psoriázou, ktorí vykazujú klinické alebo laboratórne známky imunodeficiencie, u pacientov s precitlivenosťou na liek a v prípade pľúcnej toxicity spôsobenej metotrexátom.

Tehotenstvo a dojčenie
Metotrexát pôsobí fetotoxicky. Ženy vo fertilnom veku musia byť plne informované o vážnom riziku pre plod, ak otehotnejú počas liečby. Liečba by nemala začať, kým nie je tehotenstvo vylúčené. Tehotenstvo nie je vhodné minimálne tri mesiace po skončení liečby muža a minimálne jeden ovulačný cyklus u žien.
Vzhľadom na možné riziko pre dieťa sa dojčenie pri liečbe metotrexátom neodporúča.

Možné vedľajšie účinky

Incidencia a závažnosť vedľajších účinkov všeobecne závisí od dávky a frekvencie a dĺžky podávania metotrexátu. Najčastejšie sa objavuje ulceratívna stomatitída, leukopénia, nauzea a gastrointestinálne ťažkosti. Ďalšie často hlásené nežiaduce účinky sú nevoľnosť, neprimeraná únava, triaška a horúčka, závrat a znížená odolnosť proti infekciám. V onkologickej indikácii sťažuje posúdenie vedľajšieho účinku súbežne podávaná liečba a charakter základného ochorenia.
 
Gastrointestinálny systém
Gingivitída, faryngitída, stomatitída, anorexia, nauzea, vracanie, hnačka, hemateméza, meléna, gastrointestinálne vredy a krvácanie, enteritída.
Pri výskyte vracania, hnačky alebo stomatitíde je potrebné liečbu prerušiť a počkať, kým nežiaduce účinky nevymiznú. V prípade peptickej vredovej choroby alebo ulceróznej kolitídy možno metotrexát aplikovať len s najvyššou opatrnosťou.

Hematopoetický systém
Často dochádza k vzniku anémie, leukopénie alebo trombocytopénie. Pacientom s preexistujúcou poruchou hematopoézy sa metotrexát môže podávať len s maximálnou opatrnosťou.
Terapia psoriázy sa musí ukončiť bezprostredne po zistení signifikantného poklesu hodnôt krvného obrazu. V onkologických indikáciách liečba môže pokračovať len v prípade, že potenciálny prínos prevýši riziko závažnej myelosupresie. Myelosupresia sa môže takisto objaviť po intratekálnom podaní metotrexátu. U pacientov so závažnou granulocytopéniou je nutné ihneď posúdiť ich stav a podať parenterálne širokospektrálne antibiotiká.

Hepatobiliárny systém
Metotrexát môže spôsobiť akútnu (zvýšenie transamináz) alebo chronickú (fibróza a cirhóza) hepatotoxicitu. Chronická toxicita je potenciálne fatálna; všeobecne sa vyskytuje po dlhodobej aplikácii (všeobecne 2 roky a dlhšie) a po celkovej dávke minimálne 1,5 g. Opatrnosť je nutná u pacientov s už existujúcim poškodením pečene alebo ich porušenou funkciou. Sú potrebné pravidelné pečeňové testy vrátane sérového albumínu, ktoré sú však často normálne aj pri vývoji fibrózy alebo cirhózy. Tieto lézie sú zistiteľné len biopticky.
Pri psoriáze a reumatoidnej artritíde sa odporúča vykonať pečeňovú biopsiu pri celkovej kumulatívnej dávke 1,5 g. Závažnejšia fibróza alebo výskyt cirhózy je indikáciou na vysadenie lieku. Miernejšie histologické zmeny obvykle nevyžadujú skončenie liečby metotrexátom alebo jej prerušenie, ale sú dôvodnom na opatrnosť.

