snej hmotnosti.
Deti mladšie ako 12 rokov:
Každých 8 hodín 7 – 10 mg metronidazolu na kilogram telesnej hmotnosti, čo zodpovedá dennej dávke 20 - 30 mg metronidazolu na kilogram telesnej hmotnosti.
Pacienti s renálnou poruchou
Nie je potrebné znižovať dávku, pozri časť 5.2.

Pacienti s poruchou pečene
Keďže v prípade závažnej poruchy pečene je polčas rozpadu v sére predĺžený a klírens plazmy je oneskorený, pacientom so závažným poškodením pečene sa musia podávať nižšie dávky (pozri časť 5.2).

Dĺžka liečby:
Dĺžka liečby závisí od účinku liečby. Vo väčšine prípadov je postačujúca dĺžka liečby 7 dní. Pri klinickej indikácii môže liečba trvať aj dlhšie.(Pozri tiež časť 4.4).
Pred a pooperačná profylaxia infekcií

Dospelí a mladiství
500 mg, s podaním približne jednu hodinu pred operáciou. Dávka sa opakuje po 8 a 16 hodinách.

Deti (2 až 11 rokov)
15 mg/kg, s podaním približne jednu hodinu pred operáciou, potom 7,5 mg/kg po 8 a 16 hodinách.

Spôsob podávania

Intravenózne použitie.
Obsah jednej fľašky sa musí infúziou podávať pomaly i.v., napr. 100 ml nie kratšie ako 20 minút, ale zvyčajne viac ako hodinu.
Metronidazole B. Braun 5 mg/ml sa môže pred podaním riediť, pridaním do i.v. roztoku ako je napr. 0,9 % chlorid sodný, alebo 5 % infúzny roztok glukózy. Paralelne predpisované antibiotiká sa odporúča podávať samostatne.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na metronidazol alebo na iné deriváty nitroimidazolu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V prípade závažného poškodenia pečene, zhoršenej haematopoézy (napr. granulocytopénia) sa má podávať Metronidazole B. Braun 5 mg/ml intravenózna infúzia iba ak očakávaný úžitok nepochybne prevýši možné riziká.
V dôsledku rizika zhoršenia môže byť metronidazol podávaný pacientom s akútnym alebo chronickým závažným poškodením periférneho a centrálneho nervového systému iba ak očakávaný úžitok nepochybne prevýši možné riziká.
U pacientov liečených metronidazolom boli pozorované konvulzívne záchvaty a periferálna neuropatia charakterizovaná najmä zníženou citlivosťou alebo parestéziou v končatinách. Výskyt abnormálnych neurologických príznakov vyžaduje okamžité prehodnotenie pomeru úžitku/rizík a pokračovania liečby.
V prípade závažných hypersenzitívnych reakcií (napr. anafylaktický šok) musí byť liečba Metronidazolom B. Braun 5 mg/ml ihneď prerušená a lekár musí začať novú vhodnú liečbu.
Závažné a pretrvávajúce hnačky počas liečby alebo počas nasledujúcich týždňov môžu byť spôsobené pseudomembránovou enterokolitídou (vo väčšine prípadov zapríčinenou clostridium difficile), pozri časť 4.8. Toto črevné ochorenie vyvolané antibiotickou liečbou môže byť životu nebezpečné a vyžaduje si okamžitú vhodnú liečbu. Nesmú byť podávané antiperistaltiká.
Dĺžka liečby metronidazolom alebo liekmi obsahujúcimi iné nitroimidazoly by nemala trvať dlhšie ako 10 dní. Iba v špeciálne vybraných prípadoch a ak je to nevyhnutne potrebné liečba môže byť predĺžená spolu s náležitým klinickým a laboratórnym sledovaním. Opakovanie terapie by sa malo obmedziť na najvyššiu možnú mieru a malo by byť vyhradené len na špeciálne vybrané prípady. Tieto obmedzenia musia byť striktne dodržiavané, pretože nemôže byť s určitosťou vylúčená možnosť metronidazolom vytvorenej mutagénnej aktivity a taktiež aj z dôvodu že v experimentoch na zvieratách bol zaznamenaný nárast výskytu niektorých nádorov.
Predĺžená liečba metronidazolom sa môže spájať s útlmom kostnej drene, ktorá vedie k zhoršeniu haematopoézy. Prejavy pozri časť 4.8. Počty červených krviniek by mali byť starostlivo monitorované počas predĺženej liečby.

Tento liek obsahuje 14 mmol (alebo 322 mg) sodíka na 100 ml. Táto informácia je dôležitá pre pacientov, ktorí majú neslanú diétu.

