MEMANTINE RATIOPHARM 10 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 112x10 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

Alzheimerova choroba stredného až ťažkého stupňa samotná obvykle spôsobuje zhoršenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Navyše Memantine ratiopharm má menší až stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, takže ambulantných pacientov je potrebné upozorniť, aby si dávali špeciálny pozor.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách v miernej až ťažkej demencii, ktoré zahŕňali 1784 pacientov liečených
memantínom a 1595 pacientov, ktorí užívali placebo, sa celkový výskyt nežiaducich účinkov pri
liečbe memantínom nelíšil od výskytu pri placebe a nežiaduce reakcie boli obvykle miernej až strednej
závažnosti. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie s vyšším výskytom v skupine
s memantínom voči placebovej skupine boli závraty (6,3% voči 5,6%), bolesti hlavy (5,2% voči
3,9%), zápcha (4,6% voči 2,6%), ospalosť (3,4% voči 2,2%) a hypertenzia (4,1% voči 2,8%).

Nasledujúce nežiaduce účinky v doleuvedenej tabuľke boli zozbierané z klinických štúdií
s memantínom a z obdobia od jeho uvedenia na trh. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú
nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa tried orgánových systémov pri použití nasledovnej konvencie:
veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé
(≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy Menej časté Plesňové infekcie Poruchy imunitného systému Časté Precitlivenosť na liek Psychické poruchy Časté Menej časté Menej časté Neznáme Ospalosť Zmätenosť, Halucinácie1 Psychotické reakcie2 Poruchy nervového systému Časté Časté Menej časté Veľmi zriedkavé Závraty Porucha rovnováhy Poruchy chôdze Záchvaty Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté Zlyhanie srdca Poruchy ciev Časté Menej časté Hypertenzia Žilová trombóza/tromboembólia Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Časté Dyspnoe Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté Menej časté Neznáme Zápcha Vracanie Pankreatitída2 Poruchy pečene a žlčových ciest Časté Neznáme Zvýšené hodnoty testov pečeňových funkcií Hepatitída Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté Menej časté Bolesti hlavy Únava

1  Halucinácie boli pozorované hlavne u pacientov s ťažkým stupňom Alzheimerovej choroby.
2  Ojedinelé prípady zaznamenané z post-marketingového sledovania.

Alzheimerova choroba býva sprevádzaná depresiou, samovražednými predstavami a suicídiom. V postmarketingovom sledovaní boli tieto udalosti hlásené u pacientov liečených memantínom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Z klinických štúdií a post-marketingovej praxe sú dostupné len obmedzené skúsenosti s predávkovaním.

Symptómy
Pomerne široký interval predávkovania (od 200 mg do 105 mg/deň počas 3 dní, jednotlivo) je spojený buď s príznakmi ako sú únava, slabosť a/alebo hnačka, alebo so žiadnymi príznakmi. V prípadoch predávkovania nižšími dávkami ako 140 mg dávkou alebo neznámou dávkou sa u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (zmätenosť, ospanlivosť, somnolencia, závraty, nepokoj, agresivita, halucinácie a poruchy chôdze) a/alebo ťažkosti gastrointestinálneho pôvodu (vracanie a hnačka).
Vo veľmi extrémnom prípade predávkovania, pacient prežil perorálne užitú dávku v celkovom množstve 2000 mg memantínu s účinkami na centrálny nervový systém (kóma počas 10 dní, a neskôr diplopia a nepokoj). Pacientovi bola podaná symptomatická liečba a plazmaferéza. Pacient sa zotavil bez trvalých následkov na zdraví.
V inom prípade značného predávkovania pacient taktiež prežil a zotavil sa. Po užití 400 mg perorálnej dávky sa u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (ako je nepokoj,
psychóza, zrakové halucinácie, stav pred vznikom kŕčov, ospalosť, stupor a bezvedomie).

Liečba
V prípade predávkovania má byť liečba symptomatická. Nie je dostupné žiadne špecifické antidotum pri intoxikácii alebo pri predávkovaní. Štandardné klinické postupy na odstránenie liečiva z tela, napr. výplach žalúdka, čierne uhlie (prerušenie možného entero- hepatálneho obehu), acidifikácia moču; nútená diuréza má byť používaná primerane.
V prípade náznakov a symptómov nadmernej celkovej stimulácie centrálneho nervového systému
(CNS), sa má starostlivo zvážiť symptomatická klinická liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné lieky proti demencii, ATC kód: N06DX01.

Vzrastá množstvo dôkazov o tom, že porušená funkcia glutamátergickej neurotransmisie, najmä na NMDA-receptoroch, sa podieľa na vzniku príznakov aj na progresii ochorenia u neurodegeneratívnej demencie.

Memantín je na napätí závislý, nekompetitívny antagonista NMDA receptorov strednej afinity. Zmierňuje účinky patologicky zvýšených tonických hladín glutamátu, ktoré môžu viesť k neuronálnej dysfunkcii.

Klinické štúdie
Pivotná monoterapeutická štúdia v populácii pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre mini mental state examination (MMSE) na začiatku liečby 3 – 14) zahŕňala 252 ambulantne liečených pacientov. Štúdia preukázala priaznivý účinok liečby memantínom v porovnaní s placebom po 6-tich mesiacoch (analýza pozorovaných prípadov – významnosť
rozdielov pre CIBIC-plus (the clinician´s interview based impression of change): p=0,025; pre
ADCS-ADLsev (Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living): p=0,003; pre SIB (severe impairment battery): p=0,002).

Pivotná štúdia s memantínom v monoterapii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 10 – 22) zahŕňala 403 pacientov. U pacientov liečených memantínom bol pozorovaný štatisticky signifikantne lepší účinok v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo, v primárnych ukazovateľoch v 24. týždni prevodom hodnôt

z posledného dokumentovaného vyšetrenia (analýza LOCF): Alzheimer´s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004). V ďalšej monoterapeutickej štúdii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa bolo randomizovaných celkovo 470 pacientov (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 11-23).
V prospektívne definovanej primárnej analýze nebola dosiahnutá štatistická významnosť v primárnom ukazovateli účinnosti v 24. týždni.

Meta-analýza pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre MMSE < 20) zo šiestich, placebom kontrolovaných, 6-mesačných klinických štúdií vo fáze III. (vrátane monoterapeutických štúdií a štúdií s pacientmi na ustálenej dávke inihibítorov acetylcholínesterázy) preukázala štatisticky signifikantný účinok v prospech liečby memantínom v kognitívnej, globálnej a funkčnej oblasti.
Pri identifikovaní pacientov so súčasným zhoršením vo všetkých troch oblastiach výsledky ukázali
štatisticky signifikantný účinok memantínu v prevencii zhoršenia. Až u dvojnásobného počtu pacientov na placebe v porovnaní s pacientmi na memantíne sa preukázalo zhoršenie vo všetkých troch oblastiach (21% voči 11%, p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Memantín má absolútnu biodostupnosť približne 100%. Tmax je medzi 3 a 8 hodín. Nie sú dôkazy o tom, že by potrava ovplyvňovala absorpciu memantínu.

