MIDAZOLAM HAMELN 1 MG/ML INJEKČNÝ/INFÚZNY ROZTOK sol ijf 5x10 ml (amp.skl.)

· Pediatrickí pacienti od 6 mesiacov do 5 rokov: počiatočná dávka 0,05 až 0,1 mg/kg. Na dosiahnutie potrebného účinku môže byť nevyhnutná celková dávka až 0,6 mg/kg, ale celková dávka nemá prekročiť 6 mg. S vyššími dávkami môže byť spojená predĺžená sedácia a riziko hypoventilácie.
· Pediatrickí pacienti od 6 do 12 rokov: počiatočná dávka 0,025 až 0,05 mg/kg. Môže byť potrebná celková dávka až 0,4 mg/kg, maximálne 10 mg. S vyššími dávkami môže byť spojená predĺžená sedácia a riziko hypoventilácie.
· Pediatrickí pacienti od 12 do 16 rokov: odporúčané je rovnaké dávkovanie ako u dospelých.

Rektálne podávanie: celková dávka midazolamu je zvyčajne v rozsahu 0,3 až 0,5 mg/kg. Rektálne podanie roztoku z ampulky/injekčnej liekovky sa robí pomocou plastového aplikátora pripevneného na hrot injekčnej striekačky. Ak je objem, ktorý sa má podať, príliš malý, môže sa doplniť vodou do celkového objemu 10 ml. Celková dávka sa má podať naraz, pričom sa má vyhnúť opakovanému rektálnemu podaniu. Tento spôsob podania u detí do 6 mesiacov sa neodporúča, pretože dostupné údaje o tejto populácii sú obmedzené.

Intramuskulárne podávanie: použité dávky sú v rozsahu 0,05 až 0,15 mg/kg. Celková dávka vyššia ako
10,0 mg zvyčajne nie je potrebná. Tento spôsob podávania sa má použiť len vo výnimočných prípadoch. Malo by sa uprednostniť rektálne podávanie pretože i.m. injekcia je bolestivá.

U detí do 15 kg telesnej hmotnosti sa roztoky midazolamu s koncentráciami vyššími ako 1 mg/ml
neodporúčajú. Vyššie koncentrácie sa majú riediť na 1 mg/ml.

DÁVKOVANIE PRI ANESTÉZII PREMEDIKÁCIA
Premedikácia midazolamom, ktorý sa podáva krátko pred zákrokom, vedie k sedácii (navodenie spánku alebo ospalosti a útlm vnímania) a eliminuje nepríjemné spomienky pred zákrokom. Midazolam sa môže podávať  tiež  v kombinácii  s  anticholinergikami.  V  tejto  indikácii  sa  má  midazolam  podávať intravenózne alebo intramuskulárne (hlboko do veľkej svalovej hmoty 20 až 60 minút pred indukciou anestézie), u detí sa prednostne podáva rektálne (pozri ďalej). Primerané sledovanie pacienta po premedikácii je povinné, pre interindividuálnu senzitivitu a možný výskyt abstinenčných symptómov.

Dospelí
Na predoperačnú sedáciu a na útlm pamäte na predoperačné udalosti u dospelých do 60 rokov, vo
fyzickom stave ASA I a II, sa odporúča dávka 1 až 2 mg, podaná intravenózne a s opakovaním podľa potreby, resp. dávka 0,07 až 0,1 mg/kg, podaná intramuskulárne. Ak sa midazolam podáva dospelým nad  60 rokov,  oslabeným  alebo  chronicky  chorým  pacientom,  dávka  musí  byť  znížená  a individualizovaná. Odporúčaná počiatočná intravenózna dávka je 0,5 mg, ktorá sa má podľa potreby titrovať  pomaly.  V prípade  hlbokého  i.m.  podania  sa  odporúča  dávka  0,025  až  0,05 mg/kg.  Pri
súbežnom podávaní narkotík sa dávka midazolamu musí znížiť. Zvyčajná dávka je 2 až 3 mg.

Pediatrická populácia
Novorodenci a deti do 6 mesiacov:
Použitie u detí do 6 mesiacov sa neodporúča, pretože dostupné údaje o tejto populácii sú obmedzené.

Deti od 6 mesiacov:
Rektálne podávanie: Celková dávka midazolamu je zvyčajne v rozsahu 0,3 až 0,5 mg/kg a má sa podať
15 až 30 minút pred indukciou anestézie. Rektálne podanie roztoku z ampulky/injekčnej liekovky sa
robí pomocou plastového aplikátora pripevneného na hrot injekčnej striekačky. Ak je objem, ktorý sa má podať príliš malý, môže sa doplniť vodou do celkového objemu 10 ml.

Intramuskulárne podávanie: Keďže i.m. injekcia je bolestivá, tento spôsob podávania sa má používať len vo výnimočných  prípadoch. Má sa  uprednostniť rektálne podávanie.  Dokázalo sa, že  účinná a bezpečná dávka je v rozsahu 0,08 až 0,2 mg/kg midazolamu, podávaného i.m. U detí vo veku od 1 do
15 rokov sú v pomere k telesnej hmotnosti potrebné proporcionálne vyššie dávky ako u dospelých.

U  detí  s  telesnou  hmotnosťou  nižšou  ako  15 kg  sa  neodporúča  podávať  roztoky  midazolamu  s koncentráciami vyššími ako 1 mg/ml. Vyššie koncentrácie sa majú riediť na 1 mg/ml.

INDUKCIA

Dospelí
Ak sa midazolam používa na indukciu anestézie pred podaním iných anestetík, individuálna odpoveď je rôzna. Dávka sa má titrovať až do dosiahnutia potrebného účinku, s ohľadom na vek a klinický stav pacienta. Ak sa má midazolam použiť pred podaním iných intravenóznych alebo inhalačných liekov na indukciu anestézie alebo v kombinácii s nimi, počiatočná dávka každého lieku sa má výrazne znížiť, v niektorých prípadoch dokonca až na 25 % zvyčajnej počiatočnej dávky.
Požadovaná  úroveň  anestézie  sa  dosiahne  postupnou  titráciou.  Intravenózna  indukčná  dávka midazolamu sa má podávať pomaly a v oddelených dávkach. Jednotlivé dávky, maximálne do 5 mg, sa majú aplikovať 20 až 30 sekúnd, s dvojminútovou prestávkou medzi jednotlivými dávkami.
·  U premedikovaných dospelých vo veku do 60 rokov je obvykle postačujúca dávka 0,15 až 0,2 mg/kg.
U nepremedikovaných dospelých vo veku do 60 rokov môže byť dávka vyššia (0,3 až 0,35 mg/kg i.v.). Ak je to potrebné na dokončenie indukcie, môžu sa použiť prídavky približne 25 % počiatočnej dávky  pacienta.  Indukciu  je  možné  namiesto  toho  dokončiť  inhalačnými  anestetikami.  V rezistentných prípadoch sa na indukciu môže použiť celková dávka až 0,6 mg/kg, ale takéto vyššie dávky môžu predĺžiť zotavovanie.
·  U premedikovaných  dospelých  vo  veku  nad  60 rokov,  oslabených  alebo  chronicky  chorých
pacientov sa má dávka významne znížiť, napr. na 0,05 - 0,15 mg/kg, podávať intravenózne počas
20 – 30 sekúnd a počkať na odozvu liečby 2 minúty. Nepremedikovaní dospelí vo veku nad 60 rokov
zvyčajne potrebujú na indukciu viac midazolamu; odporúča sa počiatočná dávka 0,15 až 0,3 mg/kg. Pacienti bez premedikácie so závažným systémovým ochorením alebo iným oslabením zvyčajne vyžadujú  na  indukciu  nižšie  dávky  midazolamu.  Spravidla  postačí  počiatočná  dávka  0,15  až
0,25 mg/kg.

