METHYLTHIONINIUM CHLORIDE PROVEBLUE 5 MG/ML INJEKČNÝ ROZTOK sol inj 5x10 ml/50 mg (amp.skl.)

Liek spôsobuje modrozelené sfarbenie moču, stolice a modré sfarbenie kože, čo môže byť prekážkou
pri diagnostikovaní cyanózy.

U pacientov s methemoglobinémiou vyvolanou anilínom môžu byť potrebné opakované dávky metyltioníniumchloridu. Počas liečby metyltioníniumchloridom je potrebná obozretnosť, pretože liečba môže zhoršiť tvorbu Heinzových teliesok a hemolytickú anémiu. Má sa preto zvážiť podávanie nižších dávok a celková kumulatívna dávka nemá prekročiť 4 mg/kg.

Methylthioninium chloride Proveblue môže zhoršiť hemolytickú anémiu vyvolanú dapsónom z dôvodu tvorby hydroxylamínu, reaktívneho metabolitu dapsónu, ktorý spôsobuje oxidáciu hemoglobínu. V prípade pacientov s methemoglobinémiou vyvolanou dapsónom sa neodporúča v priebehu liečby prekročiť kumulatívnu dávku 4 mg/kg.

Pri podozrení na methemoglobinéniu sa v prípade dostupnosti odporúča skontrolovať pomocou CO-oxymetrie saturáciu kyslíkom, pretože pulzná oxymetria môže poskytnúť nesprávny odhad saturácie kyslíkom počas podávania metyltioníniumchloridu.

Anesteziológovia musia byť obozretní, pokiaľ ide o methemoglobinémiu u pacientov, ktorí dostávajú liečbu dapsónom, a o narušenie BIS (bispektrálny index) pri podávaní lieku Methylthioninium chloride Proveblue.

Počas liečby liekom Methylthioninium chloride Proveblue a po liečbe sa má kontrolovať činnosť srdca elektrokardiogramom (EKG) a krvný tlak, pretože k potenciálnym nežiaducim účinkom patrí hypotenzia a srdcová arytmia (pozri časť 4.8).

Nedostatočná reakcia na metyltioníniumchlorid naznačuje deficienciu cytochróm-b5-reduktázy, deficienciu glukóza-6- fosfátdehydrogenázy alebo sulfhemoglobinémiu. Treba zvážiť iné možnosti liečby.

Metyltioníniumchlorid môže spôsobiť závažný alebo fatálny serotonergný syndróm, ak sa podáva v kombinácii so serotonergnými liekmi. Je potrebné predísť súbežnému použitiu metyltioníniumchloridu so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania serotonínu (SSRI), inhibítormi spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu (SNRI) a inhibítormi monoaminooxidázy (pozri časť 4.5).
U pacientov liečených metyltioníniumchloridom v kombinácii so serotonergnými liekmi sa má sledovať, či u nich nevzniká serotonínový syndróm. Ak sa objavia príznaky serotonínového
syndrómu, podávanie metyltioníniumchloridu sa musí ukončiť a je potrebné začať podpornú liečbu.
Pacienti s hyperglykémiou alebo diabetes mellitus

Ak sa metyltioníniumchlorid zriedi v injekčnom roztoku glukózy 50 mg/ml (5 %), musí sa používať
obozretne v prípade pacientov s hyperglykémiou alebo ochorením diabetes mellitus, pretože tieto stavy sa môžu v dôsledku roztoku glukózy zhoršiť.

 Pediatrická populácia

Mimoriadna obozretnosť je potrebná pri podávaní lieku novorodencom a dojčatám mladším ako
3 mesiace vzhľadom na nižšie koncentrácie NADPH-methemoglobínreduktázy potrebnej na redukciu methemoglobínu na hemoglobín, v dôsledku čoho sú dojčatá náchylnejšie na methemoglobinémiu
zapríčinenú vysokými dávkami metyltioníniumchloridu.

Fotosenzitivita

Metyltioníniumchlorid môže spôsobiť kožnú fotosenzitívnu reakciu, ak je pokožka vystavená silnému
zdroju svetla, ako napríklad pri fototerapii, osvetlení na operačných sálach alebo lokálne pri prístrojoch používajúcich svetelný lúč, ako napríklad pulzný oximeter.

Pacientom odporučte, aby používali prostriedky na ochranu pred svetlom, pretože po podaní metyltioníniumchloridu sa môže vyskytnúť fotosenzitivita.