Distribúcia
Denné dávky 20 mg vedú k rovnovážnym plazmatickým koncentráciám memantínu v rozmedzí od
70 do 150 ng/ml (0,5 – 1 μmol) s veľkými interindividuálnymi variáciami. Keď sa podávali denné dávky 5 až 30 mg, priemerný pomer cerebrospinálny likvor (CSF)/sérum bol vypočítaný na 0,52. Objem distribúcie je okolo 10 l/kg. Objem distribúcie je približne 10 l/kg. Približne 45% memantínu sa viaže na plazmatické proteíny.

Biotransformácia
U ľudí je asi 80% cirkulujúceho memantínového materiálu prítomného v podobe materskej látky. Hlavnými metabolitmi u ľudí sú N--3,5-dimetyl-gludantán, izomerická zmes
4- a 6-hydroxy-memantínu a 1-nitrózo--3,5-dimetyl-adamantán. Žiaden z týchto metabolitov
nevykazuje NMDA-antagonistickú aktivitu. In vitro sa nezistil metabolizmus, katalyzovaný niektorým z cytochrómov P-450.

V štúdii s použitím perorálne podávaného 14C-memantínu vymizlo priemerne 84% dávky v priebehu
20 dní, pričom viac ako 99% sa vylúčilo obličkami.

Eliminácia
Memantín sa vylučuje monoexponenciálnym spôsobom s konečným t½ od 60 do 100 hodín.
U dobrovoľníkov s normálnymi funkciami obličiek dosahuje celkový klírens (Cltot) množstvo do
170 ml/min/1,73 m2 a časť celkového obličkového klírensu sa dosahuje tubulárnou sekréciou.

Obličkový transport zahŕňa tiež tubulárnu reabsorpciu, pravdepodobne sprostredkovanú katiónovými transportnými proteínmi. Rýchlosť obličkovej eliminácie memantínu môže byť za alkalických podmienok moču znížená, faktor zníženia sa pohybuje od 7 do 9 (pozri časť 4.4). Alkalizácia moču môže byť výsledkom drastických zmien diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívneho príjmu alkalizujúcich žalúdočných pufrov.

Linearita
Štúdie na dobrovoľníkoch demonštrovali lineárnu farmakokinetiku v dávkovom rozpätí 10 až 40 mg.

Farmakokinetický/farmakodynamickývzťah
Pri dávke memantínu 20 mg denne hladiny memantínu v CSF zodpovedajú hodnote ki (ki=inhibičná
konštanta) memantínu, ktorá je 0,5 μmol v ľudskom frontálnom kortexe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V krátkodobých štúdiách u potkanov indukoval memantín, podobne ako iní NMDA-antagonisti, neuronálnu vakuolizáciu a nekrózu (Olneyho lézie) len po dávkach, vedúcich k veľmi vysokým sérovým koncentráciám. Ataxia a iné predklinické príznaky predchádzali vakuolizácii a nekróze. Keďže takéto účinky neboli pozorované v dlhodobých štúdiách u hlodavcov ani u nehlodavcov, klinický význam týchto zistení zostáva nejasný.

V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u hlodavcov a psov, ale nie u opíc, sa premenlivo pozorovali očné zmeny. Špecifické oftalmoskopické vyšetrenia v klinických štúdiách s memantínom však žiadne takéto zmeny neodhalili.

U hlodavcov sa pozorovala fosfolipidóza v pľúcnych makrofágoch v dôsledku nahromadenia memantínu v lyzozómoch. Tento účinok je známy aj u iných liečiv s kationovými amfifilickými vlastnosťami. Je možný vzťah medzi touto akumuláciou a vakuolizáciou pozorovanou v pľúcach. Tento účinok bol pozorovaný u hlodavcov len pri vysokých dávkach. Klinický význam týchto zistení je nejasný.

Pri štandardných vyšetreniach sa po testovaní memantínu nezistila žiadna genotoxicita.
V celoživotných štúdiách na myšiach a potkanoch sa nedokázala žiadna karcinogenita. Memantín nebol u potkanov a králikov teratogénny, dokonca ani pri dávkach toxických pre matku,
a nezaznamenali sa žiadne nežiaduce účinky memantínu na fertilitu. U potkanov sa zistilo zníženie rastu plodu pri expozičných hladinách, ktoré boli identické alebo mierne vyššie ako expozičné hladiny u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
mikrokryštalická celulóza (E 460) predželatínovaný škrob (E 1404) bezvodá laktóza
koloidný bezvodý silikát (E 551)
magnéziumstearát (E 470b)

Obal tablety polysorbát 80 (E 433) polyvinylalkohol (E 1203) oxid titaničitý (E 171) mastenec (E 553b)
sójový lecitín (E 322)
xantanová guma (E 415)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

Fľaše z HDPE:
Čas použiteľnosti po prvom otvorení: 6 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Pretlačovacie balenia:
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Fľaše z HDPE:
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Pretlačovacie balenia z PVC/PVDC hliníkovej fólie
Veľkosti balení: 10, 14, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 98, 100, 112 filmom obalených tabliet.

Fľaše z HDPE (polyetylén s vysokou hustotou) s viečkami z PP (polypropylén)
Veľkosti balení: 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3
89079 Ulm
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/836/001
EU/1/13/836/002
EU/1/13/836/003
EU/1/13/836/004
EU/1/13/836/005
EU/1/13/836/006
EU/1/13/836/007
EU/1/13/836/008
EU/1/13/836/009
EU/1/13/836/010
EU/1/13/836/011
EU/1/13/836/012



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. jún 2013



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Memantine ratiopharm 20 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg memantínchloridu, čo zodpovedá 16,62 mg memantínu.

Pomocné látky so známym účinkom: laktóza (160 mg/filmom obalená tableta) a sójový lecitín
(0,26 mg/filmom obalená tableta).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

20 mg filmom obalené tablety sú biele až sivobiele, kapsulovito tvarované (15,6 x 8,0 mm), bikonvexné tablety s deliacou ryhou na jednej strane a s vyrytým číslom „20“ na druhej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a sledovať lekár, skúsený v diagnostike a liečbe Alzheimerovej demencie. Terapia sa má začať len vtedy, ak je opatrovník schopný pravidelne kontrolovať, ako pacient užíva lieky. Diagnóza má byť stanovená podľa súčasných diagnostických odporúčaní. Tolerancia a dávkovanie memantínu majú byť pravidelne prehodnocované, pokiaľ možno do troch mesiacov po začatí liečby. Ďalej má byť klinický prínos memantínu a tolerancia liečby vyhodnocovaná v pravidelných intervaloch podľa aktuálnych terapeutických postupov. V udržiavacej liečbe sa môže pokračovať, pokiaľ je pre pacienta prínosom a zároveň liečbu memantínom toleruje. Prerušenie liečby
memantínom sa má zvážiť v prípade, keď nebude prítomný preukázateľný terapeutický prínos alebo pacient nebude tolerovať liečbu.