Vplyv na laboratórne testy.

Metronidazole ovplyvňuje spektrofotometrické stanovenie AST, ALT, LDH, trigliceridov a glukózy s následkom zníženia ich hodnôt.
Metronidazol má vysokú absorbanciu pri vlnovej dĺžke, pri ktorej je určovaný nikotínamid-adenín dinukleotid (NADH). Z tohto dôvodu sa môže zdať, že zvýšené koncentrácie enzýmov v pečeni sú potlačené metronidazolom pri meraní pomocou metódy kontinuálneho toku založenej na znížení koncového bodu pri zníženom NADH. Boli hlásené nezvyčajne nízke koncentrácie enzýmov v pečeni vrátane nulových hodnôt.

4.5 Liekové a iné interakcie

Alkohol

Pri liečbe metronidazolom sa nesmú používať alkoholické nápoje. Môžu sa vyskytnúť nepriaznivé reakcie ako sú závrate a zvracanie (disulfiramový efekt).

Disulfiram

Súčasné podávanie disulfiramu môže zapríčiniť stavy zmätenosti, alebo aj psychotické reakcie. Je potrebné sa vyhnúť kombinácii oboch látok.

Busulfán
Súčasné podávanie s metronidazolom môže výrazne zvýšiť koncentrácie busulfánu v plazme. Mechanizmus interakcie nebol popísaný. Z dôvodu možnej závažnej toxicity a mortality spojenej so zvýšenými hodnotami busulfánu v plazme je potrebné predchádzať súčasnému podávaniu busulfanu s metronidazolom.

Takrolimus
Súčasné podávanie s metronidazolom môže zvýšiť koncentrácie takrolimusu v plazme. Ponúkaný mechanizmus je inhibícia metabolizmu takrolimusu v pečeni pomocou CYP450 3A4. Hodnoty takrolimusu v krvi a funkcia obličiek musia byť pravidelne kontrolované a dávkovanie podľa toho upravené, najmä po začatí alebo prerušení liečby metronidazolom u pacientov ktorí sú na takrolimusovom režime.

Deriváty kumarínu

Súčasná liečba metronidazolom môže potencovať ich antikoagulačný účinok a zvýšiť riziko krvácania ako následok zníženej pečeňovej degradácie. Úprava dávkovania antikoagulancií môže byť v takom prípade potrebná.

Lítium

Ak je metronidazol podávaný súčasne s lítiovými soľami je potrebná zvýšená opatrnosť, pretože počas liečby metronidazolom boli pozorované zvýšené koncentrácie lítia v sére čo zvyšuje riziko poškodenia funkcie obličiek.

Fenytoín

Metronidazol inhibuje metabolizmus súčasne podávaného fenytoínu takže koncentrácia fenytoínu v plazme je zvýšená. Zároveň účinnosť metronidazolu je znížená pri súčasnom podávaní fenytoínu.

Barbituráty

Fenobarbitál môže zvýšiť metabolizmus metronidazolu v pečeni tým, že redukuje jeho polčas rozpadu v plazme na 3 hodiny.

Fluórouracil

Metronidazol inhibuje metabolizmus súčasne podávaného fluórouracilu, takže koncentrácia fluórouracilu v plazme je zvýšená.

Cimetidín

Súčasne podávaný cimetidín môže v ojedinelých prípadoch redukovať elimináciu metronidazolu a následne viesť k zvýšenej koncentrácii metronidazolu v sére.

Karbamazepín

Metronidazol môže inhibovať metabolizmus karbamazepínu a ako následok zvýšovať jeho koncentráciu v plazme.

Cyklosporín

Pri súčasnej liečbe cyklosporínom a metronidazolom existuje riziko zvýšenej koncentrácie cyklosporínu v sére. Je potrebné často sledovať hladinu cyklosporínu a kreatinínu.

Amiodaron

Pri súčasnom podávaní metronidazolu a amiodaronu bolo zaznamenané predĺženie QT intervalu a torsade de pointes. Je preto vhodné monitorovať QT interval na EKG v prípade ak je amiodaron podávaný v kombinácií s metronidazolom. Pacienti liečení ambulantne musia byť poučení, aby vyhľadali lekársku starostlivosť ak sa vyskytnú symptómy torsade de pointes ako je nevoľnosť, búšenie srdca alebo synkopa.