4.5 Liekové a iné interakcie

Metyltioníniumchlorid sa nemá podávať pacientom užívajúcim lieky, ktoré zvyšujú sérotonergický prenos kvôli možnosti závažných reakcií CNS, vrátane potenciálne fatálneho serotonínového syndrómu. Patria k nim SSRI (selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu), bupropión, buspirón, klomipramín, mirtazapín a venlafaxín. Ak sa v prípade pacientov liečených sérotonergickými liekmi nedá vyhnúť intravenóznemu použitiu metyltioníniumchloridu, má sa zvoliť najnižšia možná dávka a pacient má byť 4 hodiny po podaní lieku pozorne sledovaný z hľadiska účinkov na centrálny nervový systém (CNS) (pozri časti 4.4 a 4.8).

Metyltioníniumchlorid je in vitro inhibítorom CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4/5. Nemožno vylúčiť klinické následky zvýšenej plazmatickej koncentrácie pri súbežnom podávaní liekov, ktoré sú citlivými substrátmi CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A.

Metyltioníniumchlorid je in vitro induktor CYP1A2. Klinické následky nie sú známe.

Podávanie lieku Methylthioninium chloride Proveblue môže spôsobiť prechodné zvýšenie alebo zníženie klírensu liekov, ktoré sú primárne metabolizované týmito enzýmami. Klinické následky sa však označujú za minimálne, pretože Methylthioninium chloride Proveblue sa často používa iba jednorazovo a v akútnych urgentných situáciách.

Metyltioníniumchlorid je silný inhibítor transportérov OCT2, MATE1 a MATE2-K. Klinické následky inhibície nie sú známe. Podávanie lieku Methylthioninium chloride Proveblue môže spôsobiť prechodné zvýšenie expozície liekom, ktoré sa primárne odbúravajú renálnym transportom
zahŕňajúcim cestu OCT2/MATE, vrátane cimetidínu, metformínu a acikloviru.

Metyltioníniumchlorid je substrát P-glykoproteínu (P-gp). Klinické následky sú pravdepodobne minimálne vzhľadom na prechodné používanie a používanie jednej dávky, ktorá sa zvyčajne podáva v urgentných situáciách.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú dostupné adekvátne údaje o používaní metyltioníniumchloridu v prípade gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je
známe. Methylthioninium chloride Proveblue sa nemá používať počas gravidity, ak to nie je nevyhnutné, napr. pri methemoglobinémii ohrozujúcej život.

 Doj če ni e

Nie je známe, či sa metyltioníniumchlorid vylučuje do materského mlieka u ľudí. Vylučovanie
metyltioníniumchloridu do mlieka v prípade zvierat sa neskúmalo. Riziko pre dojčené dieťa sa nedá vylúčiť. Dojčenie sa má na základe kinetických údajov prerušiť na 8 dní po liečbe liekom Methylthioninium chloride Proveblue.

Fertilita

Preukázalo sa, že metyltioníniumchlorid in vitro znižuje pohyblivosť ľudských spermií v závislosti od
dávky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Methylthioninium chloride má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vedenie
vozidla však môže byť ovplyvnené stavom zmätenosti, závratmi a možnými poruchami zraku.

Toto riziko je však obmedzené, pretože liek je určený na akútne podanie výlučne v nemocnici v naliehavých situáciách.
4.8 Nežiaduce účinky

 Súhrn bez pečnost ného pr ofi l u

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie pozorované počas klinických skúšaní sú závraty, parestézia,
dysgeúzia, nauzea, zmena sfarbenia kože, chromatúria, potenie, bolesť v mieste podania injekcie a bolesť v končatine.

Intravenózna injekcia metyltioníniumchloridu je niekedy príčinou hypotenzie a srdcovej arytmie.
Takéto poruchy by mohli byť v zriedkavých prípadoch smrteľné.

 Tabuľkový zoznam  než iaduci ch úči nkov

Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke sa vyskytujú v prípade dospelých, detí a dospievajúcich (vo
veku od 0 do 17 rokov) po intravenóznom podaní. Frekvencie výskytu sú neznáme (z dostupných údajov). V prípade ich výskytu je frekvencia založená na veľmi malej vzorke.