Memantine ratiopharm sa má podávať jedenkrát denne a má sa užívať vždy v rovnakú dennú dobu.
Filmom obalené tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

Dospelí

Titrácia dávky
Maximálna denná dávka je 20 mg denne. Aby sa znížilo riziko nežiaducich účinkov, udržiavacia dávka sa dosahuje vzostupnou titráciou o 5 mg týždenne počas prvých 3 týždňov liečby nasledovne. Na ďalšiu titráciu sú dostupné iné sily tabliet.

Týždeň č. 1 (deň 1-7):
Pacient má užívať jednu 5 mg filmom obalenú tabletu denne počas 7 dní.

Týždeň č. 2 (deň 8-14):
Pacient má užívať jednu 10 mg filmom obalenú tabletu denne počas 7 dní.

Týždeň č. 3 (deň 15-21):
Pacient má užívať jednu 15 mg filmom obalenú tabletu denne počas 7 dní.

Od týždňa č. 4 ďalej:
Pacient má užívať jednu 20 mg filmom obalenú tabletu denne.

Udržiavacia dávka
Odporúčaná udržiavacia dávka je 20 mg denne.

Starší
Na základe klinických štúdií je dávka odporúčaná pre pacientov nad 65 rokov 20 mg denne, ako bolo popísané vyššie.

Deti a dospievajúci
Memantine ratiopharm sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli nedostatočným
údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Poškodenieobličiek
U pacientov s mierne poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 50 - 80 ml/min) sa nevyžaduje úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkým obličkovým poškodením (klírens kreatinínu
30 - 49 ml/min) má byť denná dávka 10 mg denne. Ak dávka je dobre tolerovaná minimálne 7 dní
liečby, môže byť zvýšená až do 20 mg/deň podľa štandardnej titračnej schémy. U pacientov s ťažko poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 5 - 29 ml/min) má byť denná dávka 10 mg denne.

Poškodeniepečene
U pacientov s mierne až stredne ťažkou poškodenou funkciou pečene (Child-Pugh A a Child-Pugh B) nie je potrebná úprava dávky. U pacientov s ťažko poškodenou funkciou pečene nie sú dostupné údaje o užívaní memantínu. Podanie Memantine ratiopharm sa neodporúča pacientom s ťažko poškodenou funkciou pečene.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, arašidy alebo sóju alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov s epilepsiou, so záchvatmi kŕčov v minulosti alebo s predispozičnými faktormi na
epilepsiu sa odporúča opatrnosť.

Súčasnému užívaniu N-metyl-D-aspartát (NMDA)-antagonistov ako je amantadín, ketamín alebo dextrometorfán s memantínom sa má vyhýbať. Tieto látky účinkujú na ten istý receptorový systém ako memantín, preto pri ich súčasnom užívaní by mohli byť častejšie alebo výraznejšie nežiaduce reakcie (najmä týkajúce sa centrálneho nervového systému (CNS)) (pozri tiež časť 4.5).

Niektoré faktory, ktoré môžu zvýšiť pH moču (pozri časť 5.2 „Eliminácia“), vyžadujú starostlivé sledovanie pacienta. Tieto faktory zahŕňajú drastické zmeny diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívny príjem alkalizujúcich žalúdočných pufrov. Močové pH sa môže zvýšiť tiež pri stavoch renálnej tubulárnej acidózy (RTA) alebo pri ťažkých infekciách močového traktu bakteriálnymi kmeňmi Proteus.

Vo väčšine klinických štúdií boli vylúčení pacienti s nedávnym infarktom myokardu, dekompenzovaným kongestívnym srdcovým zlyhaním (NYHAIII-IV) alebo nekontrolovanou

hypertenziou. Dôsledkom toho je fakt, že k dispozícii je len obmedzené množstvo údajov a pacienti s týmito ochoreniami majú byť starostlivo sledovaní.

Pomocné látky
Memantine ratiopharm obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, napr. lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou, nesmú užívať tento liek.
Memantine ratiopharm obsahuje sójový lecitín, pozri časť 4.3.

4.5 Liekové a iné interakcie

V dôsledku farmakologických efektov a mechanizmu účinku memantínu sa môžu objaviť nasledovné
interakcie:
Mechanizmus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopamínergických agonistov a anticholínergík môžu byť pri súčasnom užívaní NMDA-antagonistov, ako je memantín, zosilnené. Účinky barbiturátov alebo neuroleptík môžu byť naopak znížené. Súčasné podávanie memantínu
a myorelaxancií, dantrolénu alebo baklofénu, môže modifikovať ich účinky a vyžadovať úpravu
dávok.
Musí sa vyhnúť súčasnému užitiu memantínu a amantadínu, a to pre riziko farmakotoxickej psychózy. Obe látky sú chemicky príbuzné NMDA-antagonistom. To isté môže platiť pre ketamín
a dextrometorfán (pozri tiež časť 4.4). Existuje len jedna publikovaná kazuistika o možnom riziku
kombinácie memantínu a fenytoínu.
Iné liečivá, ako sú cimetidín, ranitidín, prokaínamid, chinidín, chinín a nikotín, ktoré používajú ten istý obličkový katiónový transportný systém ako amantadín, môžu tiež interagovať s memantínom a viesť tak k potenciálnemu riziku zvýšených plazmatických hladín.
Ak sa memantín používa súčasne s hydrochlórotiazidom (HCT) alebo akoukoľvek kombináciou HCT, je tu možnosť zníženia sérovej hladiny HCT.
Pri postmarketingovom sledovaní boli zaznamenané ojedinelé prípady zvýšenia hodnôt
medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov užívajúcich súčasne warfarín. Aj keď priama súvislosť nebola potvrdená, u pacientov, ktorí sú súčasne liečení perorálnymi antikoagulanciami, sa doporučuje dôkladné sledovanie protrombínového času (INR).

Pri jednorazovej dávke vo farmakokinetických (FK) štúdiách u mladých zdravých dobrovoľníkov nebola pozorovaná žiadna významná interakcia liečiv memantínu s glyburidom/metformínom alebo s donepezilom.

V klinickej štúdii u mladých zdravých jedincov nebol pozorovaný žiaden významný účinok
memantínu na farmakokinetiku galantamínu.

Memantín in vitro neinhibuje CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavín obsahujúcu monoxygenázu, epoxid hydrolázu alebo sulfatión.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku memantínu. Štúdie na zvieratách naznačujú potenciál pre znížený vnútromaternicový rast pri expozičných hladinách identických alebo mierne vyšších ako u ľudí (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí. Memantín má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia
Nie je známe, či sa memantín u žien vylučuje do materského mlieka, ale ak vezmeme do úvahy lipofilitu tejto látky, je to pravdepodobné. Ženy, ktoré užívajú memantín, nemajú dojčiť.