Kontraceptíva

Niektoré antibiotiká môžu vo výnimočných prípadoch znížiť účinok antikoncepčných tabliet zásahom do bakteriálnej hydrolýzy steroidných konjugátov v čreve a tak redukovať spätné vstrebávanie nekonjugovaného steroidu. Z tohto dôvodu plazmatické hladiny aktívneho steroidu klesajú. Táto nezvyčajná interakcia môže vzniknúť v tele ženy s vysokým vylučovaním steroidných konjugátov žlčou. U anglických žien užívajúcich kontraceptíva a súčasne antibiotiká, napr. ampicilín, amoxicilín a tetracyclín bolo zaznamenaných okolo 60 tehotenstiev. Existujú aj negatívne štúdie pre trimetoprim-sulfát, roxitromycín a klaritromycín, ale množstvo údajov je veľmi malé.

Mykofenolát mofetil
Látky ktoré menia gastrointestinálnu flóru (napr. antibiotiká) môžu znižovať orálnu biologickú dostupnosť produktov mykofenolickej kyseliny. Odporúča sa dôkladné klinické a laboratórne monitorovanie zníženého imunosupresívneho účinku mykofenolickej kyseliny pri súčasnej liečbe s antiinfektívnymi látkami.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Bezpečnosť používania metronidazolu v gravidite nebola doposiaľ dostatočne preukázaná. Predovšetkým záznamy o užívaní v prvom trimestri tehotenstva sú protichodné. Niektoré štúdie poukazujú na zvýšené množstvo malformácií. V experimentoch na zvieratách metronidazol nevyvolával teratogénne účinky (pozri časť 5.3). V prípade, že neexistuje bezpečnejšia alternatíva, môže byť v prvom trimestri tehotenstva použitý Metronidazol B. Braun 5 mg/ml na liečbu závažných život ohrozujúcich infekcií. V druhom a treťom trimestri sa Metronidazol B. Braun 5 mg/ml môže použiť aj na ostatné infekcie ak jeho očakávaný prínos prevýši všetky možné riziká.

Laktácia

Keďže metronidazol je vylučovaný do materského mlieka dojčenie má byť počas liečby prerušené. Taktiež po skončení liečby metronidazolom dojčenie by nemalo začať skôr ako 2 – 3 dni po skončení liečby kvôli predĺženému polčasu rozpadu metronidazolu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Aj pri správnom užívaní, metronidazol môže ovplyvniť reaktivitu až do tej mieri, že zhoršuje schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Toto sa môže vystupňovať na začiatku liečby, alebo pri súčasnom užití alkoholu.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sú spojené najmä s predĺženým užívaním alebo vyššími dávkami. Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi účinkami sú nauzea, abnormálne chuťové vnemy a riziko neuropatie v prípade dlhodobej liečby.
Nasledujúci zoznam obsahuje výrazy použité na popis frekvencií nežiaducich účinkov:
Veľmi časté : ≥ 1/10
Časté : < 1/10, ≥ 1/100
Menej časté : < 1/100, ≥ 1/1000
Zriedkavé : < 1/1000, ≥ 1/10000
Veľmi zriedkavé:< 1/10000, vrátane ojedinelých hlásení
Neznáme z dostupných údajov

Poruchy krvi a lymfatického systému

Menej časté: Počas liečby metronidazolom, pokles leukocytov a počtu krvných doštičiek (leukopénia, granulocytopénia a thrombocytopénia)
Neznáme: Agranulocytóza, aplastická anémia.
Počas predĺženého podávania je povinné monitorovanie počtu červených krviniek.

Poruchy nervového systému

Menej časté: Bolesť hlavy, závrate, ospalosť alebo nespavosť, ataxia, záchvaty, periferálna neuropatia prejavujúca sa ako parestézia, bolesť, záchvat zlosti a tŕpnutie v končatinách.
Veľmi zriedkavé: encefalopatia
Ak sa objavia záchvaty alebo príznaky periferálnej neuropatie, ošetrujúci lekár má byť ihneď o tom informovaný.

Poruchy oka

Menej časté: Poruchy videnia, diplopia, myopia.
Neznáme: Okulogyrická kríza

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Menej časté: Zvracanie, nausea, hnačky, zápal jazyka a stomatitída, grganie s horkou chuťou, epigastrický tlak, ťažký žalúdok, strata chuti, kovová chuť, povlak na jazyku.
Veľmi zriedkavé: Závažná pretrvávajúca hnačka počas liečby a po nej naznačujúca možnosť
pseudomembranóznej kolitídy. (Pozri časť 4.4).
Neznáme: Pankreatitída.

