, najmä
keď pacienti užívajú v kombinácii s pramipexolom ďalšie sedatívne lieky alebo alkohol (pozri časti
4.5, 4.7 a 4.8).

Poruchy kontroly impulzov
Pacienti majú byť pravidelne monitorovaní z dôvodu vývoja porúch kontroly impulzov. Pacienti a opatrovatelia majú byť upovedomení, že u pacientov liečených dopamínovými agonistmi vrátane Mirapexinu sa môžu vyskytnúť behaviorálne symptómy porúch kontroly impulzov zahŕňajúce patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualitu, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a chorobné jedenie. Ak sa vyvinú takéto symptómy, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné vysadenie lieku.

Mánia a delírium
Má sa pravidelne sledovať, či sa u pacientov nevyvinie mánia a delírium. Pacienti a ošetrovatelia sa majú informovať, že u pacientov liečených pramipexolom sa môže vyskytnúť mánia a delírium. Ak sa
vyvinú tieto príznaky, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné prerušenie liečby.

Pacienti s psychotickými poruchami
Pacienti s psychotickými poruchami majú byť liečení agonistmi dopamínu len vtedy, ak očakávaný prínos prevýši riziko. Je nutné sa vyvarovať súčasného podávania pramipexolu s antipsychotickými
liekmi (pozri časť 4.5).

Oftalmologické sledovania
V pravidelných intervaloch sa odporúča oftalmologické sledovanie alebo v prípade výskytu poruchy zraku.

Z á v ažné kardiovaskulárne ochorenia
V prípade závažného kardiovaskulárneho ochorenia má byť zvýšená starostlivosť. Odporúča sa sledovať krvný tlak, najmä na začiatku liečby, vzhľadom na všeobecné riziko posturálnej hypotenzie spojenej s dopaminergnou liečbou.

Neuroleptický malígny syndróm
Po náhlom ukončení dopaminergnej terapie boli hlásené príznaky naznačujúce neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Väzba na plazmatické bielkoviny
U ľudí sa pozorovala nízka biotransformácia a veľmi nízka (<20%) väzba pramipexolu na plazmatické bielkoviny. Preto je interakcia s inými liekmi pôsobiacimi na väzbu na plazmatické bielkoviny alebo
na vylučovanie biotransformáciou nepravdepodobná. Pretože anticholinergiká sa vylučujú prevažne
biotransformáciou, možnosť interakcie je obmedzená, hoci sa interakcia s anticholinergikami
neskúmala. Neexistujú farmakokinetické interakcie so selegilínom ani levodopou.

Inhibítory/kompetítoryaktívnehorenálnehovylučovania
Cimetidín znižuje renálny klírens pramipexolu približne o 34%, pravdepodobne inhibíciou
katiónového vylučovacieho transportného systému renálnych tubulov. Preto lieky, ktoré sú inhibítory tohoto aktívneho renálneho vylučovania alebo sa vylučujú touto cestou ako sú cimetidín, amantadín, mexiletín, zidovudín, cisplatina, chinín a prokainamid môžu vzájomne reagovať s pramipexolom, čo má za následok zníženie klírensu pramipexolu. Ak sa tieto lieky podávajú súčasne s Mirapexinom, má sa zvážiť zníženie dávky pramipexolu.

Kombinácia s levodopou
Ak sa Mirapexin podáva v kombinácii s levodopou, odporúča sa pri zvyšovaní dávky Mirapexinu zníženie dávky levodopy a dávka ďalších antiparkinsoník sa má udržiavať konštantná.

Kvôli možným vedľajším účinkom sa vyžaduje opatrnosť u pacientov užívajúcich iné sedatívne lieky alebo alkohol v kombinácii s pramipexolom (pozri časti 4.4, 4.7 a 4.8).

Antipsychotiká
Treba sa vyhýbať súčasnému podávaniu antipsychotík s pramipexolom (pozri časť 4.4) napr. ak je možné očakávať antagonistický učinok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
U ľudí sa nepozoroval vplyv na priebeh gravidity a laktácie. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri toxických dávkach podaných gravidnej samici (pozri časť 5.3). Mirapexin sa nemá používať počas gravidity, len ak je to výslovne nevyhnutné, t.j. ak
možný prínos preváži možné riziko na plod.

Laktácia
Pretože liečba pramipexolom inhibuje vylučovanie prolaktínu u ľudí, možno očakávať aj inhibíciu laktácie. Vylučovanie pramipexolu do materského mlieka u žien sa neskúmalo. U potkanov bola
koncentrácia rádioaktívne označeného liečiva vyššia v materskom mlieku ako v plazme.
Pre chýbajúce údaje u ľudí sa Mirapexin nemá užívať počas dojčenia. Ak je však jeho užívanie nevyhnuté, dojčenie sa má prerušiť.

