MEMANTIN STADA 10 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 14x10 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

hypertenziou. Dôsledkom toho je skutočnosť, že k dispozícii je len obmedzené množstvo údajov
a pacienti s týmito ochoreniami majú byť starostlivo sledovaní.

Pomocnálátka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

V dôsledku farmakologických účinkov a mechanizmu účinku memantínu sa môžu objaviť nasledovné
interakcie:

- Mechanizmus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopamínergických agonistov
a anticholínergík sa môžu pri súčasnom užívaní s NMDA-antagonistami, ako je memantín, zvýšiť. Účinky barbiturátov a neuroleptík sa môžu znížiť. Súčasné podávanie
memantínu a myorelaxancií, dantrolénu alebo baklofénu, môže modifikovať ich účinky
a môže byť potrebná úprava dávok.
- Musí sa vyhnúť súčasnému používaniu memantínu a amantadínu, a to z dôvodu rizika farmakotoxickej psychózy. Obe liečivá sú chemicky príbuzné NMDA-antagonistom. To isté môže platiť pre ketamín a dextrometorfán (pozri tiež časť 4.4). Existuje len jedna publikovaná kazuistika aj o možnom riziku kombinácie memantínu a fenytoínu.
- Iné liečivá, ako sú cimetidín, ranitidín, prokaínamid, chinidín, chinín a nikotín, ktoré používajú ten istý obličkový katiónový transportný systém ako amantadín, môžu tiež interagovať
s memantínom a viesť tak k potenciálnemu riziku zvýšených plazmatických hladín.
- Ak sa memantín používa súčasne s hydrochlórotiazidom (HCT) alebo akoukoľvek kombináciou
HCT, existuje možnosť zníženia sérovej hladiny HCT.
- Pri sledovaní uvedenia lieku na trh sa zaznamenali ojedinelé prípady zvýšenia hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov užívajúcich súčasne warfarín. Aj
keď priama súvislosť nie je potvrdená, u pacientov, ktorí sa súčasne liečia perorálnymi
antikoagulanciami, sa odporúča dôkladné sledovanie protrombínového času alebo INR.

Pri jednorazovej dávke vo farmakokinetických (FK) štúdiách s mladými zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala žiadna významná interakcia liečiv memantínu s glyburidom/metformínom alebo s donepezilom.

V klinickej štúdii s mladými zdravými jedincami sa nepozoroval žiaden významný účinok memantínu na farmakokinetiku galantamínu.

Memantín in vitro neinhiboval CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavín obsahujúcu
monooxygenázu, epoxid hydrolázu alebo sulfatión.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku memantínu. Štúdie na zvieratách naznačujú potenciál pre znížený vnútromaternicový rast pri expozičných hladinách identických alebo mierne vyšších ako je expozícia u ľudí (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí. Memantín môže byť používaný počas gravidity, iba ak je to jasne nevyhnutné.

Dojčenie
Nie je známe, či sa memantín u žien vylučuje do materského mlieka, ale ak vezmeme do úvahy
lipofilitu liečiva, je to pravdepodobné. Ženy, ktoré užívajú memantín, nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba stredného až ťažkého stupňa samotná obvykle spôsobuje zhoršenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Navyše Memantin Stada má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, takže ambulantných pacientov je potrebné upozorniť, aby boli osobitne opatrní.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických skúšaniach s miernou až ťažkou demenciou, v ktorých bolo zaradených 1 784 pacientov liečených memantínom a 1 595 pacientov, ktorí dostávali placebo, sa celkový výskyt nežiaducich účinkov pri liečbe memantínom nelíšil od tých, ktoré sa vyskytli pri placebe a nežiaduce reakcie boli obvykle miernej až strednej závažnosti. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie s vyšším výskytom v skupine s memantínom než v skupine s placebom bol závrat (6,3 % voči 5,6 %), bolesť hlavy (5,2 % voči 3,9 %), zápcha (4,6 % voči 2,6 %), ospalosť (3,4 % voči 2,2 %) a hypertenzia (4,1% voči 2,8 %).