Imunitný systém
U pacientov s aktívnou infekciou sa metotrexát môže používať len s maximálnou opatrnosťou, u pacientov s imunodeficientnými syndrómami je obvykle kontraindikovaný. Imunizácia počas liečby metotrexátom nemusí byť účinná. Imunizácia vakcínou so živými vírusmi sa neodporúča. Existujú správy o diseminovaných infekciách vakcíny po očkovaní proti ovčím kiahňam. Vzácne sa vyskytla hypogamaglobulinémia.

Centrálny nervový systém
Po podaní metotrexátu sa môže vyskytnúť bolesť hlavy, ospalosť, poruchy zraku, afázia, hemiparéza, paréza a kŕče, leukoencefalopatia.
U pacientov liečených vysokodávkovými režimami bol pozorovaný prechodný akútny neurologický syndróm. Manifestácia tohto neurologického ochorenia môže zahŕňať zmeny chovania, fokálne senzitívne-motorické príznaky a abnormálne reflexy. Presná príčina nie je známa.
Intratekálne užitie metotrexátu môže vyvolať nasledujúce toxické účinky na CNS:
1. Chemická arachnoiditis (bolesti hlavy, bolesti chrbta, meravenie krku, horúčka)
2. Transientná paréza (paraplégia postihujúca spinálne nervové korene).
3. Leukoencefalopatia (zmätenosť, podráždenosť, spavosť, ataxia, demencia, občas i ťažké kŕče).

Dýchací systém
Boli hlásené úmrtia na intersticiálnu pneumonitídu a príležitostne sa vyskytlo chronické obštrukčné ochorenie pľúc. Pľúcne príznaky (najmä suchý, neproduktívny kašeľ) alebo nešpecifická pneumonitída počas liečby metotrexátom môžu znamenať potenciálne nebezpečný stav a vyžadovať prerušenie liečby. Aj napriek klinickej premenlivosti obrazu sa pľúcne ochorenie indukované metotrexátom obvykle manifestuje horúčkou, kašľom, dýchavičnosťou, hypoxémiou a infiltrátmi na röntgenovej snímke pľúc; vylúčiť sa musí infekcia. Pľúcna toxicita sa môže objaviť pri všetkých úrovniach dávkovania. Veľmi vzácne sa pľúcna toxicita vyskytla po intratekálnom podaní. V prípade výskytu pľúcneho ochorenia indukovaného metotrexátom je obnovenie liečby kontraindikované.
 
Urogenitálny systém
Po aplikácii metotrexátu sa vyskytla závažná nefropatia a zlyhanie obličiek, azotémia, cystitída, hematúria, defektná oogenéza a spermatogenéza, prechodná oligospermia, menštruačné poruchy a vaginálny výtok, infertilita, defekty plodu, strata libida a impotencia.
Vysoké dávky metotrexátu môžu spôsobiť renálnu toxicitu s akútnym renálnym zlyhaním. Nefrotoxicita je obvykle spôsobená depozíciou metotrexátu a 7-hydroxymetotrexátu v renálnych tubuloch.
 
Koža
Erytematózna vyrážka, pruritus, žihľavka, fotosenzitivita, zmeny pigmentácie, alopécia, ekchymóza, telangiektázia, akné, furunkulóza, radiačná dermatitída. Súbežná terapia UV žiarením môže ložiská psoriázy zhoršiť.
 
Vo vzťahu k metotrexátu sa ďalej zaznamenal výskyt artralgie/myalgie, diabetes, osteoporózy, lymfómov, oportúnnej infekcie, vaskulitídy a náhlej smrti.
U pacientov s reumatoidnou artritídou sa zaznamenala pancytopénia a náhle zvýšenie výskytu reumatoidných uzlov.
Zaznamenalo sa niekoľko prípadov toxickej epidermálnej nekrolýzy.