Fertilita
Neboli vykonané žiadne štúdie o vplyve na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách, pramipexol ovplyvnil estrálne cykly a znížil fertilitu samičiek, tak ako sa očakávalo u dopamínového agonistu.
Tieto štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky vzhľadom na samčiu fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Mirapexin môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môžu sa objaviť halucinácie alebo somnolencia.
Pacienti liečení Mirapexinom a u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho spánku, musia byť informovaní, že nemajú viesť vozidlo alebo sa zaoberať činnosťami, kde by im nedostatok pozornosti mohol priniesť riziko vážneho zranenia alebo smrti (napr. obsluhovanie strojov), kým nebudú vedieť zvládať rekurentné epizódy a somnolenciu (pozri aj časti 4.4, 4.5 a 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Očakávanénežiaduceúčinky
Pri užívaní Mirapexinu sa predpokladajú nasledovné nežiaduce účinky: neobvyklé sny, amnézia,
impulzívne a kompulzívne správanie, ako zvýšená chuť do jedla, patologické nakupovanie, hypersexualita a patologické hráčstvo; srdcové zlyhanie, stav zmätenosti, zápcha, ilúzie, závraty, dyskinéza, dyspnoe, únava, halucinácie, bolesť hlavy, štikútka, hyperkinéza, hyprefágia, hypotenzia, neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu, nespavosť, poruchy libida, nauzea, paranoja; periférny edém, pneumónia, svrbenie, vyrážka a iná hypersenzitivita, nepokoj, somnolencia, náhle nutkanie na spanie, synkopa, poruchy videnia zahŕňajúce dvojité videnie, rozmazané videnie
a obmedzenú zrakovú ostrosť, vracanie, zníženie telesnej hmotnosti vrátane zníženej chuti do jedla, zvýšenie telesnej hmotnosti.

Z analýzy združených placebom kontrolovaných štúdií vyplýva, že pri porovnaní celkovo 1 778 pacientov s Parkinsonovou chorobou užívajúcich pramipexol a 1 297 pacientov užívajúcich placebo boli v oboch skupinách často hlásené nežiaduce účinky. 67% pacientov užívajúcich pramipexol a 54% pacientov užívajúcich placebo nahlásilo aspoň jeden nežiaduci účinok.

Nežiaduce účinky uvedené v tabuľke nižšie sú také, ktoré sa vyskytli u 0,1% alebo viacerých pacientov liečených pramipexolom a boli hlásené podstatne častejšie u pacientov užívajúcich pramipexol než placebo alebo také ktoré sa pokladali za klinicky významné. Väčšina nežiaducich účinkov bola mierna až stredná, zvyčajne sa objavili na začiatku liečby a väčšina vyzmizla v priebehu liečby.

V systéme orgánovej klasifikácie sú nežiaduce účinky evidované podľa názvu frekvencie (počet pacientov, u ktorého sa očakáva výskyt reakcie) použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Najčastejšie hlásené (≥5%) nežiaduce účinky u pacientov s Parkinsonovou chorobou, ktoré boli častejšie pri liečbe pramipexolom ako placebom, boli nauzea, dyskinéza, hypotenzia, závraty, somnolencia, nespavosť, zápcha, halucinácie, bolesť hlavy a únava. Výskyt somnolencie sa zvyšuje pri dávkach vyšších ako 1,5 mg soli pramipexolu denne (pozri časť 4.2). Častejším nežiaducim účinkom v kombinácii s levodopou bola dyskinéza. Na začiatku liečby sa môže objaviť hypotenzia hlavne, ak je pramipexol titrovaný príliš rýchlo.

Systém orgánovej klasifikácie Nežiaduci účinok Infekcie a nákazy Menej časté pneumónia Poruchy endokrinného systému Menej časté neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu1 Psychické poruchy Časté abnormálne sny, impulzívne a kompulzívne správanie, zmätenosť, halucinácie, nespavosť Menej časté nadmerné prejedanie sa1, chorobné nakupovanie, delúzie, hyperfágia1, hypersexualita, poruchy libida, paranoja, patologické hráčstvo, nepokoj, delírium Zriedkavé mánia Poruchy nervového systému Veľmi časté závraty, dyskinéza, somnolencia Časté bolesť hlavy Menej časté amnézia, hyperkinéza, epizódy náhleho spánku, synkopa Poruchy oka Časté poruchy videnia zahŕňajúce dvojité videnie, rozmazané videnie a obmedzenú zrakovú ostrosť Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté srdcové zlyhanie1 Poruchy ciev Časté hypotenzia Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Menej časté dyspnoe, štikútka Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté nauzea Časté zápcha, vracanie Poruchy kože a podkožného tkaniva Menej časté precitlivenosť, svrbenie, vyrážka Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté únava, periférny opuch Laboratórne a funkčné vyšetrenia Časté zníženie telesnej hmotnosti vrátane zníženej chuti do jedla Menej časté zvýšenie telesnej hmotnosti

1 Tento nežiaduci účinok sa zistil na základe skúseností po uvedení lieku na trh. S 95 % istotou nie je kategória frekvencie výskytu vyššia ako menej častá, ale môže to byť aj menej. Presné stanovenie frekvencie výskytu nie je možné, keďže nežiaduci účinok sa nevyskytol v databáze 2762 pacientov
klinickej štúdie, ktorí trpeli Parkinsonovou chorobou a boli liečení pramipexolom.