Fertilita
U potkanov a králikov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky memantínu na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba stredného až ťažkého stupňa samotná obvykle spôsobuje zhoršenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Navyše Memantine ratiopharm má menší až stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, takže ambulantných pacientov je potrebné upozorniť, aby si dávali špeciálny pozor.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách v miernej až ťažkej demencii, ktoré zahŕňali 1784 pacientov liečených
memantínom a 1595 pacientov, ktorí užívali placebo, sa celkový výskyt nežiaducich účinkov pri
liečbe memantínom nelíšil od výskytu pri placebe a nežiaduce reakcie boli obvykle miernej až strednej
závažnosti. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie s vyšším výskytom v skupine
s memantínom voči placebovej skupine boli závraty (6,3% voči 5,6%), bolesti hlavy (5,2% voči
3,9%), zápcha (4,6% voči 2,6%), ospalosť (3,4% voči 2,2%) a hypertenzia (4,1% voči 2,8%).

Nasledujúce nežiaduce účinky v doleuvedenej tabuľke boli zozbierané z klinických štúdií
s memantínom a z obdobia od jeho uvedenia na trh. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú
nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa tried orgánových systémov pri použití nasledovnej konvencie:
veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé
(≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy Menej časté Plesňové infekcie Poruchy imunitného systému Časté Precitlivenosť na liek Psychické poruchy Časté Menej časté Menej časté Neznáme Ospalosť Zmätenosť, Halucinácie1 Psychotické reakcie2 Poruchy nervového systému Časté Časté Menej časté Veľmi zriedkavé Závraty Porucha rovnováhy Poruchy chôdze Záchvaty Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté Zlyhanie srdca Poruchy ciev Časté Menej časté Hypertenzia Žilová trombóza/tromboembólia Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Časté Dyspnoe Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté Menej časté Neznáme Zápcha Vracanie Pankreatitída2 Poruchy pečene a žlčových ciest Časté Neznáme Zvýšené hodnoty testov pečeňových funkcií Hepatitída Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté Menej časté Bolesti hlavy Únava

1  Halucinácie boli pozorované hlavne u pacientov s ťažkým stupňom Alzheimerovej choroby.
2  Ojedinelé prípady zaznamenané z post-marketingového sledovania.

Alzheimerova choroba býva sprevádzaná depresiou, samovražednými predstavami a suicídiom. V postmarketingovom sledovaní boli tieto udalosti hlásené u pacientov liečených memantínom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Z klinických štúdií a post-marketingovej praxe sú dostupné len obmedzené skúsenosti s predávkovaním.

Symptómy
Pomerne široký interval predávkovania (od 200 mg do 105 mg/deň počas 3 dní, jednotlivo) je spojený
buď s príznakmi ako sú únava, slabosť a/alebo hnačka, alebo so žiadnymi príznakmi. V prípadoch predávkovania nižšími dávkami ako 140 mg dávkou alebo neznámou dávkou sa u pacienta prejavili
príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (zmätenosť, ospanlivosť, somnolencia, závraty,
nepokoj, agresivita, halucinácie a poruchy chôdze) a/alebo ťažkosti gastrointestinálneho pôvodu
(vracanie a hnačka).
Vo veľmi extrémnom prípade predávkovania, pacient prežil perorálne užitú dávku v celkovom množstve 2000 mg memantínu s účinkami na centrálny nervový systém (kóma počas 10 dní, a neskôr
diplopia a nepokoj). Pacientovi bola podaná symptomatická liečba a plazmaferéza. Pacient sa zotavil bez trvalých následkov na zdraví.
V inom prípade značného predávkovania pacient taktiež prežil a zotavil sa. Po užití 400 mg perorálnej
dávky sa u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (ako je nepokoj,
psychóza, zrakové halucinácie, stav pred vznikom kŕčov, ospalosť, stupor a bezvedomie).

Liečba
V prípade predávkovania má byť liečba symptomatická. Nie je dostupné žiadne špecifické antidotum pri intoxikácii alebo pri predávkovaní. Štandardné klinické postupy na odstránenie liečiva z tela, napr. výplach žalúdka, čierne uhlie (prerušenie možného entero- hepatálneho obehu), acidifikácia moču; nútená diuréza má byť používaná primerane.
V prípade náznakov a symptómov nadmernej celkovej stimulácie centrálneho nervového systému
(CNS), sa má starostlivo zvážiť symptomatická klinická liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné lieky proti demencii, ATC kód: N06DX01.

Vzrastá množstvo dôkazov o tom, že porušená funkcia glutamátergickej neurotransmisie, najmä na NMDA-receptoroch, sa podieľa na vzniku príznakov aj na progresii ochorenia u neurodegeneratívnej demencie.

Memantín je na napätí závislý, nekompetitívny antagonista NMDA receptorov strednej afinity. Zmierňuje účinky patologicky zvýšených tonických hladín glutamátu, ktoré môžu viesť k neuronálnej dysfunkcii.

Klinické štúdie
Pivotná monoterapeutická štúdia v populácii pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre mini mental state examination (MMSE) na začiatku liečby 3 – 14) zahŕňala 252 ambulantne liečených pacientov. Štúdia preukázala priaznivý účinok liečby memantínom v porovnaní s placebom po 6-tich mesiacoch (analýza pozorovaných prípadov – významnosť
rozdielov pre CIBIC-plus (the clinician´s interview based impression of change): p=0,025; pre
ADCS-ADLsev (Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living): p=0,003; pre SIB (severe impairment battery): p=0,002).

Pivotná štúdia s memantínom v monoterapii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 10 – 22) zahŕňala 403 pacientov. U pacientov liečených memantínom bol pozorovaný štatisticky signifikantne lepší účinok v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo, v primárnych ukazovateľoch v 24. týždni prevodom hodnôt
z posledného dokumentovaného vyšetrenia (analýza LOCF): Alzheimer´s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004). V ďalšej monoterapeutickej štúdii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa bolo randomizovaných celkovo 470 pacientov (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 11-23).
V prospektívne definovanej primárnej analýze nebola dosiahnutá štatistická významnosť v primárnom
ukazovateli účinnosti v 24. týždni.

Meta-analýza pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre MMSE < 20) zo šiestich, placebom kontrolovaných, 6-mesačných klinických štúdií vo fáze III. (vrátane monoterapeutických štúdií a štúdií s pacientmi na ustálenej dávke inihibítorov acetylcholínesterázy) preukázala štatisticky signifikantný účinok v prospech liečby memantínom v kognitívnej, globálnej a funkčnej oblasti.
Pri identifikovaní pacientov so súčasným zhoršením vo všetkých troch oblastiach výsledky ukázali štatisticky signifikantný účinok memantínu v prevencii zhoršenia. Až u dvojnásobného počtu pacientov na placebe v porovnaní s pacientmi na memantíne sa preukázalo zhoršenie vo všetkých troch oblastiach (21% voči 11%, p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Memantín má absolútnu biodostupnosť približne 100%. Tmax je medzi 3 a 8 hodín. Nie sú dôkazy o tom, že by potrava ovplyvňovala absorpciu memantínu.