SEDATÍVNA ZLOŽKA PRI KOMBINOVANEJ ANESTÉZII

Dospelí
Midazolam  sa  môže  podávať  ako  sedatívna  zložka  pri  kombinovanej  anestézii  formou  ďalších postupných malých i.v. dávok (v rozsahu 0,03 až 0,1 mg/kg) alebo formou kontinuálnej i.v. infúzie
midazolamu  (v rozsahu  0,03  až  0,1 mg/kg/hod),  zvyčajne  v  kombinácii  s analgetikami.  Dávka  a
intervaly medzi jednotlivými podaniami sa menia v závislosti od individuálnej reakcie pacienta.
U dospelých vo veku nad 60 rokov, u oslabených alebo chronicky chorých pacientov sa budú vyžadovať nižšie udržiavacie dávky.

SEDÁCIA NA JEDNOTKÁCH INTENZÍVNEJ STAROSTLIVOSTI

Požadovaná  úroveň  sedácie  sa  dosiahne  postupnou  titráciou  midazolamu,  po  ktorej  nasleduje buď kontinuálna infúzia alebo prerušovaný bolus, podľa klinickej potreby pacienta, jeho fyzickom stave a veku a súbežnej liečby (pozri časť 4.5).

Dospelí
Intravenózna nasycovacia dávka: 0,03 až 0,3 mg/kg sa má podávať pomaly v postupných dávkach. Jednotlivé dávky v množstve 1 až 2,5 mg sa majú aplikovať počas 20 až 30 sekúnd, pričom medzi jednotlivými  dávkami  je  dvojminútová  prestávka  na  sledovanie  účinku.  U  hypovolemických, hypotermických pacientov alebo u pacientov s vazokonstrikciou sa má nasycovacia dávka znížiť alebo úplne vynechať. Ak sa midazolam podáva spolu so silnými analgetikami, tieto sa majú podať ako prvé, aby  sa  sedatívny účinok midazolamu  mohol  bezpečne  vytitrovať  až  po  dosiahnutí  maximálneho sedatívneho účinku spôsobeného analgetikom.

Udržiavacia  intravenózna  dávka:  dávky  môžu  byť  v  rozsahu  0,03  až  0,2 mg/kg/hod.  U
hypovolemických, hypotermických pacientov alebo u pacientov s vazokonstrikciou sa má udržiavacia

dávka znížiť. Úroveň sedácie sa má pravidelne hodnotiť. Pri dlhodobej sedácii sa môže vyvinúť tolerancia a dávka sa bude musieť zvyšovať.

Pediatrická populácia
Novorodenci a deti do 6 mesiacov:
Midazolam sa  má  podávať vo  forme  kontinuálnej  i.v. infúzie,  začínajúc  dávkou  0,03 mg/kg/hod
(0,5 μg/kg/min) u novorodencov narodených pred 32. týždňom gestačného obdobia, alebo
0,06 mg/kg/hod (1 μg/kg/min) u novorodencov narodených po 32. týždni gestačného obdobia, až do
veku 6 mesiacov.
Intravenózne nasycovacie dávky sa neodporúčajú u predčasne narodených detí, novorodencov a detí do 6 mesiacov.  Namiesto  toho  sa  má  podať  infúzia,  ktorá  je  počas  prvých  hodín  rýchlejšia, aby sa v plazme dosiahli terapeutické hladiny. Rýchlosť infúzie sa má pozorne a často prehodnocovať, obzvlášť po prvých 24 hodinách, aby bola podaná čo najnižšia možná účinná dávka a aby sa tak znížila možnosť kumulácie lieku.
Je potrebné pozorne monitorovať dychovú frekvenciu a saturáciu kyslíkom.

Deti od 6 mesiacov:
U  intubovaných  a  ventilovaných  pediatrických  pacientov  sa  má  nasycovacia  i.v.  dávka  0,05 až
0,2 mg/kg  podávať  pomaly,  najmenej  2  až  3 minúty,  aby  sa  stanovil  potrebný  klinický  účinok. Midazolam sa nemá podávať formou rýchlej intravenóznej dávky. Po nasycovacej dávke nasleduje
kontinuálna i.v. infúzia 0,06 až 0,12 mg/kg/hod (1 až 2 μg/kg/min). Rýchlosť infúzie sa môže podľa
potreby zvýšiť alebo znížiť (zvyčajne o 25 % úvodnej alebo následnej rýchlosti infúzie) alebo sa môžu podať doplnkové i.v. dávky midazolamu, aby sa zvýšil alebo udržal potrebný účinok.
Pri zavedení infúzie midazolamu u pacientov s hemodynamickou poruchou sa má zvyčajná nasycovacia
dávka titrovať pomocou postupných dávok, pričom pacient sa má sledovať kvôli hemodynamickej nestabilite, napr. kvôli hypotenzii. Takíto pacienti sú tiež citliví na tlmivý účinok midazolamu na dýchaciu sústavu a vyžadujú pozorné monitorovanie dychovej frekvencie a saturácie kyslíkom.

U predčasne narodených novorodencov, novorodencov a detí do 15 kg telesnej hmotnosti sa roztoky
midazolamu s koncentráciou vyššou ako 1 mg/ml neodporúčajú. Vyššie koncentrácie sa majú riediť na
1 mg/ml.

Osobitné populácie

 Poruc ha f unkcie obl iči ek
U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu nižší ako 30 ml/min) môže byť midazolam sprevádzaný výraznejšou a predĺženou sedáciou, ktorá môže zahrňovať klinicky významne,
respiračné a kardiovaskulárne depresie. Midazolam sa má preto u tejto populácie pacientov dávkovať
opatrne a titrovať pre dosiahnutie požadovaného účinku (pozri časť 4.4). U pacientov so zlyhávaním obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) je farmakokinetika neviazaného midazolamu po podaní jednej
i.v. dávky podobná ako u zdravých dobrovoľníkov. Po dlhodobej infúzii u pacientov na jednotke
intenzívnej starostlivosti (JIS) sa však priemerné trvanie sedatívneho účinku v populácii so zlyhávaním obličiek  značne  zvýšilo,  najpravdepodobnejšie  v  dôsledku  akumulácie  1’-hydroxymidazolam glukuronidu (pozri časti 4.4 a 5.2).

 Poruc ha f unkcie peče ne
Pri poruche funkcie pečene sa znižuje klírens intravenózneho midazolamu s následným zvýšením polčasu eliminácie. Klinický účinok u pacientov s poruchou funkcie pečene preto môže byť silnejší a dlhší. Požadovaná dávka midazolamu môže byť znížená a majú sa primerane monitorovať životné funkcie (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia
Pozri vyššie a časť 4.4.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na benzodiazepíny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Použitie tohto lieku na sedáciu pri vedomí u pacientov s ťažkým respiračným zlyhaním alebo akútnou respiračnou depresiou.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Midazolam majú podávať iba skúsení lekári v zariadeniach, ktoré sú plne vybavené na monitorovanie a podporu respiračných a kardiovaskulárnych funkcií, alebo osoby, ktoré sú špeciálne vyškolené na rozpoznávanie  a  zvládanie  očakávaných  nežiaducich  reakcií,  vrátane  respiračnej  a  kardiálnej resuscitácie. Boli hlásené závažné kardiorespiračné nežiaduce udalosti, ktoré okrem iného zahŕňali aj respiračnú tieseň, apnoe, zástavu dýchania a/alebo zástavu srdca. Takéto život ohrozujúce prípady sú pravdepodobnejšie pri príliš rýchlom podaní injekcie alebo pri podaní vysokých dávok (pozri časť 4.8).