Somnolencia
Pramipexol sa často spája so somnolenciou a v menej častých prípadoch sa spája s nadmernou somnolenciou počas dňa a s epizódami náhleho nutkania na spanie (pozri tiež časť 4.4).

Poruchy libida
Pramipexol sa môže menej často spájať s poruchami libida (zvýšenie alebo zníženie).

Poruchy kontroly impulzov
U pacientov liečených dopamínovými agonistmi vrátane Mirapexinu sa môže vyskytnúť patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualita, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a chorobné jedenie (pozri časť 4.4).

V prierezovej retrospektívnej štúdii typu case-control, ktorá zahrňala 3 090 pacientov s Parkinsonovou chorobou, 13,6% všetkých pacientov, ktorí dostávali dopaminergnú a non-dopaminergnú liečbu malo za posledných 6 mesiacov príznaky impulzívneho správania. Sledované prejavy zahŕňajú patologické

hráčstvo, patologické nakupovanie, zvýšená chuť do jedla a kompulzívne sexuálne správanie (hypersexualitu). Možné nezávislé rizikové faktory impulzívneho správania zahŕňali dopaminergnú liečbu a vyššie dávky dopaminergnej liečby, nižší vek (≤65 rokov), slobodný stav a pacientom uvedené hráčstvo v rodinnej anamnéze.

Srdcové zlyhanie
V klinických štúdiách a na základe skúseností po uvedení lieku na trh u pacientov liečených
pramipexolom bolo hlásené srdcové zlyhanie. Vo farmakoepidemiologickej štúdii sa užívanie pramipexolu spájalo so zvýšeným rizikom výskytu srdcového zlyhania v porovnaní s pacientami, ktorí
neužívali pramipexol (zistená miera rizika 1,86; 95 % Cl, 1,21-2,85).

4.9 Predávkovanie

So závažným predávkovaním nie sú klinické skúsenosti. Očakávané nežiaduce účinky môžu byť tie, ktoré súvisia s farmakodynamickým profilom dopamínových agonistov vrátane nauzey, vracania, hyperkinézy, halucinácií, nepokoja a hypotenzie. Nie je stanovená protilátka pre predávkovanie dopamínovými agonistmi. Ak sa vyskytnú príznaky stimulácie centrálneho nervového systému, môže byť indikované podanie neuroleptík. Zvládnutie predávkovania môže vyžadovať všeobecné podporné prostriedky zahŕňajúce výplach žalúdka, intravenózne podávanie tekutín, podávanie aktivovaného uhlia a monitorovanie EKG.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsoniká, agonisty dopamínu, ATC kód N04BC05

Spôsobúčinku
Pramipexol je dopamínový agonist, ktorý sa viaže s veľkou selektívnosťou a špecifickosťou na
dopamínové receptory podtriedy D2 a má prednostnú afinitu k D3 receptorom a má plnú vnútornú aktivitu.

Pramipexol zmierňuje parkinsonovský motorický deficit stimuláciou dopamínových receptorov v striate. Pokusy na zvieratách ukázali, že pramipexol inhibuje syntézu dopamínu, jeho vylučovanie a premenu.

Farmakodynamickéúčinky
U zdravých dobrovoľníkov sa pozoroval od dávky zavislý pokles prolaktínu. V klinickej štúdii so
zdravými dobrovoľníkmi, kde boli Mirapexin tablety s predlženým uvoľňovaním titrované rýchlejšie
(každé 3 dni) ako bolo odporúčané až do 3,15 mg bázy pramipexolu (4,5 mg soli) denne, sa pozorovalo zvýšenie krvného tlaku a tepovej frekvencie. Takýto účinok sa nepozoroval u pacientov v štúdii.

KlinickáúčinnosťabezpečnosťpriParkinsonovejchorobe
U pacientov užívajúcich pramipexol sa zmiernili znaky a príznaky idiopatickej Parkinsonovej choroby. Placebom kontrolované klinické štúdie zahrňali približne 1 800 pacientov liečených pramipexolom v štádiách I-V podľa Hoehna a Yahra. Okrem nich približne 1 000 pacientov
v pokročilejších štádiách choroby dostávalo súčasne levodopu a trpeli motorickými komplikáciami.

Pri rannej a pokročilej Parkinsonovej chorobe bola účinnosť pramipexolu v kontrolovaných klinických štúdiách udržiavaná na rovnakej úrovni po dobu približne 6 mesiacov. V otvorených pokračovacích štúdiách trvajúcich viac ako 3 roky sa nezaznamenali znaky klesajúcej účinnosti. V kontrolovanej dvojročnej dvojito zaslepenej štúdii začiatok liečby pramipexolom v porovnaní so začatím liečby levodopou výrazne oddialil nástup motorických komplikácií a znížil ich výskyt. Toto oddialenie motorických komplikácií pri pramipexole má vyrovnať vyššie zlepšenie motorických funkcií
s levodopou (merané ako stredná hodnota zmeny v UPDRS škále). Celkový výskyt halucinácií