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté: Tmavý moč (zapríčinený metabolitom metronidazolu)
Veľmi zriedkavé: Dysúria, cystitída, a močová inkontinencia

Poruchy kostrovej a svalovej sústav a, spojivového tkaniva

Menej časté: Artralgia, myalgia

Infekcie a nákazy

Zriedkavé: Genitálne superinfekcie s kandidou

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: Podráždenie žíl (až thromboflebitída) po intravenóznom podaní.
Zriedkavé: Stavy slabosti

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: Zvýšené hodnoty transamináz a bilirubínu v sére.
Zriedkavé: hepatitída, žltačka

Poruchy imunitného systému

Menej časté: Mierne až stredné reakcie precitlivenosti, napr. pruritus, urtikária, erythema multiforme, angioedém a lieková horúčka.
Veľmi zriedkavé: Závažné akútne systémové reakcie precitlivenosti: anafylaxia, až anafylaktický šok.
Neznáme: Stevens-JohnsonOV syndróm.
Posledné dve spomenuté reakcie vyžadujú okamžitú terapeutickú intervenciu (pozri časť 4.4).

Psychické poruchy:

Menej časté: Stavy zmätenosti, podráždenosti a depresie

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Ako signály a symptómy predávkovania sa môžu objaviť nežiaduce účinky opísané v časti 4.8.

Pohotovostná liečba, antidota

Neexistuje špecifická liečba alebo antidotum, ktoré môže byť aplikované v prípade závažného predávkovania metronidazolom. Ak je to nevyhnutné, metronidazol môže byť účinne eliminovaný hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiinfektíva na systémové použitie – deriváty imidazolu
ATC Kód: J01X D01
Metronidazol patrí do skupiny nitroimidazolových látok. V senzitívnych protozoách a obligátnych anaeróbnych baktériách sa redukuje a tvorí acetamid a kyselinu N-(2'-hydroxyethyl) oxamidovú. Interakcia s DNA vedie k inhibícii syntézy nukleovej kyseliny napadnutých mikroorganizmov a tak ničí patogénny organizmus. Antibakteriálne spektrum pokrýva anaeróbne gramnegatívne bacily a grampozitívne spórotvorné bacily ako aj anaeróbne grampozitívne koky, niektoré fakultatívne anaeróby a niektoré protozoá.

Minimálne inhibičné koncentrácie (MIC) EUCAST , ktoré oddeľujú citlivé od stredne citlivých a stredne citlivé od rezistentných organizmov sú nasledovné (S≤/R>):
Grampozitívne anaeróby (4/4)
Gramnegatívne anaeróby (4/4)

Zoznam citlivých a rezistentných organizmov.
Zdroj: Zentralstelle für die Auswertung von Resistenzdaten (Z.A.R.S.) bei systemisch wirkenden Antibiotika, Nemecko, November 2006:

Obvykle citlivé druhy

Grampozitívne aeróby

Actinomyces israeli°

Anaeróby

Bacteroides fragilis

Clostridium difficile°'

Clostridium perfringens°∆

Fusobacterium spp.°

Gardnerella vaginalis°

Peptococcus spp.°

Peptostreptococcus spp.°

Porphyromonas spp.°

Prevotella spp.

Veillonella spp.°

Iné mikroorganizmy

Entamoeba histolytica°

Giardia lamblia°

Trichomonas vaginalis°

Druhy, ktoré môžu získať rezistenciu

Gramnegatívne aeróby

Helicobacter pylori

Rezistentné organizmy (inherentná rezistencia)

Všetky aeróby a fakultatívne anaeróby

° V čase publikácie tejto tabuľky neboli dostupné aktualizované údaje. V primárnej literatúre, štandardných referenčných knihách a liečebných odporúčaniach je predpokladaná citlivosť týchto druhov.
^Δ Iba na použitie u pacientov s alergiou na penicilín.
Mechanizmus rezistencie na metronidazol
Mechanizmus rezistencie na metronidazol je stále nedostatočne objasnený.
V H. pylori majú rdxA a frxA gény zakódované reduktázy, ktoré sú potrebné na aktiváciu metronidazolu a inaktivácia týchto génov má za následok metronidazolovú rezistenciu.
Ďalší mechanizmus rezistencie v B. fragilis je pravdepodobne založený na nitroimidazolovej reduktáze, ktorá je zakódovaná nim génmi. Štúdie zaoberajúce sa dôkazom indukcie metronidazolovej rezistencie v kmeňoch B. fragilis s nim génmi, alebo bez nim génu dokázali, že metronidazolová rezistencia môže nastať nielen v nim-pozitívnych kmeňoch ale aj nim-negatívnych kmeňoch, čo naznačuje prítomnosť iných mechanizmov ako sú nim gény.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Keďže Metronidazol B. Braun 5 mg/ml sa podáva intravenózne, biologická dostupnosť je 100%.
Distribúcia
Metronidazol je po vstreknutí široko distribuovaný do tkanív. Metronidazol preniká do väčšiny telesných tkanív a tekutín vrátane žlče, kostí, mozgového abscesu, CSF (cerebrospinálnej tekutiny), pečene, slín, semennej tekutiny a vaginálnej sekrécie a dosahuje koncentrácie podobné koncentráciám v plazme. Taktiež prechádza placentou a nachádza sa v materskom mlieku dojčiacich matiek v rovnakých koncentráciách ako v sére. Väzba na proteíny je menej než 20% a zdanlivý distribučný objem je 36 litrov.