Benzodiazepíny sa neodporúčajú na primárnu liečbu psychotických porúch.

Špeciálnu pozornosť je potrebné venovať indikácii sedácie pri vedomí u pacientov s  respiračnou
nedostatočnosťou.

Pediatrickí  pacienti  do  6 mesiacov  sú  obzvlášť  náchylní  na  obštrukciu  dýchacích  ciest  a  na hypoventiláciu, a preto na dosiahnutie klinického účinku je nevyhnutná titrácia pomocou postupných malých dávok a dôsledné monitorovanie dychovej frekvencie a saturácie kyslíkom.

Ak sa midazolam používa na premedikáciu, primerané sledovanie pacienta po podaní lieku je povinné, pretože senzitivita sa interindividuálne mení a môžu sa vyskytnúť symptómy predávkovania.

Zvláštna pozornosť sa má venovať pri podávaní midazolamu vysokorizikovým pacientom:
· dospelým nad 60 rokov,
· chronicky chorým alebo oslabeným pacientom, napr.
- pacientom s chronickou respiračnou nedostatočnosťou,
- pacientom s chronickým renálnym zlyhávaním,
- pacientom s poruchou funkcie pečene (benzodiazepíny môžu u pacientov s ťažkou poruchou
funkcie pečene zrážať alebo zhoršovať encefalopatiu),
- pacientom s poruchou funkcie srdca,
- pediatrickým pacientom, obzvlášť s kardiovaskulárnou nestabilitou.

Títo vysokorizikoví pacienti vyžadujú nižšie dávky (pozri časť 4.2) a majú byť nepretržite sledovaní kvôli včasnému rozpoznaniu zmeny vitálnych funkcií.

Tak ako pri všetkých látkach, ktoré spôsobujú útlm CNS a/alebo svalovú relaxáciu, mimoriadna pozornosť sa má venovať podávaniu midazolamu pacientom s ťažkou myasténiou gravis.

Tolerancia
Určitá strata účinnosti bola hlásená, keď sa midazolam používal na dlhodobú sedáciu na jednotkách intenzívnej starostlivosti (JIS).

Závislosť
Ak sa midazolam používa na dlhodobú sedáciu na JIS, má sa pamätať na to, že môže vzniknúť fyzická závislosť na midazolame. Riziko závislosti sa zvyšuje s dávkou a dĺžkou liečby a je tiež vyššie
u pacientov s anamnézou nadmerného užívania alkoholu alebo užívania drog (pozri časť 4.8).

Abstinenčné symptómy
Počas dlhodobej liečby midazolamom na JIS môže vzniknúť fyzická závislosť. Preto náhle ukončenie liečby budú sprevádzať abstinenčné symptómy. Môžu sa vyskytnúť nasledujúce symptómy: bolesť
hlavy, hnačky, bolesť svalov, úzkosť, napätie, nepokoj, zmätenosť, podráždenosť, nespavosť, zmeny
nálady,  halucinácie  a kŕče.  V  závažných  prípadoch  sa  môžu  vyskytnúť  nasledujúce  príznaky:

odosobnenie, necitlivosť a mravčenie končatín, precitlivenosť na svetlo, hluk a fyzický kontakt. Keďže riziko abstinenčných symptómov z vysadenia je väčšie po náhlom ukončení liečby, odporúča sa znižovať dávky postupne.

Amnézia
Anterográdna amnézia sa môže objaviť pri terapeutických dávkach (tento účinok je často žiaduci, ako napríklad pred chirurgickými a diagnostickými zákrokmi a počas nich), dĺžka ktorej je priamo úmerná podanej dávke. Predĺžená amnézia môže predstavovať problém pre ambulantných pacientov, ktorí sú po zákroku prepustení. Pacient má byť po parenterálnom podaní midazolamu prepustený z nemocnice alebo z ordinácie iba v sprievode ďalšej osoby.

Paradoxné reakcie
Paradoxné reakcie ako nepokoj, agitácia, podráždenosť, mimovoľné pohyby (vrátane tonických/klonických kŕčov a svalového tremoru), hyperaktivita, nepriateľstvo, bludy, hnev, agresivita, úzkosť, nočné mory, halucinácie,  psychózy,  neprimerané správanie  a ďalšie nepriaznivé účinky na správanie, paroxymálne vzrušenie a násilnosti, boli hlásené v spojitosti s midazolamom. Tieto reakcie sa môžu vyskytnúť pri vysokých dávkach a/alebo príliš rýchlom podaní i.v. injekcie. Najvyšší výskyt takýchto reakcií bol hlásený u detí a starších pacientov. V prípade týchto reakcií je potrebné zvážiť prerušenie liečby.

Oneskorená eliminácia midazolamu
Eliminácia midazolamu môže byť zmenená u pacientov, ktorí dostávajú zlúčeniny inhibujúce alebo indukujúce CYP3A4, a preto v týchto prípadoch môže byť potrebné upraviť dávku midazolamu (pozri
časť 4.5).

Eliminácia  midazolamu  môže  byť  oneskorená  tiež  u  pacientov  s  dysfukciou  pečene,  so  slabou výkonnosťou srdca a u novorodencov (pozri časť 5.2).

 Spánkové apnoe
Midazolam sa má používať s mimoriadnou opatrnosťou u pacientov so syndrómom spánkového
apnoe a pacienti sa majú pravidelne monitorovať.

Predčasne narodené deti a novorodenci:
Mimoriadna pozornosť sa má venovať pri podávaní lieku nezaintubovaným novorodencom a predčasne narodeným deťom pre zvýšené riziko apnoe Je potrebné pozorne monitorovať dychovú frekvenciu a
saturáciu kyslíkom. Novorodencom sa nemá podávať rýchla injekcia.

Novorodenci majú zníženú a/alebo ešte nedostatočnú funkciu orgánov a sú tiež náchylní na tlmivé účinky midazolamu na respiračný systém.

U pediatrických pacientov s kardiovaskulárnou nestabilitou boli hlásené nežiaduce hemodynamické udalosti; u tejto populácie sa má vyhnúť rýchlemu intravenóznemu podávaniu.

Pediatrickí pacienti mladší ako 6 mesiacov:
V tejto populácii je midazolam indikovaný len pre sedáciu na jednotkách intenzívnej starostlivosti. Pediatrickí  pacienti  do  6  mesiacov  sú  obzvlášť  náchylní  na  obštrukciu  dýchacích  ciest  a  na hypoventiláciu. Preto na dosiahnutie klinického účinku je nevyhnutná titrácia pomocou postupných malých dávok a pozorné monitorovanie dychovej frekvencie a saturácie kyslíkom (pozri vyššie uvedenú časť „Predčasne narodené deti a novorodenci“).

Súbežné požívanie alkoholu/liekov tlmiacich CNS:
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu midazolamu s alkoholom alebo/a liekmi tlmiacimi CNS. Takéto súbežné užívanie potenciálne zvyšuje klinické účinky midazolamu vrátane možnej závažnej sedácie alebo klinicky významnej respiračnej tiesne (pozri časť 4.5).

Zneužívanie alkoholu a drog v anamnéze

U pacientov s anamnézou zneužívania alkoholu alebo drog sa má vyhnúť užívaniu midazolamu ako aj
benzodiazepínom.