Nasledovné nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke nižšie sa zozbierali z klinických štúdií
s memantínom a z obdobia po jeho uvedení na trh. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa tried orgánových systémov pri použití nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10000), neznáme (z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy	Menej časté	Plesňové infekcie
Poruchy imunitného systému	Časté	Precitlivenosť na liek
Psychické poruchy	Časté	Ospalosť
	Menej časté	Zmätenosť
	Menej časté	Halucinácie1
	Neznáme	Psychotické reakcie2
Poruchy nervového systému	Časté	Závrat
	Časté	Porucha rovnováhy
	Menej časté	Poruchy chôdze
	Veľmi zriedkavé	Záchvaty
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté	Zlyhanie srdca
Poruchy ciev	Časté	Hypertenzia
	Menej časté	Žilová trombóza/trombembólia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	Dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Zápcha
	Menej časté	Vracanie
	Neznáme	Pankreatitída2
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	Zvýšené hodnoty testov pečeňových funkcií
	Neznáme	Hepatitída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Bolesť hlavy
	Menej časté	Únava

1 Halucinácie sa pozorovali najmä u pacientov s ťažkým stupňom Alzheimerovej choroby.
2 Ojedinelé prípady hlásené zo sledovania po uvedení lieku na trh.

Alzheimerova choroba býva sprevádzaná depresiou, samovražednými predstavami a suicídiom.

V sledovaní po uvedení lieku na trh sa tieto udalosti hlásili u pacientov liečených memantínom.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Z klinických štúdií a zo sledovaní po uvedení lieku na trh sú dostupné len obmedzené skúsenosti s predávkovaním.

Symptómy
Pomerne široký interval predávkovania (200 mg prípadne 105 mg/deň počas 3 dní) sa spája buď s príznakmi, ako sú únava, slabosť a/alebo hnačka, alebo so žiadnymi príznakmi. V prípadoch predávkovania dávkami do 140 mg alebo neznámou dávkou sa u pacienta prejavili príznaky centrálneho nervového systému (zmätenosť, ospanlivosť, somnolencia, vertigo, nepokoj, agresivita, halucinácie a poruchy chôdze) a/alebo gastrointestinálne ťažkosti (vracanie a hnačka).

Vo veľmi extrémnom prípade predávkovania, pacient prežil perorálne užitú dávku v celkovom množstve 2 000 mg memantínu s účinkami na centrálny nervový systém (kóma počas 10 dní, a neskôr diplopia a nepokoj). Pacient dostal symptomatickú liečbu a plazmaferézu. Pacient sa zotavil
bez trvalých následkov.

V inom prípade značného predávkovania pacient tiež prežil a zotavil sa. Pacient perorálne užil 400 mg memantínu. U pacienta sa prejavili príznaky centrálneho nervového systému, ako je nepokoj, psychóza, zrakové halucinácie, stav pred vznikom kŕčov, ospalosť, stupor a bezvedomie.

Liečba
V prípade predávkovania má byť liečba symptomatická. Pri intoxikácii alebo pri predávkovaní nie je
dostupné žiadne špecifické antidotum. Štandardné klinické postupy na odstránenie liečiva
z tela, napr. výplach žalúdka, čierne uhlie (prerušenie možného entero-hepatálneho obehu), acidifikácia moču; nútená diuréza sa majú používať primerane.

V prípade znakov a symptómov nadmernej celkovej stimulácie centrálneho nervového systému
(CNS), sa má starostlivo zvážiť symptomatická klinická liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptiká; Iné lieky proti demencii, ATC kód: N06DX01. Vzrastá množstvo dôkazov o tom, že porušená funkcia glutamátergickej neurotransmisie, najmä na
NMDA-receptoroch, sa podieľa na vzniku príznakov aj na progresii ochorenia neurodegeneratívnej
demencie.