Biotransformácia:
Metronidazol sa metabolizuje v pečeni oxidáciou postranného reťazca a tvorbou glukuronidu. Jeho metabolity obsahujú produkt oxidácie kyseliny, hydroxyderivát a glukuronid. Hlavný metabolit v sére je hydroxylovaný metabolit, hlavný metabolit v moči je kyslý metabolit.

Eliminácia:
Asi 80% látky sa vylučuje močom a menej ako 10% tvorí metronidazol. Malé množstvá sú vylučované pečeňou. Polčas eliminácie je približne 8 (6 – 10) hodín.

Vlastnosti u pacientov špeciálnych skupín:
Renálna insuficiencia len nevýznamne spomaľuje vylučovanie.
V prípade závažných pečeňových ochorení je možné predpokladať oneskorený klírens plazmy a predĺžený polčas rozpadu v sére (až na 30 hodín).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Po opakovanom podávaní metronidazolu po dobu viac ako 26 – 80 týždňov potkanom, testikulárna a prostatická dystrofia sa zistila iba v prípade vysokých dávok. Po opakovanom podávaní u psov sa toxický účinok prejavil vo forme ataxie alebo tremoru. Po podávaní dlhšom ako jeden rok bolo u opíc pozorované zvýšenie hepatocelulárnej degenerácie závislé od dávky.
Metronidazol má mutagénny účinok v baktériách po nitroredukcii. Metodologicky platné výskumy in vitro a in vivo nepreukázali žiadne zistenia, ktoré by poukazovali na mutagénny účinok na bunkách cicavcov. Výskum lymfocytov u pacientov liečených metronidazolom neodhalil žiadne relevantné zistenie indikujúce škodlivé účinky na DNA.
Sú k dispozícii výsledky, ktoré predpokladajú existenciu tumorigenného účinku u potkanov a u myší. Významné bolo zvýšené množstvo pľúcnych tumorov u myší po orálnom podávaní. Avšak nič nenasvedčuje tomu, že tento fakt bol zapríčinený genotoxickým mechanizmom, pretože neboli pozorované zvýšené množstvá pomerov mutácií v rôznych orgánoch vrátane pľúc u transgénnych myší po vysokých dávkach metronidazolu.
Neboli zistené žiadne teratogénne alebo iné embryotoxické účinky počas výskumov na potkanoch a zajacoch.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný,
Disódium fosfát dodekahydrát
Monohydrát kyseliny citrónovej,
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti lieku je vyznačený na obale

3 roky.

Čas použiteľnosti po prvom otvorení

Nepoužitý obsah musí byť zlikvidovaný a nesmie byť skladovaný na neskoršie použitie.

Čas použiteľnosti po zriedení podľa inštrukcií

Z mikrobiologického hľadiska liek musí byť použitý ihneď. Ak nie je použitý ihneď, čas a podmienky skladovania pred použitím sú na zodpovednosti používateľa a za normálnych okolností by nemali presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 až 8 ^oC pod podmienkou, že riedenie bolo vykonané asepticky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Liek je dodávaný v:
– polyetylénových ľahkých fľašiach
obsah: 100 ml, dostupné v baleniach po 10 a 20 fliaš
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.
Iné opatrenia na zaobchádzanie:
Len na jednorazové použitie. Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.
Liek môže byť riedený v roztokoch na infúziu 0,9% w/v chloridu sodného alebo 5% w/v glukózy. Pri riedení musia byť dodržané podmienky aseptickej práce.
Používať iba ak je roztok čistý a balenie alebo jeho uzáver nie sú poškodené.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

B. Braun Melsungen AG
Carl-Braun-Strasse 1
34212 Melsungen, Nemecko
Poštovná adresa:
34209 Melsungen, Nemecko
Telefón: +49/5661/71-0
Fax: +49/5661/71-4567

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLo

... 42/0327/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

...

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

05/2009