Riziko súbežného používania s opioidmi:
Súbežné používanie Midazolamu hameln a opioidov môže viesť k sedácii, respiračnej depresii, kóme
a smrti.  Vzhľadom  na  tieto  riziká  sa  má  súbežné  predpisovanie  sedatívnych  liekov,  ako  sú benzodiazepíny alebo príbuzné látky, ako je Midazolam hameln s opioidmi, vyhradiť pre pacientov, u ktorých nie je možné použiť iné možnosti liečby. V prípade, že sa prijme rozhodnutie predpísať Midazolam hameln súbežne s opioidmi, má sa použiť najnižšia účinná dávka a dĺžka liečby má byť čo najkratšia (pozri tiež všeobecné odporúčania dávkovania v časti 4.2).

U pacientov je potrebné dôsledne sledovať výskyt prejavov a príznakov respiračnej depresie a sedácie. V tejto súvislosti sa dôrazne odporúča informovať pacientov a ich opatrovateľov (kde sa to vzťahuje) o tom, aby na tieto príznaky pamätali (pozri časť 4.5).

Podmienky prepustenia
Pacient má byť po podaní midazolamu prepustený z nemocnice alebo z ordinácie iba po schválení
ošetrujúcim lekárom a v sprievode ďalšej osoby. Odporúča sa, aby pacienta pri návrate domov po prepustení niekto sprevádzal.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 1 ml, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

 Far mako ki net ické i nterakcie
Midazolam je metabolizovaný s CYP3A4 a CYP3A5.

Inhibítory a induktory izoenzýmu CYP3A môžu zvyšovať a znižovať plazmatickú hladinu midazolamu, čo má vplyv na účinok midazolamu a môže vyžadovať úpravu dávkovania.

Farmakokinetické  interakcie  s  inhibítormi  alebo  induktormi  CYP3A4  sa  týkajú  skôr  perorálne podávaného midazolamu než intravenózne podávaného midazolamu, a to najmä preto, že CYP3A4 sa vyskytuje aj v hornom gastrointestinálnom trakte. Z toho dôvodu, pri perorálnom podaní sa zmení systémový klírens aj dostupnosť, kým pri parenterálnom podaní sa prejaví len zmena v systémovom klírense.
Po jednorazovom intravenóznom podaní midazolamu budú dôsledky na maximálny klinický účinok v dôsledku inhibície CYP3A4 menšie, ale trvanie účinku sa môže predĺžiť. Po predĺženom podávaní midazolamu sa v prítomnosti inhibície CYP3A4 môže zvýšiť veľkosť aj trvanie účinku.
Štúdie o účinkoch CYP3A4 na farmakokinetiku midazolamu po jeho rektálnom a intramuskulárnom podaní nie sú k dispozícii. Očakáva sa, že pri rektálnom podaní sa tieto interakcie budú prejavovať
menej  než  pri  perorálnom  podaní,  pretože  sa  obchádza  gastrointestinálny  trakt,  kým  po intramuskulárnom podaní sa účinky CYP3A4 nebudú významne líšiť od účinkov pozorovaných pri intravenóznom podaní midazolamu.

Pri súbežnom podávaní s inhibítorom CYP3A4 môžu byť klinické účinky midazolamu silnejšie a tiež dlhšie trvajúce a môže byť potrebná nižšia dávka. Preto sa počas podávania midazolamu odporúča starostlivo monitorovať klinické účinky a životné funkcie, ak vezmeme do úvahy, že pri súbežnom podávaní midazolamu a inhibítora CYP3A4 môžu byť účinky silnejšie a dlhšie trvajúce, aj keby k tomu došlo len raz. Je evidentné, že podávanie vysokých dávok alebo dlho trvajúcich infúzií midazolamu pacientom užívajúcim silné inhibítory CYP3A4, napríklad počas intenzívnej starostlivosti, môže viesť k dlhotrvajúcim hypnotickým účinkom, spomaleniu zotavovania a respiračnej depresii, čo si môže vyžiadať úpravu dávky. Účinok midazolamu môže byť slabší a môže trvať kratšie, ak sa podáva súbežne s induktorom CYP3A, a môže byť potrebné podať vyššiu dávku.

Vzhľadom na indukciu by sa malo vziať do úvahy, že tento proces vyžaduje niekoľko dní na dosiahnutie maximálneho účinku a niekoľko dní, kým účinok vymizne. Na rozdiel od niekoľkodňovej liečby induktorom  sa  očakáva,  že  krátkodobá  liečba  vedie  k  menej  očividnej  liekovej  interakcii  s midazolamom. Relevantnú indukciu však v prípade silných induktorov nie je možné vylúčiť ani po krátkodobej liečbe.

Nie je známe, že by midazolam menil farmakokinetiku iných liečiv.

 Lie ky,  kt or é i nhibuj ú  CYP3A

Azolové antimykotiká
· Ketokonazol zvyšuje plazmatickú hladinu intravenózne podaného midazolamu na päťnásobok
a predlžuje  jeho  polčas  eliminácie  na  trojnásobok.  Pri  súbežnom  podaní  midazolamu s ketokonazolom ako silným inhibítorom CYP3A, sa takáto liečba musí vykonávať na jednotkách intenzívnej  starostlivosti  (JIS)  alebo  v podobných  zariadeniach,  ktoré  zabezpečia  klinické monitorovanie a primeranú lekársku starostlivosť v prípade respiračnej depresie alebo predĺženej sedácie. Malo by sa zvážiť aj striedavé dávkovanie a upravovanie dávok, a to najmä v prípade intravenózneho podávania viacerých dávok midazolamu. To isté odporúčanie je možné vztiahnuť aj  na  ostatné  azolové  antimykotiká  (pozri  nižšie),  ak  sú  hlásené  zvýšené  sedatívne  účinky intravenózneho midazolamu, aj keď v menšej miere.
· Vorikonazol zvyšuje expozíciu (plazmatickú koncentráciu) intravenózne podávaného midazolamu na trojnásobok zatiaľ čo jeho eliminačný polčas sa zvýšil asi trojnásobne.
· Flukonazol a itrakonazol zvyšovali plazmatické koncentrácie intravenózneho midazolamu 2 - 3-
násobne, s čím následne súvisí predĺženie polčasu eliminácie na 2,4-násobok pre itrakonazol a 1,5-
násobok pre flukonazol.
· Posakonazol  zvyšuje  plazmatickú  hladinu  intravenózne  podávaného  midazolamu  na  približne dvojnásobok.
· Má sa vziať do úvahy, že v prípade perorálneho podávania midazolamu bude jeho expozícia omnoho vyššia než je uvedené vyššie, a to najmä pri súbežnom podaní ketokonazolu, itrakonazolu alebo vorikonazolu.

Ampule/injekčné liekovky midazolamu nie sú indikované na perorálne podávanie.

 M akroli dové ant i bi oti ká
· Erytromycín  spôsobuje  zvýšenie  plazmatickej  hladiny  intravenózne  podaného  midazolamu približne 1,6- až dvakrát, čo vedie k predĺženiu polčasu eliminácie midazolamu na 1,5 až 1,8- násobok bežnej hodnoty.
· Klaritromycín zvyšuje plazmatickú hladinu midazolamu až na 2,5-násobok, čo vedie k predĺženiu polčasu eliminácie na 1,5-násobok až dvojnásobok.

Ďalšie informácie o perorálne podávanom midazolame
· Telitromycín zvýšil plazmatické hladiny midazolamu šesťnásobne.
· Roxitromycín:  v  súčasnosti  nie  sú  k dispozícii  žiadne  informácie  o súbežnom  podávaní roxitromycínu  s intravenóznym  midazolamom.  Avšak  mierne  predĺženie  polčasu  eliminácie
perorálne podaného midazolamu (o 30 %) naznačuje, že účinky roxitromycínu na intravenózne
podávaný midazolam môžu byť nepatrné.