Interakcie

Nesteroidné protizápalové lieky nemožno podávať pred alebo súbežne s vysokodávkovou terapiou (>10 mg metotrexátu týždenne). Po súbežnom podaní niektorých NSAID s metotrexátom vo vysokej dávke došlo k úmrtiam v dôsledku hematologickej a gastrointestinálnej toxicity.
NSAID, salicyláty a ďalšie slabé organické kyseliny, ako napr. probenecid, znižujú tubulárnu sekréciu metotrexátu a zvyšujú jeho toxicitu. Použitie metotrexátu s týmito liečivami je možné len pod prísnym dohľadom. Potenciálna toxicita metotrexátu sa zvyšuje najmä pri súčasnom použití NSAID a diuretík. Kombinácia nízkych dávok metotrexátu s NSAID sa bežne používa v reumatológii.
Salicyláty, NSAID, sulfónamidy, fenytoín, chloramfenikol, kyselina p-aminobenzoová, doxorubicín, bleomycín, cyklofosfamid, aminoglykozidy, alopurinol, vinkristin, hydrokortizón, prednizón, asparagináza a cytarabín vytláčajú metotrexát z väzby na sérové proteíny a zvyšujú tak frakciu voľného metotrexátu v plazme.

Opatrne sa musí postupovať pri použití vysokodávkovej terapie metotrexátom s potenciálne nefrotoxickými liekmi (napr. cisplatina).
Perorálne antibiotiká (vrátane tetracyklínov, chloramfenikolu a širokospektrálnych antibiotík) môžu ovplyvňovať intestinálnu flóru a inhibovať (re)absorpciu metotrexátu.
Kombinácia metotrexátu s ďalšími potenciálne hepatotoxickými liečivami nie je vhodná. Konzumácia alkoholu počas liečby zvyšuje riziko hepatotoxicity.
Počas liečby metotrexátom nemožno použiť vakcínu obsahujúcu živé vírusy. Čiastočnú alebo úplnú imunizáciu možno docieliť použitím inaktivovanej vakcíny.
Vitamínové preparáty obsahujúce deriváty kyseliny listovej môžu znižovať účinnosť metotrexátu. Experimentálne štúdie ukazujú, že intravenózne podaný kalciumfolinát prechádza do cerebrospinálnej tekutiny v množstve o 1 – 3 rády nižšom než je koncentrácia metotrexátu po intratekálnom podaní. Napriek tomu vysoké dávky leukovorínu môžu znižovať účinok intratekálne aplikovaného metotrexátu.
Folátová deficiencia zvyšuje toxicitu metotrexátu. Potenciácia supresie kostnej drene sa vyskytla u pacientov liečených metotrexátom a súčasne trimetoprim/sulfametoxazolom, pravdepodobne kvôli aditívnemu folátovému antagonizmu. Súčasné podanie metotrexátu a sulfónamidov preto nie je vhodné.
 
Dávkovanie a spôsob podávania
Methotrexate-Teva neobsahuje žiadny antimikrobiálny konzervačný prostriedok a je určený len na podanie v jednej dávke.
Pred aplikáciou zrakom skontrolujte, či liek neobsahuje pevné častice a či sa nezmenilo jeho sfarbenie. Methotrexate-Teva možno aplikovať intramuskulárne, intravenózne (ako bolus alebo infúziu), intratekálne a intraarteriálne.
 
Riedenie Methotrexate-Teva
Methotrexate-Teva sa riedi 0,9% chloridom sodným na intravenózne podanie alebo 5% glukózou na intravenózne podanie. Roztok je stabilný 24 hodín. Nepoužitý roztok zlikvidujte. Do infúzie s Methotrexate-Teva nemožno pridávať žiadne iné lieky.
 

Zhubné nádory krku a hlavy

Odporúčaná dávka je 40 mg/m2 v týždenných intervaloch až do výskytu progresie ochorenia. Toto dávkovanie sa používa bez protektívnej terapie leukovorínom.