Distribúcia
Denné dávky 20 mg vedú k rovnovážnym plazmatickým koncentráciám memantínu v rozmedzí od
70 do 150 ng/ml (0,5 – 1 μmol) s veľkými interindividuálnymi variáciami. Keď sa podávali denné
dávky 5 až 30 mg, priemerný pomer cerebrospinálny likvor (CSF)/sérum bol vypočítaný na 0,52.
Objem distribúcie je okolo 10 l/kg. Objem distribúcie je približne 10 l/kg. Približne 45% memantínu sa viaže na plazmatické proteíny.

Biotransformácia
U ľudí je asi 80% cirkulujúceho memantínového materiálu prítomného v podobe materskej látky. Hlavnými metabolitmi u ľudí sú N--3,5-dimetyl-gludantán, izomerická zmes
4- a 6-hydroxy-memantínu a 1-nitrózo--3,5-dimetyl-adamantán. Žiaden z týchto metabolitov
nevykazuje NMDA-antagonistickú aktivitu. In vitro sa nezistil metabolizmus, katalyzovaný niektorým z cytochrómov P-450.

V štúdii s použitím perorálne podávaného 14C-memantínu vymizlo priemerne 84% dávky v priebehu
20 dní, pričom viac ako 99% sa vylúčilo obličkami.

Eliminácia
Memantín sa vylučuje monoexponenciálnym spôsobom s konečným t½ od 60 do 100 hodín.
U dobrovoľníkov s normálnymi funkciami obličiek dosahuje celkový klírens (Cltot) množstvo do
170 ml/min/1,73 m2 a časť celkového obličkového klírensu sa dosahuje tubulárnou sekréciou.

Obličkový transport zahŕňa tiež tubulárnu reabsorpciu, pravdepodobne sprostredkovanú katiónovými transportnými proteínmi. Rýchlosť obličkovej eliminácie memantínu môže byť za alkalických podmienok moču znížená, faktor zníženia sa pohybuje od 7 do 9 (pozri časť 4.4). Alkalizácia moču môže byť výsledkom drastických zmien diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívneho príjmu alkalizujúcich žalúdočných pufrov.

Linearita
Štúdie na dobrovoľníkoch demonštrovali lineárnu farmakokinetiku v dávkovom rozpätí 10 až 40 mg.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
Pri dávke memantínu 20 mg denne hladiny memantínu v CSF zodpovedajú hodnote ki (ki=inhibičná
konštanta) memantínu, ktorá je 0,5 μmol v ľudskom frontálnom kortexe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V krátkodobých štúdiách u potkanov indukoval memantín, podobne ako iní NMDA-antagonisti, neuronálnu vakuolizáciu a nekrózu (Olneyho lézie) len po dávkach, vedúcich k veľmi vysokým sérovým koncentráciám. Ataxia a iné predklinické príznaky predchádzali vakuolizácii a nekróze. Keďže takéto účinky neboli pozorované v dlhodobých štúdiách u hlodavcov ani u nehlodavcov, klinický význam týchto zistení zostáva nejasný.

V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u hlodavcov a psov, ale nie u opíc, sa premenlivo pozorovali očné zmeny. Špecifické oftalmoskopické vyšetrenia v klinických štúdiách s memantínom však žiadne takéto zmeny neodhalili.

U hlodavcov sa pozorovala fosfolipidóza v pľúcnych makrofágoch v dôsledku nahromadenia memantínu v lyzozómoch. Tento účinok je známy aj u iných liečiv s kationovými amfifilickými vlastnosťami. Je možný vzťah medzi touto akumuláciou a vakuolizáciou pozorovanou v pľúcach. Tento účinok bol pozorovaný u hlodavcov len pri vysokých dávkach. Klinický význam týchto zistení je nejasný.

Pri štandardných vyšetreniach sa po testovaní memantínu nezistila žiadna genotoxicita.
V celoživotných štúdiách na myšiach a potkanoch sa nedokázala žiadna karcinogenita. Memantín nebol u potkanov a králikov teratogénny, dokonca ani pri dávkach toxických pre matku,
a nezaznamenali sa žiadne nežiaduce účinky memantínu na fertilitu. U potkanov sa zistilo zníženie
rastu plodu pri expozičných hladinách, ktoré boli identické alebo mierne vyššie ako expozičné hladiny
u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
mikrokryštalická celulóza (E 460) predželatínovaný škrob (E 1404) bezvodá laktóza
koloidný bezvodý silikát (E 551)
magnéziumstearát (E 470b)

Obal tablety polysorbát 80 (E 433) polyvinylalkohol (E 1203) oxid titaničitý (E 171) mastenec (E 553b)
sójový lecitín (E 322)
xantanová guma (E 415)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

Fľaše z HDPE:
Čas použiteľnosti po prvom otvorení: 6 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Pretlačovacie balenia:
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Fľaše z HDPE:
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Pretlačovacie balenia z PVC/PVDC hliníkovej fólie
Veľkosti balení: 10, 14, 21, 28, 30, 42, 56, 98, 100 filmom obalených tabliet.

Fľaše z HDPE (polyetylén s vysokou hustotou) s viečkami z PP (polypropylén)
Veľkosti balení: 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3
89079 Ulm
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/836/013
EU/1/13/836/014
EU/1/13/836/015
EU/1/13/836/016
EU/1/13/836/017
EU/1/13/836/018
EU/1/13/836/019
EU/1/13/836/020
EU/1/13/836/021
EU/1/13/836/022



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. jún 2013



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.




1. NÁZOV LIEKU

Memantine ratiopharm 5 mg filmom obalené tablety Memantine ratiopharm 10 mg filmom obalené tablety Memantine ratiopharm 15 mg filmom obalené tablety Memantine ratiopharm 20 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 5 mg memantínchloridu, čo zodpovedá 4,15 mg memantínu. Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg memantínchloridu, čo zodpovedá 8,31 mg memantínu. Každá filmom obalená tableta obsahuje 15 mg memantínchloridu, čo zodpovedá 12,46 mg memantínu.
Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg memantínchloridu, čo zodpovedá 16,62 mg memantínu.

Pomocné látky so známym účinkom: laktóza (40 mg/filmom obalená tableta) a sójový lecitín
(0,065 mg/filmom obalená tableta).
Pomocné látky so známym účinkom: laktóza (80 mg/filmom obalená tableta) a sójový lecitín
(0,13 mg/filmom obalená tableta).
Pomocné látky so známym účinkom: laktóza (120 mg/filmom obalená tableta) a sójový lecitín
(0,195 mg/filmom obalená tableta).
Pomocné látky so známym účinkom: laktóza (160 mg/filmom obalená tableta) a sójový lecitín
(0,26 mg/filmom obalená tableta).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

5 mg filmom obalené tablety sú biele až sivobiele, kapsulovito tvarované (9,6 x 4,54 mm), bikonvexné tablety hladké na jednej strane a s vyrytým číslom „5“ na druhej strane.
10 mg filmom obalené tablety sú biele až sivobiele, kapsulovito tvarované (12,5 x 5,6 mm), bikonvexné tablety s deliacou ryhou na jednej strane a s vyrytým číslom „10“ na druhej strane.
15 mg filmom obalené tablety sú biele až sivobiele, kapsulovito tvarované (14,0 x 6,0 mm),
bikonvexné tablety hladké na jednej strane a s vyrytým číslom „15“ na druhej strane.
20 mg filmom obalené tablety sú biele až sivobiele, kapsulovito tvarované (15,6 x 8,0 mm), bikonvexné tablety s deliacou ryhou na jednej strane a s vyrytým číslom „20“ na druhej strane.