 I nt rave nózne  anest et iká
Intravenózny propofol zvýšil AUC a polčas intravenózneho midazolamu 1,6-násobne.

 I nhi bít ory  prot eáz
· Saquinavir a ďalšie proteázové inhibítory vírusu ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV): súbežné podávanie inhibítorov proteáz môže spôsobiť výrazné zvýšenie hladiny midazolamu. Pri súbežnom podaní s ritonavirovým boosterom lopinavirom sa plazmatická hladina intravenózneho midazolamu zvýšila na 5,4-násobok, čo viedlo aj k podobnému predĺženiu polčasu eliminácie. Pri súbežnom

parenterálnom podaní midazolamu s inhibítormi HIV proteáz sa liečba má riadiť podľa popisu vo vyššie uvedenej časti o azolovom antimykotiku ketokonazole.
· Inhibítory proteázy vírusu hepatitídy C (HCV): Boceprevir a telaprevir znižujú klírens midazolamu.
Tento účinok viedol k 3,4-násobnému zvýšeniu AUC midazolamu po i.v. podaní a predĺžil jeho eliminačný polčas 4-násobne.

Ďalšie informácie o perorálne podávanom midazolame
Na základe údajov získaných pre iné inhibítory CYP3A4 sa predpokladá, že plazmatická hladina midazolamu bude výrazne vyššia po perorálnom podávaní midazolamu. Inhibítory proteáz sa preto
nemajú podávať súbežne s perorálne podávaným midazolamom.

 Blok át ory  vápni kový ch  kanál ov
· Diltiazem:  jedna  dávka  diltiazemu  zvyšuje  plazmatickú  hladinu  intravenózne  podaného
midazolamu asi o 25 % a predlžuje polčas eliminácie asi o 43 %. To bolo menšie ako štvornásobné zvýšenie pozorované po perorálnom podaní midazolamu.

Ďalšie informácie o perorálne podávanom midazolame
· Verapamil  zvyšuje  plazmatickú  hladinu  perorálne  podávaného  midazolamu  trikrát.  Polčas eliminácie midazolamu sa zvyšuje o 41 %.

 I né  l i eky/ rastlinné li eky
· Atorvastatín  vykázal  1,4-násobné  zvýšenie  plazmatických  koncentrácií  i.v.  midazolamu  v porovnaní s kontrolnou skupinou.
· Intravenózny  fentanyl  je  slabým  inhibítorom  eliminácie  midazolamu:  AUC  a  polčas  i.v. midazolamu sa v prítomnosti fentanylu zvýšili 1,5-násobne.

Ďalšie informácie o perorálne podávanom midazolame
· Nefazodon zvyšuje plazmatické hladiny perorálne podaného midazolamu 4,6-krát a predlžuje polčas eliminácie 1,6-krát.
· Aprepitant, v závislosti od dávky, zvyšuje plazmatické hladiny perorálne podaného midazolamu
3,3-krát po dávke 80 mg/deň, čo vedie k predĺženiu polčasu eliminácie na asi dvojnásobok.

 Lie ky i ndukuj úce  CYP3A

· Rifampicín znižil plazmatické koncentrácie intravenózne podaného midazolamu asi o 60 % po
7 dňoch podávania rifampicínu v dávkach 600 mg o.d. Polčas eliminácie sa skrátil asi o 50 až 60 %.
· Tikagrelor je slabý induktor CYP3A a má iba malý vplyv na expozíciu intravenózne podaného
midazolamu (-12 %) a 4-hydroxymidazolamu (-23 %).

Ďalšie informácie o perorálne podávanom midazolame
· Rifampicín znižuje plazmatické hladiny perorálne podávaného midazolamu u zdravých jedincov
o 96 % a spôsobuje takmer úplné vymiznutie jeho psychomotorických účinkov.
· Karbamazepín/fenytoín:  opakované  dávky  karbamazepínu  alebo  fenytoínu  vedú  k zníženiu plazmatickej hladiny perorálne podávaného midazolamu až o 90 % a k skráteniu polčasu eliminácie o 60 %.
· Veľmi silná indukcia CYP3A4 po mitotane alebo enzalutamide viedla u pacientov s rakovinou k výraznému a dlhotrvajúcemu poklesu hladín midazolamu. AUC orálne podávaného midazolamu sa znížila na 5 %, respektíve 14 % normálnych hodnôt.
· Klobazam a Efavirenz sú slabými induktormi metabolizmu midazolamu a znižujú AUC pôvodnej látky približne o 30 %. Výsledkom je 4- až 5-násobné zvýšenie pomeru aktívneho metabolitu (1’- hydroxymidazolam) k pôvodnej zlúčenine, klinický význam však nie je známy.
· Vermurafenib moduluje izoenzýmy CYP a mierne indukuje CYP3A4: Podanie opakovanej dávky viedlo k priemernému zníženiu expozície midazolamu po perorálnom podaní o 32 % (u jedincov až o 80 %).

Rastlinné lieky a jedlo
· Ľubovník bodkovaný znižuje plazmatické hladiny midazolamu o 20 – 40 %, čo vedie k zníženiu polčasu  eliminácie  asi  o 15 – 17 %.  Indukčný  účinok  na  izoenzým  CYP3A4  sa  môže  líšiť v závislosti od konkrétneho extraktu z ľubovníka bodkovaného.

Ďalšie informácie o perorálne podávanom midazolame
Kvercetín (tiež obsiahnutý v ginkgo biloba) a ženšen panax majú slabé enzýmové účinky a znižujú expozíciu midazolamu po jeho perorálnom podaní približne o 20 – 30 %.

Akútne vytesnenie bielkovín
· Kyselina valproová: nemožno vylúčiť zvýšenú koncentráciu voľného midazolamu v dôsledku vytesnenia väzbových miest plazmatických bielkovín kyselinou valproovou, ale klinický význam takejto interakcie nie je známy.

 Far makod ynami cké l i ekové  i nter akcie

Súbežné podávanie midazolamu s inými sedatívami / hypnotikami a látkami tlmiacimi CNS, vrátane
alkoholu, môže s veľkou pravdepodobnosťou viesť k prehĺbenej sedácii a kardiorespiračnej depresii. Ako príklady takýchto látok je možné uviesť opiátové deriváty (či už sa používajú ako analgetiká,
antitusiká alebo substitučné lieky), antipsychotiká, iné benzodiazepíny používané ako anxiolytiká alebo hypnotiká, barbituráty, propofol, ketamín, etomidát; sedatívne antidepresíva, H1-antihistaminiká a
centrálne pôsobiace antihypertenzíva.

Alkohol môže významne zosilniť sedatívny účinok midazolamu. Pri podávaní midazolamu je potrebné striktne sa vyhýbať požívaniu alkoholu (pozri časť 4.4).

Midazolam znižuje minimálnu alveolárnu koncentráciu (MAK) inhalačných anestetík.

Opioidy:
Súbežné  používanie  sedatívnych  liekov,  ako  sú  benzodiazepíny  alebo  príbuzné  liečivá,  ako  je Midazolam hameln s opioidmi zvyšuje riziko sedácie, respiračnej depresie, kómy a smrti z dôvodu aditívneho tlmivého účinku na CNS. Dávkovanie a trvanie súbežnej liečby má byť obmedzené (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o bezpečnosti midazolamu počas gravidity. Štúdie na zvieratách nenaznačujú teratogénny účinok, ale pozorovala sa fetotoxicita ako pri iných benzodiazepínoch.

