MEMAMED 10 MG tbl flm 56x1x10 mg (blis.PVDC/Al-jednotl.d.)

m obalené tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

Dospelí:

Titrácia dávky

Maximálna denná dávka je 20 mg denne. Aby sa znížilo riziko nežiaducich účinkov, udržiavacia dávka sa dosahuje vzostupnou titráciou o 5 mg týždenne počas prvých 3 týždňov liečby nasledovne:

Týždeň č. 1 (deň 1‑7):
Pacient má užívať polovicu 10 mg filmom obalenej tablety (5 mg) denne počas 7 dní.

Týždeň č. 2 (deň 8‑14):
Pacient má užívať jednu 10 mg filmom obalenú tabletu (10 mg) denne počas 7 dní.

Týždeň č. 3 (deň 15‑21):
Pacient má užívať jeden a pol 10 mg filmom obalenej tablety (15 mg) denne počas 7 dní.

Od týždňa č. 4 ďalej:
Pacient má užívať dve 10 mg filmom obalené tablety alebo jednu 20 mg filmom obalenú tabletu (20 mg) denne.

Udržiavacia dávka

Odporúčaná udržiavacia dávka je 20 mg denne.

Starší pacienti: Na základe klinických štúdií je odporúčaná dávka u pacientov nad 65 rokov 20 mg denne, ako je popísané vyššie.

Deti a dospievajúci: Memamed sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Poškodenie funkcie obličiek: U pacientov s mierne poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 50‑80 ml/min) sa nevyžaduje úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30‑49 ml/min) má byť denná dávka 10 mg denne. Ak je dávka dobre tolerovaná minimálne 7 dní liečby, môže byť zvýšená až do 20 mg/deň podľa štandardnej titračnej schémy. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 5 ‑ 29 ml/min) má byť denná dávka 10 mg.

Poškodenie funkcie pečene: U pacientov s mierne až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (Child-Pugh A a Child-Pugh B) nie je potrebná úprava dávky. Nie sú dostupné údaje o užívaní memantínu u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene. Podanie Memamedu sa neodporúča u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov s epilepsiou, so záchvatmi kŕčov v minulosti alebo s predispozičnými faktormi na epilepsiu sa odporúča opatrnosť.

Súbežnému použitiu N‑metyl‑D‑aspartát (NMDA)‑antagonistov ako je amantadín, ketamín alebo dextrometorfán s memantínom sa má zabrániť. Tieto látky účinkujú na ten istý receptorový systém ako memantín a preto môžu byť nežiaduce reakcie (najmä týkajúce sa centrálneho nervového systému (CNS)) častejšie alebo výraznejšie (pozri tiež časť 4.5).

Niektoré faktory, ktoré môžu zvýšiť pH moču (pozri časť 5.2 „Eliminácia“), môžu vyžadovať starostlivé sledovanie pacienta. Tieto faktory zahŕňajú drastické zmeny diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívny príjem alkalizujúcich žalúdočných pufrov. pH moču sa môže zvýšiť aj pri stavoch renálnej tubulárnej acidózy (RTA) alebo pri ťažkých infekciách močového traktu bakteriálnymi kmeňmi Proteus.

Vo väčšine klinických štúdií boli vylúčení pacienti s nedávnym infarktom myokardu, nekompenzovaným kongestívnym srdcovým zlyhaním (NYHA III‑IV) alebo nekontrolovanou hypertenziou. Dôsledkom toho je fakt, že k dispozícii je len obmedzené množstvo údajov a pacienti s týmito ochoreniami majú byť starostlivo sledovaní.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V dôsledku farmakologických účinkov a mechanizmu účinku memantínu sa môžu vyskytnúť nasledovné interakcie:

• Mechanizmus účinku naznačuje, že účinky L‑dopy, dopamínergických agonistov a anticholínergík môžu byť pri súčasnom užívaní NMDA-antagonistov, ako je memantín, zosilnené. Účinky barbiturátov alebo neuroleptík môžu byť znížené. Súbežné podávanie memantínu a myorelaxancií, dantrolénu alebo baklofénu, môže modifikovať ich účinky a môže byť potrebná úprava dávky.
• Musí sa zabrániť súbežnému užitu memantínu a amantadínu kvôli riziku farmakotoxickej psychózy. Obe látky sú chemicky príbuzné NMDA‑antagonistom. To isté môže platiť pre ketamín a dextrometorfán (pozri tiež časť 4.4). Existuje jedna publikovaná kazuistika o možnom riziku kombinácie memantínu a fenytoínu.
• Iné liečivá, ako sú cimetidín, ranitidín, prokaínamid, chinidín, chinín a nikotín, ktoré používajú ten istý obličkový katiónový transportný systém ako amantadín, môžu tiež interagovať s memantínom a viesť tak k potenciálnemu riziku zvýšených plazmatických hladín.
• Pri súbežnom podávaní memantínu s hydrochlórotiazidom (HCT) alebo akoukoľvek kombináciou HCT, je možné zníženie sérovej hladiny HCT.
• Pri postmarketingovom sledovaní boli hlásené ojedinelé prípady zvýšenia hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (international normalized ratio, INR) u pacientov súbežne liečených warfarínom. Aj keď priama súvislosť nebola potvrdená, u pacientov, ktorí sú súčasne liečení perorálnymi antikoagulanciami sa odporúča dôkladné sledovanie protrombínového času alebo INR.