10 mg a 20 mg tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a sledovať lekár, skúsený v diagnostike a liečbe Alzheimerovej demencie. Terapia sa má začať len vtedy, ak je opatrovník schopný pravidelne kontrolovať, ako pacient užíva lieky. Diagnóza má byť stanovená podľa súčasných diagnostických odporúčaní. Tolerancia a dávkovanie memantínu majú byť pravidelne prehodnocované, pokiaľ možno do troch mesiacov po začatí liečby.
Ďalej má byť klinický prínos memantínu a tolerancia liečby vyhodnocovaná v pravidelných intervaloch podľa aktuálnych terapeutických postupov. V udržiavacej liečbe sa môže pokračovať, pokiaľ je pre pacienta prínosom a zároveň liečbu memantínom toleruje. Prerušenie liečby memantínom sa má zvážiť v prípade, keď nebude prítomný preukázateľný terapeutický prínos alebo pacient nebude tolerovať liečbu.

Memantine ratiopharm sa má podávať jedenkrát denne a má sa užívať vždy v rovnakú dennú dobu.
Filmom obalené tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

Dospelí

Titrácia dávky
Odporúčaná počiatočná dávka je 5 mg denne, ktorá sa postupne počas prvých 4 týždňov liečby
zvyšuje nasledovne tak, aby sa dosiahla udržiavacia dávka

Týždeň č. 1 (deň 1-7):
Pacient má užívať jednu 5 mg filmom obalenú tabletu denne (biele až sivobiele kapsulovito tvarované, bikonvexné tablety hladké na jednej strane a s vyrytým číslom „5“ na druhej strane) po dobu 7 dní.

Týždeň č. 2 (deň 8-14):
Pacient má užívať jednu 10 mg filmom obalenú tabletu denne (biele až sivobiele kapsulovito tvarované, bikonvexné tablety s deliacou ryhou na jednej strane a s vyrytým číslom „10“ na druhej'
strane) po dobu 7 dní.

Týždeň č. 3 (deň 15-21):
Pacient má užívať jednu 15 mg filmom obalenú tabletu denne (biele až sivobiele kapsulovito tvarované, bikonvexné tablety hladké na jednej strane a s vyrytým číslom „15“ na druhej strane) po dobu 7 dní.

Týždeň č. 4 (deň 22-28):
Pacient má užívať jednu 20 mg filmom obalenú tabletu denne (biele až sivobiele kapsulovito tvarované, bikonvexné tablety s deliacou ryhou na jednej strane a s vyrytým číslom „20“ na druhej
strane) po dobu 7 dní.
Maximálna odporúčaná dávka je 20 mg denne.

Udržiavacia dávka
Odporúčaná udržiavacia dávka je 20 mg denne.

Starší pacienti
Na základe klinických štúdií je dávka odporúčaná pre pacientov nad 65 rokov 20 mg denne (20 mg jedenkrát denne), ako bolo popísané vyššie.

Deti a dospievajúci
Memantine ratiopharm sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli nedostatočným
údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Poškodenieobličiek
U pacientov s mierne poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 50 - 80 ml/min) sa nevyžaduje úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkým obličkovým poškodením (klírens kreatinínu
30 - 49 ml/min) má byť denná dávka 10 mg denne. Ak dávka je dobre tolerovaná minimálne 7 dní
liečby, môže byť zvýšená až do 20 mg/deň podľa štandardnej titračnej schémy. U pacientov s ťažko poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 5 - 29 ml/min) má byť denná dávka 10 mg denne.

Poškodeniepečene
U pacientov s mierne až stredne ťažkou poškodenou funkciou pečene (Child-Pugh A a Child-Pugh B)
nie je potrebná úprava dávky. U pacientov s ťažko poškodenou funkciou pečene nie sú dostupné údaje

o užívaní memantínu. Podanie Memantine ratiopharm sa neodporúča pacientom s ťažko poškodenou funkciou pečene.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, arašidy alebo sóju alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov s epilepsiou, so záchvatmi kŕčov v minulosti alebo s predispozičnými faktormi na epilepsiu sa odporúča opatrnosť.

Súčasnému užívaniu N-metyl-D-aspartát (NMDA)-antagonistov ako je amantadín, ketamín alebo dextrometorfán s memantínom sa má vyhýbať. Tieto látky účinkujú na ten istý receptorový systém ako memantín, preto pri ich súčasnom užívaní by mohli byť častejšie alebo výraznejšie nežiaduce reakcie (najmä týkajúce sa centrálneho nervového systému (CNS)) (pozri tiež časť 4.5).

Niektoré faktory, ktoré môžu zvýšiť pH moču (pozri časť 5.2 „Eliminácia“), vyžadujú starostlivé sledovanie pacienta. Tieto faktory zahŕňajú drastické zmeny diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívny príjem alkalizujúcich žalúdočných pufrov. Močové pH sa môže zvýšiť tiež pri stavoch renálnej tubulárnej acidózy (RTA) alebo pri ťažkých infekciách močového traktu bakteriálnymi kmeňmi Proteus.

Vo väčšine klinických štúdií boli vylúčení pacienti s nedávnym infarktom myokardu, dekompenzovaným kongestívnym srdcovým zlyhaním (NYHAIII-IV) alebo nekontrolovanou hypertenziou. Dôsledkom toho je fakt, že k dispozícii je len obmedzené množstvo údajov a pacienti s týmito ochoreniami majú byť starostlivo sledovaní.

Pomocné látky
Memantine ratiopharm obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, napr. lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou, nesmú užívať tento liek.
Memantine ratiopharm obsahuje sójový lecitín, pozri časť 4.3.