Memantín je závislý od napätia, nekompetitívny antagonista NMDA receptorov strednej afinity. Zmierňuje účinky patologicky zvýšených tonických hladín glutamátu, ktoré môžu viesť k neuronálnej dysfunkcii.

Klinickéštúdie
Pivotná monoterapeutická štúdia s populáciou pacientov, ktorí mali Alzheimerovu
chorobu stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre mini mental state examination (MMSE) na začiatku liečby 3 – 14) zahŕňala celkovo 252 ambulantne liečených pacientov. Štúdia preukázala priaznivé účinky liečby memantínom v porovnaní s placebom po 6-tich mesiacoch (analýza

pozorovaných prípadov - významnosť rozdielov pre CIBIC-plus (the clinician´s interview based impression of change): p=0,025; pre ADCS-ADLsev (Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living): p=0,003; pre SIB (severe impairment battery): p=0,002).'

Pivotná štúdia s monoterapiou memantínom v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 10 až 22) zahŕňala 403 pacientov. U pacientov liečených memantínom sa pozoroval štatisticky signifikantne lepší účinok v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podávalo placebo v primárnych koncových ukazovateľoch v 24. týždni prevodom hodnôt z posledného dokumentovaného vyšetrenia (analýza LOCF): Alzheimer´s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004). V ďalšej štúdii s monoterapiou v liečbe
Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa bolo randomizovaných celkovo 470 pacientov
(celkové skóre MMSE na začiatku liečby 11-23). V prospektívne definovanej primárnej analýze
sa nedosiahla štatistická významnosť v primárnom koncovom ukazovateli účinnosti v 24. týždni.

Meta-analýza pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre MMSE < 20) zo šiestich, placebom kontrolovaných, 6-mesačných klinických štúdií vo fáze III. (vrátane monoterapeutických štúdií a štúdií s pacientmi na ustálenej dávke inihibítorov acetylcholínesterázy) preukázala štatisticky signifikantný účinok v prospech liečby memantínom
v kognitívnej, globálnej a funkčnej oblasti. Pri identifikovaní pacientov so súčasným zhoršením vo všetkých troch oblastiach výsledky ukázali štatisticky signifikantný účinok memantínu v prevencii
zhoršenia. Až u dvojnásobného počtu pacientov na placebe v porovnaní s pacientmi na memantíne sa preukázalo zhoršenie vo všetkých troch oblastiach (21 % voči 11 %, p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Memantín má absolútnu biologickú dostupnosť približne 100%. Tmax je medzi 3 a 8 hodín. Nie sú dôkazy o tom, že potrava ovplyvňuje absorpciu memantínu.

Distribúcia
Denné dávky 20 mg vedú k rovnovážnym plazmatickým koncentráciám memantínu
v rozmedzí od 70 do 150 ng/ml (0,5-1 μmol) s veľkými interindividuálnymi variáciami. Keď sa podávali denné dávky 5 až 30 mg, priemerný pomer cerebrospinálny likvor (CSF)/sérum bol
vypočítaný na 0,52. Distribučný objem je okolo 10 l/kg. Približne 45 % memantínu sa viaže na plazmatické proteíny.

Biotransformácia
U ľudí je asi 80 % cirkulujúceho memantínového materiálu prítomného v podobe
materskej látky. Hlavnými metabolitmi u ľudí sú N-3,5-dimetyl-gludantán, izomerická zmes 4- a 6- hydroxy-memantínu a 1-nitrózo-3,5-dimetyl-adamantán. Žiaden z týchto metabolitov nevykazuje
NMDA-antagonistickú aktivitu. In vitro sa nezistil metabolizmus, katalyzovaný niektorým z cytochrómov P-450.

V štúdii s použitím perorálne podávaného 14C-memantínu vymizlo priemerne 84 % dávky v priebehu
20 dní, pričom viac ako 99 % sa vylúčilo obličkami.