Vo farmakokinetických (FK) štúdiách s jednorazovou dávkou u mladých zdravých jedincov nebola pozorovaná žiadna významná interakcia liečiv memantínu s glyburidom/metformínom alebo s donepezilom.

V klinickej štúdii u mladých zdravých jedincov nebol pozorovaný žiadny významný účinok memantínu na farmakokinetiku galantamínu.

Memantín in vitro neinhibuje CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavín obsahujúcu monooxygenázu, epoxid hydrolázu alebo sulfatión.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku memantínu. Štúdie na zvieratách naznačujú potenciál pre znížený vnútromaternicový rast pri expozičných hladinách identických alebo mierne vyšších ako u ľudí (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí. Memantín môže byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Nie je známe, či sa memantín vylučuje do ľudského mlieka, ale pri zvážení lipofility tejto látky, je to pravdepodobné. Ženy, ktoré užívajú memantín, nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba stredného až ťažkého stupňa zvyčajne spôsobuje zhoršenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Navyše Memamed má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, preto je potrebné ambulantných pacientov upozorniť, aby boli obozretní.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách miernej až ťažkej demencie, ktoré zahŕňali 1 784 pacientov liečených memantínom a 1 595 pacientov, ktorí užívali placebo, sa celkový výskyt nežiaducich reakcii pri liečbe memantínom nelíšil od výskytu pri placebe a nežiaduce reakcie boli obvykle miernej až strednej závažnosti. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie s vyšším výskytom v skupine s memantínom voči placebovej skupine boli závraty (6,3 % voči 5,6 %), bolesti hlavy (5,2 % voči 3,9 %), zápcha (4,6 % voči 2,6 %), ospalosť (3,4 % voči 2,2 %) a hypertenzia (4,1 % voči 2,8 %).

Nasledujúce nežiaduce reakcie v doleuvedenej tabuľke boli sumarizované z klinických štúdií s memantínom a z obdobia po jeho uvedení na trh. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa tried orgánových systémov pri použití nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa určiť z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy	Menej časté	Plesňové infekcie
Poruchy imunitného systému	Časté	Precitlivenosť na liek
Psychické poruchy	Časté Menej časté Menej časté Neznáme	Ospalosť Zmätenosť Halucinácie1 Psychotické reakcie2
Poruchy nervového systému	Časté Časté Menej časté Veľmi zriedkavé	Závraty Poruchy rovnováhy Poruchy chôdze Záchvaty
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté	Zlyhanie srdca
Poruchy ciev	Časté Menej časté	Hypertenzia Žilová trombóza/trombembólia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	Dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté Menej časté Neznáme	Zápcha Vracanie Pankreatitída2
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté Neznáme	Zvýšené hodnoty testov pečeňových funkcií Hepatitída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté Menej časté	Bolesti hlavy Únava

¹Halucinácie boli pozorované najmä u pacientov s ťažkým stupňom Alzheimerovej choroby.
²Ojedinelé prípady hlásené zo sledovania po uvedení lieku na trh.

Alzheimerova choroba býva sprevádzaná depresiou, samovražednými predstavami a samovraždou. V sledovaní po uvedení lieku na trh boli tieto udalosti hlásené u pacientov liečených memantínom.

4.9 Predávkovanie

Z klinických štúdií a skúseností po uvedení lieku na trh sú dostupné len obmedzené skúsenosti s predávkovaním.

Symptómy: predávkovania relatívne veľkým množstvom (200 mg v klinických štúdiách a 105 mg/deň pri používaní po uvedení lieku na trh počas 3 dní) boli spojené buď len s príznakmi únavy, slabosti a/alebo hnačky alebo neboli spojené so žiadnymi príznakmi. V prípadoch predávkovania dávkou pod 140 mg alebo neznámou dávkou sa u pacienta objavia príznaky centrálneho nervového systému (zmätenosť, ospanlivosť, somnolencia, vertigo, agitovanosť, agresivita, halucinácie a porucha chôdze) a/alebo príznaky gastrointestinálneho pôvodu (vracanie a hnačka).