4.5 Liekové a iné interakcie

V dôsledku farmakologických efektov a mechanizmu účinku memantínu sa môžu objaviť nasledovné
interakcie:
Mechanizmus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopamínergických agonistov a anticholínergík
môžu byť pri súčasnom užívaní NMDA-antagonistov, ako je memantín, zosilnené. Účinky barbiturátov alebo neuroleptík môžu byť naopak znížené. Súčasné podávanie memantínu
a myorelaxancií, dantrolénu alebo baklofénu, môže modifikovať ich účinky a vyžadovať úpravu
dávok.
Musí sa vyhnúť súčasnému užitiu memantínu a amantadínu, a to pre riziko farmakotoxickej psychózy. Obe látky sú chemicky príbuzné NMDA-antagonistom. To isté môže platiť pre ketamín
a dextrometorfán (pozri tiež časť 4.4). Existuje len jedna publikovaná kazuistika o možnom riziku
kombinácie memantínu a fenytoínu.
Iné liečivá, ako sú cimetidín, ranitidín, prokaínamid, chinidín, chinín a nikotín, ktoré používajú ten istý
obličkový katiónový transportný systém ako amantadín, môžu tiež interagovať s memantínom a viesť
tak k potenciálnemu riziku zvýšených plazmatických hladín.
Ak sa memantín používa súčasne s hydrochlórotiazidom (HCT) alebo akoukoľvek kombináciou HCT, je tu možnosť zníženia sérovej hladiny HCT.
Pri postmarketingovom sledovaní boli zaznamenané ojedinelé prípady zvýšenia hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov užívajúcich súčasne warfarín. Aj keď priama súvislosť nebola potvrdená, u pacientov, ktorí sú súčasne liečení perorálnymi
antikoagulanciami, sa doporučuje dôkladné sledovanie protrombínového času (INR).

Pri jednorazovej dávke vo farmakokinetických (FK) štúdiách u mladých zdravých dobrovoľníkov nebola pozorovaná žiadna významná interakcia liečiv memantínu s glyburidom/metformínom alebo s donepezilom.

V klinickej štúdii u mladých zdravých jedincov nebol pozorovaný žiaden významný účinok
memantínu na farmakokinetiku galantamínu.

Memantín in vitro neinhibuje CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavín obsahujúcu monoxygenázu, epoxid hydrolázu alebo sulfatión.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku memantínu. Štúdie na zvieratách naznačujú potenciál pre znížený vnútromaternicový rast pri expozičných hladinách
identických alebo mierne vyšších ako u ľudí (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí. Memantín má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia
Nie je známe, či sa memantín u žien vylučuje do materského mlieka, ale ak vezmeme do úvahy
lipofilitu tejto látky, je to pravdepodobné. Ženy, ktoré užívajú memantín, nemajú dojčiť.

Fertilita
U potkanov a králikov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky memantínu na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba stredného až ťažkého stupňa samotná obvykle spôsobuje zhoršenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Navyše Memantine ratiopharm má menší až stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, takže ambulantných pacientov je potrebné upozorniť, aby si dávali špeciálny pozor.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách v miernej až ťažkej demencii, ktoré zahŕňali 1784 pacientov liečených
memantínom a 1595 pacientov, ktorí užívali placebo, sa celkový výskyt nežiaducich účinkov pri
liečbe memantínom nelíšil od výskytu pri placebe a nežiaduce reakcie boli obvykle miernej až strednej
závažnosti. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie s vyšším výskytom v skupine
s memantínom voči placebovej skupine boli závraty (6,3% voči 5,6%), bolesti hlavy (5,2% voči
3,9%), zápcha (4,6% voči 2,6%), ospalosť (3,4% voči 2,2%) a hypertenzia (4,1% voči 2,8%).

Nasledujúce nežiaduce účinky v doleuvedenej tabuľke boli zozbierané z klinických štúdií
s memantínom a z obdobia od jeho uvedenia na trh. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú
nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa tried orgánových systémov pri použití nasledovnej konvencie:
veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé
(≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy Menej časté Plesňové infekcie Poruchy imunitného systému Časté Precitlivenosť na liek Psychické poruchy Časté Menej časté Menej časté Neznáme Ospalosť Zmätenosť, Halucinácie1 Psychotické reakcie2 Poruchy nervového systému Časté Časté Menej časté Veľmi zriedkavé Závraty Porucha rovnováhy Poruchy chôdze Záchvaty Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté Zlyhanie srdca Poruchy ciev Časté Menej časté Hypertenzia Žilová trombóza/tromboembólia Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Časté Dyspnoe Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté Menej časté Neznáme Zápcha Vracanie Pankreatitída2 Poruchy pečene a žlčových ciest Časté Neznáme Zvýšené hodnoty testov pečeňových funkcií Hepatitída Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté Menej časté Bolesti hlavy Únava

1  Halucinácie boli pozorované hlavne u pacientov s ťažkým stupňom Alzheimerovej choroby.
2  Ojedinelé prípady zaznamenané z post-marketingového sledovania.

Alzheimerova choroba býva sprevádzaná depresiou, samovražednými predstavami a suicídiom. V postmarketingovom sledovaní boli tieto udalosti hlásené u pacientov liečených memantínom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Z klinických štúdií a post-marketingovej praxe sú dostupné len obmedzené skúsenosti s predávkovaním.

Symptómy
Pomerne široký interval predávkovania (od 200 mg do 105 mg/deň počas 3 dní, jednotlivo) je spojený
buď s príznakmi ako sú únava, slabosť a/alebo hnačka, alebo so žiadnymi príznakmi. V prípadoch predávkovania nižšími dávkami ako 140 mg dávkou alebo neznámou dávkou sa u pacienta prejavili
príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (zmätenosť, ospanlivosť, somnolencia, závraty,
nepokoj, agresivita, halucinácie a poruchy chôdze) a/alebo ťažkosti gastrointestinálneho pôvodu
(vracanie a hnačka).
Vo veľmi extrémnom prípade predávkovania, pacient prežil perorálne užitú dávku v celkovom množstve 2000 mg memantínu s účinkami na centrálny nervový systém (kóma počas 10 dní, a neskôr
diplopia a nepokoj). Pacientovi bola podaná symptomatická liečba a plazmaferéza. Pacient sa zotavil bez trvalých následkov na zdraví.
V inom prípade značného predávkovania pacient taktiež prežil a zotavil sa. Po užití 400 mg perorálnej
dávky sa u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (ako je nepokoj,
psychóza, zrakové halucinácie, stav pred vznikom kŕčov, ospalosť, stupor a bezvedomie).

Liečba

V prípade predávkovania má byť liečba symptomatická. Nie je dostupné žiadne špecifické antidotum pri intoxikácii alebo pri predávkovaní. Štandardné klinické postupy na odstránenie liečiva z tela, napr. výplach žalúdka, čierne uhlie (prerušenie možného entero- hepatálneho obehu), acidifikácia moču; nútená diuréza má byť používaná primerane.
V prípade náznakov a symptómov nadmernej celkovej stimulácie centrálneho nervového systému
(CNS), sa má starostlivo zvážiť symptomatická klinická liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné lieky proti demencii, ATC kód: N06DX01.

Vzrastá množstvo dôkazov o tom, že porušená funkcia glutamátergickej neurotransmisie, najmä na NMDA-receptoroch, sa podieľa na vzniku príznakov aj na progresii ochorenia u neurodegeneratívnej demencie.

Memantín je na napätí závislý, nekompetitívny antagonista NMDA receptorov strednej afinity. Zmierňuje účinky patologicky zvýšených tonických hladín glutamátu, ktoré môžu viesť k neuronálnej dysfunkcii.