Trieda orgánových systémov	Nežiaduce reakcie	Frekvencia
Poruchy krvi a lymfatického systému	methemoglobinémia	neznáme
	hyperbilirubinémia1	neznáme
	hemolytická anémia	neznáme
Poruchy imunitného systému	anafylaktické reakcie	neznáme
Psychické poruchy	stav zmätenosti	neznáme
	nepokoj	neznáme
Poruchy nervového systému	závraty	veľmi časté
	bolesť hlavy	časté
	úzkosť	časté
	triaška	neznáme
	horúčka	neznáme
	afázia	neznáme
	parestézia	veľmi časté
	dysgeúzia	veľmi časté
	Serotonínový syndróm pri súbežnom použití so serotonergnými liečivami (pozri časť 4.4 a časť 4.5)	neznáme
Poruchy oka	mydriáza	neznáme
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	srdcová arytmia	neznáme
	tachykardia	neznáme
Poruchy ciev	hypertenzia	neznáme
	hypotenzia	neznáme
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka	dyspnoe	neznáme

a mediastína	tachypnoe	neznáme
	hypoxia	neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu	nauzea	veľmi časté
	vracanie	časté
	abdominálna bolesť	časté
	zmena sfarbenia stolice (do modrozelena)	neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva	zmena sfarbenia kože (modrá)	veľmi časté
	potenie	veľmi časté
	urtikária	neznáme
	fototoxicita / fotosenzitivita	neznáme
Poruchy obličiek a močových ciest	chromatúria (modrozelený moč)	veľmi časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	bolesť v hrudníku	časté
	lokálna nekróza tkaniva na mieste vpichu	neznáme
	bolesť v mieste podania injekcie	časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	znížená hladina hemoglobínu	neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	bolesť v končatine	veľmi časté

1 Hlásené len v prípade dojčiat

 Pediatrická populácia'

Nežiaduce reakcie sú rovnaké ako v prípade dospelých (okrem hyperbilirubinémie hlásenej len
v prípade dojčiat).

 Hl ás eni e podozr ení  na nežiaduc e r eakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Jedinci bez methemoglobinémie

Podávanie vysokých intravenóznych dávok (≥ 7 mg/kg) lieku Methylthioninium chloride Proveblue
jedincom bez methemoglobinémie vyvoláva nevoľnosť a vracanie, napätie v hrudníku, bolesť
v hrudníku, tachykardiu, strach, silné potenie, triašku, mydriázu, modrozelené sfarbenie moču, modré sfarbenie kože a slizníc, abdominálnu bolesť, závraty, parestéziu, bolesť hlavy, zmätenosť,
hypertenziu, miernu methemoglobinémiu (do 7 %) a zmeny v elektrokardiograme (sploštenie alebo
inverzia vlny T). Tieto účinky ustúpia zvyčajne do 2 – 12 hodín po injekcii.

Jedinci s methemoglobinémiou

Kumulatívne dávky metyltioníniumchloridu môžu zapríčiniť dyspnoe a tachypnoe, čo je
pravdepodobne spojené so zníženou dostupnosťou kyslíka v dôsledku methemoglobinémie, bolesť
v hrudníku, triašku, cyanózu a hemolytickú anémiu.

Hemolytická anémia bola hlásená aj pri závažnom predávkovaní (20 – 30 mg/kg) u dojčiat
a dospelých s methemoglobinémiou zapríčinenou anilínom alebo chlorečnanmi. U pacientov so
závažnou hemolýzou sa môže použiť hemodialýza.

 Pediatrická populácia

Po podaní dávky 20 mg/kg metyltioníniumchloridu dojčatám sa pozorovala hyperbilirubinémia.

Po podaní dávky 20 mg/kg metyltioníniumchloridu došlo v prípade dvoch dojčiat k úmrtiu. Obidve
dojčatá mali zložitý zdravotný stav a metyltioníniumchlorid bol len čiastočnou príčinou.

Pacient má byť pozorovaný, má sa sledovať hladina methemoglobínu a v prípade potreby uskutočniť príslušné podporné opatrenia.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: všetky ostatné liečivá, antidotá, ATC kód: V03AB17

Metyltioníniumchlorid v nízkej koncentrácii urýchľuje in vivo premenu methemoglobínu na hemoglobín.
Pozorovalo sa, že Methylthioninium chloride Proveblue selektívne sfarbuje tkanivá. Použitie lieku pri operácii prištítnych teliesok (neindikované) malo nežiaduci vplyv na CNS, keď sa liek podal súbežne so sérotonergickými liekmi (pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia

Účinnosť metyltioníniumchloridu pri liečbe methemoglobinémie v pediatrickej populácii sa dokázala
v dvoch retrospektívnych štúdiách a v jednej otvorenej randomizovanej klinickej skúške. Prípadové hlásenia o účinnosti sú dostupné aj v literatúre.
V časti 4.4 sú uvedené dôležité informácie o bezpečnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Methylthioninium chloride Proveblue sa po intravenóznom podaní rýchlo absorbuje v tkanivách. Liek sa dobre absorbuje aj pri perorálnom podaní. Väčšina dávky sa vylúči močom, zvyčajne vo forme leukometyltioníniumchloridu.