Trofoblastické tumory

Odporúčaná denná dávka je 15 – 30 mg metotrexátu perorálne alebo intramuskulárne po dobu 5 dní. Táto kúra sa podáva 3-5 krát, vždy aspoň s týždennou prestávkou alebo po vymiznutí všetkých toxických príznakov.
Pacienti s rozsiahlymi metastázami alebo s inými komplikáciami sa obvykle liečia kombinačnou terapiou, ktorá zahŕňa 300 mg/m2 metotrexátu s protektívnym podaním leukovorínu.
Účinnosť terapie sa hodnotí sledovaním sérových koncentrácií HCG.

Meningeálna leukémia

V liečbe alebo profylaxii meningeálnej leukémie sa metotrexát podáva intratekálne v koncentrácii
1 mg/ml. Je nutné použiť sterilný roztok bez konzervačných látok.
Dávka metotrexátu závisí od veku pacienta a určuje sa podľa nasledovnej schémy:

Do jedného roku: 6 mg
1 rok veku: 8 mg
2 roky veku: 10 mg
Viac než 3 roky: 12 mg

Dávka pre dospelých by nemala presiahnuť 15 mg. Intratekálne sa metotrexát podáva v intervaloch 2 – 5 dní, kým sa počet buniek mozgovomiechového moku nevráti na normálnu hladinu, a potom je vhodné podať ešte jednu dávku navyše. Pri profylaxii je dávkovanie rovnaké ako pri liečbe, líši sa však intervalmi podávania. Nežiaduce účinky spojené s intratekálnym podaním sú obvykle neurologické. Intratekálne podaný metotrexát prestupuje vo veľkej miere do systémovej cirkulácie a môže vyvolať známky systémovej toxicity.

Leukémia

Metotrexát v kombinácii s ďalšími liečivami je liekom voľby na bezpečné udržanie navodenej remisie v terapii akútnej lymfoblastickej leukémie. Udržiavacia terapia sa začína metotrexátom intramuskulárne 2 x za týždeň v celkovej týždennej dávke 30 mg/m2 alebo 2,5 mg/kg intravenózne každých 14 dní. Pri relapse možno vyvolať remisiu zopakovaním navodzujúceho režimu.

Osteosarkóm

Účinná terapia vyžaduje kombináciu niekoľkých cytotoxických chemoterapeutík. Okrem vysokých dávok metotrexátu s protektívnou dávkou kalcium folinátu (leukovorínu) sa podáva doxorubicín, cisplatina a kombinácia bleomycínu, cyklofosfamidu a daktinomycínu (BCD) v dávkovacej schéme uvedenej v nasledovnej tabuľke.
Začiatočná dávka metotrexátu je 12 g/m2. Ak sa nedosiahne maximálna plazmatická koncentrácia 1000 mikromolov (10-3 ml/l), možno v nasledujúcej liečbe zvýšiť dávku na 15 g/m2. Pri vracaní alebo nemožnosti perorálneho podania sa kalcium folinát (leukovorín) podáva intravenózne alebo intramuskulárne podľa rovnakej dávkovacej schémy.
 
Režimy chemoterapie pri osteosarkóme

Liek	Dávka	Týždeň liečby po chirurg. zákroku
Metotrexát	12 g/m2 ako 4-hodinová infúzia	4, 5, 6, 7, 11, 12, 15, 16, 29, 30, 44, 45
Kalcium folinát (Leukovorín)	15 mg p.o. každých 6 hodín, celkovo 10 dávok so začiatkom 24 hodín po začiatku infúzie s metotrexátom
Doxorubicín* ako monoterapia	30 mg/m2/deň i.v. po 3 dni	8, 17
Doxorubicin* Cisplatina*	50 mg/m2 i.v. 100 mg/m2 i.v.	20, 23, 33, 36 20, 23, 33, 36
Bleomycín* Cyklofosfamid* Daktinomycín*	15 jedn./m2 i.v. po 2 dni 600 mg/m2 i.v. po 2 dni 0,6 mg/m2 i.v. po 2 dni	2, 13, 26, 39, 42 2, 13, 26, 39, 42 2, 13, 26, 39, 42