Eliminácia
Memantín sa vylučuje monoexponenciálnym spôsobom s konečným t ½ od 60 do 100
hodín. U dobrovoľníkov s normálnymi funkciami obličiek dosahuje celkový klírens (Cltot) množstvo
do 170 ml/min/1,73 m2 a časť celkového obličkového klírensu sa dosahuje tubulárnou sekréciou.

Obličkový transport zahŕňa tiež tubulárnu reabsorpciu, pravdepodobne sprostredkovanú katiónovými transportnými proteínmi. Rýchlosť obličkovej eliminácie memantínu sa môže pri alkalických podmienkach moču znížiť, faktor zníženia sa pohybuje od 7 do 9 (pozri časť 4.4). Alkalizácia moču môže byť výsledkom drastických zmien diéty, napr. z mäsitej na vegetariánsku, alebo masívneho príjmu alkalizujúcich žalúdočných pufrov.

Linearita
Štúdie na dobrovoľníkoch demonštrovali lineárnu farmakokinetiku v dávkovom rozpätí 10
až 40 mg.

Farmakokinetický/farmakodynamickývzťah
Pri dávke memantínu 20 mg denne hladiny memantínu v CSF zodpovedajú hodnote ki (ki = inhibičná konštanta) memantínu, ktorá je 0,5 μmol v ľudskom frontálnom kortexe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V krátkodobých štúdiách na potkanoch indukoval memantín, podobne ako iné NMDA-antagonisty, neuronálnu vakuolizáciu a nekrózu (Olneyho lézie) len po dávkach, vedúcich k veľmi vysokým sérovým koncentráciám. Ataxia a iné predklinické príznaky predchádzali vakuolizácii a nekróze. Keďže sa takéto účinky nepozorovali v dlhodobých štúdiách na hlodavcoch ani na nehlodavcoch, klinický význam týchto zistení nie je jasný.

V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u hlodavcov a psov, ale nie u opíc, sa premenlivo pozorovali očné zmeny. Špecifické oftalmoskopické vyšetrenia v klinických štúdiách s memantínom však žiadne takéto zmeny neodhalili.

U hlodavcov sa pozorovala fosfolipidóza v pľúcnych makrofágoch v dôsledku nahromadenia memantínu v lyzozómoch. Tento účinok je známy aj u iných liečiv s katiónovými amfifilickými vlastnosťami. Existuje možno vzťah medzi touto akumuláciou a vakuolizáciou pozorovanou v pľúcach. Tento účinok sa pozoroval u hlodavcov len pri vysokých dávkach. Klinický význam týchto zistení nie je jasný.

Pri štandardných vyšetreniach sa po testovaní memantínu nezistila žiadna genotoxicita.
V celoživotných štúdiách na myšiach a potkanoch sa nedokázala žiadna karcinogenita. Memantín nebol u potkanov a králikov teratogénny, dokonca ani pri dávkach toxických pre matku,
a nezaznamenali sa žiadne nežiaduce účinky memantínu na fertilitu. U potkanov sa zistilo zníženie
rastu plodu pri expozičných hladinách, ktoré boli identické alebo mierne vyššie ako expozičné hladiny u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: mikrokryštalická celulóza sodná soľ kroskarmelózy
koloidný bezvodý oxid kremičitý
stearát horečnatý

Obal tablety:
polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171)
makrogol (3350)
žltý a červený oxid železitý (E172)
mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenia obsahujúce buď 7, 14 alebo 15 tabliet v blistri (PVC/PE/PVDC a hliník). Veľkosti balenia 7, 14, 28, 42, 56, 98, 112, 168 alebo 180 filmom obalených tabliet.

Blistrové balenia obsahujúce buď 7x1, 14x1 alebo 15x1 tabletu v blistri (blister s jednotlivými dávkami PVC/PE/PVDC a hliník).
Veľkosti balenia 7, 14, 28, 42, 56, 98, 112, 168 alebo 180 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

06/0422/13-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. októbra 2013
Dátum posledného predĺženia registrácie: 15. novembra 2018



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

05/2022