Vo veľmi extrémnom prípade predávkovania, pacient prežil perorálne užitú dávku v celkovom množstve 2 000 mg memantínu s účinkami na centrálny nervový systém (kóma počas 10 dní, a neskôr diplopia a nepokoj). Pacientovi bola podaná symptomatická liečba a plazmaferéza. Pacient sa zotavil bez trvalých následkov na zdraví.

V inom prípade značného predávkovania pacient taktiež prežil a zotavil sa. Po užití 400 mg perorálnej dávky sa u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (ako je nepokoj, psychóza, zrakové halucinácie, sklon ku vzniku kŕčov, ospalosť, stupor a bezvedomie).

Liečba: V prípade predávkovania má byť liečba symptomatická. Nie je dostupné žiadne špecifické antidotum pri intoxikácii alebo pri predávkovaní. Primeraným spôsobom sa majú použiť štandardné klinické postupy na odstránenie liečiva z tela, napr. výplach žalúdka, adsorpčné uhlie (prerušenie možného entero‑hepatálneho obehu), acidifikácia moču; nútená diuréza.

V prípade znakov a príznakov nadmernej celkovej stimulácie centrálneho nervového systému (CNS), sa má starostlivo zvážiť symptomatická klinická liečba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné lieky proti demencii, ATC kód: N06DX01.

Vzrastá množstvo dôkazov o tom, že porušená funkcia glutamátergickej neurotransmisie, najmä na NMDA‑receptoroch, sa podieľa na vzniku príznakov aj na progresii neurodegeneratívnej demencie.

Memantín je antagonista napäťovo závislého nekompetitívneho NMDA receptora so stredne silnou afinitou. Upravuje účinky patologicky zvýšených hladín glutamátu spôsobujúcich excitáciu, ktoré môžu viesť k neuronálnej dysfunkcii.

Klinické štúdie: Pivotná monoterapeutická štúdia v populácii pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre mini mental state examination (MMSE) na začiatku liečby 3‑14) zahŕňala 252 ambulantne liečených pacientov. Štúdia preukázala priaznivý účinok liečby memantínom v porovnaní s placebom po 6‑tich mesiacoch (analýza pozorovaných prípadov‑významnosť rozdielov pre CIBIC‑plus (the clinician´s interview based impression of change): p=0,025; pre ADCS‑ADLsev (Alzheimer´s disease cooperative study‑activities of daily living): p=0,003; pre SIB (severe impairment battery): p=0,002).

Pivotná štúdia s memantínom v monoterapii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 10‑22) zahŕňala 403 pacientov. U pacientov liečených memantínom bol pozorovaný štatisticky signifikantne lepší účinok v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo, v primárnych ukazovateľoch v 24. týždni prevodom hodnôt z posledného zdokumentovaného vyšetrenia (analýza LOCF): Alzheimer´s disease assessment scale (ADAS‑cog) (p=0,003) a CIBIC plus (p=0,004). V ďalšej monoterapeutickej štúdii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa bolo randomizovaných celkovo 470 pacientov (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 11‑23). V prospektívne definovanej primárnej analýze nebola dosiahnutá štatistická významnosť v primárnom ukazovateli účinnosti v 24. týždni.'

Metaanalýza pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre MMSE < 20) zo šiestich, placebom kontrolovaných, 6‑mesačných klinických štúdií vo fáze III. (vrátane monoterapeutických štúdií a štúdií s pacientmi na ustálenej dávke inihibítorov acetylcholínesterázy) preukázala štatisticky signifikantný účinok v prospech liečby memantínom v kognitívnej, globálnej a funkčnej oblasti. Pri identifikovaní pacientov so súčasným zhoršením vo všetkých troch oblastiach výsledky ukázali štatisticky signifikantný účinok memantínu v prevencii zhoršenia. Až u dvojnásobného počtu pacientov, ktorým bolo podávané placebo, v porovnaní s pacientmi liečenými memantínom sa preukázalo zhoršenie vo všetkých troch oblastiach (21 % voči 11 %, p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia: Memantín má absolútnu biodostupnosť približne 100 %. T_max je medzi 3 a 8 hodín. Nie sú dôkazy o tom, že by jedlo ovplyvňovalo absorpciu memantínu.

Distribúcia: Denné dávky 20 mg vedú k rovnovážnym plazmatickým koncentráciám memantínu v rozmedzí od 70 do 150 ng/ml (0,5‑1 μmol) s veľkou interindividuálnou variáciou. Pri podávaní denných dávok 5 až 30 mg, bol vypočítaný priemerný pomer cerebrospinálny likvor (CSF)/sérum 0,52. Distribučný objem je približne 10 l/kg. Približne 45 % memantínu sa viaže na plazmatické proteíny.