Klinické štúdie
Pivotná monoterapeutická štúdia v populácii pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre mini mental state examination (MMSE) na začiatku liečby 3 – 14) zahŕňala 252 ambulantne liečených pacientov. Štúdia preukázala priaznivý účinok liečby memantínom v porovnaní s placebom po 6-tich mesiacoch (analýza pozorovaných prípadov – významnosť
rozdielov pre CIBIC-plus (the clinician´s interview based impression of change): p=0,025; pre
ADCS-ADLsev (Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living): p=0,003; pre SIB (severe impairment battery): p=0,002).

Pivotná štúdia s memantínom v monoterapii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 10 – 22) zahŕňala 403 pacientov. U pacientov liečených memantínom bol pozorovaný štatisticky signifikantne lepší účinok v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo, v primárnych ukazovateľoch v 24. týždni prevodom hodnôt
z posledného dokumentovaného vyšetrenia (analýza LOCF): Alzheimer´s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004). V ďalšej monoterapeutickej štúdii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa bolo randomizovaných celkovo 470 pacientov
(celkové skóre MMSE na začiatku liečby 11-23).
V prospektívne definovanej primárnej analýze nebola dosiahnutá štatistická významnosť v primárnom
ukazovateli účinnosti v 24. týždni.

Meta-analýza pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre MMSE < 20) zo šiestich, placebom kontrolovaných, 6-mesačných klinických štúdií vo fáze III. (vrátane monoterapeutických štúdií a štúdií s pacientmi na ustálenej dávke inihibítorov acetylcholínesterázy) preukázala štatisticky signifikantný účinok v prospech liečby memantínom v kognitívnej, globálnej a funkčnej oblasti.
Pri identifikovaní pacientov so súčasným zhoršením vo všetkých troch oblastiach výsledky ukázali štatisticky signifikantný účinok memantínu v prevencii zhoršenia. Až u dvojnásobného počtu pacientov na placebe v porovnaní s pacientmi na memantíne sa preukázalo zhoršenie vo všetkých troch oblastiach (21% voči 11%, p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Memantín má absolútnu biodostupnosť približne 100%. Tmax je medzi 3 a 8 hodín. Nie sú dôkazy o tom, že by potrava ovplyvňovala absorpciu memantínu.

D i stribúcia
Denné dávky 20 mg vedú k rovnovážnym plazmatickým koncentráciám memantínu v rozmedzí od
70 do 150 ng/ml (0,5 – 1 μmol) s veľkými interindividuálnymi variáciami. Keď sa podávali denné
dávky 5 až 30 mg, priemerný pomer cerebrospinálny likvor (CSF)/sérum bol vypočítaný na 0,52. Objem distribúcie je okolo 10 l/kg. Objem distribúcie je približne 10 l/kg. Približne 45% memantínu sa viaže na plazmatické proteíny.

Biotransformácia
U ľudí je asi 80% cirkulujúceho memantínového materiálu prítomného v podobe materskej látky. Hlavnými metabolitmi u ľudí sú N--3,5-dimetyl-gludantán, izomerická zmes
4- a 6-hydroxy-memantínu a 1-nitrózo--3,5-dimetyl-adamantán. Žiaden z týchto metabolitov
nevykazuje NMDA-antagonistickú aktivitu. In vitro sa nezistil metabolizmus, katalyzovaný niektorým z cytochrómov P-450.

V štúdii s použitím perorálne podávaného 14C-memantínu vymizlo priemerne 84% dávky v priebehu
20 dní, pričom viac ako 99% sa vylúčilo obličkami.

Eliminácia
Memantín sa vylučuje monoexponenciálnym spôsobom s konečným t½ od 60 do 100 hodín.
U dobrovoľníkov s normálnymi funkciami obličiek dosahuje celkový klírens (Cltot) množstvo do
170 ml/min/1,73 m2 a časť celkového obličkového klírensu sa dosahuje tubulárnou sekréciou.

Obličkový transport zahŕňa tiež tubulárnu reabsorpciu, pravdepodobne sprostredkovanú katiónovými transportnými proteínmi. Rýchlosť obličkovej eliminácie memantínu môže byť za alkalických podmienok moču znížená, faktor zníženia sa pohybuje od 7 do 9 (pozri časť 4.4). Alkalizácia moču môže byť výsledkom drastických zmien diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívneho príjmu alkalizujúcich žalúdočných pufrov.

Linearita
Štúdie na dobrovoľníkoch demonštrovali lineárnu farmakokinetiku v dávkovom rozpätí 10 až 40 mg.

Farmakokinetický/farmakodynamickývzťah
Pri dávke memantínu 20 mg denne hladiny memantínu v CSF zodpovedajú hodnote ki (ki=inhibičná
konštanta) memantínu, ktorá je 0,5 μmol v ľudskom frontálnom kortexe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V krátkodobých štúdiách u potkanov indukoval memantín, podobne ako iní NMDA-antagonisti, neuronálnu vakuolizáciu a nekrózu (Olneyho lézie) len po dávkach, vedúcich k veľmi vysokým sérovým koncentráciám. Ataxia a iné predklinické príznaky predchádzali vakuolizácii a nekróze. Keďže takéto účinky neboli pozorované v dlhodobých štúdiách u hlodavcov ani u nehlodavcov, klinický význam týchto zistení zostáva nejasný.

V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u hlodavcov a psov, ale nie u opíc, sa premenlivo pozorovali očné zmeny. Špecifické oftalmoskopické vyšetrenia v klinických štúdiách s memantínom však žiadne takéto zmeny neodhalili.

U hlodavcov sa pozorovala fosfolipidóza v pľúcnych makrofágoch v dôsledku nahromadenia memantínu v lyzozómoch. Tento účinok je známy aj u iných liečiv s kationovými amfifilickými vlastnosťami. Je možný vzťah medzi touto akumuláciou a vakuolizáciou pozorovanou v pľúcach. Tento účinok bol pozorovaný u hlodavcov len pri vysokých dávkach. Klinický význam týchto zistení je nejasný.

Pri štandardných vyšetreniach sa po testovaní memantínu nezistila žiadna genotoxicita.
V celoživotných štúdiách na myšiach a potkanoch sa nedokázala žiadna karcinogenita. Memantín nebol u potkanov a králikov teratogénny, dokonca ani pri dávkach toxických pre matku,

a nezaznamenali sa žiadne nežiaduce účinky memantínu na fertilitu. U potkanov sa zistilo zníženie rastu plodu pri expozičných hladinách, ktoré boli identické alebo mierne vyššie ako expozičné hladiny u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
mikrokryštalická celulóza (E 460) predželatínovaný škrob (E 1404) bezvodá laktóza
koloidný bezvodý silikát (E 551)
magnéziumstearát (E 470b)

Obal tablety polysorbát 80 (E 433) polyvinylalkohol (E 1203) oxid titaničitý (E 171) mastenec (E 553b)
sójový lecitín (E 322)
xantanová guma (E 415)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Pretlačovacie balenia z PVC/PVDC hliníkovej fólie
Veľkosti balení: 28 (7 +7 +7 + 7) filmom obalených tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3
89079 Ulm
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/836/023

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. jún 2013



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.