* detailné informácie pozri v monografii príslušných liekov. Pri príznakoch toxicity je nutná úprava dávkovania. '
 

Mycosis fungoides

Liečba metotrexátom vedie v polovine prípadov ku klinickej remisii. Veľkosť dávky a jej úprava počas liečby sa riadi klinickým výsledkom liečby a monitorovaním hematologických funkcií. Obvykle sa metotrexát podáva perorálne alebo intramuskulárne v dávke 50 mg raz za týždeň alebo 25 mg dvakrát za týždeň.

Psoriáza

Terapia u žien začína bezprostredne po menštruácii. Týždeň pred začiatkom terapie je možné podať testovaciu dávku 5 – 10 mg metotrexátu parenterálne na detekciu idiosynkratickej reakcie pacienta.
U dospelých sa odporúča týždenná dávkovacia schéma 10 – 25 mg perorálne, intramuskulárne alebo intravenózne. U väčšiny pacientov dochádza k zlepšeniu do 4 týždňov a optimálny výsledok sa dosahuje o 2-3 mesiace. Prerušenie liečby obvykle znamená relaps symptómov do 2 týždňov až 6 mesiacov. Po dosiahnutí optimálneho klinického výsledku sa odporúča znížiť dávkovanie na najnižšiu udržiavaciu dávku v čo najdlhších intervaloch.

Reumatoidná artritída

Odporúčaná úvodná dávka je 10 mg/týždeň intramuskulárne alebo intravenózne. Dávkovanie sa môže zvýšiť až na dávku 25 mg/týždeň vždy s postupným nárastom 2,5 mg približne v 6-týždennom intervale. Týždeň pred začiatkom terapie je možné podať testovaciu dávku 5 – 10 mg metotrexátu parenterálne na detekciu idiosynkratickej reakcie pacienta.
U väčšiny pacientov nastáva zlepšenie o 4 – 6 týždňov terapie. Po 6 mesiacoch sa obvykle dosiahne maximálna odpoveď, potom býva potrebná úprava dávky na udržanie optimálnej klinickej odpovede.
Po ukončení terapie sa môže objaviť opätovné vzplanutie choroby.
 

Vysokodávková terapia

24 hodín pred aplikáciou infúzie s metotrexátom je nutné perorálne podať NaHCO3: 1 gram každých 4-6 hodín. V tomto opatrení sa pokračuje až do uplynutia 24 hodín po poslednej dávke Kalcium folinátu (leukovorínu). Pred podaním metotrexátu musí byť pH moču vyššie než 7,5, clearance kreatinínu vyššia než 60 ml/min. a koncentrácia kreatinínu v sére nižšia než 120 mikromol/l. Produkcia moču by mala presiahnuť 2000 ml/m2/24 hodín za týmto účelom treba aby pacient prijal aspoň 3 litre tekutín/čaj alebo infúzie 5% glukózy.
Vysokodávkovanú liečbu metotrexátom môže viesť len skúsený onkológ. Liečba metotrexátom vyžaduje prísne monitorovanie plazmatických hladín metotrexátu počnúc 24. hodinou od skončenia podania vysokej dávky. Sleduje sa dosiahnutie terapeutickej hladiny a tiež následné vymiznutie metotrexátu z plazmy.