Biotransformácia: U ľudí je asi 80 % cirkulujúceho memantínového materiálu prítomného v podobe materskej látky. Hlavnými metabolitmi u ľudí sú N‑3,5‑dimetyl‑gludantán, izomerická zmes 4- a 6‑hydroxy‑memantínu a 1‑nitrózo‑3,5‑dimetyl‑adamantán. Žiaden z týchto metabolitov nevykazuje NMDA‑antagonistickú aktivitu. In vitro sa nezistil metabolizmus katalyzovaný niektorým z cytochrómov P‑450.

V štúdii s použitím perorálne podávaného ¹⁴C‑memantínu vymizlo priemerne 84 % dávky v priebehu 20 dní, pričom viac ako 99 % sa vylúčilo obličkami.

Eliminácia: Memantín sa vylučuje monoexponenciálnym spôsobom s konečným t1/2 od 60 do 100 hodín. U dobrovoľníkov s normálnou funkciou obličiek dosahuje celkový klírens (Cltot) množstvá do 170 ml/min/1,73 m²a časť celkového obličkového klírensu sa dosahuje tubulárnou sekréciou.

Obličkový transport zahŕňa tiež tubulárnu reabsorpciu, pravdepodobne sprostredkovanú katiónovými transportnými proteínmi. Rýchlosť obličkovej eliminácie memantínu môže byť za alkalických podmienok moču znížená, faktor zníženia sa pohybuje od 7 do 9 (pozri časť 4.4). Alkalizácia moču môže byť výsledkom drastických zmien diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívneho príjmu alkalizujúcich žalúdočných pufrov.

Linearita: Štúdie na dobrovoľníkoch demonštrovali lineárnu farmakokinetiku v dávkovom rozpätí 10 až 40 mg.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah: Pri dávke memantínu 20 mg denne hladiny memantínu v CSF zodpovedajú hodnote ki (ki = inhibičná konštanta) memantínu, ktorá je 0,5 μmol v ľudskom frontálnom kortexe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V krátkodobých štúdiách na potkanoch indukoval memantín, podobne ako iné NMDA‑antagonisty, neuronálnu vakuolizáciu a nekrózu (Olneyho lézie) len po dávkach, vedúcich k veľmi vysokým sérovým koncentráciám. Ataxia a iné predklinické príznaky predchádzali vakuolizácii a nekróze.

Keďže takéto účinky neboli pozorované v dlhodobých štúdiách u hlodavcov ani u nehlodavcov, klinický význam týchto zistení zostáva nejasný.

Očné zmeny sa pozorovali v štúdiách toxicity po opakovanom podaní dávky u hlodavcov a psov, ale nie u opíc. Špecifické oftalmoskopické vyšetrenia v klinických štúdiách s memantínom však žiadne takéto zmeny neodhalili.

U hlodavcov sa pozorovala fosfolipidóza v pľúcnych makrofágoch v dôsledku nahromadenia memantínu v lyzozómoch. Tento účinok je známy aj u iných liečiv s kationovými amfifilickými vlastnosťami. Je možný vzťah medzi touto akumuláciou a vakuolizáciou pozorovanou v pľúcach. Tento účinok bol pozorovaný u hlodavcov len pri vysokých dávkach. Klinický význam týchto zistení je nejasný.

Pri štandardných vyšetreniach sa po testovaní memantínu nezistila žiadna genotoxicita. V celoživotných štúdiách na myšiach a potkanoch sa nedokázala žiadna karcinogenita. Memantín nebol u potkanov a králikov teratogénny, dokonca ani pri dávkach toxických pre matku, a nezaznamenali sa žiadne nežiaduce účinky memantínu na fertilitu. U potkanov sa zistilo zníženie rastu plodu pri expozičných dávkach, ktoré boli identické alebo mierne vyššie ako expozičné dávky u ľudí.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
monohydrát laktózy
mikrokryštalická celulóza
koloidný oxid kremičitý
mastenec
magnéziumstearát

Obal tablety:
10 mg
hypromelóza
makrogol 400
oxid titaničitý (E 171)

20 mg
hypromelóza
makrogol 400
oxid titaničitý (E 171)
červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tablety sú balené v PVDC/hliníkových blistroch.
Veľkosti balenia: 14, 28, 30, 42, 49 x 1, 50, 56, 56 x 1, 70, 84, 94, 98 x 1, 100, 100 x 1, 112, 980 (10 x 98) a 1000 (20 x 50) tabliet. Balenia 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 a 100 x 1 filmom obalených tabliet sú dostupné v blistroch umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

CANDE s.r.o.,
E. Belluša 6752/4,
921 01 Piešťany,
Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

MEMAMED 10 mg: 06/0106/13-S
MEMAMED 20 mg: 06/0107/13-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2013