Nie sú k dispozícii údaje o gravidných ženách vystavených účinku v prvých dvoch trimestroch gravidity. Predpokladá sa, že užívanie benzodiazepínov počas prvého trimestra gravidity je spojené so zvýšeným rizikom vrodených abnormalít.

Bolo hlásené, že podávanie vysokých dávok midazolamu v poslednom trimestri gravidity, počas pôrodu alebo na indukciu anestézie pri cisárskom reze má nežiaduce účinky na matku alebo plod (riziko inhalácie  u  matky,  nepravidelnosti  srdcového  rytmu  u  plodu,  hypotónia,  slabá  sacia  schopnosť, hypotermia a depresia dýchania u novorodenca).

Okrem toho sa u detí, ktoré sa narodili matkám dlhodobo užívajúcim benzodiazepíny počas posledného štádia gravidity, môže vyvinúť fyzická závislosť a po narodení môže hroziť určité riziko abstinenčných symptómov.

Preto midazolam sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch. Pri cisárskom reze sa treba midazolamu vyhnúť.

Pri podávaní midazolamu pri akejkoľvek operácii tesne pred pôrodom sa má brať do úvahy riziko
pre novorodencov.

 Doj če ni e
Midazolam v malom množstve prechádza do materského mlieka. Dojčiacim matkám sa má odporučiť, aby prerušili dojčenie na 24 hodín po podaní midazolamu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje môže byť nežiaduco ovplyvnená sedatívnym účinkom, amnéziou, narušenou pozornosťou a narušenou svalovou funkciou. Pred užitím midazolamu je nutné upozorniť pacienta, aby neriadil  motorové  vozidlá alebo  neobsluhoval stroje, až kým sa  celkom nevylieči. O možnosti opätovného vykonávania týchto činností má rozhodnúť lekár. Odporúča sa, aby pacient, pri návrate domov po prepustení, bol sprevádzaný ďalšou osobou.

Ak dôjde  k nedostatočnému  spánku  alebo  k požitiu  alkoholu,  môže  sa  zvýšiť  pravdepodobnosť zhoršenej bdelosti (pozri časť 4.5).

4.8 Nežiaduce účinky

Po podaní midazolamu boli hlásené nasledujúce nežiadúce účinky:

Frekvencia nežiadúcich účinkov je rozdelená do nasledujúcich kategórii:

Veľmi časté	≥ 1/10
Časté	≥ 1/100 až < 1/10
Menej časté	≥ 1/1  000 až < 1/100
Zriedkavé	≥ 1/10 000 až < 1/1 000
Veľmi zriedkavé	< 1/10 000
Neznáme	z dostupných údajov

Poruchy imunitného systému
frekvencia neznáma	Precitlivenosť, angioedém, anafylaktický šok
Psychické poruchy
frekvencia neznáma	Stav zmätenosti, dezorientácia, emočné poruchy a poruchy nálady, zmeny libida Fyzická závislosť od lieku a abstinenčný syndróm Abúzus Paradoxné reakcie* vrátane; nepokoja, vzrušenia, podráždenosti, nervozity, nepriateľstva, hnevu, agresivity, úzkosti, nočnej mory, neobvyklých snov, halucinácii, psychóz, nevhodného správania a ďalších nepriaznivých účinkov na správanie, paroxysmálneho vzrušenia.
Poruchy nervového systému
frekvencia neznáma	Nedobrovoľné pohyby (vrátane tonických/klonických pohybov a svalového tremoru)*, hyperaktivita* Sedácia (dlhotrvajúca a pooperačná), znížená pozornosť, ospalosť, bolesť hlavy, závraty, ataxia, anterográdna amnézia**, ktorej trvanie priamo súvisí s podanou dávkou U  predčasne  narodených  detí  a  novorodencov  boli  hlásené  kŕčovité záchvaty.

	Kŕčovité záchvaty v dôsledku vysadenia lieku'
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
frekvencia neznáma	Zástava srdca, bradykardia
Poruchy ciev
frekvencia neznáma	Hypotenzia, vazodilatácia, tromboflebitída, trombóza

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
frekvencia neznáma	Respiračná depresia, apnoea, zastavenie dýchania, dyspnoe, laryngospazmus, štikútka
Poruchy gastrointestinálneho traktu
frekvencia neznáma	Nauzea, zvracanie, zápcha, sucho v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva
frekvencia neznáma	Vyrážka, urtikária, pruritus
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
frekvencia neznáma	Vyčerpanosť, erytém v mieste podania injekcie, bolesť v mieste podania injekcie
Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu
frekvencia neznáma	Pády, zlomeniny***
Sociálne podmienky
frekvencia neznáma	Napadnutie*

*Tieto paradoxné liekové reakcie boli hlásené najmä u detí a starších pacientov (pozri časť 4.4).

**Na konci postupu môže byť stále prítomná anterográdna amnézia a v niekoľkých prípadoch bola hlásená dlhodobá amnézia (pozri časť 4.4).

***Boli hlásené prípady pádov a zlomenín u užívateľov benzodiazepínu. Riziko pádov a zlomenín je vyššie u pacientov, ktorí súbežne užívajú sedatíva (vrátane alkoholických nápojov), a u starších pacientov.

Závislosť:
Používanie midazolamu (a to aj v terapeutických dávkach) môže viesť k rozvinutiu fyzickej závislosti. Náhle ukončenie dlhodobej i.v. terapie midazolamom môže byť sprevádzané abstinenčnými príznakmi
vrátane abstinenčných kŕčov (pozri časť 4.4). Boli hlásené prípady zneužitia lieku.
Vyskytli  sa  závažné  nežiaduce  kardiorespiračné  udalosti.  Život  ohrozujúce  udalosti  majú  väčšiu pravdepodobnosť výskytu u dospelých vo veku nad 60 rokov a u pacientov s už existujúcou respiračnou
nedostatočnosťou alebo s poruchou funkcie srdca, obzvlášť ak sa injekcia podá príliš rýchlo alebo ak sa
podá vysoká dávka (pozri časť 4.4).

 Hl ás eni e podozr ení  na nežiaduc e r ea kcie
Hlásenie  podozrení  na  nežiaduce  reakcie  po  registrácii  lieku  je  dôležité.  Umožňuje  priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptó my
Podobne  ako  ostatné  benzodiazepíny,  aj  midazolam  bežne  spôsobuje  ospalosť,  ataxiu,  dysartriu
a nystagmus. Predávkovanie midazolamom je len zriedkavo život ohrozujúce, ale môže viesť k areflexii, apnoe, hypotenzii, kardiorespiračnému útlmu a v zriedkavých prípadoch aj ku kóme. Ak sa vyskytne kóma, zvyčajne trvá niekoľko hodín, ale môže byť predĺžená a cyklická, a to najmä u starších pacientov. Utlmujúci účinok benzodiazepínov na dýchaciu sústavu má vážne dôsledky najmä pre pacientov s respiračným ochorením.
Benzodiazepíny zvyšujú účinky ostatných látok tlmiacich centrálny nervový systém, vrátane alkoholu.

 Lie čba
Monitorujte životné funkcie pacienta a prijímajte podporné opatrenia, ktoré sú indikované klinickým stavom pacienta. Pacienti môžu vyžadovať symptomatickú terapiu účinkov na kardiorespiračný alebo
centrálny nervový systém.
V prípade  perorálneho  požitia  predchádzajte  ďalšej  absorpcii  použitím  vhodných  metód,  ako  je napríklad podanie aktívneho uhlia do 1-2 hodín. Pri podaní aktívneho uhlia je nevyhnutné zabezpečiť
dýchacie cesty ospalých pacientov. V prípade zmiešaného požitia je možné zvážiť výplach žalúdka, nie
však rutinne.