Dávka metotrexátu sa pohybuje od 200 mg/m2 do 12000 mg/m2. Vysokodávková terapia sa aplikuje ako intravenózna infúzia koncentrácie 2,5 a ž 25 mg/ml v 100 ml až 1 l fyziologického roztoku v dĺžke trvania minimálne 30 minút až 6 hodín. Do 24 hodín po infúzii metotrexátu začína protektívne podanie kalcium folinátu(leukovorínu).
Veľkosť dávky kalcium folinátu (leukovorínu) závisí od podanej dávky metotrexátu. Pri štandardnej protektívnej terapii sa podáva 15 mg perorálne každých 6 hodín v nasledujúcich 24 hodinách. Terapia sa môže ukončiť, keď je hladina metotrexátu v plazme nižšia než 10-7 mol/l. V prípade vysokej hladiny kreatinínu v sére alebo nízkej clearance kreatinínu musí byť dávka kalcium folinátu (leukovorínu) vyššia. Odporúča sa podať kalcium dolinář (leukovorín) 24 hodín po začiatku infúzie metotrexátu v dávke rovnajúcej sa 5% celkovej dávky metotrexátu (maximálne 500 mg kalcium folinátu (leukovorínu)) v 200 ml fyziologického roztoku v 2-hodinovej infúzii. Nasleduje 15 mg kalcium folinátu (leukovorínu) perorálne každých 6 hodín 3 dni.

Úprava dávky

Ak je počet leukocytov a trombocytov znížený prvý deň liečby, štandardná dávka 40 mg/m2 by sa mala upraviť podľa nasledovnej schémy:

% štandardnej dávky dávky	Počet leukocytov/mm3	Počet trombocytov/mm3
100	> 3500	> 125000
50	2500 – 3500	75000 - 125000
0	< 2500	< 75000

Ak je počet leukocytov v rozmedzí 2500-3500/mm3 a/lebo počet trombocytov v rozmedzí 75000-125000/mm3, odporúča sa liečbu prerušiť na jeden týždeň. Po úprave hodnôt krvného obrazu je možné v liečbe pokračovať. Ak úprava nenastane, je nutné dávku zredukovať.
Metotrexát by sa nemal podávať pacientom s clearance kreatinínu nižšou než 60 ml/min. V prípade výskytu pečeňovej toxicity by sa terapia mala odložiť.
Predávkovanie
Symptómy predávkovania sa prejavujú závažnejším priebehom jedného alebo viacerých vedľajších účinkov. Pri dlhodobej liečbe sú vedľajšie účinky výraznejšie.
Kalcium dolinář (Leukovorín) je potrebné podať čo najskôr od objavenia príznakov: minimálne 15 mg intravenózne každé 3 hodiny. Frekvencia podania a veľkosť dávky sa riadi dávkou a plazmatickou koncentráciou metotrexátu (pozri vysokodávkovú terapiu). Pri intratekálnom predávkovaní možno použiť lumbálnu punkciu a následne ventrikolumbálnu perfúziu so systémovým podaním kalcium folinátu (leukovorínu). V prípade potreby je nutné zaviesť všeobecné podporné opatrenia a podať krvnú transfúziu.

Uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 25°C, chráňte pred svetlom.
Čas použiteľnosti po prvom otvorení:
Z mikrobiologického hľadiska liek sa má podať ihneď. Ak sa nepodá ihneď, čas a podmienky uchovávania je na zodpovednosti užívateľa a nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2-8 °C, pokiaľ bolo riedenie/rekonštitúcia vykonaná za validovaných aseptických podmienok.

Čas použiteľnosti po rekonštitúcii alebo zriedení:
Methotrexate-Teva riedený 0,9% chloridom sodným na intravenózne podanie alebo 5% glukózou na intravenózne podanie je stabilný 72 hodín ak je riedený na koncentráciu od 1 do 10mg/ml.

Nepoužitý roztok zlikvidujte.
Príprava, riedenie a podávanie metotrexátu sa riadi bezpečnostnými predpismi pre prácu s cytostatikami.

Varovanie

Liek nesmie byť použitý po uplynutí doby použiteľnosti vyznačenej na obale.

Balenie

Methotrexate - TEVA 25 mg/ml
Injekčná liekovka obsahujúca 2 ml, 4 ml, 8 ml, 10ml, 20 ml a 40 ml.

Dátum poslednej revízie

Február 2008