Odhadovaný konečný polčas eliminácie metyltioníniumchloridu po intravenóznom podaní je 26,7 hod. Methylthioninium chloride Proveblue nie je in vitro induktorom CYP2B6 a CYP3A4. Methylthioninium chloride Proveblue je in vitro inhibítorom P-gp.
Methylthioninium chloride Proveblue nie je in vitro substrátom BCRP ani OCT2 a nie je in vitro
inhibítorom BCRP, OAT1 ani OAT3.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita po opakovanom podávaní

Toxicita po jednomesačnom opakovanom podávaní lieku psom nepreukázala makroskopické toxické
účinky.
K nežiaducim reakciám pozorovaným pri podobných hladinách expozície, ako sú klinické hladiny expozície s možným významom pre klinické použitie, patrili stredne závažná regeneratívna anémia

spojená so zvýšeným priemerným počtom krvných doštičiek a hladinami fibrinogénu, minimálne zvýšenie priemerných krvných hladín celkového bilirubínu a zvýšený výskyt stredne závažných hladín bilirubínu v moči.

Genotoxicita

Metyltioníniumchlorid  bol  mutagénny  podľa  testov  génových  mutácií  v bakteriálnych  bunkách
a v myších lymfómových bunkách, ale nebol mutagénny podľa testu myších mikrojadier in vivo, keď
sa podával intravenózne v dávke 62 mg/kg.

Karcinogenita

V prípade  myších  a potkaních  samcov  sa  preukázal  určitý  dôkaz  karcinogénneho  účinku
metyltioníniumchloridu. V prípade myších samíc sa pozoroval nejednoznačný dôkaz karcinogénneho účinku. V prípade potkaních samíc sa nepozoroval dôkaz karcinogénneho účinku.

 Repr odukčná t oxi kol ógia

Preukázalo sa, že metyltioníniumchlorid znižuje in vitro pohyblivosť ľudských spermií v závislosti od
dávky. Tiež sa preukázalo, že liek inhibuje rast kultivovaných dvojbunkových myších embryí a tvorbu progesterónu v kultivovaných ľudských luteálnych bunkách.
V prípade potkanov a králikov boli hlásené teratogénne účinky a toxicita pre plod a matku. V prípade
potkanov sa pozorovala zvýšená miera resorpcie.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi s výnimkou tých, ktoré sú uvedené v bode 6.6 . Predovšetkým sa nesmie zmiešať s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), pretože sa preukázalo, že chlorid znižuje rozpustnosť metyltioníniumchloridu.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky
Po otvorení alebo zriedení: Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť okamžite, okrem prípadu, ak spôsob otvorenia/riedenia lieku zabráni riziku mikrobiologickej kontaminácie. Ak sa
nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pripraveného lieku zodpovedá používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v chladničke alebo v mrazničke.
Ampulku uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenené ampulky typu I.
Jedna škatuľa obsahuje vaničku s 5 ampulkami obsahujúcimi 10 ml.
Jedna škatuľa obsahuje vaničku s 5 alebo 20 ampulkami obsahujúcimi 2 ml.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Len na jednorazové použitie

Methylthioninium chloride Proveblue sa môže zriediť v injekčnom roztoku 50 ml glukózy 50 mg/ml
(5 %), aby sa zabránilo lokálnej bolesti, najmä u detí a dospievajúcich.
Pred každým podaním lieku sa odporúča skontrolovať parenterálne roztoky, či neobsahujú častice.
Methylthioninium chloride Proveblue nepoužívajte, ak má roztok zmenenú farbu, je zakalený, obsahuje zrazeninu alebo častice.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

PROVEPHARM SAS
22 rue Marc Donadille, 13013 Marseille, Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/11/682/001
EU/1/11/682/002
EU/1/11/682/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 6 mája 2011
Dátum posledného predĺženia registrácie: 8 február 2016



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.