Ak ide o závažnú depresiu CNS, zvážte použitie flumazenilu ako antagonistu benzodiazepínov.
Má sa podávať iba za prísne kontrolovaných podmienok. Ide o liek s krátkym polčasom eliminácie (asi jednu hodinu), a preto pacientov, medikovaných flumazenilom, je potrebné monitorovať, najmä potom ako flumazenil prestane účinkovať. Flumazenil je potrebné používať so zvýšenou opatrnosťou, ak pacient  užíva  lieky,  ktoré  znižujú  prah  záchvatov  (napr.  tricyklické  antidepresíva).  Ďalšie  údaje o správnom užívaní flumazenilu nájdete v informáciách o predpisovaní tohto lieku.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypnotiká a sedatíva (deriváty benzodiazepínu),
ATC kód: N05CD08.

 Me chani zmus úč i nku
Centrálne  účinky  benzodiazepínov  sú  sprostredkované  zvýšením  GABAergnej  neurotransmisie  v inhibičných synapsách. V prítomnosti benzodiazepínov je afinita receptora GABA k neurotransmiteru
zvýšená pozitívnou alosterickou moduláciou, ktorá vedie k zvýšenému účinku uvoľnenej GABA na
postsynaptický transmembránový tok chloridových iónov.

Chemicky je midazolam derivátom imidazobenzodiazepínovej skupiny. Aj keď je voľná báza lipofilná látka s nízkou rozpustnosťou vo vode, bázický dusík v polohe 2 imidazobenzodiazepínového kruhového systému umožňuje účinnej zložke midazolamu vytvárať s kyselinami vo vode rozpustné soli, čím vytvára stabilný a dobre tolerovaný injekčný roztok. To je spolu s rýchlou metabolickou transformáciou dôvodom rýchleho nástupu a krátkeho trvania účinkov. Vďaka svojej nízkej toxicite má midazolam široký terapeutický rozsah.

 Far makod ynami cké  úči nky
Midazolam má hypnotické a sedatívne účinky charakterizované rýchlym nástupom a krátkym trvaním. Tiež má anxiolytické, antikonvulzívne a svalovo-relaxačné účinky. Midazolam zhoršuje
psychomotorické  funkcie  po  podaní  jednej  alebo  viacerých  dávok,  ale  spôsobuje  minimálne hemodynamické zmeny.

Po  intramuskulárnom alebo  intravenóznom podaní  sa  pozoruje  krátkodobá  anterográdna  amnézia
(pacient si nepamätá udalosti, ktoré sa stali počas maximálneho účinku látky).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Absorpcia po i.m. injekcii
Absorpcia midazolamu zo svalového tkaniva je rýchla a úplná. Maximálne plazmatické koncentrácie
sa dosiahnu do 30 minút. Absolútna biologická dostupnosť po i.m. injekcii je vyše 90 %.

Absorpcia po rektálnom podaní
Midazolam sa po rektálnom podaní absorbuje rýchlo. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne približne o 30 minút. Absolútna biologická dostupnosť je asi 50 %.

 Di str i búcia
Po i.v. podaní midazolamu, krivka plazmatickej koncentrácie v závislosti od času naznačuje jednu alebo dve rôzne fázy distribúcie. Distribučný objem v rovnovážnom stave je 0,7 – 1,2 l/kg.
96 – 98 % midazolamu sa viaže na plazmatické proteíny. Hlavná frakcia väzby na plazmatické proteíny pripadá na albumín. Midazolam pomaly a v malej miere prechádza do cerebrospinálnej tekutiny.
Dokázalo sa, že u ľudí midazolam pomaly prechádza cez placentu do krvného obehu plodu. Malé množstvo midazolamu sa zistilo v materskom mlieku.
Midazolam nie je substrátom pre transportéry liekov.

 Bi otr ansf or mác ia
Midazolam sa takmer úplne eliminuje biotransformáciou. Odhaduje sa, že približne 30 – 60 % dávky sa eliminuje prostredníctvom pečene. Midazolam je hydroxylovaný pomocou cytochrómu P450 CYP3A4 a CYP3A5 izoenzýmami a hlavný urinárny a plazmatický metabolit je 1’-hydroxymidazolam (taktiež známy ako alfahydroxymidazolam).  Plazmatické  hladiny 1’hydroxymidazolamu predstavujú 12 % koncentrácie  pôvodnej  zlúčeniny.  1’hydroxymidazolam  je farmakologicky  účinný,  ale  k  účinkom intravenózneho midazolamu prispieva len minimálne (asi 10 %).

 Eli mi náci a
U mladých zdravých dobrovoľníkov je eliminačný polčas midazolamu medzi 1,5 - 2,5 hodinami. Polčas eliminácie metabolitu je kratší ako 1 hodina; preto po podaní midazolamu súčasne klesá koncentrácia pôvodnej  zlúčeniny a  hlavného  metabolitu.  Plazmatický klírens je  v rozmedzí  300 – 500 ml/min. Metabolity midazolamu sa vylučujú hlavne obličkami (60 – 80 % injekčne podanej dávky) a izolujú sa ako glukurokonjugovaný 1’-hydroxymidazolam. Menej ako 1 % dávky sa vylúči v moči ako nezmenené liečivo. Ak sa midazolam podáva intravenóznou infúziou, jeho kinetika eliminácie sa nelíši od kinetiky eliminácie po podaní bolusu. Opakované podávanie midazolamu neindukuje enzýmy metabolizujúce liečivo, ktoré sa podieľajú na biotransformácii.

Farmakokinetika u osobit ných popul ácií

Starší ľudia
Polčas eliminácie sa u dospelých vo veku nad 60 rokov môže predĺžiť až štvornásobne.

Deti
Miera rektálnej absorpcie u detí je podobná ako u dospelých, ale biologická dostupnosť je nižšia
(5 – 18 %). Polčas eliminácie po i.v. a rektálnom podaní je u detí od 3 do 10 rokov kratší (1 – 1,5 hodiny)
v porovnaní s dospelými. Tento rozdiel je v zhode so zvýšeným metabolickým klírensom u detí.

Novorodenci
U novorodencov je polčas eliminácie v priemere 6 – 12 hodín, pravdepodobne v dôsledku nezrelosti pečene, a klírens je znížený. Novorodenci s poruchou funkcie pečene a obličiek spojenou s asfyxiou sú
vystavení riziku neočakávane vysokej koncentrácie midazolamu v sére z dôvodu významne zníženého a premenlivého klírensu (pozri časť 4.4).

O bézni ľudia
Priemerný polčas u obéznych pacientov je vyšší v porovnaní s pacientmi s normálnou hmotnosťou (5,9 hod v porovnaní s 2,3 hod). To je spôsobené zvýšením distribučného objemu, ktorý je upravený na celkovú telesnú hmotnosť, približne o 50 %. Klírens u obéznych pacientov v porovnaní s pacientmi s normálnou hmotnosťou nie je výrazne odlišný.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Polčas eliminácie u pacientov s cirhózou pečene môže byť dlhší a klírens kratší v porovnaní s hodnotami
u zdravých dobrovoľníkov (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Farmakokinetika neviazaného midazolamu sa u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek nemení.  Farmakologicky  mierne  aktívny  hlavný  metabolit  midazolamu,  1’-hydroxymidazolam glukuronid, ktorý sa vylučuje obličkami, sa hromadí u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek. Táto akumulácia vedie k predĺženej sedácii. Midazolam sa má preto podávať opatrne a titrovať na požadovaný účinok (pozri časť 4.4).

Závažne chorí pacienti
Polčas eliminácie midazolamu u závažne chorých pacientov je predĺžený až šesťnásobne.

Pacienti s nedostatočnosťou srdca
Polčas eliminácie u pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca je dlhší v porovnaní so zdravými jedincami (pozri časť 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Pre lekárov predpisujúcich liek nie sú dostupné žiadne ďalšie významné predklinické údaje okrem tých, ktoré sú už zahrnuté do iných častí SPC.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Voda na injekcie
Chlorid sodný
Kyselina chlorovodiková

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6. Ak sa má miešať s inými liekmi, musí sa pred podaním skontrolovať kompatibilita.
Midazolam sa vyzráža v roztokoch obsahujúcich hydrogenuhličitan. Je pravdepodobné, že injekčný roztok midazolamu je nestabilný v roztokoch s neutrálnym alebo zásaditým pH. Ak sa midazolam zmieša s albumínom, sodnou soľou amoxicilínu, sodnou soľou ampicilínu, bumetanidom, dexametazón- fosfátom  disodným,  dimenhydrinátom,  sodnou  soľou  floxacilínu,  furosemidom,  sodnou  soľou hydrokortizón-sukcinátu, sodnou soľou pentobarbitalu, perfenazínom, prochlorperazínium-edisylátom, ranitidínom alebo sodnou soľou tiopentalu alebo trimetoprim-sulfametoxazolom okamžite vytvára bielu zrazeninu.
Okamžite  sa  vytvorí  zákal,  po  ktorom  nasleduje  biela  zrazenina  so  sodnou  soľou  nafcilínu.  S
ceftazidímom sa vytvára zákal.

So sodnou soľou metotrexátu sa vytvorí žltá zrazenina. S klonidínium-chloridom sa vytvorí oranžové sfarbenie.  So  sodnou  soľou  omeprazolu  sa  vytvorí  hnedé  sfarbenie,  po  ktorom  nasleduje  hnedá zrazenina. S foscarnetom sodným vytvára plyn.
Midazolam sa ďalej nemá miešať s aciklovirom, albumínom, alteplázou, acetazolamom disodným,
diazepamom,  enoximónom,  flekainídium-acetátom,  fluórouracilom,  imipenémom,  sodnou  soľou mezlocilínu, sodnou soľou fenobarbitalu, sodnou soľou fenytoínu, kanrenoátom draselným, sodnou
soľou sulbaktámu, teofylínom, trometamolom, urokinázou.

6.3 Čas použiteľnosti

 Čas  použi teľnost i  pr ed pr vým ot vor ení m

3 roky

 Čas  použi teľnost i  po pr vom  ot vor ení

Midazolam hameln 1 mg/ml, 2 mg/ml alebo 5 mg/ml injekčný/infúzny roztok je určený na jednorazové
použitie. Nepoužitý roztok sa musí zlikvidovať.

 Čas  použi teľnost i  po ri edení

Chemická a fyzikálna stabilita riedených roztokov (pozri časť 6.6) bola preukázaná počas 72 hodín pri
25 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a nemali by byť dlhšie ako 24 hodín pri
2 až 8 °C, pokiaľ riedenie neprebehlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Neuchovávajte v mrazničke.
Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Midazolam hameln 1 mg/ml injekčný/infúzny roztok

Bezfarebné sklenené ampulky (typu I) obsahujúce 2, 5 alebo 10 ml roztoku.
Množstvo v balení: Balenie  - 5 amp. po 2 ml
-  10 amp. po 2 ml
-  25 amp. po 2 ml
-  50 amp. po 2 ml
- 100 amp. po 2 ml
Balenie - 5 amp. po 5 ml
-  10 amp. po 5 ml
-  25 amp. po 5 ml
-  50 amp. po 5 ml
- 100 amp. po 5 ml
Balenie - 5 amp. po 10 ml
-  10 amp. po 10 ml
-  25 amp. po 10 ml
-  50 amp. po 10 ml
- 100 amp. po 10 ml

Injekčné liekovky z bezfarebného skla (typu I) obsahujúce 50 ml roztoku, uzatvorené brombutylovou
gumovou zátkou.

Množstvo v balení: Balenie - 1 injekčná liekovka po 50 ml
- 5 injekčných liekoviek po 50 ml
- 10 injekčných liekoviek po 50 ml

Midazolam hameln 2 mg/ml injekčný/infúzny roztok

Bezfarebné sklenené ampulky (typu I) obsahujúce 5 alebo 25 ml roztoku.
Množstvo v balení: Balenie  - 5 amp. po 5 ml
-  10 amp. po 5 ml
-  25 amp. po 5 ml
-  50 amp. po 5 ml
- 100 amp. po 5 ml
Balenie - 5 amp. po 25 ml
-  10 amp. po 25 ml
-  10x5 amp. po 25 ml
-  5x10 amp. po 25 ml

Injekčné liekovky z bezfarebného skla (typu I) obsahujúce 50 ml roztoku.
Množstvo v balení: Balenie - 1 injekčná liekovka po 50 ml
- 5 injekčných liekoviek po 50 ml
- 10 injekčných liekoviek po 50 ml

Midazolam hameln 5 mg/ml injekčný/infúzny roztok

Bezfarebné sklenené ampulky (typu I) obsahujúce 1, 2, 3, 5, 10 alebo 18 ml roztoku.
Množstvo v balení: Balenie  - 5 amp. po 1 ml
-  10 amp. po 1 ml
-  25 amp. po 1 ml
-  50 amp. po 1 ml
- 100 amp. po 1 ml
Balenie  - 5 amp. po 2 ml
-  10 amp. po 2 ml
-  25 amp. po 2 ml
-  50 amp. po 2 ml
- 100 amp. po 2 ml
Balenie  - 5 amp. po 3 ml
-  10 amp. po 3 ml
-  25 amp. po 3 ml
-  50 amp. po 3 ml
- 100 amp. po 3 ml
Balenie - 5 amp. po 5 ml
-  10 amp. po 5 ml
-  25 amp. po 5 ml
-  50 amp. po 5 ml
- 100 amp. po 5 ml
Balenie - 5 amp. po 10 ml
-  10 amp. po 10 ml
-  25 amp. po 10 ml
-  50 amp. po 10 ml
- 100 amp. po 10 ml
Balenie  - 5 amp. po 18 ml
-  10 amp. po 18 ml
-  25 amp. po 18 ml
-  50 amp. po 18 ml
- 100 amp. po 18 ml

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Midazolam je kompatibilný s nasledujúcimi infúznymi roztokmi:
– 0,9 % roztok chloridu sodného
– 5 % roztok glukózy
– 10 % roztok glukózy
– Ringerov roztok.
Tieto roztoky sú stabilné 3 dni pri izbovej teplote.

Aby sa  zabránilo nekompatibilite s inými  roztokmi,  Midazolam hameln  1 mg/ml, 2 mg/ml  alebo
5 mg/ml injekčný/infúzny roztok sa nesmie miešať s inými infúznymi roztokmi, okrem tých, ktoré sú uvedené vyššie (pozri 6.2 Inkompatibility).

Injekčný roztok sa má pred podaním vizuálne skontrolovať. Majú sa použiť iba roztoky bez viditeľných častíc.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

hameln pharma gmbh
Inselstraße 1
31787 Hameln
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Midazolam hameln 1 mg/ml: 57/0196/21-S Midazolam hameln 2 mg/ml: 57/0197/21-S Midazolam hameln 5 mg/ml: 57/0198/21-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

07/2021